DE3248431A1

DE3248431A1 - ESTER OF 4-HYDROXYMETHYL-1-PHTALAZONE DERIVATIVES AND THEIR SALTS AND A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Info

Publication number: DE3248431A1
Application number: DE19823248431
Authority: DE
Inventors: Masaki Kawasaki Kanagawa Ihara; Masayuki Setagaya Tokio Ishikawa; Shigeru Nagareyama Chiba Ito; Rinzo Toshima Tokio Nishizawa; Hideo Kita Tokio Sugimura; Hiroshi Hachiohji Tokio Takezawa; Masao Higashikurume Tokio Yoshida; Junji Machida Tokio Yoshizawa
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd; Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd; MSD KK
Priority date: 1981-12-29
Filing date: 1982-12-23
Publication date: 1983-07-14
Also published as: IT8225026A0; ES8404786A1; JPS58116471A; NL8205038A; DK572782A; FR2518991A1; SE8207194D0; ES519091A0; GB2112389A; BE895500A; SE8207194L

Description

Vorliegende Erfindung betrifft Ester von 4-Hydroxymethyl-iphthalazon-Derivaten und deren Salze sowie ein Verfahren zur ihrer Herstellung.The present invention relates to esters of 4-hydroxymethyl-iphthalazone derivatives and their salts and a process for their preparation.

Verbindungen wie 4-Hydroxymethyl-7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone (nachfolgend kurz als 4-Hydroxymethyl-1-phthalazon-Derivate bezeichnet) werden durch die allgemeine Formel (I) dargestellt:Compounds such as 4-hydroxymethyl-7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone (hereinafter referred to as 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives for short are represented by the general formula (I):

JR₁OOCJR ₁ OOC

(I)(I)

in der R. eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine Ethylgruppe, darstellt. Diese Verbindungsgruppe wurde im Rahmen von Untersuchungen aufgefunden, die die Strukturaufklärung und Feststellung der Wirksamkeit einer Reihe von Phthalazonderivaten, die mit dem Handelsnamen PHTHALAZINOL bezeichnet werden, zum Ziele hatten. Diese Verbindungen, insbesondere das 4-Hydroxymethyl-7-ethoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1-phthalazon, zeigen eine sehr starke unterdrückende Wirkung auf die Blutplättchen-Agglutination und eine sehr starke hemmende Wirkung auf die Phosphodiesterase und eignen sich daher als therapeutische Mittel zur Behandlung der Gehirnapoplexie, der Gehirnthrombose, Atherosklerose u.dgl., s. US-PS 3 963 716.in which R. represents a lower alkyl group, in particular an ethyl group. This link group was found in the course of investigations that elucidate the structure and establish the effectiveness of a number of Phthalazone derivatives, which are designated with the trade name PHTHALAZINOL, aimed. These connections, in particular 4-hydroxymethyl-7-ethoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1-phthalazone, show a very strong suppressive effect on platelet agglutination and a very strong inhibitory effect on phosphodiesterase and are therefore suitable as therapeutic agents for treatment cerebral apoplexy, cerebral thrombosis, atherosclerosis, and the like, see U.S. Patent 3,963,716.

248431248431

Durch Veresterung der Hydroxymethylgruppe in 4-Stellung in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, einer zwei- oder dreibasischen Säure, einer zweibasischen Säure mit einer nicht substituierten oder substituierten Aminogruppe oder einer Säure mit ein oder zwei nicht substituierten oder substituierten Aminogruppen können die erfindungsgemäßen Phthalazonderivate erhalten werden. Die erhaltenen Produkte zeichnen sind durch ihre gute Löslichkeit in Wasser und ihre bemerkenswerte Fähigkeit aus, vom Verdauungstrakt hervorragend absorbiert zu werden. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ihre Wirkungen entfalten, während sie im lebenden Organismus in die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen umgewandelt werden, eignen sie sich hervorragend als Vorstufe für Arzneimittel der in Formel (I) angegebenen Struktur.By esterification of the hydroxymethyl group in the 4-position in the compounds of the general formula (I) with sulfuric acid, phosphoric acid, a di- or tribasic Acid, a dibasic acid with an unsubstituted or substituted amino group or an acid with one or two unsubstituted or substituted amino groups, the phthalazone derivatives according to the invention can be obtained. The products obtained are remarkable for their good solubility in water and their Ability to be excellently absorbed from the digestive tract. Since the compounds according to the invention their effects develop while in the living organism in those represented by the general formula (I) Compounds are converted, they are excellent as precursors for drugs of the formula (I) specified structure.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Ester von 4-Hydroxymethyl-i-phthalazon-Derivaten der allgemeinen FormelAccordingly, the present invention relates to esters of 4-hydroxymethyl-i-phthalazone derivatives in general formula

(H)(H)

R₁OOCR ₁ OOC

in der R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomenin which R is a lower alkyl group with 1 to 6 carbon atoms

°-^0R3° - ^0R 3

darstellt und R₀ eine der Gruppen -SO₀H oder -represents and R _{0 is} one of the groups -SO ₀ H or -

2 ^ 32 ^ 3

in der R_ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 12 C-Atomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 15 C-Atomen ist, oder eine Gruppe -C-W,in which R_ a hydrogen atom, a lower alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an aryl group with 6 to 12 carbon atoms or an aralkyl group with 7 to 15 carbon atoms, or a group -C-W,

in der W eine Gruppe ist, die durch Abzug eines Wasserstoffatoms aus dem Ring eines cyclischen Imins mit 4 oder 5 C-Atomen gebildet wird, das durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe -^C-Y, in der X eine Gruppe ist, die durchin which W is a group which is formed by removing a hydrogen atom from the ring of a cyclic imine with 4 or 5 carbon atoms, which can be substituted by a hydroxyl group,
or a group - ^ CY in which X is a group formed by

Abzug von 3 Wasserstoffatomen aus einer niederen Alkangruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, aus einer Alkengruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, aus einer Cycloalkangruppe mit 5 bis 7 C-Atomen oder aus einer aromatischen Kohlenwasserstoffgrup-Removal of 3 hydrogen atoms from a lower alkane group with 1 to 6 carbon atoms, from an alkene group with 2 to 6 carbon atoms, from a cycloalkane group with 5 to 7 Carbon atoms or from an aromatic hydrocarbon group

pe mit 6 bis 12 C-Atomen gebildet wird, wobei diese Gruppe wenigstens durch eine Hydroxyl-, Mercaptan-, Methylmercaptan-, Guanidin-, Carbamoyl-, Imidazolyl-, Indolyl-, Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe substituiert sein kann, und in der entweder Y oder Z ein Wasserstoffatom, eine Carb-pe is formed with 6 to 12 carbon atoms, this group at least one hydroxyl, mercaptan, methyl mercaptan, guanidine, carbamoyl, imidazolyl, indolyl, Phenyl or hydroxyphenyl group can be substituted, and in which either Y or Z is a hydrogen atom, a carb

20 s ^ra20 s ^r a

oxylgruppe oder eine Gruppe -N^ ^oxyl group or a group -N ^ ^

darstellen, in der R und R jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,represent, in which R and R each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group with 1 to 6 carbon atoms,

die durch eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, " eine niedere Alkylmercaptangruppe oder eine niedere Alkoxy-those by a hydroxyl group, a lower alkoxy group, "a lower alkyl mercaptan group or a lower alkoxy

carbonylgruppe substituiert sein kann oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 C-Atomen, bei der die Arylgruppe mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Hydroxyl-, Amino-, Nitro- oder niederen Alkoxycarbonylgrup- ^Jyj pe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, wobei R. und Rp. zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heteroring bilden können,
und in der die jeweils andere Gruppe Y oder Z eine Carboxyl-carbonyl group or an aralkyl group with 7 to 12 carbon atoms in which the aryl group can be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl, amino, nitro or lower alkoxycarbonyl ^group or a halogen atom, where R. and Rp. can form a hetero ring together with the nitrogen atom,
and in which the other group Y or Z is a carboxyl

^, ^R4 ^, ^R 4

gruppe oder eine Gruppe -N<C ,in der R und R die ^R5 ^{4 b} group or a group -N <C, in which R and R are ^R 5 ^{4 b}

vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, bedeuten, sowie ein Salz derselben.have the meanings given above, as well as a salt thereof.

In den beigefügten Figuren 1 bis 3 sind die Ergebnisse graphisch dargestellt, die bei Untersuchungen von PHTHALAZI-NOL erhalten wurden.In the accompanying Figures 1 to 3 are the results obtained from studies of PHTHALAZI-NOL.

In Figur 1 ist die Beziehung zwischen der Konzentration an PHTHALAZINOL im Blutplasma von Kaninchen und der ZeitIn Fig. 1 is the relationship between the concentration of PHTHALAZINOL in the blood plasma of rabbits and time

"IO nach Verabreichung eines Esters des 4-[_( L-Prolyl) oxymethyl/-1-phthalazon-Derivats dargestellt, und zwar ist die Konzentration (in Mikrogramm/ml) auf der Ordinate und die Zeit (in Minuten) auf der Abszisse aufgetragen. Die durchgehende Linie zeigt den Verlauf bei intravenöser Injektion von 5"IO after administration of an ester of the 4 - [_ (L-prolyl) oxymethyl / -1-phthalazone derivative is shown, the concentration (in micrograms / ml) on the ordinate and the time (in minutes) plotted on the abscissa. The solid line shows the course with intravenous injection of 5

"15 ml/kg und die gestrichelte Linie den Verlauf bei intravenöser Injektion von 1 mg/kg an."15 ml / kg and the dashed line the course with intravenous Injection of 1 mg / kg.

In Figur 2-1 ist die Beziehung zwischen der Blutdruckänderung und der Zeit nach intravenöser Verabreichung einer physiologischen Kochsalzlösung dargestellt. Figur 2-2 zeigt eine graphische Darstellung der Beziehung zwischen der Blutdruckänderung und der Zeit nach intravenöser Verabreichung von 5 mg/kg eines Esters des' 4- [{L-Prolyl )-oxymethyl/'i-phthalazon (entsprechend 3,35 mg/kg PHTHALAZI-NOL), wobei die Blutdruckänderung (in mmHg) auf der Ordinate und die Zeit (in Sekunden) auf der Abszisse aufgetragen sind.FIG. 2-1 shows the relationship between the change in blood pressure and the time after intravenous administration of a physiological saline solution. Figure 2-2 shows a graphical representation of the relationship between the change in blood pressure and the time after intravenous administration of 5 mg / kg of an ester of '4- [{ L-prolyl) -oxymethyl /' i-phthalazone (corresponding to 3.35 mg / kg PHTHALAZI-NOL), with the change in blood pressure (in mmHg) on the ordinate and the time (in seconds) on the abscissa.

In Figur 3 ist die Beziehung zwischen der Konzentration ^O von PHTHALAZINOL im Plasma von Kaninchen (in Mikrogramm/ml) und der Zeit nach der Injektion von PHTHALAZINOL bzw. eines Esters des A-JJ L-Prolyl)oxymethyl/-1-phthalazon in den Zwölffingerdarm des Kaninchens dargestellt, wobei die Konzentration auf der Ordinate und die Zeit auf der Abszis_se aufgetragen ist. Die Linie, die die kreisförmig darge-FIG. 3 shows the relationship between the concentration ^ O of PHTHALAZINOL in the plasma of rabbits (in micrograms / ml) and the time after the injection of PHTHALAZINOL or an ester of A-JJ L-prolyl) oxymethyl / -1-phthalazone in the duodenum of the rabbit is shown, with the concentration on the ordinate and time on the abscis _se . The line that follows the circular

t ·t

stellten Punkte miteinander verbindet, zeigt den Verlauf bei intravenöser Verabreichung von 50 mg/kg PHTHALAZINOL, während die Linie, die die schwarzen Punkte miteinander verbindet, den Verlauf bei intravenöser Verabreichung von 74,6 mg/kg des Esters des 4- (L-Prolyl) oxymethyl -1-phthalazon (entsprechend 50 mg/kg PHTHALAZINOL) zeigt.connects the points with each other, shows the course with intravenous administration of 50 mg / kg PHTHALAZINOL, while the line connecting the black dots shows the course of intravenous administration of 74.6 mg / kg of the ester of 4- (L-prolyl) oxymethyl -1-phthalazone (corresponding to 50 mg / kg PHTHALAZINOL) shows.

Die erfindungsgemäßen Ester bzw. Salze der in Formel (II) angegebenen Struktur können im einzelnen solche Verbindungen sein, bei denen in Formel (II) R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, die verzweigt oder unverzweigt sein kann, beispielsweise eine Methyl-, E.tnyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 2-Methylpentyl-, 3- Methylpentyl-, 2-Ethylbutylgruppe u.dgl. darstellen kann. Weiterhin kann in der Formel (II) für den erfindungsgemaßen Ester R_? The esters or salts according to the invention of the structure given in formula (II) can specifically be those compounds in which, in formula (II), R. is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, which can be branched or unbranched, for example a methyl -, E.tnyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, hexyl, isohexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-ethylbutyl and the like . The like. Can represent. Furthermore, in the formula (II) for the ester according to the invention, R _?

^3^ 3

eine der Gruppen -SO H, -Ps^m oder -CO-W sein.be one of the groups -SO H, -Ps ^ m or -CO-W.

20 » ^- ^Uhi3 ■20 »^ - ^Uhi 3 ■

In der Formel -P^C _.. kann R₀ e'in Wasserstoff-In the formula -P ^ C _ .., R ₀ e'in hydrogen

^"^ Un o.^ "^ Un o.

atom., eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten. Als Alkylgruppe kommen solche mit 1 bis 6 C-Atomen in Frage, die verzweigt oder unverzweigt sein können, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, oder 2-Ethylbutylgruppe u.dgl. Als Arylgruppe kommen solche mit 6 bis 12 C-Atomenatom., a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group. As an alkyl group, there are those with 1 to 6 carbon atoms, which can be branched or unbranched, for example a methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, hexyl, isohexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, or 2-ethylbutyl group and the like. The aryl groups are those with 6 to 12 carbon atoms

3Q in Frage, beispielsweise die Phenyl-, Naphthyl-, Methylphenyl- oder Chlorphenylgruppe u.dgl. Als Aralkylgruppe sind solche mit 7 bis 12 C-Atomen geeignet, beispielsweise die Benzyl- oder Phenethylgruppe u.dgl.3Q in question, for example the phenyl, naphthyl, methylphenyl or chlorophenyl group, etc. Suitable aralkyl groups are those having 7 to 12 carbon atoms, for example the benzyl or phenethyl group and the like.

In der Formel -CO-W bedeutet W in erster Linie eine Gruppe, die durch Abzug eines Wasserstoffatoms aus einem Ring eines cyclischen Imins mit 4 bis 5 C-Atomen, das durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, gebildet wird, beispielsweise eine 2- oder 3-Pyrrolidingruppe, eine 2-, 3-oder 4-Piperidingruppe, die 3-Hydroxy-2-pyrrolidingruppe, die 4-Hydroxy-2-pyrrolidingruppe u.dgl. Beispiele hierfür sind Prolin und Hydroxyprolin. In zweiter Linie bedeutet W eine Gruppe, die durch die Formel -X-Y ^Z dargestellt wird. Hierin bedeutet X eine Gruppe, die durch Abzug von drei Wasserstoffatomen aus einem niederen Alkan, einem niederen Alken, einem Cycloalkan oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff gebildet wird, wobei diese Gruppe durch eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptangruppe, eine Methylmercaptangruppe, eine Guanidingruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine p-Hydroxyphenylgruppe substituiert sein kann.In the formula -CO-W, W primarily denotes a group which is formed by removing a hydrogen atom from a ring of a cyclic imine with 4 to 5 carbon atoms which can be substituted by a hydroxyl group, for example a 2- or 3-pyrrolidine group, a 2-, 3- or 4-piperidine group, the 3-hydroxy-2-pyrrolidine group, the 4-hydroxy-2-pyrrolidine group and the like, examples of which are proline and hydroxyproline. Secondly, W represents a group represented by the formula -XY ^Z. Herein, X denotes a group which is formed by removing three hydrogen atoms from a lower alkane, a lower alkene, a cycloalkane or an aromatic hydrocarbon, this group being formed by a hydroxyl group, a mercaptan group, a methyl mercaptan group, a guanidine group, a carbamoyl group, a Imidazolyl group, an indolyl group, a phenyl group or a p-hydroxyphenyl group may be substituted.

2020th

Im einzelnen kann X aus einer niederen Alkangruppe mit 1 bis 6 C-Atomen gebildet sein, die auch verzweigt sein kann. Beispiele hierfür sind Methan, Ethan, Propan, Butan, Isobutan, Pentan, Isopentan, 2,2-Dimethylpropan, Hexan, Isohexan, 3-Methylpentan, 2,2-Dimethylbutan, 2,3-Dimethylbutan, 2-Ethylbutan, 4-Guanidinobutan, Carbamoylethan, Carbamoylpropan, Mercaptoethan, Methylmercaptopropan, 4-Imidazolylethan, 3-Indolylethan, Methylbenzol, Ethylbenzol, o-, m- und p-Xylol, o-, m- und p-Ethylmethylbenzol, o-, m- und p-Diethylbenzol, Propylbenzol, 2-Methyl-3-ethylbenzol, 1- und 2-Methylnaphthalin, 1- und 2-Ethylnaphthalin, o-, m- und p-Hydroxyphenylethan, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol u.dgl.In detail, X can be formed from a lower alkane group with 1 to 6 carbon atoms, which can also be branched. Examples are methane, ethane, propane, butane, isobutane, pentane, isopentane, 2,2-dimethylpropane, hexane, Isohexane, 3-methylpentane, 2,2-dimethylbutane, 2,3-dimethylbutane, 2-ethylbutane, 4-guanidinobutane, carbamoylethane, Carbamoyl propane, mercaptoethane, methyl mercaptopropane, 4-imidazolylethane, 3-indolylethane, methylbenzene, ethylbenzene, o-, m- and p-xylene, o-, m- and p-ethylmethylbenzene, o-, m- and p-diethylbenzene, propylbenzene, 2-methyl-3-ethylbenzene, 1- and 2-methylnaphthalene, 1- and 2-ethylnaphthalene, o-, m- and p-hydroxyphenylethane, ethanol, isopropanol, Ethylene glycol and the like.

3535

X kann auch aus einem niederen Alken mit 2 bis 6 C-Atomen gebildet werden, das verzweigt sein kann. Beispiele hierfür sind Ethylen, Propylen, 1-Buten, 2-Buten, 1,1-Dimethylethylen, 1-Penten, 2-Penten, 2-Methyl-1-buten, 3-Methyl-1-buten, 2-Methyl-2-buten, 1-Hexen, 2-Hexen, 3-Hexen, 2-Methyl-1-penten, 3-Methyl-1-penten, 4-Methyl-1-penten, 2-Methyl-2-penten, 3-Methyl-2-penten, 4-Methyl-2-penten, 2,3-Dimethyl-1-buten, 2,3-Dimethyl-2-buten, Styrol u.dgl.X can also be made from a lower alkene with 2 to 6 carbon atoms be formed, which can be branched. Examples are ethylene, propylene, 1-butene, 2-butene, 1,1-dimethylethylene, 1-pentene, 2-pentene, 2-methyl-1-butene, 3-methyl-1-butene, 2-methyl-2-butene, 1-hexene, 2-hexene, 3-hexene, 2-methyl-1-pentene, 3-methyl-1-pentene, 4-methyl-1-pentene, 2-methyl-2-pentene, 3-methyl-2-pentene, 4-methyl-2-pentene, 2,3-dimethyl-1-butene, 2,3-dimethyl-2-butene, styrene and the like.

Ferner kann X auch aus einem Cycloalkan mit 5 bis 7 C-Atomen gebildet werden, beispielsweise aus Cyclopentan, Cyclohexan, Methylcyclopentan, 1,1-Dimethylcyclopentan, 1 , 2-Dimethylcyclopentan, 1,3-Dimethylcyclopentan, Methylcyclohexan u.dgl.Furthermore, X can also be made from a cycloalkane having 5 to 7 carbon atoms are formed, for example from cyclopentane, cyclohexane, methylcyclopentane, 1,1-dimethylcyclopentane, 1,2-dimethylcyclopentane, 1,3-dimethylcyclopentane, methylcyclohexane etc.

Schließlich kann X auch aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 C-Atomen gebildet werden, beispielsweise aus Benzol, o-, m- und p-Hydroxyethylbenzol, Naphthalin und 1- oder 2-Hydroxynaphthalin u.dgl.Finally, X can also be formed from an aromatic hydrocarbon with 6 to 12 carbon atoms, for example from benzene, o-, m- and p-hydroxyethylbenzene, naphthalene and 1- or 2-hydroxynaphthalene and the like.

Eine der beiden Gruppen Y und Z in der Formel -X-YOne of the two groups Y and Z in the formula -X-Y

ist ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formelis a hydrogen atom, a carboxyl group or a Group of formula

und die jeweils andere Gruppe Y oder Z ist eine Carboxyl gruppe oder eine Gruppe der Formeland the other group Y or Z is a carboxyl group or a group of the formula

-N;-N;

wobei R. und R,- jeweils ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten. Die niederewhere R. and R, - each a hydrogen atom, a lower one Mean alkyl group or an aralkyl group. The lower one

Alkylgruppe enthält 1 bis 6 C-Atome, kann verzweigt sein und kann durch wenigstens eine der folgenden Gruppen substituiert sein: Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylmercapto- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, PeηtyI-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-Isopropoxyethyl-, 2-Methylmercaptoethyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, 2-Methoxycarbonylethyl-, oder 2-Ethoxycarbonylethylgruppe u.dgl.The alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms, can be branched and can be replaced by at least one of the following groups be substituted: hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl mercapto or lower alkoxycarbonyl group. Examples for this are the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, PeηtyI-, isopentyl, 2-methylbutyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 2-methylmercaptoethyl, Methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylethyl, or 2-ethoxycarbonylethyl group etc.

Die Aralkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und enthält 1 bis 5 C-Atome und ist durch eine Arylgruppe substituiert, beispielsweise durch eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe u.dgl. , die wiederum durch eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann.The aralkyl group can be straight-chain or branched and contains 1 to 5 carbon atoms and is through an aryl group substituted, for example by a phenyl group, Naphthyl group and the like., Which in turn by a lower Alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, a halogen atom or a lower alkoxycarbonyl group may be substituted.

Beispiele hierfür sind die Benzyl-, Phenethyl-, 1-Naphthylmethyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Hydroxybenzyl-,■p-Methylbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, m-Nitrobenzyl-, m-Methoxybenzylgruppe u.dgl.Examples are the benzyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, p-chlorobenzyl, p-hydroxybenzyl, ■ p-methylbenzyl, p-methoxybenzyl, m-nitrobenzyl, m-methoxybenzyl group etc.

Konkrete Beispiele für den Fall, daß R und R mit demConcrete examples for the case that R and R with the

Stickstoff der GruppeGroup nitrogen

30 .30th

einen Heteroring bilden, sind die Morpholin-, Piperidin-, Piperazin-, N-Methylpiperazin-, N-Benzylpiperazin- oder die N-Ethoxycarbonylpiperazingruppe oder ähnliche Gruppenform a hetero ring are the morpholine, piperidine, piperazine, N-methylpiperazine, N-benzylpiperazine or the N-ethoxycarbonylpiperazine group or similar groups

Konkrete Beispiele für den Fall, daß W in der Formel -c-w ·Concrete examples for the case that W in the formula -c-w

1 β · t · « 1 β t «

eine Gruppe ist, die durch die oben erläuterte: Formelis a group represented by the above explained: Formula

-X-Y ^; -XY ^;

i /i /

dargestellt wird, sind solche Gruppen, die durch Entfernung /is represented, are those groups that by removal /

einer Carboxylgruppe beispielsweise aus einer zwei- oder dreibasischen Säure erhalten werden, z.B. ays Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure/, Glutaconsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Cyclohexandicarbonsäure, Weinsäure, Apfelsäure u.a., oder einer dreibasischen Säure wie Zitronensäure u.a. oder aus einer MoncAminocarbonsäure, beispielsweise aus Glycin, Alanin , ilf-Amin^buttersäure , Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Trypthophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin¹, Histidin, Arginin, Asparagin, Glutamin, ß-Alanin, ^-Aminobuttersäu-/ a carboxyl group can be obtained, for example, from a di- or tribasic acid, for example succinic acid, glutaric acid, maleic acid, fumaric acid, glutaconic acid, phthalic acid, terephthalic acid, cyclohexanedicarboxylic acid, tartaric acid, malic acid, etc., or a tribasic acid such as citric acid, for example, or from a monocarboxylic acid from glycine, alanine, ilf-amine ^ butyric acid, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, serine, threonine, cysteine, methionine ¹ , histidine, arginine, asparagine, glutamine, ß-alanine, ^ -amino butyric acid /

re, {,-Aminocapronsäure, N-Methylglycin , /N , N-Dimethylglycin , N,N-Diethylglycin, N,N-Dibenzylglycin, N-Methyl-N-benzylglycin, Morpholinessigsäure, N-(2-Hydroxyethyl)glycin u.a., ferner aus einer Diamino-monocarl?onsäure, z.B. aus Lysin, Ornithin u.a. sowie aus einer Monoamino-dicarbonsäure, z.B. aus Asparaginsäure und Glutaminsäure.re, {, -aminocaproic acid, N-methylglycine, / N, N-dimethylglycine, N, N-diethylglycine, N, N-dibenzylglycine, N-methyl-N-benzylglycine, Morpholine acetic acid, N- (2-hydroxyethyl) glycine and others, furthermore from a diamino-monocarlonic acid, e.g. from lysine, ornithine and others as well as from a monoamino-dicarboxylic acid, e.g. from aspartic acid and glutamic acid.

^ Repräsentative konkrete Beispiele für die erfindungsgemäßen Esten des 4-Hydroxymethyl-i-phthalazon-Derivats und deren Salze sind folgende Verbindungen:^ Representative concrete examples of the invention Esters of the 4-hydroxymethyl-i-phthalazone derivative and their Salts are the following compounds:

1. Sulfat des 4-Hydroxymethyl-6,e-dimethyl-Z-ethoxycarbonyl-1-phthalazons. 1. Sulphate of 4-hydroxymethyl-6, e-dimethyl-Z-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

2. 4-[ (Phosphoryl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 2. 4- [(Phosphoryl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

3. 4-E(Benzylphosphoryl)oxymethyl]-6,8~dimethyl~7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 3. 4-E (benzylphosphoryl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

4. 4-[ (Ethylphosphoryl )oxymethyU-6,S-dimethyl-Z-ethoxy-4. 4- [(Ethylphosphoryl) oxymethyU-6, S-dimethyl-Z-ethoxy-

carbony1-1-phthalazon.carbony1-1-phthalazon.

5. 4-[ (Phenylphophoryl )oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxy-5. 4- [(Phenylphophoryl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-

carbony1-1-phthalazon.carbony1-1-phthalazon.

6. 4-f(Glycy1)oxymethylj-6,S-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-i-6. 4-f (Glycy1) oxymethylj-6, S-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-i-

phthalazon ·
20phthalazon
20th

7. 4-[ (L-Alany1 )oxymethyl]-6,S-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-7. 4- [(L-Alany1) oxymethyl] -6, S-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-

1-phthalazon.1-phthalazone.

8. A—{ (L-Seryl)oxymethyl]-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-iphthalazon. 8. A- { (L-Seryl) oxymethyl] -6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-iphthalazone.

9. 4-[ (L-Cysteinyl )oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon. 9. 4- [(L-cysteinyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone.

10. 4-[ (DL-a-Aminobutanoyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-eth- ^^ oxycarbony1-1-phthalazon.10. 4- [(DL-a-aminobutanoyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-eth- ^^ oxycarbony1-1-phthalazon.

11. A—i (L-Threonyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 11. A-i (L-threonyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

12. 4-[ (L-a-Aspartyl)oxymethylJ-6_>8-dimethyl-7'-ethoxy-35 12. 4- [(La-Aspartyl) oxymethyl J-6 _> 8-dimethyl-7'-ethoxy-35

carbony1-1-phthalazon.carbony1-1-phthalazon.

w · » * \ λ ι w · »* \ λ ι

¹ » τ¹* ■*»» τι ♦ ι ¹ »τ ¹ * ■ *» »τι ♦ ι

13. 4-[ (L-Leucy1)oxymethyl]-6,S-dimethyl-Z-ethoxycarbony1-1 phthalazon.13. 4- [(L-Leucy1) oxymethyl] -6, S-dimethyl-Z-ethoxycarbony1-1 phthalazone.

14. 4-1(L-a-Glutamyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxy-14. 4-1 (La-glutamyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-

canbony1-1-phthalazon.canbony1-1-phthalazon.

15. 4-1(L-a-Glutaminyl)oxymethy1]-6,8-dimethyl-7-ethoxy-15. 4-1 (La-glutaminyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-

carbonyl-1-phthalazon.carbonyl-1-phthalazone.

16. 4-[ (L-a-Asparaginyl)oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 16. 4- [(L-a-Asparaginyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

17. 4-[(L-Pnolyl )oxymethy1]-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 17. 4 - [(L-Pnolyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl 1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

18. 4-[(L-Methionyl)oxymethyl]-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon. 18. 4 - [(L-methionyl) oxymethyl] -6,8-dimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone.

19. 4-[(L-Isoleucyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-Ί-phthalazon. 19. 4 - [(L-Isoleucyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-Ί-phthalazone.

2Θ. 4-[(L-Anginy1)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 2Θ. 4 - [(L-Anginy1) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

21. 4-[(L-LysyI)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 21. 4 - [(L-LysyI) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

22. 4-[(L-Histidyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycar-22. 4 - [(L-histidyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycar-

bony1-1-phthalazon.bony1-1-phthalazon.

23. 4-[(L-Phenylalanyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 23. 4 - [(L-phenylalanyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

24. 4-[(L-Tyrosyl)oxymethyl]-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 24. 4 - [(L-Tyrosyl) oxymethyl] -6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

25. 4-[ (L-Tryptophy1)oxymethy1]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 25. 4- [(L-Tryptophy1) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

Z6 . 4- ZCß-AlanyDoxymethyl]-6 ,e-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. Z6 . 4- ZCβ-AlanyDoxymethyl] -6, e-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

27. 4-[( -Aminobutanoyl)oxymethyIJ-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon. 27. 4 - [(-Aminobutanoyl) oxymethyl-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone.

28. 4-[( -Aminocaproyl)oxymethy1]-6,8-dimethyl-7-ethoxy-28. 4 - [(-Aminocaproyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-

carbonyl-1-phthalazon.carbonyl-1-phthalazone.

29. 4-[ (3-Carboxypropionyl)oxymethylj-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon. 29. 4- [(3-Carboxypropionyl) oxymethylj-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone.

30. 4-[(3-Carboxypropenoyl)oxymethy1]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon. 30. 4 - [(3-Carboxypropenoyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone.

31 . 4-1 (4-CarboxybutanoyDoxymethyl]—6 , 8-dimethyl-7-eth-31 4-1 (4-CarboxybutanoyDoxymethyl] -6, 8-dimethyl-7-eth-

oxycarbony1-1-phthalazon.oxycarbony1-1-phthalazon.

32. 4-[(4-Carboxy-2 oder 3-Butenoyl)oxymethyl]-6,8-dimethy 1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon.32. 4 - [(4-Carboxy-2 or 3-butenoyl) oxymethyl] -6,8-dimethy 1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon.

33. 4-[ (3-Carboxy-2 oder 3-Hydroxypropiony1)oxymethyl]-6,8-33. 4- [(3-Carboxy-2 or 3-Hydroxypropiony1) oxymethyl] -6,8-

dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon.dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

34. 4-[(3-Carboxy-2,3-dihydroxypropiony1)oxymethyl]-6,8-34. 4 - [(3-Carboxy-2,3-dihydroxypropiony1) oxymethyl] -6,8-

dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon.dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

35. 4-[ (3-Carboxypropiony1)oxymethyl]-6,8-dimethy1-7-35. 4- [(3-Carboxypropiony1) oxymethyl] -6,8-dimethy1-7-

methoxycarbony1-1-phthalazon. 25methoxycarbony1-1-phthalazon. 25th

36. 4-Γ(3-Carboxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-npropyloxyearbony1-1-phthalazon. 36. 4-Γ (3-carboxypropionyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-n-propyloxyearbony1-1-phthalazone.

37. 4-[ (N-Methylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-3Q ethoxycarbonyl-i-phthalazori.37. 4- [(N-methylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-3Q ethoxycarbonyl-i-phthalazori.

38. 4-Γ(Ν,Ν-Dimethylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon. 38. 4-Γ (Ν, Ν-dimethylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone.

39. 4-f(N,N-Diethylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 39. 4-f (N, N-Diethylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

- 20 -- 20 -

4Θ. 4-[(N,N-Dibenzylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 4Θ. 4 - [(N, N-dibenzylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

41. 4-[(N-Methyl-N-benzylaminoacety1)oxymethy1]-6,8-di-41.4 - [(N-Methyl-N-benzylaminoacety1) oxymethy1] -6,8-di-

methyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazon.methyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazone.

42. 4-[(Morpholinacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 42. 4 - [(Morpholine acetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl 1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

43. 4-[N-(2-Hydroxyethyl)aminoacetoxymethyl]-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 43. 4- [N- (2-Hydroxyethyl) aminoacetoxymethyl] -6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

44. 4-[(2-Pyrrolidinylacetyl)oxymethy1]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 44. 4 - [(2-Pyrrolidinylacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

45.,4-[(Piperidinacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethy1-7-eth-45th, 4 - [(piperidineacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethy1-7-eth-

oxycarbonyl-1-phthalazon.oxycarbonyl-1-phthalazone.

46.i 4-[ (4-Methyl-1-piperazinylacety1)oxymethy1]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 46.i 4- [(4-Methyl-1-piperazinylacety1) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

47. 4-[(o-Carboxybenzoyl)oxymethyl]-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 47. 4 - [(o-Carboxybenzoyl) oxymethyl] -6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

48. 4-[(2-Carboxycyclohexylcarbony1)oxymethy1]-6,8-dimethy 1-7-n-propyloxycarbonyl-1-phthalazon.48. 4 - [(2-Carboxycyclohexylcarbony1) oxymethy1] -6,8-dimethy 1-7-n-propyloxycarbonyl-1-phthalazone.

Unter den oben genannten Verbindungen werden das Sulfat unter Nr. 1, der Phosphorsäureester unter Nr. 2, die Aminosäurederivate unter den Nr. 6 bis 28, 37 bis 41 und 43 sowie die Derivate der aliphatischen Polycarbonsäuren unter den Nr. 29, 31 und 33 bis 36 bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt werden die ^-Aminosäure-DerivateThe above-mentioned compounds include sulfate under No. 1, the phosphoric acid ester under No. 2, the amino acid derivatives under No. 6 to 28, 37 to 41 and 43 and the derivatives of aliphatic polycarboxylic acids under No. 29, 31 and 33 to 36 preferred. The ^ -amino acid derivatives are very particularly preferred

unter den Nr. 6 bis 25 und die Derivate der aliphatischen Polycarbonsäuren unter den Nr. 29, 31 und 33 bis 36, und ganz besonders bevorzugt wird die Verbindung unter Nr. 17.under Nos. 6 to 25 and the derivatives of the aliphatic Polycarboxylic acids under Nos. 29, 31 and 33 to 36, and the compound under No. 17.

Bezüglich der Salze der erfindungsgemäßen Ester, die durch die allgemeine Formel (II) wiedergegeben werden, gibt es keine besonderen Beschränkungen; es versteht sich jedoch, daß die Salze besonders bevorzugt werden, die therapeutisch einsetzbar sind, beispielsweise für den Fall, daß die Verbindung eine Base ist, Salze von anorganischen Säuren wie beispielsweise die Chloride, Nitrate, Sulfate, Phosphate u. dgl., oder Salze von organischen Säuren, wie beispielweise Formiate, Acetate, Propionate,With regard to the salts of the esters according to the invention, the represented by the general formula (II), there are no particular restrictions; it understands However, that the salts are particularly preferred which can be used therapeutically, for example for in the event that the compound is a base, salts of inorganic acids such as the chlorides, nitrates, Sulphates, phosphates and the like, or salts of organic acids, such as formates, acetates, propionates,

Oxalate, Succinate, Maleate, Fumarate, Malate, Glutarate, 15Oxalates, succinates, maleates, fumarates, malates, glutarates, 15th

Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate undMethanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates and

Toluolsulfonate u. ä.;ferner Salze von Aminosäuren wie die Salze der Asparaginsäure, der Glutaminsäure u. ä. Ist die durch die allgemeine Formel (II) dargestellte „_n Verbindung eine Säure, dann können Salze der Alkalimetalle, beispielsweise das Natriumsalz, Kaliumsalz u. ä., Salze der Erdalkalimetalle, wie z. B. das Calciumsalz, das Magnesiumsalz u. ä. , Salze organischer- Basen, wie z. B. das Triethylaminsalz, das Salz des N-Methylmorpho-,_ lins, das Salz des Piperazins u. ä. sowie die Salze der basischen Aminosäuren, wie z. B. das Salz von Lysin, von Arginin.u." ä. eingesetzt werden.Toluenesulfonates and the like;.. Further, salts of amino acids such as salts of aspartic acid, glutamic acid and the like If the salts represented by the general formula (II) _"n compound is an acid, then to the alkali metals, for example the sodium salt, potassium salt u.. . Ä., Salts of alkaline earth metals, such as. B. the calcium salt, the magnesium salt and the like, salts of organic bases, such as. B. the triethylamine salt, the salt of N-methylmorpho -, _ lins, the salt of piperazine and the like. B. the salt of lysine, of arginine and the like can be used.

Die erfindungsgemäßen Ester der allgemeinen Formel (II) „ sowie deren Salze können auf verschiedene Weise hergestellt werden, wie nachfolgend beschrieben wird.The esters of the general formula (II) according to the invention “As well as their salts can be produced in different ways as described below.

Verfahren Nr. 1; Method No. 1 ;

Das Verfahren Nr. 1 betrifft solche Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (II), in der R die Gruppe -SO H bedeutet, sowie deren Salze.Process No. 1 relates to such compounds according to of the general formula (II), in which R denotes the group -SO H, and their salts.

- 22 -- 22 -

Diese Verbindungen werden durch sulfurierende Veresterung aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form von Rohprodukten, also Derivaten des 4-Hydroxylmethyl-1-phtalazons, hergestellt, wobei R. in Formel (I) die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (II) hat. Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise 4-Hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phtalazon (im folgenden kurz PHTHALAZINOL genannt) sein, und als sulfurierendes Ver- -)0 esterungsmittel ist Chlorsulfonsäure geeignet.These compounds are made by sulfurizing esterification from compounds of general formula (I) in the form of crude products, i.e. derivatives of 4-hydroxylmethyl-1-phtalazons, produced, where R. in formula (I) has the same meanings as in general formula (II). That Starting material can, for example, be 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phtalazon (hereinafter referred to as PHTHALAZINOL for short), and as a sulfurizing agent Chlorosulfonic acid is suitable as an esterifying agent.

Die sulfurierende Veresterung wird in Gegenwart eines tertiären Amins, beispielsweise von Pyridin, Picolin oder Triethylamin, mit Chlorsulfonsäure bei einer Temperatür, die gewöhnlich vorteilhaft bei 40 bis 80 C liegt, durchgeführt. Man kann die Chlorsulfonsäure in einer äquivalenten Menge einsetzen, gewöhnlich zieht man jedoch eine Menge von 1,2 bis 2 Äquivalenten vor.The sulfurizing esterification is in the presence of a tertiary amine, for example of pyridine, picoline or triethylamine, with chlorosulfonic acid at a temperature, which is usually advantageously from 40 to 80 ° C. You can use the chlorosulfonic acid in one Use an equivalent amount, but an amount of 1.2 to 2 equivalents is usually preferred.

Die Isolierung der erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (II) (R₀ = -SO₁₃H) aus der Reäktionsmischung kann mit Hilfe konventioneller Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch und Waschen des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines Salzes des tertiären Amins erhält. Dieses Salz kann in ein anderes gewünschtes Salz umgewandelt werden durch Basenaustausch in an sich bekannter Weise.The resulting compound according to the invention corresponding to the general formula (II) (R ₀ = -SO ₁₃ H) can be isolated from the reaction mixture using conventional methods, for example by removing the solvent under reduced pressure from the reaction mixture and washing the residue with a suitable one Solvent, the desired compound being obtained in the form of a salt of the tertiary amine. This salt can be converted into another desired salt by base exchange in a manner known per se.

Beispielsweise erhält man nach Zusatz einer w.ässrigen Lösung einer äquivalenten Menge Natriumhydroxid zu dem Pyridiniumsalz das Natriumsalz der Verbindung gemäß allgemeiner Formel (II) mit R = -SO H, das man durch Ent- · fernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewinnenFor example, after adding an aqueous solution, an equivalent amount of sodium hydroxide is obtained Pyridinium salt, the sodium salt of the compound according to general formula (II) with R = -SO H, which can be obtained by Ent- remove the solvent under reduced pressure

³⁵ kann. ³⁵ can.

Das tertiäre Aminsalz der Verbindung gemäß allgemeiner Formel (II) mit R_? = -SO„H kann fernen in das gewünschte andere Salz durch Austausch mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz in an sich bekannter Weise umgewandelt werden.The tertiary amine salt of the compound according to general formula (II) with R _? = -SO "H can be converted into the desired other salt by exchange with a strongly acidic ion exchange resin in a manner known per se.

In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, können auch alle anderen Salze von sauren Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit R = SO H umgewandelt bzw. gewonnen werden.In the same way as described above, all other salts of acidic compounds of the general Formula (II) with R = SO H can be converted or obtained.

Verfahren Nr. 2:Procedure No. 2:

Das Verfahren Nr. 2 betrifft solche Verbindungen, die 15Procedure No. 2 concerns those compounds which 15

it _—-*■"" OR durch die allgemeine Formel (II) mit R_Q = ~"⁼CT 3 dar- it _—- * ■ "" OR represented by the general formula (II) with R _Q = ~ " ⁼ CT 3

gestellt werden, wobei R die vorstehend beschriebenen Bedeutungen hat, sowie deren Salze.are provided, where R are those described above Has meanings, as well as their salts.

Die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung wird durch Phosphorylierung des 4-Hydroxymethyl-i-phtalazon-Derivates der allgemeinen Formel (I) mit einem p.hosphory.lierenden Mittel, wie z. B. Pyrophosphorsäure, und, falls erforderlich, durch Kondensieren eines Alkohols, der durch die allgemeine Formel R_-0H (III) wiedergegeben wird, wobei R die oben angegebenen Bedeutungen hat, hergestellt.The desired compound of the invention is achieved by Phosphorylation of the 4-hydroxymethyl-i-phtalazon derivative of the general formula (I) with a phosphorylating agent, such as. B. pyrophosphoric acid, and, if required by condensing an alcohol represented by the general formula R_-OH (III) is, where R has the meanings given above, prepared.

3Q Als Ausgangsmaterial wird ebenso wie im Verfahren Nr. 1 eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) eingesetzt, und als Phosphorylierungsmittel sind Pyrophosphorsäure, Monochlorphosphorsäure u. ä. geeignet. Der durch die allgemeine Formel (III) dargestellte Alkohol ist ein niederer Alkylalkohol mit 1 bis 6 C-Atomen, ein aromati-3Q As in procedure no. 1 a compound of the general formula (I) is used, and the phosphorylating agents are pyrophosphoric acid, Monochlorophosphoric acid and the like are suitable. The alcohol represented by the general formula (III) is a lower alkyl alcohol with 1 to 6 carbon atoms, an aromatic

■> 9 · ■> 9 ·

scher Alkohol mit 6 bis 12 C-Atomen oder ein Aralkylalkohol mit 7 bis 15 C-Atomen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Isobutanol, tert.-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, 2-Methylbutanol, Hexanol, Isohexanol, 2-Methylpentanol, 3-Methylpentanol, 2-Ethylbutanol, Phenol, Naphthol, Methylphenol, Chlorphenol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol u. dgl.Shear alcohol with 6 to 12 carbon atoms or an aralkyl alcohol with 7 to 15 carbon atoms, for example methanol, ethanol, propanol, isopropanol, isobutanol, tert-butanol, amyl alcohol, Isoamyl alcohol, 2-methylbutanol, hexanol, isohexanol, 2-methylpentanol, 3-methylpentanol, 2-ethylbutanol, Phenol, naphthol, methylphenol, chlorophenol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol and the like.

Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Ί0 Formel (I) und einem Phosphorylierungsmittel, z. B. Pyrophosphorsäure, kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, normalerweise wird jedoch ein Überschuß an Pyrophosphorsäure eingesetzt, und vorteilhaft bei einer Temperatur von 80 bis 100 C gearbeitet, weil in diesem Ί5 Temperaturbereich die Reaktionszeit verkürzt wird.The reaction between a compound of the general formula (I) and a phosphorylating agent, e.g. B. pyrophosphoric acid, can be carried out in a solvent, but usually an excess of pyrophosphoric acid will be used used, and advantageously worked at a temperature of 80 to 100 C because in this Ί5 temperature range the reaction time is shortened.

Die Isolierung des phosphorylierten Produktes der allge-The isolation of the phosphorylated product of the general

W OHW OH

meinen Formel (II) mit R = -PCT" erfolgt durch Zugabemy formula (II) with R = -PCT "is done by adding

^u von Wasser zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch und Abfiltrieren der ausgefällten Kristalle. ^u of water to the reaction mixture obtained and filtering off the precipitated crystals.

Die Kondensationsreaktion des phosphorylierten Produktes der Formel (I) mit dem Alkohol der allgemeinen Formel (III)The condensation reaction of the phosphorylated product of the formula (I) with the alcohol of the general formula (III)

wird in Gegenwart eines Kondensationsmittel in dem Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Kondensationsreaktion hat. Als Lösungsmittel können Pyridin, Picolin, Dimethylformamid, Acetonitrilis carried out in the presence of a condensing agent in the solvent, which does not adversely affect on the condensation reaction. Pyridine, picoline, dimethylformamide, acetonitrile can be used as solvents

u. ä. eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur istand the like. The reaction temperature is

nicht kritisch, es wird jedoch normalerweise bevorzugtnot critical, but it is usually preferred

bei Raumtemperatur gearbeitet.worked at room temperature.

Die erhaltene erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinenThe obtained compound according to the invention of the general

35 η OR35 η OR

Formel (II) mit R = -P-CT" 3, in der R- die oben ange-Formula (II) with R = -P-CT "3, in which R- the above

T)H ^ά T) H ^ά

gebenen Bedeutungen hat, kann in an sich bekannter Weise mit herkömmlichen Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren, Umfallen oder durch Benutzung der Säulenchromatographie. Aus der auf diese Weise gereinigten erfindungsgemäßen Verbindung kann ein entsprechendes Salz in der Weise hergestellt werden, daß man eine wässrige Lösung aus einer äquivalenten Menge einer Base und der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß allgemeiner Formel (II) gefriertrocknet. 10has given meanings can in a manner known per se cleaned by conventional methods such as recrystallization, falling over or use column chromatography. From the compound of the invention purified in this way, a corresponding salt can be prepared in such a way that an aqueous solution of an equivalent amount a base and the compound according to the invention according to general formula (II) freeze-dried. 10

In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, können auch alle anderen Salze von sauren Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit R₀ = -P-CT r,,,3 umgewandelt bzw.In the same way as described above, all other salts of acidic compounds of the general formula (II) with R ₀ = -P-CT r ,,, 3 can also be converted or

d. UH d. UH

hergestellt werden.getting produced.

Verfahren Nr. 3:Procedure No. 3:

Das Verfahren Hr. 3 betrifft Verbindungen der allgemeinenThe procedure Mr. 3 concerns connections of the general

W [7 . ΛW [7. Λ

Formel (II) mit R = -C-W¹ oder -C-X<^_B, in der W¹ eine Gruppe darstellt, die durch Abzug eines Wasserstoffatoms aus dem Ring eines cyclischen Imins mit 4 oder 5 C-Atomen gebildet wird, wobei diese Gruppe nicht substituiertFormula (II) with R = -CW ¹ or -CX <^ _B , in which W ^{1 represents} a group which is formed by removing a hydrogen atom from the ring of a cyclic imine having 4 or 5 carbon atoms, this group not being substituted

oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und wobei eine der Gruppen A oder B ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder eine Aminogruppe und die andere der Gruppen A bzw. B eine Carboxyl- oder eine Aminogruppeor can be substituted by a hydroxyl group, and where one of the groups A or B is a hydrogen atom, one carboxyl group or an amino group and the other of the groups A and B, respectively, a carboxyl group or an amino group

darstellt, sowie deren Salze.
30represents, as well as their salts.
30th

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Weise hergestellt, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel W'-COOH (V), in der W¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, vorzugsweise nachdem man die Carboxylgruppe 35The compound according to the invention is prepared in such a way that a carboxylic acid of the general formula W'-COOH (V), in which W ^{1 has} the meanings given above, is preferably obtained after the carboxyl group 35

und/oder Aminogruppe mit einer Schutzgruppe abgeschirmtand / or amino group shielded with a protecting group

hat, mit einem 4-substituierten Methyl-6,8-dimethyl-7-alkoxycarbonyl-1-phthalazon (nachfolgend kurz als 4-substituiertes Methyl-1-phthalazon bezeichnet) der allgemeinen Formelhas, with a 4-substituted methyl-6,8-dimethyl-7-alkoxycarbonyl-1-phthalazone (hereinafter referred to as 4-substituted methyl-1-phthalazone for short) the general formula

(IV)(IV)

in der R. die oben angegebenen Bedeutungen hat und D ein Halogenatom oder eine SuIfonyloxygruppe darstellt, umsetzt. Wenn vorher eine Schutzgruppe eingeführt worden war, wird nach der Umsetzung diese Schutzgruppe entfernt, so daß man die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung erhält. R hat in dem 4-substituierten Methy1-1-Pnthalazon-Derivat der allgemeinen Formel (IV), das als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, die gleiche Bedeutung wie R in der allgemeinen Formel (II), und D stel.lt ein Halogenatom dar, beispielsweise Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, beispielsweise eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine Benzolsulfonyloxygruppe u. ä., oder eine niedere Alkansulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Methansulfonyloxygruppe, Ethansulfonyloxygruppe u. ä.in which R. has the meanings given above and D represents a halogen atom or a sulfonyloxy group, implements. If a protective group was previously introduced, this protective group is removed after the reaction, so that you get the desired compound according to the invention receives. R has in the 4-substituted methy1-1-pnthalazone derivative of the general formula (IV), which is used as the starting material, has the same meaning as R in the general formula (II), and D stel.lt represents a halogen atom, for example chlorine, bromine or iodine, or a Arylsulfonyloxy group, for example a p-toluenesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group and the like, or a lower alkanesulfonyloxy group such as a Methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group and the like.

Konkrete Beispiele für 4-substituierte Methyl-1-phthalazon-Derivate der allgemeinen Formel(IV) sind: 4-Chlormethyl-6,S-dimethyl-Z-ethoxycarbonyl-i-phthalazon, 4-Brommethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon, 4-Jοdmethy1-6,S-dimethyl-y-ethoxycarbonyl-i-phthalazon, 4-C(Toluolsulfonyl) oxymethylj -6, S-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon, Specific examples of 4-substituted methyl-1-phthalazone derivatives of the general formula (IV) are: 4-chloromethyl-6, S-dimethyl-Z-ethoxycarbonyl-i-phthalazon, 4-bromomethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, 4-Jοdmethy1-6, S-dimethyl-y-ethoxycarbonyl-i-phthalazon, 4-C (Toluolsulfonyl) oxymethylj -6, S-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon,

4-^(Benzolsulfonyl)oxymethylJ-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon, 4 - ^ (benzenesulfonyl) oxymethylJ-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone,

4-[(Methan sulfonyl) ox ym ethyl]-6, 8-d im ethyl-7-ethoxyc arbonyl-5 4 - [(methanesulfonyl) oxym ethyl] -6, 8-d im ethyl-7-ethoxycarbonyl-5

1-phthalazon, und1-phthalazon, and

4-[(Ethansulfonyl)oxymethylj -ejS-dimethyl-y-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. 4 - [(ethanesulfonyl) oxymethylj -ejS-dimethyl-γ-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

Falls die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (V) eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, kann man für den erfindungsgemäßen Zweck diese Säuren sowohl in optisch aktiver als auch in razemischer Form einsetzen.If the carboxylic acids of the general formula (V) a or have several asymmetric carbon atoms, For the purpose according to the invention, these acids can be used both in optically active and in racemic form insert.

Außerdem kann die Carbonsäure der allgemeinen Formel (V), in der W eine Gruppe ist, die durch Abzug eines Wasserstoffatoms aus einem Ring eines cyclischen Amins mit 4 oder 5 C-Atomen gebildet wird, wobei diese Gruppe nicht substituiert oder durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein kann, Prolin oder Hydroxyprolin sein. Ferner fallen unter die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (V), in der W durch die Formel. -^C-A dargestelltIn addition, the carboxylic acid of the general formula (V), in which W is a group obtained by subtracting a Hydrogen atom is formed from a ring of a cyclic amine with 4 or 5 carbon atoms, this group being unsubstituted or substituted by one or more hydroxyl groups, proline or hydroxyproline be. Also fall under the carboxylic acids of the general formula (V) in which W is represented by the formula. - ^ C-A shown

wird, Verbindungen, in denen sowohl A als auch B Carboxyl-25 becomes, compounds in which both A and B are carboxyl-25

gruppen sind, als auch Verbindungen, in denen A oder B eine Carboxylgruppe und die jeweils andere Gruppe ein Wasserstoffatom ist. Als solche Carbonsäure können ohne jede Einschränkung zweibasische und dreibasische Säuren verwendet werden. Konkrete Beispiele für solche geeig-are groups, as well as compounds in which A or B is a carboxyl group and the other group in each case Is hydrogen atom. As such, carboxylic acid can be used without any restriction dibasic and tribasic acids can be used. Concrete examples of such suitable

neten zweibasischen Säuren sind Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Glutaconsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Cyclohexandicarbonsäure, Weinsäure, Apfelsäure u. ä. Konkrete Beispiele für solche geeignete dreibasische Säuren sind Zitronensäure u. ä. Konkrete 35Neten dibasic acids are succinic acid, glutaric acid, maleic acid, fumaric acid, glutaconic acid, phthalic acid, Terephthalic acid, cyclohexanedicarboxylic acid, tartaric acid, malic acid and the like. Concrete examples of suitable ones Tribasic acids are citric acid and the like. Concrete 35

11 1 > 1 11 «ι11 1> 1 11 «ι

Beispiele für Säuren, in denen sowohl A als auch B Aminogruppen darstellen, oder für Säuren, in denen eine der beiden Gruppen A und B eine Aminogruppe und die jeweils andere Gruppe ein Wasserstoffatom darstellen, sind Monoaminomonocarbonsäuren und Diaminomonocarbonsäuren, die ebenfalls ohne jede Beschränkung für den erfindungsgemäßen Zweck eingesetzt werden können. Konkrete Beispiele für solche Monoaminomonocarbonsäuren sind Glycin, Alanin, oL -Aminobuttersäure, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Prolin, Hydroxyprolin, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Histidin, Arginin, Asparagin, Glutamin, ß-Alanin,^-Aminobuttersäure,C-Aminocapronsäure u. dgl. Konkrete Beispiele für DiaminomonocarbonsäurenExamples of acids in which both A and B are amino groups, or of acids in which one of the two groups A and B is an amino group and the other group is a hydrogen atom, are monoaminomonocarboxylic acids and diaminomonocarboxylic acids, which are likewise without any restriction for the can be used according to the invention. Specific examples of such monoaminomonocarboxylic acids are glycine, alanine, ol-aminobutyric acid, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline, hydroxyproline, serine, threonine, cysteine, methionine, histidine, arginine, asparagine, glutamine, ^ -Aminobutyric acid, C -aminocaproic acid and the like. Concrete examples of diaminomonocarboxylic acids

sind Lysin und Ornithin. 15are lysine and ornithine. 15th

Beispiele für eine Verbindung, in der eine der beiden Gruppen A und B eine Carboxylgruppe und die jeweils andere eine Aminogruppe ist, sind Monoaminodicarbonsäuren, die ohne jede Beschränkung für die erfindungsgemäßen Zwecke eingesetzt werden können. Konkrete Beispiele für solche Monoaminodicarbonsäuren sind Asparaginsäure und Glutaminsäure. Examples of a compound in which one of the two groups A and B is a carboxyl group and the other is an amino group, monoaminodicarboxylic acids are, without any limitation, for the purposes of the invention can be used. Specific examples of such monoaminodicarboxylic acids are aspartic acid and glutamic acid.

_?(- Die Umsetzung zwischen dem 4-substituierten Methyl-1-phthalazon-Derivat der allgemeinen Formel (IV) und einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (V) wird in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt, in dem sich die Ausgangsmaterialien ohne jede Einschränkung _{? (} - The reaction between the 4-substituted methyl-1-phthalazone derivative of the general formula (IV) and a carboxylic acid of the general formula (V) is carried out in the presence of a base in a solvent in which the starting materials are without any restriction

3Q lösen, wobei jedoch polare organische Lösungsmittel bevorzugt werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Butanol u. ä., Ketone wie Aceton, Methylethylketon u« ä., Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan u. ä. , Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid u. ä., ferner Dimethylsulfoxid, Acetonitril sowie Mischungen wenigstens eines der oben erwähnten Lösungsmittel mit Wasser.Solve 3Q, but polar organic solvents are preferred will. Examples of suitable solvents are lower alcohols such as methanol, ethanol, n-butanol and the like, Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and the like, amides such as dimethylformamide, Dimethylacetamide and the like, also dimethyl sulfoxide, acetonitrile and mixtures of at least one of the abovementioned solvents with water.

Als Base für die oben beschriebene Umsetzung kann jede anorganische oder organische Base eingesetzt werden, als anorganische Base beispielsweise ein Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat von Alkalimetallen, wie z.B. von Natrium, Kalium o. ä. , ein Oxid, Hydroxid oder Carbonat von Erdalkalimetallen, wie z. B. von Calcium, Magnesium u. ä., die für den erfindungsgemäßen Zweck bevorzugt werden, und als organische Base tertiäre Basen, wie z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Chinolin u. dgl., und als quarternäre Basen Tetra-n-butylammonium-hydroxid, Trimethylbenzylammonium-hydroxid, Trimethyl-ß-hydroxyethylammoniumhydroxid u. dgl., wobei diese genannten quarternären BasenAny inorganic or organic base can be used as the base for the reaction described above, as the inorganic base, for example, a hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate of alkali metals, e.g. of sodium, potassium o. Ä., An oxide, hydroxide or carbonate of alkaline earth metals, such as. B. of calcium, magnesium and. Ä. Which are preferred for the purpose of the invention, and tertiary bases as the organic base, such as. B. triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, quinoline and the like, and as quaternary bases tetra-n-butylammonium hydroxide, trimethylbenzylammonium hydroxide, Trimethyl-β-hydroxyethylammonium hydroxide and the like, said quaternary bases

ebenfalls bevorzugt werden.
15are also preferred.
15th

Die Menge an Base, die in der Reaktion eingesetzt wird, hängt von der Art der Carbonsäure und von der Art der eingesetzten Base ab. Die eingesetzte Menge an Base unterliegt zwar keiner kritischen Einschränkung, vorzugsweise werden jedoch 1 bis'20 Äquivalentmengen an Base pro Äquivalent Carbonsäure der allgemeinen Formel (V) eingesetzt. Die Menge an Carbonsäure hängt von der Art der Carbonsäure ab. Für den Fall, daß eine oder mehrere CarboxylgruppenThe amount of base that is used in the reaction depends on the type of carboxylic acid and on the type of used base. The amount of base used is not subject to any critical restriction, preferably however, 1 to 20 equivalent amounts of base per equivalent Carboxylic acid of the general formula (V) is used. The amount of carboxylic acid depends on the type of carboxylic acid away. In the event that one or more carboxyl groups

„p. und Aminogruppen von A und/oder B durch geeignete Schutzgruppen abgeschirmt sind, werden 1 bis 5 Mol-Äquivalente, insbesondere 1 bis 2 Mol-Äquivalente pro Äquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bevorzugt eingesetzt, während andererseits für den Fall, daß die Carb-"P. and amino groups of A and / or B through suitable protecting groups Are shielded, 1 to 5 molar equivalents, especially 1 to 2 molar equivalents per equivalent of Compound of the general formula (IV) preferably used, while on the other hand in the event that the carb

3Q oxylgruppen bzw. Aminogruppen nicht abgeschirmt sind, 1 bis 20 Mol-Äquivalente, insbesondere 2 bis 10 Mol-Äquivalente Carbonsäure pro Äquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bevorzugt werden.3Q oxyl groups or amino groups are not shielded, 1 to 20 molar equivalents, in particular 2 to 10 molar equivalents, of carboxylic acid per equivalent of the compound of general formula (IV) are preferred.

φ β · *φ β *

- 30 -- 30 -

Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei eine Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis 100 C bevorzugt wird, bei der im normalen Fall die Reaktion innerhalb von 24 Stunden beendet ist.The reaction can take place at a temperature in the range from 0 ° to the boiling point of the solvent used be carried out, a temperature in the range from room temperature to 100 C is preferred, at which im normal case the reaction has ended within 24 hours.

Zur Abschirmung der Carboxylgruppen und/oder der Aminogruppen von A und B können die üblichen bekannten Abschirmungsmittel eingesetzt werden. Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe kommen beispielsweise in Frage eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-oder tert.-Buty!gruppe u. ä„, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, wie eine Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl- oder Halogenbenzylgruppej eine Diphenylmethylgruppe, 2,2,2-Trichlorethy!gruppe, Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie z. B. eine Nitrophenyl-, Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl- und Pentafluorphenylgruppe, ferner eine Cyanomethylgruppe und eine N-Oxydiacylimidgruppe, wie z. B. eine N-Oxybernsteinsäureimid- und N-Oxyphthalsäureimidgruppe. The customary known shielding agents can be used to shield the carboxyl groups and / or the amino groups of A and B can be used. As a protective group for the carboxyl group, for example, a lower one can be used Alkyl group, for example a methyl, ethyl or tert-buty group and the like, a benzyl group, a substituted one Benzyl group, such as methoxybenzyl, nitrobenzyl or halobenzyl groupj a diphenylmethyl group, 2,2,2-trichloroethy! Group, phenyl group, a substituted one Phenyl group such as e.g. B. a nitrophenyl, dinitrophenyl, trichlorophenyl, pentachlorophenyl and pentafluorophenyl group, also a cyanomethyl group and an N-oxydiacylimide group, such as B. an N-oxysuccinic acid imide and N-oxyphthalic acid imide group.

Als Schutzgruppe, die zur Abschirmung der Aminogruppe eingesetzt werden kann, sind ebenfalls die bekannten Abschirmungsmittel ohne besondere Einschränkung geeignet. Solche abschirmenden Mittel für die Aminogruppe sind z. B. die Benzyloxycarbonyl-, Methoxybenzyloxycarbonyl-, Nitrobenzyloxycarbonyl-, Halogenbenzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Formyl-, Trityl-, Trifluoracetyl-, Phthalyl-, o-Nitrophenylsulfenyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonylgruppe u. dgl.The known protective groups that can be used to shield the amino group are also used Shielding means suitable without any particular restriction. Such amine group shielding agents are z. B. the benzyloxycarbonyl, methoxybenzyloxycarbonyl, nitrobenzyloxycarbonyl, halobenzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl, formyl, trityl, trifluoroacetyl, phthalyl, o-nitrophenylsulfenyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl group and the like

Für den Fall, daß in der Aminosäure noch andere funktionel-Ie Gruppen vorliegen, z. B. eine oder mehrere Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Guanidingruppen oder Imidazolringe, können, obwohl dies nicht unbedingt erforderlich ist, diese Gruppen ebenfalls durch bekannte abschirmende Mittel geschützt werden, wobei die Einführung solcher Schutzgruppen durch bekannte abschirmende Mittel kein Problem ist.In the event that there are other functional Ie in the amino acid Groups exist, e.g. B. one or more hydroxyl groups, mercapto groups, guanidine groups or imidazole rings, although not strictly necessary, these groups can also by known screening means are protected, the introduction of such protecting groups by known shielding means is not a problem.

Die Isolierung des Kondensationsproduktes aus der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) und der Carbonsäure der allgemeinen Formel (V) erfolgt durch eine Reihe von Verfahren. Für den Fall, daß die Carboxylgruppen und Aminogruppen A und/oder B durch Schutzgruppen abgeschirmtIsolation of the condensation product from the compound of the general formula (IV) and the carboxylic acid of the general formula (V) is carried out by a series of Procedure. In the event that the carboxyl groups and amino groups A and / or B are shielded by protective groups

sind, umfaßt die Reihe der Verfahren auch die Stufen, 15are, the series of procedures also includes the stages 15th

in denen die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck kondensiert wird, Wasser und ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Ethylacetat, zum Rückstand zugefügt wird, diese Mischung geschüttelt und die Schicht aus organischem Lösungsmittel gesammelt und mit einem Entwässerungsmittel entwässert wird, beispielsweise mit wasserfreiem Natriumsulfat, worauf man die getrocknete Lösung unter vermindertem Druck kondensiert, ein Lösungsmittel, das kaum in Wasser löslich ist, zu dem Rückstand zufügt, beispielsweise Ether, Isopropylether, Petrolether oder n-Hexan, 25in which the reaction mixture is under reduced pressure is condensed, water and an organic solvent such as. B. ethyl acetate, is added to the residue, this Mixture shaken and the organic solvent layer collected and covered with a dehydrating agent is dehydrated, for example with anhydrous sodium sulfate, whereupon the dried solution under reduced Pressure condenses, a solvent that is hardly soluble in water is added to the residue, for example ether, isopropyl ether, petroleum ether or n-hexane, 25th

und anschließend die auf diese Weise abgetrennten Kristalle durch Filtration sammelt und die geschützte Verbindung (II) gewinnt.and then the crystals thus separated collects by filtration and the protected compound (II) wins.

Die Entfernung der Schutzgruppe aus der geschützten Verbindung (II) mit R = -C-^-A, wobei diese Gruppe geschützt Removal of the protecting group from the protected compound (II) with R = -C - ^ - A, this group being protected

B
wird, kann mit Hilfe.bekannter Verfahren entsprechend der Art der Schutzgruppe erfolgen. So kann für den Fall, daß die Schutzgruppe, mit der die Carboxylgruppe geschützt wird, eine niedere Alkylgruppe ist, beispielsweise eineB.
can be done with the help of known methods according to the nature of the protective group. Thus, in the case that the protective group with which the carboxyl group is protected is a lower alkyl group, for example a

Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Cyanomethyl-, N-Oxydiacylimid-, Benzyl-, substituierte Benzyl- oder 2,2,2-Trichlorethylgruppe u.dgl., die Schutzgruppe durch Hydrolyse mit einer Base, beispielsweise mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylsulf— oxid, entfernt werden. Für den Fall, daß der Esterrest eine tert.-Butylgruppe, eine Methoxybenzylgruppe oderMethyl, ethyl, phenyl, substituted phenyl, cyanomethyl, N-oxydiacylimide, benzyl, substituted benzyl or 2,2,2-trichloroethyl group and the like, the protecting group by hydrolysis with a base, for example with sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate, in an organic solvent, e.g. methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane or dimethyl sulf- oxide, can be removed. In the event that the ester radical is a tert-butyl group, a methoxybenzyl group or

-|0 eine Diphenylmethylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Trifluoressigsäure in einem organischen Lösungsmittel, nämlich Trifluoressigsäure selbst oder Dichlormethan, entfernt werden; andere geeignete Abspaltungsmittel sind Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure u.a. in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ameisensäure und Essigsäure. Wenn die Schutzgruppe eine Benzylgruppe, Methoxybenzylgruppe, Nitrobenzylgruppe oder Halogenbenzylgruppe ist, dann kann sie durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines palladiumhaltigen Katalysators oder einem ähnlichen Katalysator entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe eine 2,2,2- Trichlorethylgruppe ist, kann diese durch Reduktion mit Zink in einem sauren Lösungsmittel, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure u.a., entfernt werden.- | 0 is a diphenylmethyl group, the protecting group by trifluoroacetic acid in an organic solvent, namely trifluoroacetic acid itself or dichloromethane, be removed; other suitable splitting agents are hydrogen chloride, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid among others in an organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, formic acid and acetic acid. When the protecting group is benzyl group, methoxybenzyl group, nitrobenzyl group or halobenzyl group is, then it can by catalytic reduction in the presence of a palladium-containing catalyst or a similar catalyst can be removed. If the protecting group is a 2,2,2-trichloroethyl group, this can through Reduction with zinc in an acidic solvent, for example hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid among others, are removed.

Für den Fall, daß die Schutzgruppe für die Aminogruppen eine Benzyloxycarbonyl- und/oder substituierte Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann diese aus der Verbindung der Formel (II) durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines palladiumhaltigen Katalysators entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe für die Aminogruppen eine Methoxybenzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Formyl-, Trityl- und/oder o-Nitrophenylsul-In the event that the protective group for the amino groups is a benzyloxycarbonyl and / or substituted benzyloxycarbonyl group is, this can be obtained from the compound of the formula (II) by catalytic reduction in the presence a palladium-containing catalyst can be removed. If the protective group for the amino groups is a methoxybenzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl, formyl, trityl and / or o-nitrophenyl sulf

fenylgruppe ist, kann die Entfernung diesen Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel (II) durch Trifluoressigsäure in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Trifluor-fenyl group can remove this protecting group from the compound of formula (II) by trifluoroacetic acid in an organic solvent, e.g. trifluorine

essigsäure oder Dichlormethan, oder durch eine Säure, 5acetic acid or dichloromethane, or by an acid, 5

z.B. Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ameisensäure und Essigsäure, erfolgen. Wenn die Schutzgruppee.g. hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid, in an organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, formic acid and acetic acid. When the protecting group

für die Aminogruppen eine Trifluoracetylgruppe ist, dann kann die Entfernung dieser Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel (II) durch Hydrolyse mit einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat undfor the amino groups is a trifluoroacetyl group, then can remove this protecting group from the compound of formula (II) by hydrolysis with a base, e.g. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and

Kaliumcarbonat, in einem organischen Lösungsmittel, wie 15Potassium carbonate, in an organic solvent such as 15

z.B. Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, erfolgen. Wenn die Schutzgruppe für die Aminogruppen eine Benzyloxycarbonylgruppeund/oder Halogenbenzyloxycarbonylgruppee.g. methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, Dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. if the protective group for the amino groups is a benzyloxycarbonyl group and / or Halobenzyloxycarbonyl group

ist, dann kann diese Schutzgruppe durch Behandlung mit 20then this protecting group can be removed by treatment with 20

Bromwasserstoff in einer Säure, z.B. Essigsäure oder Propionsäure, entfernt werden. Für den Fall, daß die Schutzgruppe für die Aminogruppen eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe ist, kann diese Schutzgruppe ausHydrogen bromide in an acid, e.g. acetic acid or Propionic acid. In the event that the protective group for the amino groups is a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group is, this protecting group can be made

der Verbindung der Formel (II) durch Reduktion mit Zink 25the compound of formula (II) by reduction with zinc 25

in einem sauren Lösungsmittel, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Essigsäure, entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe für die Aminogruppe eine Phthalylgruppe ist, kann diese Gruppe durch Behandlung mit Hydrazin und ähnlichen Verbindungen in einem Lösungsmittel, wiein an acidic solvent such as hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid and acetic acid. When the protecting group for the amino group is a phthalyl group is, this group can by treatment with hydrazine and similar compounds in a solvent such as

z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aus der Verbindung der Formel (II) entfernt werden.e.g. methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane, can be removed from the compound of formula (II).

Außerdem können in den Fällen, in denen das Kondensat aus 4-substituiertem Methyl-1-phthalazon der allgemeinen Formel (IVT und Carbonsäure (V) andere funktioneile GruppenIn addition, in cases where the condensate of 4-substituted methyl-1-phthalazone of the general Formula (IVT and carboxylic acid (V) other functional groups

enthält, die durch Schutzgruppen geschützt werden, diese Schutzgruppen durch bekannte herkömmliche Verfahren unter Berücksichtigung der Art der Schutzgruppen entfernt werden.contains, which are protected by protecting groups, these Protecting groups can be removed by known conventional methods taking into account the nature of the protecting groups.

Wenn die Ester der 4-Hydroxymethyl-i-phthalazon-DerivateWhen the esters of the 4-hydroxymethyl-i-phthalazone derivatives

der Formel (II) mit R_? = -C-W, in der W die oben angegebenen Bedeutungen hat, die durch Entfernung der Schutzgruppen erhalten wurden, in Salzform vorliegen und das Salz inof the formula (II) with R _? = -CW, in which W has the meanings given above, which were obtained by removing the protective groups, are in salt form and the salt is in

einer andere gewünschte Salzform überführt werden soll, dann wird das Salz in an sich bekannter Weise zunächst in die freie Verbindungsform überführt und dann, wenn die freie Verbindungsform der allgemeinen Formel (II) eine Säure ist, durch Zusatz einer geeigneten Base, undanother desired salt form is to be converted, then the salt is initially in a manner known per se converted into the free compound form and then, if the free compound form of the general formula (II) is an acid, by adding a suitable base, and

wenn die freie Verbindungsform der allgemeinen Formel (II) eine Base ist, durch Zusatz einer geeigneten Säure in einem Lösungsmittel neutralisiert, worauf man das neutralisierte Produkt unter vermindertem Druck eindampftif the free compound form of the general formula (II) is a base, neutralized by adding a suitable acid in a solvent, whereupon the neutralized product evaporated under reduced pressure

und so die Verbindung in der gewünschten Salzform erhält. 20and so obtain the compound in the desired salt form. 20th

Ebenso kann in den Fällen, in denen die Verbindung der allgemeinen Formel (II) nach der Entfernung der Schutzgruppen in der freien Form erhalten wird, diese VerbindungLikewise, in those cases in which the compound of the general formula (II) after the removal of the protective groups is obtained in the free form, this compound

in der oben angegebenen Weise neutralisiert und anschlie-25 neutralized in the manner indicated above and then

ßend bis zur Trockne eingedampft wird, wobei man die erfindungsgemäße Verbindung in der gewünschten Salzform erhält.ßend is evaporated to dryness, whereby the compound according to the invention in the desired salt form receives.

^₀ Für die Neutralisation kann eine beliebige Base verwendet werden, im allgemeinen werden jedoch die Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate der Alkalimetalle und die Oxide,, Hydroxide und Carbonate der Erdalkalimetalle sowie einbasische Aminosäuren und organische Amine bevorzugt eingesetzt. Beispiele hierfür sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,^ ₀ Any base can be used for the neutralization, but in general the hydroxides, carbonates and hydrogen carbonates of the alkali metals and the oxides, hydroxides and carbonates of the alkaline earth metals as well as monobasic amino acids and organic amines are preferred. Examples are sodium hydroxide, potassium hydroxide,

Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Magnesiumhydroxid, Lysin, Ornithin, Histidin, Alginin, Triethylamin u.dgl.Sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, Potassium hydrogen carbonate, magnesium hydroxide, lysine, ornithine, histidine, alginine, triethylamine and the like.

Ferner kann für die Neutralisation eine beliebige Säure eingesetzt werden, und zwar irgendeine anorganische Säure, organische Säure oder saure Aminosäure. Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, Beispiele für geeignete organische Säuren Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Glutarsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure u.dgl.
15Further, any acid can be used for the neutralization, namely any inorganic acid, organic acid or acidic amino acid. Examples of inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, examples of suitable organic acids are formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, glutaric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, glutamic acid, and aspartic acid, aspartic acid .
15th

Als Lösungsmittel für die Durchführung der Neutralisation kann ein niederer Alkohol, z.B. Methanol und Ethanol, ein Keton, z.B. Aceton und Methylethylketon, ein Ether, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, ein Amid, z.B. Dimethyl-As a solvent for carrying out the neutralization a lower alcohol, e.g. methanol and ethanol, a ketone, e.g. acetone and methyl ethyl ketone, an ether, e.g. tetrahydrofuran and dioxane, an amide, e.g. dimethyl

formamid und Dimethylacetamid, ferner Dirnethylsulf oxid , Acetonitril u.dgl. sowie Mischungen von Wasser mit wenigstens einem dieser genannten Lösungsmittel eingesetzt werden.formamide and dimethylacetamide, also dirnethyl sulfoxide, Acetonitrile and the like, as well as mixtures of water with at least one of these solvents mentioned, are used will.

Die Menge an Base oder Säure, die für die Neutralisation gebraucht wird, ist nicht besonders beschränkt, in der Regel werden jedoch äquivalente Mengen an Base oder Säure für die Neutralisation der Verbindung gemäß allgemeinerThe amount of base or acid used for neutralization is not particularly limited in As a rule, however, equivalent amounts of base or acid for neutralizing the compound are more general

Formel (II) eingesetzt. 30Formula (II) used. 30th

Die Neutralisation kann bei Temperaturen im Bereich von 0 C bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 C bis Raumtemperatur. Die Isolierung der SalzeThe neutralization can take place at temperatures in the range from 0 C to the boiling point of the solvent used be carried out, preferably at a temperature from 0 C to room temperature. Isolation of the salts

des 4-Hydroxymethyl-1-phthalazon-Esterderivats der allgemei-of the 4-hydroxymethyl-1-phthalazone ester derivative of the general

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nen Formel (II) aus der Reaktionsmischung erfolgt entweder durch Eindampfen des neutralisierten Produktes bis zur Trockne unter vermindertem Druck, durch Gefriertrocknung des neutralisierten Produktes oder durch Zufügen eines schwerlöslichen Lösungsmittels zum neutralisierten Produkt wobei die Kristalle des gewünschten Produktes ausfallen und durch Filtrieren gewonnen werden.NEN formula (II) from the reaction mixture takes place either by evaporating the neutralized product to dryness under reduced pressure, by freeze-drying of the neutralized product or by adding a sparingly soluble solvent to the neutralized product whereby the crystals of the desired product precipitate and are recovered by filtration.

Verfahren Nr. 4:Procedure No. 4:

Das Verfahren Nr. 4 betrifft Verbindungen der allgemeinenProcess No. 4 relates to compounds of the general type

C;C;

Formel (II) mit R_? = -C-E-COOH sowie deren Salze, wobei E eine der durch die folgenden Formeln dargestellten Gruppen bedeutet:Formula (II) with R _? = -CE-COOH and their salts, where E is one of the groups represented by the following formulas:

-CH-CH--CH-CH-

CC' IX' TJ^T' ^ΐπ CC 'IX' TJ ^T ' ^ΐπ

-C=C-CH- , IhI oder L5-C = C-CH-, IhI or L5

in denen R bis R.^, die sämtlich gleich oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom oder eine niedere, gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten.in which R to R. ^, all of which are the same or different can be from each other, a hydrogen atom or a lower, optionally branched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms.

Die erfirdungsgemäße Verbindung wird hergestellt durch Umsetzung eines Säureanhydrids der allgemeinen FormelThe connection according to the invention is established by Implementation of an acid anhydride of the general formula

(VI)(VI)

ί 1 - »1ί 1 - »1

in der E die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem 4-Hydroxy-1-phthalazon-Derivat der allgemeinen Formel (I).in which E has the meaning given above, with a 4-hydroxy-1-phthalazone derivative of the general Formula (I).

Als Ausgangsmaterial wird die gleiche Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in Verfahren Nr. 1 eingesetzt. Konkrete Beispiele für E in Formel (VI) sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, 2, 2-Dimethy.lpropyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl- und die 3,3-Dimethylbutylgruppe u.dgl.The same compound of the general formula (I) as in Process No. 1 is used as the starting material. Specific examples of E in formula (VI) are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, n-pentyl, Isopentyl-, 2-methylbutyl-, 2,2-dimethyl, propyl, n-hexyl, isohexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl and the 3,3-dimethylbutyl group etc.

Beispiele für geeignete Säureanhydride der allgemeinen Formel (VI) sind Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Cyclohexandicarbonsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid u.dgl.Examples of suitable acid anhydrides of the general formula (VI) are succinic anhydride, maleic anhydride, Cyclohexanedicarboxylic anhydride, phthalic anhydride and the like.

Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einem 4-Hydroxymethyl-i-phthalazon-Derivat der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, und obgleich die Gegenwart einer Base in dem Reaktionssystem nicht unbedingt erforderlieh, wird sie in einer bevorzugten Ausführungsform vorgesehen, da die Anwesenheit einer Base die Umsetzung rasch vollendet. Auch die Auswahl eines Lösungsmittels unterliegt keinen Beschränkungen, sofern die Ausgangsmaterialien in dem Lösungsmittel löslich sind und das Lösungs-The reaction is carried out in a solvent, wherein a compound of the general formula (VI) with a 4-hydroxymethyl-i-phthalazone derivative of the general Formula (I) is reacted, and although the presence of a base in the reaction system is not essential, if it is provided in a preferred embodiment, since the presence of a base quickly completes the reaction. Also choosing a solvent is not subject to any restrictions as long as the starting materials are soluble in the solvent and the solvent

30. mittel nicht an der Umsetzung teilnimmt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Amide, z.B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Ether, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone, z.B. Aceton und Methylethylketon, ferner Dimethylsulfoxid und Acetonitril.30. Medium does not participate in the implementation. Examples of suitable solvents are amides, for example dimethylformamide and dimethylacetamide, ethers, for example tetrahydrofuran and dioxane, ketones, for example acetone and methyl ethyl ketone, and also dimethyl sulfoxide and acetonitrile.

Für den Fall, daß eine Base eingesetzt wird, kann diese eine anorganische oder organische Base sein, wobei jedoch organische Basen bevorzugt werden, z.B. Dicyclhexylamin, Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, N-MethylmorpholinIn the event that a base is used, this can be an inorganic or organic base, however organic bases are preferred, e.g., dicyclhexylamine, triethylamine, trimethylamine, pyridine, N-methylmorpholine

u.a. Als anorganische Base können z.B. Dicarbonate, Hydrogencarbonate und Hydroxide von Alkalimetallen, z.B. von Natrium und Kalium, sowie die Carbonate, Hydroxide und Oxide von Erdalkalimetallen, z.B. von Calcium undi.a. As an inorganic base, e.g. dicarbonates, hydrogen carbonates and hydroxides of alkali metals such as sodium and potassium, as well as the carbonates, hydroxides and Oxides of alkaline earth metals such as calcium and

Magnesium, eingesetzt werden. Die Menge an Base, die für 10Magnesium, can be used. The amount of base required for 10

den erfindungsgemäßen Zweck eingesetzt wird, ist nicht besonders eingeschränkt, vorzugsweise werden jedoch 0,5 bis 10 Äquivalente, besonders bevorzugt 1 bis 2 Äquivalente, pro Äquivalent Säureanhydrid eingesetzt.the purpose of the invention is used is not particularly restricted, but preferably 0.5 to 10 equivalents, particularly preferably 1 to 2 equivalents, used per equivalent of acid anhydride.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0 C und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100 C gearbeitet wird und die Reaktion bei einer solchen TemperaturThe reaction can take place at a temperature in the range of 0 C and the boiling point of the solvent used are carried out, particularly preferably at a Temperature in the range from room temperature to 100 C is worked and the reaction at such a temperature

innerhalb von 24 Stunden beendet ist.finished within 24 hours.

Die Isolierung der so hergestellten erfindungsgemäßenThe isolation of the thus prepared according to the invention

Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit R„ = -C-E-COOH, in der E die oben angegebene Bedeutung hat, oder dessen Salz erfolgt aus der Reaktionsmischung durch Anwendung an sich bekannter Verfahren, beispielsweise der im Verfahren Nr. 3 beschriebenen verschiedenen Methoden. In der gleichen Weise, wie in Verfahren Nr. 3 beschrieben, können auch alle anderen Salze der oben erwähnten erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit R_p =Compound of the general formula (II) with R1 = -CE-COOH, in which E has the meaning given above, or its salt is produced from the reaction mixture by using processes known per se, for example the various methods described in process no. In the same way as described in process no. 3, all other salts of the above-mentioned compound of the general formula (II) according to the invention with R _p =

-C-E-COOH hergestellt werden.-C-E-COOH.

Für den Fall, daß eine Base eingesetzt wird, werden die Kristalle der erhaltenen Verbindung aus der Reaktionsmischung in der Weise abgetrennt, daß die Kristalle durch Filtration der Reaktionsmischung gesammelt werden, und falls die Kristalle nicht abgetrennt werden, läßt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eindampfen und den Rückstand mit einem Lösungsmittel aufnehmen, das kaum mit Wasser mischbar ist, z.B. Ethylacetat, Isopropylether, Petrolether und η-Hexan. Anschließend werden die so erhaltenen Kristalle, die ein Salz der Verbindung der Formel (II) mit R = -C₁-E-COOH darstellt, durch Filtration gewonnen.In the case where a base is used, the crystals of the obtained compound are separated from the reaction mixture in such a manner that the crystals are collected by filtering the reaction mixture, and if the crystals are not separated, the reaction mixture is allowed to evaporate under reduced pressure and take up the residue with a solvent which is hardly miscible with water, for example ethyl acetate, isopropyl ether, petroleum ether and η-hexane. The crystals thus obtained, which is a salt of the compound of the formula (II) with R = -C ₁ -E-COOH, are then obtained by filtration.

Die erhaltenen Salze können in ähnlicher Weise in die freie Carbonsäure umgewandelt werden, wie dies beim Verfahren Nr. 3 ausgeführt ist. Die freie Carbonsäure wird dann mit einer Base zusammengebracht, wobei das gewünschte andere Salz erhalten wird.The resulting salts can be converted to the free carboxylic acid in a manner similar to that outlined in Process No. 3. The free carboxylic acid is then combined with a base to give the desired other salt.

20 Verfahren Nr. 5 20 Procedure No. 5

Das Verfahren Nr. 5 betrifft Ester von 4-Hydroxymethyl-iphthalazon-Derivaten der allgemeinen Formel (II) mitProcess No. 5 relates to esters of 4-hydroxymethyl-iphthalazone derivatives of the general formula (II) with

^^R4 '
R₂ = -C-CH₂-NCTr _t in der R und R jeweils die vorste-^ ^R 4 '
R ₂ = -C-CH ₂ -NCTr _t in which R and R each have the previous

hend angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren Salze.hend have given meanings, as well as their salts.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der Weise hergestellt, daß man ein Amin der allgemeinen FormelThese compounds of the invention are made in the manner prepared by using an amine of the general formula

HKT (VIII)HKT (VIII)

in der R. und R,- die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit 4-Chloracetoxymethyl-6,8-dimethyl-7-alkoxycarbonyl-1-phthalazon der allgemeinen Formelin which R. and R, - the meanings given above have, with 4-chloroacetoxymethyl-6,8-dimethyl-7-alkoxycarbonyl-1-phthalazone the general formula

R₁OOCR ₁ OOC

CH₂-OC-CH₂ClCH ₂ -OC-CH ₂ Cl

(VII)(VII)

-| 5 in der R. die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, wobei erforderlichenfalls das so erhaltene Produkt einer katalytischen Reduktion unterworfen wird.- | 5 in which R. has the meanings given above, converts, if necessary, the product thus obtained one is subjected to catalytic reduction.

Ein Beispiel für eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) ist 4- riChloracetyDoxymethyij-e.S-dimethyl-Z-ethoxycarbonyl-"l-phthalazon. An example of a compound of the general formula (VII) is 4-riChloracetyDoxymethyij-e.S-dimethyl-Z-ethoxycarbonyl- "1-phthalazon.

Die Gruppen R. und R₁- der als Ausgangsmaterial verwendeten Amine der allgemeinen Formel (VIII) haben die gleiche Bedeutung wie die Gruppen R. und R_R in der Verbindung der allgemeinen Formel (II). Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Morpholin, 2-Hydroxyethylamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin u.dgl.The groups R. and R ₁ - of the amines of the general formula (VIII) used as starting material have the same meaning as the groups R. and R _R in the compound of the general formula (II). Examples of suitable amines are methylamine, dimethylamine, diethylamine, dibenzylamine, methylbenzylamine, morpholine, 2-hydroxyethylamine, pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine and the like.

Die Aminierungsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt, z.B. in Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Propanol, Benzol, Toluol oder Wasser, und zwar bei einer nicht eingeschränkten Temperatur, vorzugsweise jedoch bei einerThe amination reaction is carried out in an inert solvent, e.g. in dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, Dimethylformamide, methanol, ethanol, propanol, Benzene, toluene or water, and that at an unrestricted temperature, but preferably at one

1 ϊ )1 ϊ)

- 41 -- 41 -

Temperatur von 50 bis 100 C. Die Reaktion wird unter Verwendung einer Menge von mehr als 2 Äquivalenten des Amins der allgemeinen Formel (VIII) durchgeführt, wennTemperature from 50 to 100 C. The reaction is taking Use of an amount of more than 2 equivalents of the amine of the general formula (VIII) carried out if

das Reaktionssystem auf eine Temperatur im bevorzugten 5the reaction system to a temperature in preferred 5

Temperaturbereich erwärmt wird. Für den Fall, daß die Aminierungsreaktion in Gegenwart eines Metallcarbonats durchgeführt wird, kann die Verwendung einer Menge von einem Äquivalent des Amins ausreichen. Als MetallcarbonatTemperature range is heated. In the event that the amination reaction in the presence of a metal carbonate can be done using a lot of one equivalent of the amine suffice. As a metal carbonate

kann Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, 10can sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, 10

Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat u.dgl. eingesetzt werden.Sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate or magnesium carbonate and the like can be used.

Von den als Ausgangsmaterial vorgesehenen 4-substituierten Methyl-1-phthalazon-Derivaten der allgemeinen Formel (IV),Of the 4-substituted ones provided as starting material Methyl-1-phthalazone derivatives of the general formula (IV),

die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen, ist die Verbindung, in der R. eine Ethylgruppe und X ein Chloratom darstellt, bereits bekannt, siehe japanische Offenlegungsschrift Nr. 52-136185/1977, undthose for the preparation of the compounds according to the invention serve, the compound in which R. is an ethyl group and X is a chlorine atom is already known, see Japanese Patent Laid-Open No. 52-136185 / 1977, and

die anderen entsprechenden Verbindungen sind in ähnlicher 20the other corresponding compounds are in similar 20

Weise leicht zu synthetisieren, indem man ein halogemerendes Mittel oder SuIfonylchlorid in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin gemäß US-PS 39 63 716 mit 4-Hydroxymethyl-6,S-dimethyl^-alkyloxycarbonyl-i-phthala-Way easy to synthesize by making a halogemerendes Agent or sulfonyl chloride in the presence of a tertiary base such as pyridine according to US Pat. No. 3,963,716 4-hydroxymethyl-6, S-dimethyl ^ -alkyloxycarbonyl-i-phthala-

zon umsetzt.
25zon implements.
25th

Die Derivate des 4-£(Chloracetyl) oxymethylj-1-phthalazon der allgemeinen Formel (VII) sind neue Verbindungen, die durch Umsetzung von 4-Hydroxymethyl-i-phthalazon-Derivaten der allgemeinen Formel (I) mit ChloracetylchloridThe derivatives of 4- £ (chloroacetyl) oxymethylj-1-phthalazon of the general formula (VII) are new compounds that are produced by reacting 4-hydroxymethyl-i-phthalazone derivatives of the general formula (I) with chloroacetyl chloride

in Gegenwart eines tertiären Amins hergestellt werdenbe prepared in the presence of a tertiary amine

können.can.

Die Löslichkeitswerte von erfindungsgemäßen EstersalzenThe solubility values of ester salts according to the invention

von 4-Hydroxymethyl-1-phthalazon-Derivaten der allgemeinen 35of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives of the general 35

Formel (II) in Wasser bei Raumtemperatur sind in Tabelle I zusammengestellt.Formula (II) in water at room temperature are summarized in Table I.

UlUl

IV)IV)

UlUl

OIOI

Tabelle I: Löslichkeit von enfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser bei RaumtemperaturTable I: Solubility of compounds according to the invention in water at room temperature

Nr.No. Verbindunglink Erforderliche Menge Wasser (in ml)y
um 1,0 g der Verbindung
zu lösenRequired amount of water (in ml) y
by 1.0 g of the compound
to solve -- 4-Hydroxymethyl-6,8-dimethyl-
7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-
7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 5 0005,000 2929 Natriumsalz des 4-(3-Carboxypropionyl)-
oxymethyl-e^-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-
1-phthalazonsSodium salt of 4- (3-carboxypropionyl) -
oxymethyl-e ^ -dimethyl-T-ethoxycarbonyl-
1-phthalazons weniger als 1less than 1 3131 Kaliumsalz des 4-<4-Carboxypropionyl)-
oxymethyl-e.S-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-
1-phthalazons 'Potassium salt of 4- <4-carboxypropionyl) -
oxymethyl-eS-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-
1-phthalazons' weniger als 1less than 1 4747 Trietylamin-Salz des 4-(o-Carboxybenzoyl)-
oxymethyl-e.S-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-
1-phthalazonsTrietylamine salt of 4- (o-carboxybenzoyl) -
oxymethyl-eS-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-
1-phthalazons weniger als 1less than 1

OO -P~- COOO -P ~ - CO

Es wurden verschiedene experimentelle Verfahren zur Untersuchung der physiologischen Eigenschaften einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 4-f( L-Prolyl) oxymethy1}-6,S-dimethyl-T-ethoxyearbonyl-i-phthalazon-hydro-Chlorid (Verbindung Nr. 17), nachfolgend kurz als 4-£( L-Prolyl )oxymethyl] -1-phthalazon-Derivat bezeichnet, in der nachfolgend beschriebenen Weise durchgeführt, wobei auch die erhaltenen Ergebnisse diskutiert werden.Various experimental methods were used to investigate the physiological properties of one of the compounds according to the invention, namely 4-f (L-prolyl) oxymethy1} -6, S-dimethyl-T-ethoxyearbonyl-i-phthalazone hydrochloride (compound no. 17) , hereinafter referred to for short as 4- £ (L-prolyl) oxymethyl] -1-phthalazone derivative, carried out in the manner described below, the results obtained also being discussed.

Versuch I:Experiment I:

Verhalten des 4-[{ L-Prolyl) oxymethylj -1-phthalazon-Derivat s im Blut von Kaninchen
Methode
Dosis:Behavior of the 4- [{ L-prolyl) oxymethylj -1-phthalazone derivative in the blood of rabbits
method
Dose:

-j 5 5 mg/kg Körpergewicht durch intravenöse Injektion bei 3 Tieren-j 5 5 mg / kg body weight by intravenous injection at 3 animals

1 mg/kg Körpergewicht durch intravenöse Injektion bei 3 Tieren.1 mg / kg body weight by intravenous injection in 3 animals.

2Q. Blutproben wurden mit Hilfe eines Blutsammei-Katheters, der in die Karotis (Halsschlagader) des Tieres unmittelbar nach der Verabreichung des Arzneimittels bzw. 30 Sekunden, 1, 5, 10 und 30 Minuten, 1, 3 und 5 Stunde-n nach der Arzneimittelverabreichung eingeführt wurde, in den entsprechenden heparinisierten Teströhrchen gesammelt. In den Blutplasmaproben, die durch Zentrifugieren der Blutproben erhalten wurden, wurde die Konzentration von Phthalazinol, das durch Metabolismus aus dem verabreichten 4- \\ L-Prolyl )-oxymethyl}-1-phthalazon-Derivat gebildet worden war, mit Hilfe der HPLC ("high-performance liquid chromatography") bestimmt. Um außerdem die nicht-spezifische Adsorption von Phthalazinol auf der Membran der roten Blutkörperchen zu prüfen, wurden die Erythrocyten aus einem Teil des gesammelten Blutes der Tiere, denen 1 mg/kg Körpergewicht verabreicht worden war, zerstört und dem gleichen Test, wie oben2Q. Blood samples were introduced using a blood collection catheter inserted into the carotid (carotid artery) of the animal immediately after drug administration and 30 seconds, 1, 5, 10 and 30 minutes, 1, 3 and 5 hours after drug administration, respectively was collected in the appropriate heparinized test tubes. In the blood plasma samples obtained by centrifuging the blood samples, the concentration of phthalazinol formed by metabolism from the administered 4- \\ L-prolyl) -oxymethyl} -1-phthalazone derivative was determined with the aid of HPLC ( "high-performance liquid chromatography"). In addition, in order to check the non-specific adsorption of phthalazinol on the red blood cell membrane, erythrocytes were destroyed from a part of the blood collected from animals administered with 1 mg / kg body weight and the same test as above

angegeben, unterworfen. Die theoretische Menge an Phthalazinol, die in 1 mg 4- ["( L-Prolyl) -oxymethyl] -1-phthalazon-Der ivat enthalten ist, beträgt 0,67 mg.specified, subject. The theoretical amount of phthalazinol, those in 1 mg 4- ["(L-Prolyl) -oxymethyl] -1-phthalazon-Der ivat contained is 0.67 mg.

5 Ergebnisse: 5 results:

Wie Figur 1 zeigt, wurde im Blutplasma von Kaninchen 30 Sekunden nach der intravenösen Injektion von 5 mg des 4-ΠL-Prolyl)-oxymethyl] -1-phthalazons pro kg Köi— pergewicht eine hohe Konzentration von 23,6 ^ig/ml Phthala-"Ό zinol gefunden. Diese Konzentration fiel jedoch 1 Minute nach der Verabreichung auf 13,5 ^ig/ml und 10 Minuten nach der Verabreichung auf 2,5 ^g/ml ab; 5 Stunden nach der Verabreichung war Phthalazinol kaum noch nachweisbar.As Figure 1 shows, in the blood plasma of rabbits 30 seconds after the intravenous injection of 5 mg des 4-ΠL-Prolyl) -oxymethyl] -1-phthalazons per kg Koi— per weight a high concentration of 23.6 ^ ig / ml phthala- "Ό zinol found. However, this concentration dropped to 13.5 µg / ml 1 minute after the administration and 10 minutes after the administration down to 2.5 ^ g / ml; 5 hours after the Administration of phthalazinol was hardly detectable.

"15 pep mutmaßliche Prozentsatz an wiedergefundenem Derivat im Blutplasma, bezogen auf die intravenös verabreichte Menge des Derivats, betrug 30 Sekunden nach der Verabreichung etwa 70 %, 1 Minute nach der Verabreichung 40,3 % und 10 Minuten nach der Verabreichung 7,4 %; ein genauer Prozentsatz konnte nicht erhalten werden, weil die Gesamtmenge an Blut in jedem Tier nicht bestimmt werden konnte. Im Falle der intravenösen Injektion von 1 mg 4-/*( L-Prolyl)-oxymethyl} -1-phthalazon pro kg Körpergewicht verringerte sich die Konzentration an Phthalazinol im Blutplasma des Tieres parallel zu dem Fall, bei dem 5 mg/kg Körpergewicht intravenös injiziert worden waren, wobei die entsprechenden Werte etwa 1/5 der Werte beim vorherigen Versuch betrugen. Das Maß der Konzentrationsverminderung an Phthalazinol im Blutplasma eines Kaninchens, dem man 4-f(L-Prolyl)oxymethylJ -1-phthalazon verab-reicht hat, zeigt demnach eine Dosisabhängigkeit. ."The 15 pep putative percentage of derivative recovered in blood plasma based on the intravenous amount of derivative was approximately 70 % 30 seconds after administration, 40.3% 1 minute after administration, and 7.4% 10 minutes after administration; an exact percentage could not be obtained because the total amount of blood in each animal could not be determined In the case of intravenous injection of 1 mg 4 - / * (L-prolyl) -oxymethyl} -1-phthalazone per kg body weight decreased the concentration of phthalazinol in the animal's blood plasma in parallel with the case where 5 mg / kg body weight was intravenously injected, the corresponding values being about 1/5 of those in the previous experiment , to whom 4-f (L-prolyl) oxymethylJ -1-phthalazone was administered shows a dose-dependency.

Die Untersuchung der Adsorption von Phthalazinol auf der Membran der roten Blutkörpchen ergab, daß die Phthal- °° azinol-Ko.pzentration in den Erythrocyten etwa 35 % derThe investigation of the adsorption of phthalazinol on the membrane of the red blood cells showed that the Phthal- °° azinol Ko.pzentration in the erythrocytes about 35 %

Konzentration im Blutplasma betrug; ferner zeigte sich eine Tendenz zur Konzentrationsverminderung parallel zu derjenigen im Blutplasma.Concentration in blood plasma was; further showed a tendency to decrease in concentration parallel to that in blood plasma.

Im Gegensatz zur oralen Verabreichung konnte bei der intravenösen Verabreichung von Phthalazinol das Vorhandensein des positiven Metaboliten im umgekehrten Verhältnis zur Konzentrationsverringerung des Phthalazinols nicht festgestellt und keine Erklärung für die Konzentrationsverrringerung der Verbindung im Blut gefunden werden.In contrast to oral administration, the intravenous administration of phthalazinol the presence of the positive metabolite in reverse proportion not to reduce the concentration of phthalazinol detected and no explanation for the decrease in concentration the compound can be found in the blood.

Eine sehr kleine Menge des Metaboliten wurde nach 3 Stunden gefunden.A very small amount of the metabolite was found after 3 hours.

Versuch II:Experiment II:

Wirkung des 4-0L-Prolyl)oxymethyl}-1-phthalazon-Derivats auf Herz und Gefäße
Angewandte Methode: Effect of the 4-0L-prolyl) oxymethyl} -1-phthalazone derivative on the heart and blood vessels
Applied method:

Versuchstier: Wistar-Ratte 20 _r τTest animal: Wistar rat 20 _r τ

Arzneimittel: 4-[(L-Prolyl)oxymethyIJ-1-phthaiazon-Medicinal product: 4 - [(L-Prolyl) oxymethyIJ-1-phthaiazon-

Derivatderivative

Dosis: 5 mg/kg Körpergewicht durch intraDose: 5 mg / kg body weight by intra

venöse Injektion bei 7 Tieren.venous injection in 7 animals.

Nach Anästhesie und Befestigen jedes Tieres wurde zur Bestimmung des Blutdrucks ein Katheter .in die rechte Carotis und ein Katheter in die linke Jugularvene für die Injektion eingeführt und dann eine Lösung desAfter each animal had been anesthetized and attached, a catheter was inserted into the right to measure blood pressure Carotid and a catheter is inserted into the left jugular vein for injection and then a solution of the

4- £( L-Prolyl )oxymethylj -1*-phthalazon-Derivats in physio-30 4- £ (L-Prolyl) oxymethylj -1 * -phthalazon derivative in physio-30

logischer Kochsalzlösung intravenös verabreicht, währenddessen der Blutdruck und das Elektrokadiogramm bestimmt und aufgezeichnet wurden.logical saline is administered intravenously, during which the blood pressure and the electrocadiogram are determined and were recorded.

Results:

Wie aus Tabelle II sowie den Figuren 2-1 und 2-2 hervorgeht, erfolgte durch intravenöse Injektion von 5 mg des Derivats pro kg Körpergewicht (entsprechend 3,35 mg Phthalazinol pro kg Körpergewicht) ein rascher Abfall des Blutdrucks, wobei der Mittelwert für die maximale Blutdrucksenkung -42,6 mmHg 10 bis 15 Sekunden lang betrug .As can be seen from Table II and FIGS. 2-1 and 2-2, 5 mg des was injected intravenously Derivative per kg body weight (corresponding to 3.35 mg phthalazinol per kg body weight) a rapid decline of blood pressure, with the mean value for the maximum decrease in blood pressure being -42.6 mmHg for 10 to 15 seconds .

Der einmal reduzierte Blutdruck erholte sich etwa 111 Sekunden (Mittelwert) nach der Injektion auf den ursprünglichen Wert, d. h. die Erholung erfolgte relativ schnell (s. Figuren 2-1 und 2-2).The blood pressure, once reduced, recovered to the original value about 111 seconds (mean value) after the injection, i.e. H. recovery was relatively quick (see Figures 2-1 and 2-2).

Obwohl der Pulsschlag wegen der kontinuierlichen Bestimmung der Blutdruckänderung erst 5 Minuten nach der Injektion bestimmt werden konnte, zeigte der Puls zu dieser Zeit eine leichte Beschleunigung von 106 %. Although the pulse rate could only be determined 5 minutes after the injection due to the continuous determination of the change in blood pressure, the pulse showed a slight acceleration of 106 % at this time.

Wenn auch die Dauer der Wirkung der Blutdrucksenkung kurz war, so war doch die Wirkung des injizierten Phthalazon-Derivats groß genug, und außerdem wurde eine Pulsschlagbeschleunigung beobachtet, die vermutlich eine das Phänomen der Blutdrucksenkung begleitende reflektierende Reaktion darstellt, die verschieden ist von derjenigen, die beim Injizieren eines ß-Blockers auftritt.Although the duration of the effect of lowering blood pressure was short, the effect of the injected phthalazone derivative was large enough, and an acceleration of the pulse rate was also observed, which is believed to be the phenomenon reflective reaction accompanying the lowering of blood pressure which is different from that which occurs when a β-blocker is injected.

10 15 20 2510 15 20 25

Table II

Wirkung des 4- f( L-Prolyl) oxymethyljf-1-phthalazon-Derivates auf Blutdruck, Puls und Elektrokardiogramm einer Ratte mit normalem BlutdruckEffect of the 4- f (L-Prolyl) oxymethyljf-1-phthalazone derivative on blood pressure, pulse, and electrocardiogram in a rat with normal blood pressure

Nr. desNo. of max.Redukmax reduction Erholungs-Relaxing- PulsPulse 9494 Änderung desChange of the TieresAnimal tion destion of the ZeitTime änderungmodification 101101 ElektrokardioElectrocardio BlutdruckesBlood pressure (see)(lake) %% 101101 grammsgram (-mmHg)(-mmHg) 119119 11 -30-30 150150 109109 ,keine,no 22 -50-50 9090 108108 keineno 33 -45-45 125125 112112 keineno 44th -60-60 103103 106,3106.3 keineno 55 -50-50 6565 - 3·,07 - 3 ·, 07 keineno 66th -35-35 125125 keineno 77th -35-35 120120 keineno MittelwertAverage -43,6-43.6 111,1111.1 - 3,97- 3.97 ±10,3± 10.3

3030th

3535

Versuchstier: Kontrollbes-t immung:Test animal: control determination:

Arzneimittel:Drug:

Experiment III:

Koagualationshemmende Wirkung des 4-£( L-Propyl )oxymethyij-1-phthalazon-Derivats in vivoAnti-coagulation effect of the 4- £ (L-propyl) oxymethyij-1-phthalazone derivative in vivo

Methode:Method:

Wistar-RatteWistar rat

physiologische Kochsalzlösung, intravenöse Injektion von 1 mg/kg Körpergewicht bei 8 Tieren.physiological saline solution, intravenous injection of 1 mg / kg body weight at 8 animals.

4-j[(L-Prolyl) oxymethylj—4-j [(L-Prolyl) oxymethylj-

1-phthalazon-Derivat, intravenöse Injektion von 5 mg/ml in physiologischer Kochsalzlösung bei 8 Tieren.1-phthalazone derivative, intravenous Injection of 5 mg / ml in physiological saline solution in 8 animals.

Jedem Tier wurde unter leichter Anästhesie die wässrige Lösung des Derivats oder die physiologische Kochsalzlösung in die Oberschenkelvene injiziert. 2 Minuten nach der Injektion wurde der Schwanz genau 2 mm vom Schwanzende abgeschnitten und die'Zeit bis zum vollständigen Aufhören der Blutung gemessen, während der Schwanz in eine physiologische Kochsalzlösung bei einer Temperatur von 37 C eingetaucht wurde.Each animal was given the aqueous solution of the derivative or the physiological saline solution under light anesthesia injected into the femoral vein. Two minutes after the injection, the tail became exactly 2 mm from the tail end cut off and the 'time to complete Cessation of bleeding measured while the tail was in a physiological saline solution at a temperature was immersed at 37 C.

Ergebnisse: He results:

Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt und zeigen deutlich, daß die Blutungszeit (bzw. die Koagulation des Blutes) der Ratte, der das Derivat verabreicht worden war, im Mittel 232 Sekunden betrug. Dies war beträchtlich länger als die Blutungszeit der Ratte, der eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden war und bei der die Blutungszeit im Mittel nur 170 Sekunden betrug.The results are summarized in Table III and clearly show that the bleeding time (or the coagulation of the blood) of the rat administered the derivative averaged 232 seconds. This was considerably longer than the bleeding time of the rat, the a physiological saline solution had been administered and the bleeding time averaged only 170 seconds fraud.

Table III

⁵ Wirkung von 4- £(I_-Propyl )oxymethylj-1-phthalazon auf die Blutung von abgeschnittenen Rattenschwänzen ⁵ Effect of 4- £ (1- propyl) oxymethylj-1-phthalazone on the bleeding of cut rat tails

Blutungszeit (see)Bleeding time (see)

Nr. des Vergleich 4-/J L-Prolyl ioxymethyl}-· 10 Tieres 1-phthalazon-DerivatNo. of comparison 4- / J L-Prolyl ioxymethyl} - · 10 Tier 1-phthalazone derivative

245 210 210 210 260 180 295 ο «" 250245 210 210 210 260 180 295 ο «" 250

Mittelwert 170_L0 _ 11,3 ₂32 5 + 12Mean value 170 _L 0 _ 11.3 ₂ 32 5 + 12

11 170170 22 225225 33 195195 44th 155155 55 125125 66th 135135 77th 175175 88th 180180

• β - 1 · 4• β - 1 · 4

- 50 -- 50 -

Versuch IV:Experiment IV:

Wirkung des 4- £( L-Prolyl )oxymethylj -1-phthalazon-Derivats auf durch intravenöse Injektion von Arachidonsäure verursachte Lungenthrombose
Methode: Effect of the 4- £ (L-prolyl) oxymethylj -1-phthalazone derivative on pulmonary thrombosis caused by intravenous injection of arachidonic acid
Method:

Versuchstier: Wistar-RatteTest animal: Wistar rat

Vergleichsversuch: physiologische Kochsalzlösung, 1 mg/kg intravenös injiziert in 9 Ratten. Wirkstoff: 4- £( L-Prolyl) oxymethy lj-·Comparative experiment: physiological saline solution, 1 mg / kg intravenously injected into 9 rats. Active ingredient: 4- £ (L-Prolyl) oxymethy lj- ·

1-phthalazon-Derivat, - -und zwar 5 mg/ml physiologische Kochsalzlösung pro kg Körpergewicht, intravenös appliziert1-phthalazone derivative, - - namely 5 mg / ml physiological Saline solution per kg body weight, administered intravenously

in 7 Ratten.in 7 rats.

Mittel zur Verursachung der Thrombose: Arachidonsäure.Agent for causing thrombosis: arachidonic acid.

Nach leichter Anästhesie und Befestigen der Versuchstiere auf dem Rücken wurde das Elektrokardiogramm und die Anzahl der Atemzüge für jede der Wistar-Ratten aufgezeichnet.After light anesthesia and securing the test animals on their backs, the electrocardiogram and the number the breaths recorded for each of the Wistar rats.

Jedem der Versuchstiere wurde unter leichter Anästhesie nach Befestigung auf dem Rücken der Wirkstoff oder die physiologische Kochsalzlösung in die Ober-schenkelvene injiziert. 2 Minuten nach der Injektion wurde die Arachidonsäure in genau 30 Sekunden über die Oberschenkelvene injiziert und währenddessen die Reaktion (mit einem PoIygraphen) bis 10 Minuten nach der Injektion der Arachidonsäure aufgezeichnet und dabei die (vorübergehende) Atemuntätigkeit, die Wiederherstellung der Atmung und die Lebensdauer der Ratte beobachtet.Each of the test animals was given the active ingredient under light anesthesia after it was attached to the back physiological saline solution in the femoral vein injected. 2 minutes after the injection, the arachidonic acid was released via the femoral vein in exactly 30 seconds injected and meanwhile the reaction (with a polygraph) up to 10 minutes after the injection of arachidonic acid recorded and thereby the (temporary) breathing inactivity, respiration recovery and rat lifespan were observed.

Results:

In der Vergleichsgruppe zeigten 8 von 9 Ratten eine zeitweilige Atemuntätigkeit innerhalb von 25 Sekunden vor dem Ende der Arachidonsäure-Injektion, und obwohl sich die spontane Atmung der 8 Versuchstiere wieder einstellte, zeigten 4 der 8 Versuchstiere innerhalb von 30 Sekunden bis 4 Minuten nach der Erholung eine erneute Atemuntätigkeit, wobei 4 Tiere starben.In the comparison group, 8 out of 9 rats showed intermittent Inability to breathe within 25 seconds of the end of the arachidonic acid injection, and although resolved the spontaneous breathing of the 8 test animals ceased again, 4 of the 8 test animals showed within 30 seconds Renewed breathing inactivity up to 4 minutes after recovery, with 4 animals dying.

In der Gruppe, in der den Tieren das 4- £( L-Propyl)oxymethylj-1-phthalazon-Derivat verabreicht worden war,In the group in which the animals received the 4- £ (L-propyl) oxymethylj-1-phthalazone derivative had been administered

■ " zeigten nur 2 von 7 Fällen eine zeitweilige Atemuntätigkeit innerhalb von 25 Sekunden nach der Beendigung der Arachidonsäure-In jektion, und 4 von 7 Fällen zeigten das gleiche■ "only 2 out of 7 cases showed temporary inactivity within 25 seconds of cessation of arachidonic acid injection, and 4 out of 7 cases showed the same

Phänomen nochmals nach 30 Sekunden. Alle Fälle von Atemuntätigkeit zeigten jedoch eine Erholung der spontanen Atmung innerhalb von 60 bis 130 Sekunden nach der Atemuntätigkeit. In 5 von 7 Fällen trat keine erneute Atemuntätigkeit auf.
20Phenomenon again after 30 seconds. However, all cases of inactivity of breathing showed recovery from spontaneous breathing within 60 to 130 seconds of inactivity. In 5 out of 7 cases there was no renewed inactivity of breathing.
20th

Die Zeitdauer von der vorübergehenden Atemuntätigkeit bis zur Erholung der spontanen Atmung betrug in der Vergleichsgruppe im Mittel 158 Sekunden und in der Gruppe,The length of time from temporary inactivity until spontaneous breathing recovered was 158 seconds on average in the comparison group and in the group

in der das Phthalazon-Derivat verabreicht worden war, 25in which the phthalazone derivative was administered, 25

nur 86 Sekunden, was eine beträchtliche Reduzierung der beobachteten Zeitdauer bedeutet. Ferner betrug die Sterblichkeit der Ratten 10 Minuten nach Beendigung der Arachidonsäure-Injektion in der Vergleichsgruppe 56 % und in der Gruppe, in der das Phthalazon-Derivat verabreicht worden war, 29 %. only 86 seconds, which is a considerable reduction in the observed length of time. Further, the mortality of rats 10 minutes after the completion of the arachidonic acid injection was 56 % in the comparison group and 29% in the group in which the phthalazone derivative was administered.

Absorption des 4- {(L-Propyl) oxymethylj -1-phthalazon-Derivats aus dem VerdauungstraktAbsorption of the 4- {(L-propyl) oxymethylj -1-phthalazone derivative from the digestive tract

Methode:Method:

Versuchstier: KaninchenTest animal: rabbit

Vergleichsversuch: 50 mg Phthalazinol pro kg Körpergewicht, direkt in den Zwölffingerdarm von 4 Tieren injiziert. Wirkstoff: _{74>6 mg 4}_£₍ |_-Prolyl) oxymethylj -Comparative experiment: 50 mg phthalazinol per kg body weight, injected directly into the duodenum of 4 animals. Active ingredient: _{74> 6 mg 4} _ £ ₍ | _-Prolyl) oxymethylj -

1-phthalazon (entsprechend 50 mg Phthalazinol) pro kg Körpergewicht, direkt in den Zwölffingerdarm von Tieren injiziert.1-phthalazone (equivalent to 50 mg phthalazinol) per kg body weight, injected directly into the duodenum of animals.

Jedes der Versuchstiere wurde unter Anästhesie mit einem Bauchschnitt (Laparotomie) versehen und der WirkstoffEach of the test animals was anesthetized with a Abdominal incision (laparotomy) provided and the active ingredient

schnell in den Zwölffingerdarm injiziert. Jeweils 1,5,10, 30,60,180 und 300 Minuten nach der Injektion wurden Proben von 2 ml Blut aus der äußeren Karotis der Versuchstiere entnommen und in heparinisierten Teströhrchen gesammelt.injected quickly into the duodenum. Each 1,5,10, 30, 60, 180 and 300 minutes after the injection, samples of 2 ml of blood were obtained from the external carotid of the test animals removed and collected in heparinized test tubes.

Die Blutproben wurden rasch zentrifugiert, wobei man 20The blood samples were centrifuged rapidly, with one 20th

das Blutplasma erhielt, in dem die Konzentration anthe blood plasma received in which the concentration increases

Phthalazinol durch HPLC bestimmt wurde.Phthalazinol was determined by HPLC.

In dem Blutplasma von Kaninchen, denen man PhthalazinolIn the blood plasma of rabbits given phthalazinol

verabreicht hatte, wurde 30 Minuten nach der Verabreichung 25administered was 25 minutes after administration

eine Phthalazinolkonzentration von nur 2,22 jug/ml gefunden, siehe auch Figur 3, Kurve mit den kreisförmigen Punkten. Dagegen wurde in dem Blutplasma von Kaninchen, denen man das Phthalazon-Derivat verabreicht hatte, eine Phthalazinolkonzentration beobachtet, die rasch anstieg und 5 bis 10a phthalazinol concentration of only 2.22 μg / ml was found, see also FIG. 3, curve with the circular points. In contrast, a phthalazinol concentration became in the blood plasma of rabbits administered with the phthalazone derivative observed that rose rapidly and 5 to 10

Minuten nach der Verabreichung einen maximalen Wert von jag/ml erreichte. Dieser Wert ist 36 mal größer als die maximale Konzentration im vorhergehenden Versuch. Selbst drei Stunden nach-der Verabreichung betrug die Konzentration immer noch 6,42 jug/ml und war damit immer noch höherReached a maximum value of jag / ml minutes after administration. This value is 36 times greater than the maximum concentration in the previous experiment. Even three hours after the administration, the concentration was still 6.42 μg / ml, which is still higher

ί 1 > .»ί 1>. »

als die maximale Konzentration in dem vorhergehenden Versuch, in dem Phthalazinol verabreicht worden war.than the maximum concentration in the previous experiment in which phthalazinol was administered.

Diese Versuchsergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße p. Verbindung aus dem Verdauungstrakt hervorragend absorbierbar ist.These test results show that the invention p. Compound from the digestive tract can be easily absorbed is.

Aus den vorstehenden Versuchen geht deutlich hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in lebenden Organismen eine erheblich verbesserte Absorbierbarkeit aufweisen und auch eine bessere Wasserlöslichkeit als Phthalazinol besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach der Absorption im lebenden Organismus in Phthalazinol umgewandelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sindThe above experiments clearly show that that the compounds of the invention in living organisms have significantly improved absorbability and also better water solubility than phthalazinol own. The compounds according to the invention are after absorption in the living organism in phthalazinol converted. The compounds of the invention are

_. c daher als Vorstufe des Phthalazinols vorteilhaft einzusetzen und werden in Form von Injektionen, flüssigen Arzneimitteln sowie in Form von Tabletten und Kapseln verabreicht. Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise 10 bis 3000 mg/kg Körpergewicht._. c can therefore be used advantageously as a precursor of phthalazinol and come in the form of injections, liquid medicines, as well as in the form of tablets and capsules administered. The daily dose is preferably 10 to 3000 mg / kg of body weight.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert, ohne jedoch auf diese Beispiele beschränkt zu sein.The invention is further illustrated by the following examples explained, but without being limited to these examples.

Beispiel 1 Pyridiniumsalz des Schwefelsäureesters von Example 1 Pyridinium salt of the sulfuric acid ester of

4-Hydroxymethyl■6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbindung Nr. 1).4-hydroxymethyl ■ 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 1).

10 g 4-Hydroxymethyl-6,S-dimethyl^-ethoxycarbonyl-iphthalazon wurden unter Rühren in eine auf 60°C erwärmte Lösung aus 50 ml trockenem Pyridin und 7 ml Chlorsulfonsäure gegeben. Die erhaltene Mischung ließ man 10 Minuten lang bei 50 bis 60 C reagieren. Nach dem Abdestillieren des Pyridins aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Es wurden10 g of 4-hydroxymethyl-6, S-dimethyl-1-ethoxycarbonyl-iphthalazon were in a heated to 60 ° C solution of 50 ml of dry pyridine and 7 ml of chlorosulfonic acid with stirring given. The resulting mixture was allowed to react at 50 to 60 ° C. for 10 minutes. After distilling off of pyridine from the reaction mixture under reduced pressure, the residue was washed with ethanol. There were

15,8 g (theoretische Ausbeute:100 %) des Pyridiniumsalzes des Schwefelsäureesters des 4-Hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazons erhalten,, das bei 211°C unter Zersetzung schmolz. Von diesem Produkt wurde das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum aufgenommen und dabei die folgenden Banden festgestellt: IR-Spektrum (KBr-Tablette):p_max(cm"¹) _32QQ^ _3Q10f 15.8 g (theoretical yield: 100%) of the pyridinium salt of the sulfuric acid ester of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone were obtained, which melted at 211 ° C. with decomposition. The IR spectrum and the NMR spectrum of this product were recorded and the following bands were found: IR spectrum (KBr tablet): p _max (cm " ¹ ) _32QQ ^ _3Q10f

2870, 1725, 1660, 1630, 1615, 1600, 1540, 1490, 1300, 1275, 1260, 1240, 1215, 1175, 1155, 1115, 1060, 1035, 990, 760 und· 74Jl.'2870, 1725, 1660, 1630, 1615, 1600, 1540, 1490, 1300, 1275, 1260, 1240, 1215, 1175, 1155, 1115, 1060, 1035, 990, 760 and 74Jl. '

NMR-Spektrum (DMSO-dg): S :13.30 (s, 1 H), 8.82 (w, 1 H), 8.52 (t, 1 H), 8.02 (w, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.35 (q, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H) und 1.32Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO-dg): S : 13.30 (s, 1 H), 8.82 (w, 1 H), 8.52 (t, 1 H), 8.02 (w, 1 H), 7.80 (s, 1 H) , 4.85 (s, 2 H), 4.35 (q, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H) and 1.32

(t, 3 H) .(t, 3H).

1 ϊ ϊ > » i J1 ϊ ϊ> »i J

- 55 -- 55 -

Die Elementaranalyse des Schwefelsäureesters ergab folgendes: The elemental analysis of the sulfuric acid ester showed the following:

5252 ,41, 41 4,4, 8383 9,9, 6666 5252 ,26, 26 4,4, 7272 9,9, 3737

berechnet als ^c ₁₉ ^H ₂-j^N3⁰7^S:
gefunden:calculated as ^c ₁₉ ^H ₂ -j ^N 3 ⁰ 7 ^S:
found:

BejLspiel 2 Natriumsalz des Schwefelsäureesters von 4-Hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-et phthalazon (Verbindung Nr. 1).Example 2 Sodium salt of the sulfuric acid ester of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-et phthalazone (Compound No. 1).

droxymethyl- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-droxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-

Zu 8,7 g des Pyridiniumsalzes des Schwefelsäureesters von 4-Hydroxymethyl-6,S-dimethyl^-ethoxycarbonyl-i-phthal-To 8.7 g of the pyridinium salt of the sulfuric acid ester of 4-hydroxymethyl-6, S-dimethyl ^ -ethoxycarbonyl-i-phthal-

azon wunden 20 ml Wasser zugegeben und die so erhaltene Mischung unter Rühren mit Eiskühlung mit einer wässrigen 2 η Natriumhydroxidlösung versetzt, um den pH-Wert der Mischung auf 9,0 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und anschließendazon wounds added 20 ml of water and the resultant Mixture with stirring with ice cooling with an aqueous 2 η sodium hydroxide solution added to the pH of the Adjust mixture to 9.0. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and then

Ethanol zugefügt, um die festen Bestandteile abzutrennen, bei denen es sich um das Natriumsalz des Schwefelsäureesters des 4-Hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethΌxycarbonyl-1■ phthalazone handelt. Es wurden 7,4 g (97,9 % Ausbeute) dieser Verbindung erhalten, die unter Zersetzung beiAdded ethanol to separate the solid components, which are the sodium salt of the sulfuric acid ester of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethΌxycarbonyl-1 ■ phthalazone. 7.4 g (97.9 % yield) of this compound were obtained, which decomposed in

25 ο25 ο

178 C schmilzt.178 C melts.

IR-Spektrum ( KBr-Tablette ) : i> (crrT )IR spectrum (KBr tablet): i> (crrT)

*^ max * ^ max

356O₇ 3350, 2990, 1730, 1660, 1640, 1600, 1390, 1265,356O ₇ 3350, 2990, 1730, 1660, 1640, 1600, 1390, 1265, 1245, 1070 ^und: 1040.1245, 1070 ^and : 1040.

3535

NMR-Spektrum (DMSO-d_): _r ^TMS .NMR Spectrum (DMSO-d_): _r ^TMS .

ο ο ι ο ο ι

ppmppm

13.40 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 4.93 (s,2 H), 4.40 (g, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H) _und 1.37 (t, 3 H)13:40 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4:40 (q, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2:40 (s, 3 H) _u nd 1:37 (t, 3 H)

Beispiel 3: 4-ft Phosphoryl)oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy ^⁰ carbonyl- 1-phthalazon (Verbindung Nr. 2) Example 3: 4-ft Phosphoryl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy ^ ⁰ carbonyl-1-phthalazone (Compound No. 2)

20 g ^Hydroxymethyl-ejS-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-iphthalazon wurden zu Pyrophosphorsaure gegeben, die durch Mischen von 120 g Phosphorpentoxid mit 120 g 85 %iger Phosphorsäure hergestellt worden war. Die Mischung ließ man bei 80 bis 100 C unter Rühren eine Stunde lang reagieren, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und das feste Produkt durch Filtration abgetrennt. Man erhielt 23,8 g 4- 0Phosphoryl)oxymethylJ -6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon, das bei 226-C unter Zersetzung schmilzt.20 g of ^ hydroxymethyl-ejS-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-iphthalazon were added to pyrophosphoric acid obtained by mixing 120 g of phosphorus pentoxide with 120 g of 85% Phosphoric acid had been produced. The mixture was allowed to react at 80 to 100 C with stirring for one hour, then the reaction mixture was poured onto ice water and the solid product was separated off by filtration. One received 23.8 g of 4- 0phosphoryl) oxymethylJ -6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, which melts at 226-C with decomposition.

Die Elementaranalyse ergab folgendes: 25The elemental analysis showed the following: 25

berechnet alscalculated as

^C14^H17^N2°7^{P: 47}'^{20 4}'^{81 7}'⁸⁶ ^C 14 ^H 17 ^N 2 ° 7 ^{P: 47} ^{'20 4} ' ^{81 7} ^'86

gefunden: . 47,04 4,81 7,86.found: . 47.04 4.81 7.86.

IR-.Spektrum (KBr- Tab le tte)v (cm"¹] _: IR spectrum (KBr table) v (cm " ¹ ] _:

2930, 2300, 1730, 1710, 1670, 1655, 1640, 1600, 1390, 1270, 1250,-1210, 1160, 1120, 1080, 1040, 930 und 860.2930, 2300, 1730, 1710, 1670, 1655, 1640, 1600, 1390, 1270, 1250, -1210, 1160, 1120, 1080, 1040, 930 and 860.

NMR- Spektrum (DMSO-d,.) 6 :NMR spectrum (DMSO-d ,.) 6:

6 ppm
356 ppm
35

1.36(t, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 4.41 (q, 2 H), 5.06 (d, 2 H), 7.74 (s, 1 H) und 12.3 (s, 1 H) .1.36 (t, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 4.41 (q, 2 H), 5.06 (d, 2 H), 7.74 (s, 1 H) and 12.3 (s, 1 H).

I I 1I I 1

- 57 -- 57 -

Beispiel 4 Mononatriurnsalz des A-j\ Phosphoryl) oxymethylj — Example 4 Mononatrium salt of Aj \ Phosphoryl) oxymethylj -

6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-i-phthalazons (Verbindung Nr. 2).6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazones (Compound No. 2).

Zu 1 g der nach Beispiel 3 erhaltenen Venbindung 2 gab man 10 ml Wasser und anschließend eine wässrige 2 η Natriumhydroxidlösung, wobei der pH-Wert der Lösung auf 4,5 eingestellt wurde. Nach Filtration unter aseptischen Bedingungen wurde das Filtrat zum Mononatriumsalz des 4-Phosphoryloxymethyl-6,S-dimethyl-y-ethoxycarbonyl-igefriergetrocknet. To 1 g of the compound 2 obtained according to Example 3 was added 10 ml of water and then an aqueous 2 η sodium hydroxide solution, the pH of the solution being adjusted to 4.5. After filtration under aseptic Conditions, the filtrate was freeze-dried to the monosodium salt of 4-phosphoryloxymethyl-6, S-dimethyl-γ-ethoxycarbonyl.

Beispiel 5: 4- £( Benzylphosphoryl)oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-'5 ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbindung Nr.3). Example 5: 4- £ (benzylphosphoryl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-5 ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 3).

In 120 ml Dimethylformamid wurden 3,6 g der Verbindung 2 gemäß Beispiel 3 gelöst. Nach Zusatz von 1,2 g Benzylalkohol und 2,5g Dicyclohexylcarbodiimid ließ man das Gemisch eine Nacht bei Raumtemperatur reagieren. Nach Entfernen der unlöslichen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch wurde das Lösungsmittel aus dem Re.aktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zusatz von 25 ml einer wässrigen 2 η Natriumhydroxidlösung zu dem Rückstand und Entfernung des Unlöslichen wurde die verbliebene Mischung mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurde die wässrige Lösung mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Dabei schieden' sich die gebildeten Kristalle ab, die abfiltriert wurden. Es wurden 3,6 g 4-£(Benzylphosphoryl)oxymethyl3-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160⁰C erhalten3.6 g of compound 2 according to Example 3 were dissolved in 120 ml of dimethylformamide. After adding 1.2 g of benzyl alcohol and 2.5 g of dicyclohexylcarbodiimide, the mixture was left to react for one night at room temperature. After the insoluble constituents had been removed from the reaction mixture, the solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure. After adding 25 ml of an aqueous 2 η sodium hydroxide solution to the residue and removing the insoluble matter, the remaining mixture was washed with ethyl acetate. Then the aqueous solution was adjusted to pH 1 with hydrochloric acid. The crystals formed separated out and were filtered off. There was added 3.6 g of 4- £ (Benzylphosphoryl) oxymethyl3-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone obtained with a melting point of 158-160 ⁰ C.

Die Elementaranalyse dieser Verbindung ergab folgendes:The elemental analysis of this compound showed the following:

₃₅ berechnet als ^C21^H23^N2°7^P: gefunden: ₃₅ calculated as ^C 21 ^H 23 ^N 2 ° 7 ^P: found:

56,56, 5050 5,5, 1919th 66th ,28, 28 55,55, 5252 5,5, 1414th 66th ,22, 22

IR -Spektrum-CKBr-Tablette) (cm"¹) _: IR spectrum CKBr tablet) (cm " ¹ ) _:

maxMax

340.0, 3160, 2920, 1730, 1660, 1600, 1270, 1030 und 1010.340.0, 3160, 2920, 1730, 1660, 1600, 1270, 1030 and 1010.

φως
NMR- Spektrum(DMSO-d_c)"δφως
NMR Spectrum (DMSO-d _c ) "δ

ο ppmο ppm

1.33 (t, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.35 (q, 2 H), 4.89 (d, 2 H), 5.07 (d, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 7.23 (s, 5H), 7.69 (s, 1 H) _und 12.4 (s, 1 H). 1.33 (t, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.35 (q, 2 H), 4.89 (d, 2 H), 5.07 (d, 2 H), 6.25 ( s, 1 H), 7.23 (s, 5H), 7.69 (s, 1 H) _nd 12.4 (s, 1 H).

1010

Beispiele 6 und 7: , . Examples 6 and 7: ,.

Die nachfolgend charakterisierten Verbindungen Nr. 4 15Compounds No. 4 15 characterized below

und Nr. 5 wurden in ähnlicher Weise erhalten, wie in Beispiel 5 angegeben ist.and No. 5 were obtained in a manner similar to that shown in Example 5.

Die Elementaranalyse von 4- (j Ethylphosphoryl) oxymethylj ■ 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl)-1-phthalazon (Verbindung ^dQ Nr. 4) ergab folgendes:The elemental analysis of 4- (j ethylphosphoryl) oxymethylj 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl) -1-phthalazone (compound ^dQ No. 4) gave the following:

5050 ,00, 00 55 ,51, 51 7,7, 2929 4949 ,76, 76 55 ,73, 73 7,7, 1616

berechnet als ^C16^H21^N2°7^P: 25 gefunden:calculated as ^C 16 ^H 21 ^N 2 ° 7 ^P: 25 found:

Die Elementaranalyse von 4- [( Phenylphosphoryl) oxymethyl] 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon (VerbindungThe elemental analysis of 4- [(phenylphosphoryl) oxymethyl] 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound

Nr. 5) ergab folgendes:
30No. 5) resulted in the following:
30th

C (%) H (%) N (%) berechnet als
^C20^H21^N2°7^P:
gefunden:C ( % ) H ( %) N ( %) calculated as
^C 20 ^H 21 ^N 2 ° 7 ^P:
found:

5555 ,56, 56 4,4, 9090 6,6, 4848 5555 ,48, 48 4,4, 9999 6,6, 4141

Beispiel 8: (1) 4-[[(N^B3nzyloxycarbonylglycyl)oxylmethylj-•'6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. Example 8: (1) 4 - [[(N ^ B3nzyloxycarbonylglycyl) oxylmethylj- • '6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

1,47 g (5,00 mMol) 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon und 1,57 g (7,50 mMol) N-Benzyloxycarbonylglycin wurden in 30 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und zu dieser Lösung, die mittels Trockeneis/ Methanol auf -30°C gekühlt wurde, 0,41 g (7,5 mMol) Natriummethoxid zugefügt. Anschließend ließ man die erhaltene Mischung wieder auf Raumtemperatur erwärmen und dann zwei Stunden lang bei 40 bis 45 C.reagieren. Danach ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampfte anschließend das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, wobei sich Kristalle bildeten, die in 100 ml Ethylacetat und 100 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen wurden. Das Gemisch wurde 1 bis 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich die Kristalle abschieden, die durch Filtration gesammelt und anschließend mit 10 ml Ethylacetat, 10 ml Wasser und wieder mit 10 ml Ethylacetat in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet wurden. Es wurden 0,90 g (1,9mMol) von ersten Kristallen des 4- j[( N-Benzyloxycarbonylglycyl) oxymethyf] 6,S-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazons erhalten, das entspricht einer Ausbeute von 39 %. 1.47 g (5.00 mmol) of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and 1.57 g (7.50 mmol) of N-benzyloxycarbonylglycine were dissolved in 30 ml of dry dimethylformamide and added 0.41 g (7.5 mmol) of sodium methoxide were added to this solution, which was cooled to -30 ° C. using dry ice / methanol. The mixture obtained was then allowed to warm to room temperature again and then allowed to react at 40 to 45 ° C. for two hours. The reaction mixture was then left to stand overnight at room temperature, and the reaction mixture was then evaporated under reduced pressure, crystals forming which were taken up in 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 to 2 hours, during which the crystals separated out, which were collected by filtration and then washed with 10 ml of ethyl acetate, 10 ml of water and again with 10 ml of ethyl acetate in the order listed, and then dried under reduced pressure . 0.90 g (1.9 mmol) of first crystals of 4- [(N-benzyloxycarbonylglycyl) oxymethyl] 6, S-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazone were obtained, which corresponds to a yield of 39 %.

Das Filtrat der ersten Kristalle wurde mit den Waschwässern vereinigt. Nach Abtrennung von der Wasserphase wurde die organische Phase mit 100 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit 100 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert worden war, wurde sie unter vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand Kristalle erhaltenThe filtrate from the first crystals was combined with the wash waters. After separation from the water phase, the organic phase with 100 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 100 ml of an aqueous sodium chloride solution washed in the order shown. After the organic phase over anhydrous sodium sulfate was dehydrated, it was evaporated under reduced pressure to give crystals as a residue

- 60 -- 60 -

wurden, zu denen 30 ml Ethylacetat zugefügt und dann die Mischung erhitzt wurde, wobei sich die Kristalle unter Rückfluß lösten.were added to which 30 ml of ethyl acetate and then the Mixture was heated, whereby the crystals dissolved under reflux.

Danach ließ man die Lösung eine Stunde lang auf Raumtemperatur abkühlen und filtrierte die abgeschiedenen Kristalle ab, die mit Ethylacetat gewaschen und danach unter vermindertem Druck getrocknet wurden. Es wurden 0,49 g (1,0 mMol) der zweiten Kristallfraktion in einer Ausbeute -|0 von 21 % erhalten.Thereafter, the solution was allowed to cool to room temperature for one hour, and the deposited crystals were filtered off, washed with ethyl acetate and then dried under reduced pressure. 0.49 g (1.0 mmol) of the second crystal fraction were obtained in a yield of 21 % .

Die zuerst erhaltenen Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt zwische 179 und 181°C. Ihr NMR-Spektrum war wie folgt:The crystals obtained first had a melting point between 179 and 181 ° C. Their NMR spectrum was as follows:

1515th

NMR-Spektrum (DMSO-d_g) : δNMR Spectrum (DMSO-d _g ): δ

3030th

1.33 (t, 3 H, J=7 Hz; CH₃-CH₂O-O-), 2.42 (s, 3 H: CH₃-Ar), 2.79 Cs, 3 H: CH-Ar), 3.85 (d, 2 H, J=6 Hz; -CH₉-N-),1.33 (t, 3 H, J = 7 Hz; CH ₃ -CH ₂ OO-), 2.42 (s, 3 H: CH ₃ -Ar), 2.79 Cs, 3 H: CH-Ar), 3.85 (d, 2nd H, J = 6 Hz; -CH ₉ -N-),

O ^λ O ^λ

4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; CH₃-CH₂-O-C-), 5.00 (s, 2 H; -CH₂-Ar), 5.33 (s, 2 H; -CH₉-C=N-), 7.33 (s, 5 H: Phenyl), 7.65 (s,4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz; CH ₃ -CH ₂ -OC-), 5.00 (s, 2 H; -CH ₂ -Ar), 5.33 (s, 2 H; -CH ₉ -C = N -), 7.33 (s, 5 H: phenyl), 7.65 (s,

H ^Δ ■ .H ^Δ ■.

1 H: γΥ ), 7.75 (d, 1 H, J=6 Hz: -CH-NH-) und 12.581 H: γΥ), 7.75 (d, 1 H, J = 6 Hz: -CH-NH-) and 12.58

(s, IH: =N-NH-).
25(s, IH: = N-NH-).
25th

(2) 4-£"(Glycyl)oxymethyf[-6, 8-d ime thy 1-7-ethoxy car bony 1-1-phthalazon (Verbindung Nr. 6).(2) 4- £ "(Glycyl) oxymethyf [-6, 8-d ime thy 1-7-ethoxy car bony 1-1-phthalazon (Compound No. 6).

0,93 g (2,0 mMol) 4- \_{ N-Benzyloxycarbonylglycyl )oxymethyl[ — 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon wurden in 20 ml Essigsäure unter leichtem Erwärmen gelöst. Nach Zugabe von 0,2 g 10 %iger Palladium-Aktivkohle zu der0.93 g (2.0 mmol) of 4- \ _ { N-benzyloxycarbonylglycyl) oxymethyl [- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone were dissolved in 20 ml of acetic acid with gentle warming. After adding 0.2 g of 10% palladium-activated carbon to the

Lösung wurde zwecks Reduzierung 4 Stunden lang gasförmiger Wasserstoff eingeleitet. Nach Entfernen des Katalysators aus der Reaktionsmischung wurde diese unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend 10 ml Ethanol zugefügt, um den öligen Rückstand zu lösen. Danach gab man 0,18 ml (2,1 mMol) konzentrierte Salzsäure zu der ethanolischen Lösung unter Kühlung mit Eiswasser hinzu, wobei sich Kristalle abschieden. Nach 30-minütigem Rühren unter Eiskühlung wurden die Kristalle abfiltriert, mit 5 ml Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,57 g (1,5 mMol) 4-j["(Glycyl) oxymethyl^-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazon-hydrochlorid erhalten,To reduce the solution, gaseous hydrogen was passed in for 4 hours. After removing the catalyst from the reaction mixture this was evaporated under reduced pressure and then 10 ml of ethanol were added, to dissolve the oily residue. Then 0.18 ml (2.1 mmol) of concentrated hydrochloric acid was added to the ethanolic acid Add the solution while cooling with ice water, whereupon crystals separate out. After stirring for 30 minutes While cooling with ice, the crystals were filtered off, washed with 5 ml of ethanol and dried under reduced pressure. There were 0.57 g (1.5 mmol) of 4-j ["(glycyl) oxymethyl 1-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazone hydrochloride obtain,

das entspricht einer Ausbeute von 77 %. Das Produkt schmolz 15this corresponds to a yield of 77 %. The product melted 15

unter Zersetzung bei 244°C.with decomposition at 244 ° C.

TMS NMR· -Spektrum (DMSO-d₆) 6TMS NMR spectrum (DMSO-d ₆ ) 6

1.33 (t, 3 H, J=7 Hz; CH₃-CH₂-O-S-), 2.43 [s, 3 H; CH₃-Ar), 2.75 (s, 3 H; CEU-Ar), 3.83 (ε, 2 H; -CH₂-N-), 4.41 (q,1.33 (t, 3H, J = 7 Hz; CH ₃ -CH ₂ -OS-), 2.43 [s, 3 H; CH ₃ -Ar), 2.75 (s, 3 H; CEU-Ar), 3.83 (ε, 2 H; -CH ₂ -N-), 4.41 (q,

9
2 H, J= 7 Hz; CH.CH -O-C), 5.4 0 (s, 2 H: -CH₇-C=N-), 7.72 9
2 H, J = 7 Hz; CH.CH -OC), 5.4 0 (s, 2 H: -CH ₇ -C = N-), 7.72

H ^J ^Z
(s, 1 H : ^J^* ) und 12.67 (s, 1 H; =N-NH-) .H ^J ^Z
(s, 1 H: ^ J ^ * ) and 12.67 (s, 1 H; = N-NH-).

Beispiel 9 Hydrochlorid des 4-{_( L-Seryl) oxymethylj -6 , 8-di- Example 9 Hydrochloride of 4 - {_ (L-Seryl) oxymethylj -6, 8-di-

methyl-7- ethoxycarbonyl-1-phthalazons (Verbindung Nr . 8 ).methyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazons (compound No . 8th ).

1. Stufe: Synthese des 4-£( N-Benzyloxycarbonyl-L-seryl)-oxymethylj -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-1st stage: synthesis of 4- £ (N-benzyloxycarbonyl-L-seryl) -oxymethylj -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-

phthalazons.phthalazons.

1,79 g (7,50 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-L-serin wurden in 30 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und, während die Lösung mit Trockeneis/Methanol gekühlt wurde, 0,41 g1.79 g (7.50 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-L-serine were added dissolved in 30 ml of dry dimethylformamide and while the solution was cooled with dry ice / methanol, 0.41 g

- 62 -- 62 -

(7,50 mMol) Natriummethoxid zu der Lösung zugefügt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden zu der Mischung 1,47 g (5,00 mMol) 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon zugefügt, worauf man die Mischung bei 40 bis 45⁰C 5 Stunden lang reagieren ließ. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 100 ml Ethylacetat aufgenommen, die Ethylacetatlösung danach mit 50 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit ml einer wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. "Durch Eindampfen der Ethylacetatlösung unter vermindertem Druck erhielt man einen kristallinen Rückstand, zu dem 40 ml Benzol und 20 ml Ethylacetat zugefügt wurden. Die Mischung wurde unter Rückfluß erwärmt, um den Rückstand zu lösen. Danach ließ man die Lösung zwei Stunden lang bis auf Raumtemperatur abkühlen, wobei sich die Kristalle abschieden, die durch Filtration abgetrennt, in Benzol gewaschen und anschließend unter vermin-(7.50 mmol) sodium methoxide was added to the solution. After stirring at room temperature (5.00 mmol) were added 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone to the mixture 1.47 g, whereupon the mixture at 40 to 45 ⁰ C for 5 hours let react long. The resulting reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was taken up in 100 ml of ethyl acetate, the ethyl acetate solution was then washed with 50 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with ml of an aqueous sodium chloride solution in the order given and then dried over anhydrous sodium sulfate. "Evaporation of the ethyl acetate solution under reduced pressure gave a crystalline residue, to which 40 ml of benzene and 20 ml of ethyl acetate were added. The mixture was refluxed to dissolve the residue. The solution was then allowed to come to room temperature for two hours cool, whereby the crystals separate out, which are separated by filtration, washed in benzene and then min-

dertem Druck getrocknet wurden. Es wurden. 1,32 g (2,64 mMol) 4- l~( N-Benzyloxycarbonyl-L-Seryl) oxymethyl] -6 , 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 170 bis
53,1 % entspricht.dried under the pressure. There were. 1.32 g (2.64 mmol) of 4- l ~ (N-Benzyloxycarbonyl-L-Seryl) oxymethyl] -6, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone with a melting point of 170 to
53.1 % .

punkt von 170 bis 172 C erhalten, was einer Ausbeute vonpoint obtained from 170 to 172 C, which corresponds to a yield of

NMR _spektrum(DMSO-d^) δNMR spectrum (DMSO-d ^) δ

1.33 (t, 3 H, J=7Hz; CEU-CH₀-O-C-), 2.40 (s, 3 H; CH-.-Ar) ,1.33 (t, 3 H, J = 7Hz; CEU-CH ₀ -OC-), 2.40 (s, 3 H; CH -.- Ar),

2.78 (s, 3 H; CH₃-Ar)₇ 3.70 (t, 2 H, J=6 Hz; -CHCH₂-OH), 4.27 (m, 1 H; -CH-N-), 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz: CH₃-CH₂-O-C(O)-), 5.00 (t, 1 H, J=6 Hz: -CH₂-OH), 5.00 (s, 2 H; -CH₃-Ar), 5.32 (s, 2 H; -CH-C-N-), 7.33 (s, 5 H; phenyl), 7.43 (d,2.78 (s, 3 H; CH ₃ -Ar) ₇ 3.70 (t, 2 H, J = 6 Hz; -CHCH ₂ -OH), 4.27 (m, 1 H; -CH-N-), 4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz: CH ₃ -CH ₂ -OC (O) -), 5.00 (t, 1H, J = 6 Hz: -CH ₂ -OH), 5.00 (s, 2 H; -CH ₃ -Ar), 5.32 (s, 2 H; -CH-CN-), 7.33 (s, 5 H; phenyl), 7.43 (d,

^Δ Η ^Δ Η

3f 1 H .-CH-NH), 7.62 (s, 1 H; ^i, ) u nd 12.60 (s, 1 H: =N-NH)3f 1 H.-CH-NH), 7.62 (s, 1 H; ^ i,) and 12.60 (s, 1 H: = N-NH)

Stufe 2: Synthese des Hydrochloride des 4-[?L-Seryl)oxy-Stage 2: Synthesis of the hydrochloride of the 4 - [? L-Seryl) oxy-

methylJ-6, 8-dimethy 1-7-ethoxycarbony 1-1-phthalazone.methylJ-6, 8-dimethy 1-7-ethoxycarbony 1-1-phthalazone.

1,00 g (2,00 mMol) 4- £( N-Benzyloxycarbonyl-L-seryl)oxymethyl]] -6 , S-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-i-phthalazon , das in Stufe 1 hergestellt worden war, wurde in 20 ml Essigsäure gelöst und danach 0,2 g 10 %ige Palladium-Aktivkohle zu der Lösung zugefügt. Anschließend wurde unter normalem Druck 4 Stunden lang zwecks Reduktion Wasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Nach Entfernung des Katalysators und Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck erhielt man einen kristallinen Rückstand. Der kristalline Rückstand wurde in 20 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst, die erhaltene ethanolische Lösung mit1.00 g (2.00 mmol) 4- £ (N-Benzyloxycarbonyl-L-seryl) oxymethyl]] -6, S-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-i-phthalazon, the was prepared in step 1, was dissolved in 20 ml of acetic acid and then 0.2 g of 10% palladium-activated carbon added to the solution. Then, hydrogen gas was blown under normal pressure for 4 hours for reduction initiated into the solution. After removing the catalyst and evaporating the reaction mixture under reduced A crystalline residue was obtained under pressure. The crystalline residue was taken in 20 ml of ethanol Warming dissolved, the resulting ethanolic solution with

"15 Eis gekühlt und 0,18 ml (2,1 mMol) konzentrierte Salzsäure zugefügt, wobei sich Kristalle abschieden, die man in einem Eisgenerator über Nacht stehen ließ und dann durch Filtration abtrennte, mit Ethanol wusch und unter vermindertem Druck trocknete. Es wurden 0,33 g (0,83 mMol) des Hydrochloride des 4-£( L-Seryl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazons erhalten, das bei 211 bis 213 C unter Zersetzung schmolz. Das entspricht einer Ausbeute von 41 %. "Chilled 15 ice and added 0.18 ml (2.1 mmol) of concentrated hydrochloric acid, whereupon crystals separated out, which were allowed to stand in an ice generator overnight and then separated off by filtration, washed with ethanol and dried under reduced pressure 0.33 g (0.83 mmol) of the hydrochloride des 4- £ (L-Seryl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, which melted at 211 to 213 ° C. with decomposition corresponds to a yield of 41 %.

25 . -25th -

NMR—Spektrum (DMSO-d..) ö^TMS:NMR spectrum (DMSO-d ..) ö ^TMS :

⁶ PPm Q ⁶ PPm Q

1.37 (t, 3 H, J=7'Hz; CH₃-CH₂-O-O), 2.45 (s, 3 H; CH₃-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH₃-Ar), 3.90 (b, 2 H; -CH-CH₂-OH), 4.17 (t, 1 H, J=3 Hz; CH-NH₃), 4.44 (g, 2 H, J=7 Hz; CH₃-CH₂-1.37 (t, 3 H, J = 7'Hz; CH ₃ -CH ₂ -OO), 2.45 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 2.78 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 3.90 ( b, 2 H; -CH-CH ₂ -OH), 4.17 (t, 1 H, J = 3 Hz; CH-NH ₃ ), 4.44 (g, 2 H, J = 7 Hz; CH ₃ -CH ₂ -

O-C), 5.43 (s, 2 H; -CH₉-C=N-), 5.30'bis 6.00 (b, 1 H;OC), 5.43 (s, 2H; -CH ₉ -C = N-), 5.30 'to 6.00 (b, 1H;

H
CH₂-OH), 7.77 (s, IH; ^Jy ) , ' 8.0 ' bisg . 3 (_b, ₂ H; -H
CH ₂ -OH), 7.77 (s, IH; ^ Jy), '8.0' bisg. 3 _(b, _2H, -

12.67 (s, IH: =N-NH-).12.67 (s, IH: = N-NH-).

Beispiel 10: Hydrochloric! des 4-£( L-Prolyl) oxymethylj - Example 10: Hydrochloric! des 4- £ (L-Prolyl) oxymethylj -

6,8-dimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone (Verbindung Nr. 17)6,8-dimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone (Compound no.17)

2,95 g (10,0 mMol) 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon und 2,99 g (12,0 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin wurden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und 0,65 g (12 mMol) Natriummethoxid zu dieser Lösung zugefügt. Man ließ die Lösung 2 Stunden lang bei 40 reagieren und dampfte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein. Zu dem Rückstand .wurden 100 ml Ethylacetat und 100 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt und die Mischung geschüttelt.2.95 g (10.0 mmol) of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and 2.99 g (12.0 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-L-proline were dissolved in 50 ml of anhydrous dimethylformamide and 0.65 g (12 mmol) of sodium methoxide added to this solution. The solution was allowed to react at 40 for 2 hours and the reaction mixture was evaporated under reduced pressure. 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the residue added and the mixture shaken.

Dann wurde die Ethylacetatschicht abgetrennt und diese Schicht mit 100 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit 100 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Dann wurden wasserfreies Natriumsulfat und 1 g Aktivkohle zu der Ethylacetatlösung zugefügt, um gleichzeitig eine Entwässerung und Entfärbung zu erreichen. Nach dem Eindampfen der Ethylacetatlösung unter vermindertem Druck wurden 2,83 g eines halbfesten Produktes aus 4- £( N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyDoxymethylj-e^-dimethyl-y-ethoxy- Then, the ethyl acetate layer was separated, and this layer was washed with 100 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 100 ml of an aqueous sodium chloride solution in the order given. Then, anhydrous sodium sulfate and 1 g of activated carbon were added to the ethyl acetate solution to effect dehydration and discoloration at the same time. After evaporation of the ethyl acetate solution under reduced pressure, 2.83 g of a semi-solid product of 4- £ ( N-benzyloxycarbonyl-L-prolyDoxymethylj-e ^ -dimethyl-y-ethoxy-

25 carbonyl-1-phthalazon erhalten.25 carbonyl-1-phthalazone obtained.

0,83 g dieses halbfesten Produktes wurden in 20 ml Essigsäure gelöst und 0,25 g 10 %ige Palladium-Aktivkohle zu der Lösung zugefügt. Anschließend wurde unter Normaldruck 4 Stunden lang Wasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Nach Entfernung des Katalysators durch Abfiltrieren und Zufügen von 0,15 ml konzentrierter Salzsäure wurde Ether zu der Mischung zugefügt, um die Kristalle abzutrennen, die dann durch Filtration gesammelt und anschließend0.83 g of this semi-solid product were dissolved in 20 ml of acetic acid and 0.25 g of 10% palladium-activated carbon was added added to the solution. Hydrogen gas was then passed into the solution under normal pressure for 4 hours. After removing the catalyst by filtration and adding 0.15 ml of concentrated hydrochloric acid, ether was obtained added to the mixture to separate the crystals, which are then collected by filtration and subsequently

3^ unter vermindertem Druck getrocknet wurden. Es wurden3 ^ were dried under reduced pressure. There were

0,27 g (0,66 mMol) Hydrochloric! des 4-[( L-Prolyl) oxymethylj 6,e-dimethyl-Z-ethoxycarbonyl-i-phthalazons mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185⁰C erhalten, was einen Ausbeute von 22 % entspricht.0.27 g (0.66 mmol) of Hydrochloric! of 4 - [(L-prolyl) oxymethylj 6, e-dimethyl-Z-ethoxycarbonyl-i-phthalazons obtained with a melting point of 183-185 ⁰ C, which corresponds to a yield of 22%.

^- Spektrum _(DMS0__d , ₀™^s.^ - spectrum _(DMS0 _ _d , ₀ ™ ^s .

6 ppm ₀ 6 ppm ₀

1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; CH--CH,-O-Ö), 1.6 bis 2.4 (rn, 4 H:1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz; CH - CH, -O-Ö), 1.6 to 2.4 (rn, 4 H:

H₂C CT₂), 2.45 (s, 3 H; CH₃-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH₃-Ar),H ₂ C CT ₂ ), 2.45 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 2.78 (s, 3 H; CH ₃ -Ar),

3.23 (t, 2 H, J=6 Hz; ν /N^ ), 4.2 bis 4.6 (m, 1 H:3.23 (t, 2 H, J = 6 Hz; ν / N ^), 4.2 to 4.6 (m, 1 H:

■ . ? i-2 -9■. ? i-2 -9

\_C/N\_C), 4.43 (q, 2 hV - ^ J=7 Hz; CH₃-CH₂-O-C),\ _C / N \ _C ), 4.43 (q, 2 hV - ^ J = 7 Hz; CH ₃ -CH ₂ -OC),

"ο C H ."ο C H.

5.43 (s, 2 H; -CH_n-C=N-), 7.85 (s, 1 H; γ^>- ), 9.5 bis5.43 (s, 2 H; -CH _n -C = N-), 7.85 (s, 1 H; γ ^> -), 9.5 to

10.5 (b, 2 H: NH₂), 12.67 (s, 1 H; =N-NH-).10.5 (b, 2 H, NH _2), 12.67 (s, 1 H; = N-NH-).

Beispiel 11: Hydrochlorid des 4- £( L-Methionyl)oxymethyl^- Example 11: Hydrochloride of 4- £ (L-methionyl) oxymethyl ^ -

6,8-dimethyl-7- ethoxycarbonyl-1-phthalazons (Verbindung Nr. 18)6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazons (Compound No. 18)

(1) 1. Stufe: Synthese von 4-[(N-Benzyloxycarbonyl-L-methionyDoxymethylJ -6, 8-dimethyl-7-ethoxy-(1) 1st stage: Synthesis of 4 - [(N-Benzyloxycarbonyl-L-methionyDoxymethylJ -6, 8-dimethyl-7-ethoxy-

carbonyl-1- phthalazoncarbonyl-1-phthalazone

1,47. g (5,00 mMol) 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon und 2,13 g (7,50 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-L-methionin wurden in 30 ml trockenem Dimethylform-1.47. g (5.00 mmoles) of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and 2.13 g (7.50 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-L-methionine were in 30 ml of dry dimethylform-

amid gelöst. Während die Lösung mit Trockeneis/Methanol gekühlt wurde, wurden 0,41 g (7,5 mMol) Natriummethoxid zu der Lösung zugefügt und nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur die Mischung 6 Stunden lang bei 40 bis 45 C und danach bei Raumtemperatur über Nacht reagieren gelassen. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (4 mm Hg) bei 50 C wurden 50 ml Ethylacetat und 50 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem kristallinen Rückstand zugefügt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 1,12 g (2,07 mMol) einer ersten Kristallfraktion von 4- L(N-Benzyloxycarbonyl-L-methioninyl)oxymethylJ -amide dissolved. While the solution was being cooled with dry ice / methanol, 0.41 g (7.5 mmol) of sodium methoxide was added added to the solution and, after stirring for one hour at room temperature, the mixture for 6 hours at 40 bis 45 C and then left to react overnight at room temperature. After evaporating the reaction mixture under reduced pressure (4 mm Hg) at 50 ° C. were 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution added to the crystalline residue. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and the deposited Crystals were collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure. 1.12 g (2.07 mmol) of a first crystal fraction of 4- L (N-benzyloxycarbonyl-L-methioninyl) oxymethylJ -

6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon in einer Ausbeute von 41,4 % erhalten.6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone was obtained in a yield of 41.4 % .

Das Filtrat der ersten Kristallfraktion wurde in die organische Phase aufgenommen und die wässrige SchichtThe filtrate of the first crystal fraction was in the organic phase added and the aqueous layer

und die organische Ethylacetatphase einmal mit 100 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann zweimal mit jeweils 100 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Derand the organic ethyl acetate phase once with 100 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then washed twice with 100 ml each time of an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure. Of the

auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in Isopropylether und Ethylacetat aufgenommen, die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet. Es wurden 0,54 g (1,0 mMol) einer zweiten Kristallfraktion in einerThe residue obtained in this way was taken up in isopropyl ether and ethyl acetate, and the separated crystals collected by filtration and dried. There were 0.54 g (1.0 mmol) of a second crystal fraction in a

Ausbeute von 20 % erhalten. 30Yield of 20 % obtained. 30th

Die Kristalle der ersten Kristallfraktion besaßen einen Schmelzpunkt von 165 bis 167 C. Außerdem wurde das NMR-Spektrum von diesen Kristallen aufgenommen.The crystals of the first crystal fraction had one Melting point of 165 to 167 C. In addition, the NMR spectrum absorbed by these crystals.

NMR-Spektrum (DMSO-d,.) 6 :NMR spectrum (DMSO-d ,.) 6:

6 ppm ₀ 6 ppm ₀

1.33 (t, 3 H, J=I Hz; CH₃-CH₂-O-C), 2.00 (s, 3 H; CH₃-S-), 1.6 bis'2.3 (b, 2 H; -CH-CH -CH-S-), 2.40 (s> 3 H; CH„-Ar), - ^{Δ 6} 1.33 (t, 3 H, J = I Hz; CH ₃ -CH ₂ -OC), 2.00 (s, 3 H; CH ₃ -S-), 1.6 to '2.3 (b, 2 H; -CH-CH - CH-S-), 2.40 (s> 3 H; CH “-Ar), - ^{Δ 6}

2.50 (m, 2 H; -CH-S-), 2.77 (s, 3- H; 'CHU-Ar) _f 4.20 (m,2.50 (m, 2H; -CH-S-), 2.77 (s, 3-H; 'CHU-Ar) _f 4.20 (m,

1 H; -CH-N-), 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; CH₃-CH₂-O-C), 4.97 (s, 2 H; -CH„-Ar), 5.33 (s, 2 H; -CH₁₉-O=N-), 7.32 (s, 5 H;1 H; -CH-N-), 4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz; CH ₃ -CH ₂ -OC), 4.97 (s, 2 H; -CH "-Ar), 5.33 (s, 2 H; - CH ₁₉ -O = N-), 7.32 (s, 5H;

H^ Phenyl), 7.62 (s, 1 H: -^k- ), 7.77 {d_r 1 H, J=8 Hz;H ^ phenyl), 7.62 (s, 1H: - ^ k-), 7.77 {d _r 1H, J = 8 Hz;

-CH-NH-), 12.58 (s, 1 H; =N-NH-).-CH-NH-), 12.58 (s, 1H; = N-NH-).

(2) 2. Stufe: Synthese von 4-[j L-Methionyl)oxymethyl]-(2) 2nd stage: synthesis of 4- [j L-methionyl) oxymethyl] -

ejS-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-i-phthalazonhydrochlorid.
25ejS-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-i-phthalazone hydrochloride.
25th

1,00 g (1,85 mMol) 4-[( N-Benzyloxycarbonyl-L-methionyl)oxymethylj-e^-dimethyl-y-ethoxycarbonyl-i-phthalazon ,das in der ersten Stufe hergestellt worden war, wurde zu 5 ml einer eisgekühlten Lösung von 25% Bromwasserstoff in Essigsäure zugefügt. Man.ließ die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren, fügte dann 50 bis 100 ml Ether zu der Reaktionsmischung und verwarf die überstehende Schicht. Der gleiche Vorgang, nämlich das Zufügen von Ether und Verwerfen der überstehenden Schicht wurde mehrere Male wiederholt, dann Isopropylether zu1.00 g (1.85 mmol) of 4 - [( N-benzyloxycarbonyl-L-methionyl) oxymethylj-e ^ -dimethyl-γ-ethoxycarbonyl-i-phthalazone prepared in the first step became 5 ml added to an ice-cold solution of 25% hydrogen bromide in acetic acid. The mixture was allowed to react at room temperature for 2 hours, then 50 to 100 ml of ether were added to the reaction mixture and the supernatant layer was discarded. The same process, namely adding ether and discarding the supernatant layer, was repeated several times, then adding isopropyl ether

der restlichen Menge zugefügt, wodurch die Kristallisation ausgelöst wurde, und die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden in Ethanol gelöst und die erhaltene Lösung durch Zugabe einer verdünnten Ammoniaklösung neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und diese Lösung mit 50 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit 50 ml einer wässrigen Natrium-Chloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat·getrocknet. Zu der getrockneten Ethylacetatlösung wurde 0,1 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt und die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft. Dann wurde Benzol zu dem öligen Rückstand zugefügt, umadded to the remaining amount, causing crystallization was released, and the deposited crystals were separated by filtration. The crystals were in ethanol dissolved and the resulting solution neutralized by adding a dilute ammonia solution. The neutralized Solution was evaporated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and this solution with 50 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 50 ml of an aqueous sodium chloride solution washed and then dried over anhydrous sodium sulfate. To the dried ethyl acetate solution 0.1 ml of concentrated hydrochloric acid was added and the mixture was evaporated under reduced pressure. Then benzene was added to the oily residue to

"15 die Kristallisation auszulösen, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,25 g (0,56 mMol) Rohkristalle des 4- £( L-Methionyl) oxymethylj ejS-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-i-phthalazon-hydrochlorids erhalten, was einer Ausbeute von 30 % entspricht."15 to induce crystallization, and the crystals formed were separated by filtration, washed with benzene and dried under reduced pressure. There were 0.25 g (0.56 mmol) of crude crystals of 4- £ (L-methionyl) oxymethylj ejS-dimethyl -T-ethoxycarbonyl-i-phthalazone hydrochloride obtained, which corresponds to a yield of 30 % .

Beim Kristallisieren von 0,24 g der Rohkristalle aus einer Mischung von 2 ml Ethanol und 10 ml Benzol und Waschen des umkristallisierten Produ'kts mit Benzol sowie ²^ nachfolgendem Trocknen unter vermindertem Druck wurden 0,12 g der gereinigten Verbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 130 bis 132°C aufwies.Crystallization of 0.24 g of crude crystals of a mixture of 2 ml of ethanol and 10 ml of benzene and washing the recrystallized Produ'kts with benzene and ² ^, followed by drying under reduced pressure, 0.12 g of the purified compound obtained which have a melting point from 130 to 132 ° C.

NMR-Spektrum (DMSO-d,) δ :NMR Spectrum (DMSO-d,) δ:

6 ppm ₀ ^Χ·³⁷ (t/ 3 H, J=7 Hz; CH₃-CH₂-O-C), 2.00 (t, 3 H;.CH₃-S-), 1.9 bis 2.7 (m, 4 H; -CH-CH-S-), 2.45 (s, 3 H; CH,-Ar) ,6 ppm ₀ ^Χ · ³⁷ (t / 3 H, J = 7 Hz; CH ₃ -CH ₂ -OC), 2.00 (t, 3 H; .CH ₃ -S-), 1.9 to 2.7 (m, 4 H; -CH-CH-S-), 2.45 (s, 3H; CH, -Ar),

@ 2.78 (s, 3 H; CH-Ar), 4.15 (t, 1 H, J=6 Hz; CH-NH-,),@ 2.78 (s, 3 H; CH-Ar), 4.15 (t, 1 H, J = 6 Hz; CH-NH-,),

O. ■ ^J O. ■ ^J

4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; CH-CH-O-C), 5.45'(S, 2 H; -CH_n-C=N-'4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz; CH-CH-OC), 5.45 '(S, 2 H; -CH _n -C = N-'

H ^J ~^l @,2'H ^J ~ ^l @, 2 '

7.80 (s, 1 H; ^>^ ), 8.5 ,bis 9.3 (b, 3 H; -NH ) u 'nd 12.6.77.80 (s, 1 H; ^> ^ ), 8.5, to 9.3 (b, 3 H; -NH) and 12.6.7

(s, 1 H: =Ν-ΝΗ) /(s, 1 H: = Ν-ΝΗ) /

COPVCOPV

Beispiel 12: Trifluoracetat des 4-ΠL-Phenylalanyl)oxymethylj-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazons (Verbindung Nr. 23) Example 12: Trifluoroacetate of 4-ΠL-phenylalanyl) oxymethylj-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 23)

(1) 1. Stufe: Synthese von 4-jJ N-tert.-Butoxycarbonyl-L-(1) 1st stage: synthesis of 4-jJ N-tert-butoxycarbonyl-L-

phenylalanyl)oxymethyl}-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. phenylalanyl) oxymethyl} -6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

1,47 g (5,00 mMol) 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon und 1,99 g (7,50 mMol) N-tert.-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin wurden in 30 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und, während die Lösung mit Trockeneis/ Methanol auf -30 bis -20°C gekühlt wurde, 0,41 g (7,5 mMol) Natriummethoxid zugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und anschließend 4 bis 5 Stunden lang bei 40 bis 45 C reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und dann 50 ml Ethylacetat zu dem öligen Rückstand zugefügt, wobei dieser sich löste. Die Lösung wurde mit 40 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit 40 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zu .dem eingedampften Rückstand wurden 10 ml Benzol, 5 ml Isopropylether und 50 bis 100 ml Petrolether zugefügt, wobei sich Kristalle abschieden, die durch Filtration gesammelt und anschließend mit Isopropylether gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet wurden. Es wurden 2,10 g (4,01 mMol) Rohkristalle von 4-jiN-tert.-Butoxycarbonyl-1-phenylalanyl)oxymethylj -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazon erhalten, was einsr Ausbeute von 80,2 % -entspricht.1.47 g (5.00 mmol) of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and 1.99 g (7.50 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-L-phenylalanine were in Dissolved 30 ml of dry dimethylformamide and, while the solution was cooled to -30 to -20 ° C. with dry ice / methanol, 0.41 g (7.5 mmol) of sodium methoxide were added. The mixture was brought to room temperature and then allowed to react at 40 to 45 ° C for 4 to 5 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and then 50 ml of ethyl acetate was added to the oily residue, whereby it dissolved. The solution was washed with 40 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 40 ml of an aqueous sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 10 ml of benzene, 5 ml of isopropyl ether and 50 to 100 ml of petroleum ether were added to the evaporated residue, crystals separating out, which were collected by filtration and then washed with isopropyl ether and then dried under reduced pressure. There were 2.10 g (4.01 mmol) of crude crystals of 4-jiN-tert-butoxycarbonyl-1-phenylalanyl) oxymethylj -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazone, which gives a yield of 80, 2 % - corresponds.

0,50 g der Rohkristalle wurden in 10 ml Isopropylether aufgenommen und 13 ml Isopropylether langsam zugefügt, während die Mischung unter Rückfluß erhitzt wurde, bis sich die Kristalle gelöst hatten. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur innerhalb von 2 Stunden abgekühlt und die dabei abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit einer geringen Menge gekühltem Isopropylether gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,23 g der gereinigten Kristalle erhalten, die bei 95 bis 97⁰C schmolzen.0.50 g of the crude crystals were taken up in 10 ml of isopropyl ether and 13 ml of isopropyl ether was slowly added while the mixture was refluxed until the crystals had dissolved. The solution was then cooled to room temperature over 2 hours, and the crystals deposited thereby were collected by filtration, washed with a small amount of chilled isopropyl ether and then dried under reduced pressure. 0.23 g of the purified crystals which ^{melted at 95 to 97 °} C. were obtained.

, TMS, TMS

NMR-Spektrum (DMSÖ-d^) , 6 : ^K 6 ppmNuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO-d ^), 6: ^K 6 ppm

1.28 (s, 9 H; -Cu₂C(CH₃)₃), 1.35 (t, 3 H, J= 7 Hz;1.28 (s, 9 H; -Cu ₂ C (CH ₃ ) ₃ ), 1.35 (t, 3 H, J = 7 Hz;

15 915 9

CH₃-CH₂-O-C), 2.42 (s, 3 H; CH₃-Ar)₇ 2.80 (s, 3 H; CH₃-Ar),CH ₃ -CH ₂ -OC), 2.42 (s, 3 H; CH ₃ -Ar) ₇ 2.80 (s, 3 H; CH ₃ -Ar),

2.90 (t, 2 H; -CH₃-Ar), 4.20 (m, 1 H; ^CH-NH-) , 4.44 (q,2.90 (t, _{2H; -CH 3} -Ar), 4.20 (m, 1H; ^ CH-NH-), 4.44 (q,

-3 2-3 2

2 H, J=7 Hz; CH₃-CH₂-O-C₁-), 5.33. (s, 2 H; -2 H, J = 7 Hz; CH ₃ -CH ₂ -OC ₁ -), 5.33. (s, 2 H; -

7.20 (s, 5 H; fiienyl}., 7.30 (d, 1 H; -CH-NH-), 7.62 (s,7.20 (s, 5H; fiienyl}., 7.30 (d, 1H; -CH-NH-), 7.62 (s,

1 H; JL, ) und 12.58 (s , 1 H: =N-NH-) .1 H; JL,) and 12.58 (s, 1H: = N-NH-).

(2) 2. Stufe: Synthese des Trifluoracetats von 4- £(L-(2) 2nd stage: Synthesis of the trifluoroacetate of 4- £ (L-

Phenylalanyl) oxymethyj7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. Phenylalanyl) oxymethyl 7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

1,00 g (1,91 mMol) 4-£"( N-tert. -Butoxycarbonyl-L-phenylalanyDoxymethylJ -6 , S-dimethyl^-ethoxycarbonyl-i-phthalazon, das in der ersten Stufe hergestellt worden war, wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst und nach, dem Abkühlen der Lösung 5,0 ml (65 m.Mol) Trifluoressigsaure zugefügt. Die Lösung wurde 2,5 Stunden lang gerührt, während sie mit Eis gekühlt wurde, anschließend erfolgte ein weiteres1.00 g (1.91 mmol) of 4- £ "(N-tert. -Butoxycarbonyl-L-phenylalanydoxymethylJ -6, S-dimethyl ^ -ethoxycarbonyl-i-phthalazon, which had been prepared in the first stage was dissolved in 5 ml of dichloromethane and, after cooling, 5.0 ml (65 m.Mol) of trifluoroacetic acid were added to the solution. The solution was stirred for 2.5 hours while being ice-cooled, followed by another

einstündiges Rühren bei Raumtemperatur, während der die Mischung reagieren konnte. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung unten vermindertem Druck und Zufügen von Ether zu den abgeschiedenen Kristallen wurden diese durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,85 g (1,6 mMol) Trif luoracetat des 4- [{L-Phenylalanyl )-oxymethylJ-ejS-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-i-phthalazons erhalten, was einer Ausbeute von 83% entspricht. Das Salz schmilzt bei 170 bis 172°C.Stir at room temperature for one hour while allowing the mixture to react. After the reaction mixture was evaporated under reduced pressure and ether was added to the deposited crystals, they were collected by filtration, washed with ether, and then dried under reduced pressure. 0.85 g (1.6 mmol) of trifluoroacetate of 4- [{ L-phenylalanyl) -oxymethylJ-ejS-dimethyl-T-ethoxycarbonyl-i-phthalazone were obtained, which corresponds to a yield of 83%. The salt melts at 170 to 172 ° C.

NMR -Spektrum(DMSO-d^), δι ■ 6 ppmNMR spectrum (DMSO-d ^) , δι ■ 6 ppm

1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; CH₃-CH₂-O-C), 2.40 (s, 3 H; CH₃-Ar),1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz; CH ₃ -CH ₂ -OC), 2.40 (s, 3 H; CH ₃ -Ar),

2.80 (s, 3 H; CH,-Ar), 3.12 (d, 2 H, J=6 to 7 Hz; -CH-Ar),2.80 (s, 3 H; CH, -Ar), 3.12 (d, 2 H, J = 6 to 7 Hz; -CH-Ar),

4.37 (t, 3 H, J=6 to 7 Hz; -CH-NH,), 4.45 (g, 2 H, J=7 Hz;4.37 (t, 3H, J = 6 to 7 Hz; -CH-NH,), 4.45 (g, 2H, J = 7 Hz;

O ^J O ^J

CH^-CH₀-O-C), 5.38 (s, 2 H; CH-C=N-), 7.15 (s, 5 H;CH 1 -CH ₀ -OC), 5.38 (s, 2H; CH-C = N-), 7.15 (s, 5H;

^J ~² H ^J ~ ² H

Phenyl), 7.55 (s, 1 H; ^V )' ^u-nd 12.63 (s, 1 Hr=N-NH-) 20Phenyl), 7.55 (s, 1 H; ^ V) ' ^and -nd 12.63 (s, 1 Hr = N-NH-) 20

Beispiel 13 4-£"( L-ot-Glutamyl) oxymethylj-6 , 8-dimethyl-7- Example 13 4- £ "(L-ot-Glutamyl) oxymethylj-6, 8-dimethyl-7-

ethoxycarbonyl- 1-phthalazon (Verbindung Nr. 15)ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 15)

(1) 1. Stufe: Synthese von 4-rtN-Benzyloxycarbonyl-aJ-benzyl-L-c(-glutamyl )oxymethyfj -6,8-dimethyl-7-ethbxycarbonyl-1-phthalazon. (1) 1st stage: synthesis of 4-rtN-benzyloxycarbonyl-aJ-benzyl-L-c (-glutamyl ) oxymethyfj -6,8-dimethyl-7-ethbxycarbonyl-1-phthalazone.

Zu 1,47 g (5,00 mMol) 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon und 2,36 g (6 mMol) Natrium-N-benzyloxycarbonyl-io-benzyl-L-glutamat wurden 30 ml trockenes Dimethylformamid zugefügt. Die Mischung wurde 1 bis 2To 1.47 g (5.00 mmol) of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and 2.36 g (6 mmoles) of sodium N-benzyloxycarbonyl-io-benzyl-L-glutamate 30 ml of dry dimethylformamide were added. The mixture became 1 to 2

Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 3 Stunden bei 40 C stehen gelassen, wobei sie reagieren konnte. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck und Zufügen von 150 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser zu dem Rückstand wurde die organische Schicht von der wässrigen Schicht getrennt, mit 100 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit 150 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu einem kristallinen Rückstand eingedampft, der mit einer Mischung von 50 ml Ethylacetat und 50 ml Petrolether aufgenommen wurde. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Ethylacetat und dana-ch mit Petrolether gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 2,04 g (3,24 mMol) 4- £( N-Benzy loxycarbony l-co- Stirred for hours at room temperature and then left to stand for 3 hours at 40 ° C., during which time it was able to react. After evaporating the reaction mixture under reduced pressure and adding 150 ml of ethyl acetate and 150 ml of water to the residue, the organic layer was separated from the aqueous layer, washed with 100 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 150 ml of an aqueous sodium chloride solution, then over anhydrous Dried sodium sulfate and filtered. The filtrate obtained in this way was evaporated under reduced pressure to a crystalline residue, which was taken up in a mixture of 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of petroleum ether. The crystals formed were separated by filtration, washed with ethyl acetate and then with petroleum ether and finally dried under reduced pressure. There were 2.04 g (3.24 mmol) of 4- £ ( N-Benzy loxycarbony l-co-

benzyl-L-oC-glutamyl )oxymethyl3- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt bei 143 bis 145 C erhalten, was einer Ausbeute von 64,8 % entspricht.benzyl-L-oC-glutamyl) oxymethyl3- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone with a melting point of 143 to 145 C, which corresponds to a yield of 64.8 % .

• TMS NMR--Spektrum (DMSO-dg) 6^:• TMS NMR spectrum (DMSO-dg) 6 ^:

1.3 3 (t, 3 H, J=7 Hz; CH-CH₂-O-O), 1.6 bis 2.5 (b to m,1.3 3 (t, 3 H, J = 7 Hz; CH-CH ₂ -OO), 1.6 to 2.5 (b to m,

O O₁ : .OO ₁ :.

' 4 H; -0-C-CH-CH₂CH₂-C-O)₇ 2.40 (S₁ 3 H; CH₃-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH₃-Ar), 4.20 (m, 1 H; -CH-N-), 4.43 (q, 2 H, J=VHz; CH₃-CH₂-O-O), 4.97 (s, 2 H; CH₃-Ar), 5.07 (s, 2 H;'4 H; -0-C-CH-CH ₂ CH ₂ -CO) ₇ 2.40 (S ₁ 3 H; CH ₃ -Ar), 2.78 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 4.20 (m, 1 H; -CH -N-), 4.43 (q, 2H, J = VHz; CH ₃ -CH ₂ -OO), 4.97 (s, 2 H; CH ₃ -Ar), 5.07 (s, 2 H;

-CH,-Ar), 5.33 (s, 2 H; -CH-C=N-), 7.33 (s, 10 H; P henyl, / H-CH, -Ar), 5.33 (s, 2 H; -CH-C = N-), 7.33 (s, 10 H; Phenyl, / H

Phenyl), 7.63 (s, 1 H yhr ), 7.81 (d,.l H, J=9 Hz;Phenyl), 7.63 (s, 1 hour ), 7.81 (d, .lH, J = 9 Hz;

-CH-NH-) und 12.63 (s, 1 H; =N-NH-).-CH-NH-) and 12.63 (s, 1H; = N-NH-).

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(2) 2. Stufe: Synthese von 4-[*( L-o(-Glutamyl) oxymethylj-(2) 2nd stage: Synthesis of 4 - [* (L-o (-Glutamyl) oxymethylj-

6, e-dimethyl-T-ethoxycar.bonyl-i-phthalazon.6, e-dimethyl-T-ethoxycar.bonyl-i-phthalazon.

1,00 g (1,53 mMol) 4- J\ N-Benzyloxycarbonyl-&-benzyl-L-o(. glutamyl)oxymethylj-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1- phthalazon, das in der ersten Stufe hergestellt worden war, wurde in 20 ml Essigsäure gelöst. Zu der Lösung wurden 0,2 g 10 %ige Palladium-Aktivkohle zugefügt und dann unter Normaldruck Wasserstoffgas in die Mischung eingeleitet und die katalytische Reduktion 4,5 Stunden lang durchgeführt. Anschließend wurde der Katalysator aus der Reaktionsmischung durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser ölige Rückstand wurde in 5 ml Ethanol gelöst und 0,15 ml (1,8 mMol) konzentrierte Salzsäure jund danach 30 ml Ether zu der Lösung zugefügt, wobei sich die Kristalle aus der Mischung abschieden. Nach Kühlung über Nacht in einem Eisgenerator bei -20 C wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es1.00 g (1.53 mmol) of 4- J \ N-Benzyloxycarbonyl- & -benzyl-Lo (. Glutamyl) oxymethylj-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, which had been prepared in the first step was dissolved in 20 ml of acetic acid. 0.2 g of 10% palladium-activated carbon was added to the solution, and then hydrogen gas was introduced into the mixture under normal pressure and the catalytic reduction was carried out for 4.5 hours. The catalyst was then removed from the reaction mixture by filtration and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give an oily residue. This oily residue was dissolved in 5 ml of ethanol, and 0.15 ml (1.8 mmol) of concentrated hydrochloric acid and then 30 ml of ether were added to the solution, whereby the crystals separated out from the mixture. After cooling overnight in an ice generator at -20 C, the crystals were collected by filtration, washed with ether and dried under reduced pressure. It

wurden 0,65 g (1,5 mMol) 4-f ( L-oC-Glutamyl) oxymethyfj - 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazon erhalten, was einer Ausbeute von 96 % entspricht. Das Produkt'schmolz bei0.65 g (1.5 mmol) of 4-f (L-oC-glutamyl) oxymethyfj - 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazone obtained, which corresponds to a yield of 96%. The product 'melted'

bis 158 C unter Aufsprudeln.up to 158 C with bubbles.

NMR·-Spektrum (DMSO-d ), <5™^s.NMR · spectrum (DMSO-d), <5 ™ ^s .

6 ppm"6 ppm "

1.37 (t, 3 H, J=₇ H₂; CH₃-CH₂-O-O), 1.8 bis ₂._{6 (m}, _{4 H;} -0OCCHCH₂CH₂-COo-), 2.45 (s, 3 H; CH₃-Ar), ₂.79.(s, 3 H; CH₃-Ar), 4.10 (t^l _H, J=6 H₂; -CH-N-), 4.44 (g, 2 H, J=V₁H₂; CH₃CH₂-O-C), 5.43 (s, 2 H; -CH₃-C=N-), 7.80 (s, 1 H, J ), und 12.67 (s, 1 _H; -N-NH-).1:37 (t, 3H, J = ₇ H ₂ CH ₃ -CH ₂ -OO), 1.8 to _2nd _{6 (m} , _{4 H;} -0OCCHCH ₂ CH ₂ -COo-), 2.45 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), ₂ .79. (S, 3 H; CH ₃ -Ar), 4.10 (t ^ 1 _H , J = 6 H ₂ ; -CH-N-), 4.44 (g, 2 H, J = V ₁ H ₂ ; CH ₃ CH ₂ -OC), 5.43 (s, 2 H; -CH ₃ -C = N-), 7.80 (s, 1 H, J), and 12.67 (s, 1 _H; -N-NH-).

Beispiel 14: 4-£(L-Lysyl)oxymethylJ-6,8-dinnethyl-7- Example 14: 4- £ (L-Lysyl) oxymethylJ-6,8-dimethyl-7-

ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbindung Nr. 21). (N^ , N -Dibenzyloxycarbonyl-L-lysyl)oxymethylJ-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 21). (N ^, N -dibenzyloxycarbonyl-L-lysyl) oxymethylJ-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

11,79 g (40,0 mMol) 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon wunden in 240 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung 26,31 g (60,0 mMol) Natriumsalz des N ,N -Dibenzyloxycarbonyl-L-lysins zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei die Reaktion erfolgte. Die Reaktions-5 11.79 g (40.0 mmol) of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone wounds dissolved in 240 ml of dry dimethylformamide and 26.31 g (60.0 mmol) of the solution Added sodium salt of N, N -dibenzyloxycarbonyl-L-lysine. The mixture was allowed to stand at room temperature overnight, and the reaction proceeded. The reaction 5

mischung wurde anschließend unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 1500 ml Ethylacetat gelöst, die Lösung mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit destilliertem Wasser gewaschen,mixture was then evaporated under reduced pressure and the residue in 1500 ml of ethyl acetate dissolved the solution with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then washed with distilled water,

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter 20dried over anhydrous sodium sulfate and then under 20th

vermindertem Druck eingedampft. Es wurden 27,11 g eines feuchten, blaßrosa gefärbten Rückstandes erhalten, der aus 400 ml Benzol umkristallisiert wurde. .Dabei wurden 20,34 g (30,0 mMol) weißgefärbte Kristalle des 4-£(N^oC,evaporated under reduced pressure. 27.11 g of a moist, pale pink residue were obtained, which was recrystallized from 400 ml of benzene. 20.34 g (30.0 mmol) of white-colored crystals of 4- £ (N ^oC ,

N -Dibenzyloxycarbonyl-L-lysyDoxymethyl] -6 , 8-dimethyl-25 N -dibenzyloxycarbonyl-L-lysydoxymethyl] -6, 8-dimethyl-25

7-ethoxycarbonyl-i-phthalazons mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145°C erhalten, was einer Ausbeute von 75,4 %7-ethoxycarbonyl-i-phthalazons with a melting point obtained from 143 to 145 ° C, which corresponds to a yield of 75.4%

entspricht.is equivalent to.

TMS NMR -Spektrum (CDCl₃) , . δ : .TMS NMR spectrum (CDCl ₃ ),. δ :.

1.38 (t, 3 H, J=7.0 Hz; OCH₂CH₃) , -1.00 bis-2.-00 (b, 6 H; CH(NH)(CH₂J₃-CH₂NH), 2.44 (s, 3 H; Ar-CH₃) 2.87 (s, 3 H,- Ar-CH₀), 2.70 bis- 3.30 (m, 2 H; CH₉NHC-O-).1.38 (t, 3 H, J = 7.0 Hz; OCH ₂ CH ₃ ), -1.00 to-2.-00 (b, 6 H; CH (NH) (CH ₂ J ₃ -CH ₂ NH), 2.44 (s , 3 H; Ar-CH ₃ ) 2.87 (s, 3 H, -Ar-CH ₀ ), 2.70 to -3.30 (m, 2 H; CH ₉ NHC-O-).

⁰ - O ⁰ - O

4.44 (q, 2 H, J=7 Hz; OCH₀CH,), 5.06 (s, 4 H: Phienyl4.44 (q, 2H, J = 7 Hz; OCH ₀ CH,), 5.06 (s, 4 H: phienyl

O 1O 1

CH--O-C) , 5.33 (s, 2 H; N=C-CH₀-O-), 4.10 bis 4.70 '² ~~² CH - OC), 5.33 (s, 2 H; N = C-CH ₀ -O-), 4.10 to 4.70 ' ² ~~ ²

(b, 1 H; -CH-CH-NHC-O-), 4.80 bis 5.70 (b, 2 H;(b, 1H; -CH-CH-NHC-O-), 4.80 to 5.70 (b, 2H;

O ^z ~OO ^z ~ O

-NH-C-O-V -NH-C-O-), 7.29 (s, 10 H;-NH-C-O-V -NH-C-O-), 7.29 (s, 10H;

7.40 (S₁ 1 H; vV )".^u-nd 11.0 (s, IH; =N-NH-) .7.40 (S ₁ 1 H; vV) ". ^And 11.0 (s, IH; = N-NH-).

(2) 2. Stufe: Synthese von 4-£(L-Lysyl)oxymethylj -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazon. (2) 2nd stage: synthesis of 4- £ (L-lysyl) oxymethylj -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazone.

13,49 g (20,0 mMol) des in der ersten Stufe hergestellten Phthalazone wurden in 135 ml Eisessig gelöst. Anschließend wurden 1,35 g 10 %ige Palladium-Aktivkohle zu der Lösung zugefügt und Wasserstoffgas in die Lösung eingeleitet, um die katalytische Reduktion des Phthalazone durchzufüh-13.49 g (20.0 mmol) of that prepared in the first stage Phthalazones were dissolved in 135 ml of glacial acetic acid. Afterward 1.35 g of 10% palladium-activated carbon was added to the solution added and hydrogen gas introduced into the solution, to carry out the catalytic reduction of the phthalazone

ren. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde der Katalysator durch Filtrieren aus der Reaktionsmischung entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 65 ml Ethanol gelöst und danach 3,79 ml (44,0 mMol) konzentrierte Salzsäure tropfen-ren. After the reaction was finished, the catalyst removed from the reaction mixture by filtration and the filtrate evaporated under reduced pressure. The oily residue was dissolved in 65 ml of ethanol and then 3.79 ml (44.0 mmol) of concentrated hydrochloric acid drop

weise zu der ethanolischen Lösung zugefügt.wisely added to the ethanolic solution.

Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und dann 300 ml Ethanol zu dem weißgefärbten öligen Rückstand zugefügt, um die Kristallisation zuThe resulting solution was evaporated under reduced pressure and then added 300 ml of ethanol to the white colored oily residue to cause crystallization

bewirken. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrationcause. The crystals formed were through filtration

1 ■>1 ■>

- 76 -- 76 -

abgetrennt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 7,71 g (16,1 mMol) des Dihydrochlorids des 4-[( L-Lysyl) oxymethyl] -6 , 8-d ime thy 1-7-ethoxy car bony 1-1-ph thai azons erhalten, was einer Ausbeute von 80,8 % entspricht. Das Produkt schmolz bei 167 bis 169 C unter Aufsprudeln.separated, washed with ethanol and dried. 7.71 g (16.1 mmol) of the dihydrochloride des 4 - [(L-lysyl) oxymethyl] -6, 8-d ime thy 1-7-ethoxy car bony 1-1-ph thai azons were obtained, which corresponds to a yield of 80.8 %. The product melted at 167-169 ° C with effervescence.

NMR "Spektrum (DMSO-d-), 6™^S:NMR spectrum (DMSO-d-), 6 ™ ^S :

6 PP^m 6 PP ^w

1.37 (t, 3 H, J= 7 Hz; -0-CH₂CH₃), 1.0 bis 2.0 (b, 6 H; (CH₉)-.CH₉NH.) , 2.47 (s, 3 H; Ar-CH,), 2.79 (s, 3 H; Ar-CH₃),1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz; -0-CH ₂ CH ₃ ), 1.0 to 2.0 (b, 6 H; (CH ₉ ) -. CH ₉ NH.), 2.47 (s, 3 H; Ar -CH,), 2.79 (s, 3 H; Ar-CH ₃ ),

© \ Θ© \ Θ

3.20^bis 3.60 (m, 2 H; CH₀NH-), 3.80 ^bis4.15 (m, 1 H: CHNH^3.20 ^to 3.60 (m, 2 H; CH ₀ NH-), 3.80 ^to 4.15 (m, 1 H: CHNH ^

4.45 (q, 2 H, J=7.0 Kz; OCH₉CH^), 5.45 (s, 2 H;4.45 (q, 2H, J = 7.0 Kz; OCH ₉ CH ^), 5.45 (s, 2 H;

H - ^J H - ^J

7.82 (s, 1 H; ^^ ) und 7.90 bis 9.30 (-doppelte Breite,7.82 (s, 1 H; ^^) and 7.90 to 9.30 (-double width,

Θ @
6 H; NH , NH₃).Θ @
6 H; NH, NH ₃ ).

Beispiel 15 Trif luoracetat des 4-£"( ß-Alanyl) oxymethylj 6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazons (Verbindung Nr. 26). Example 15 Trifluoroacetate of 4- £ "(β-Alanyl) oxymethylj 6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 26).

(1) 1. Stufe: Synthese von 4-[(N-tert.-Butpxycarbonyl-ßalanyl)oxymethylj-6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon. (1) 1st step: Synthesis of 4 - [( N-tert-Butpxycarbonyl-ßalanyl) oxymethylj-6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone.

284 ml (1,5 mMol) N-tert.-Butoxycarbonyl-ß-alanin wurden in 10 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Während die Lösung mit Eiswasser unter Rühren gekühlt wurde, wurden 81 mg (1,5 mMol) Natriummethoxid zugefügt. Ferner wurden 280" mg (1,0 mMol) 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon zu der Mischung zugefügt und das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei die Reaktion erfolgte. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise zu 100 ml Eiswasser zugefügt und die erhaltene284 ml (1.5 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-ß-alanine were dissolved in 10 ml of dry dimethylformamide. While the Solution was cooled with ice water with stirring, 81 mg (1.5 mmol) of sodium methoxide was added. Furthermore were 280 "mg (1.0 mmol) of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone added to the mixture and left to stand overnight at room temperature, the reaction occurred. The reaction mixture was added dropwise to 100 ml of ice water, and the resultant was added

Mischung dreimal mit jeweils 100 rnl Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit destilliertemThe mixture was extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The organic phase was distilled with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with

Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat 5Washed with water and then over anhydrous sodium sulfate 5

getrocknet. Die getrocknete Phase wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurden 530 mg (1,22 mMol) 4-["(N-tert.-Butoxycarbonyl-ß-alanyl)oxymethylj-6,8--dimethyr-7-methoxycarbonyl-1-phthalazon in Form einer weißen festen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175 C erhalten,dried. The dried phase was evaporated under reduced pressure. 530 mg (1.22 mmol) of 4 - ["(N-tert-butoxycarbonyl-β-alanyl) oxymethylj-6,8-dimethyr-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone were obtained obtained in the form of a white solid substance with a melting point of 173-175 C,

was einer Ausbeute von 81,6 % entspricht.which corresponds to a yield of 81.6 % .

TMS NMR-Spektrum (CDCl₃), <5 :TMS NMR spectrum (CDCl ₃ ), <5:

1.47 (s, 9 H; C(CH₃J₃K 2.45 (s, 3 H; Ar-CH₃), 2.62 (g, · 2 H, J=6 Hz; CH₂NH), 2.87 (s, 3 H; Ar-CH₃), 3.42 Cg,"2 H, J=6 Hz; COCH₂CH₂), 3.98 (s, 3 H; COOCH₃), 5.35 (s, IH;1.47 (s, 9 H; C (CH ₃ J ₃ K 2.45 (s, 3 H; Ar-CH ₃ ), 2.62 (g, · 2 H, J = 6 Hz; CH ₂ NH), 2.87 (s, 3 H; Ar-CH ₃ ), 3.42 Cg, "2 H, J = 6 Hz; COCH ₂ CH ₂ ), 3.98 (s, 3 H; COOCH ₃ ), 5.35 (s, IH;

H
, 7.42 (s, 1 H; y^y ) und 10.27 (s, 1 H; N-NH).H
, 7.42 (s, 1 H; y ^ y) and 10.27 (s, 1 H; N-NH).

(2) 2. Stufe: Synthese des Trifluoracetats des 4-jf(ß-Alany1)oxymethylj-6,8~dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazons. .(2) 2nd stage: Synthesis of the trifluoroacetate of 4-jf (ß-Alany1) oxymethylj-6,8 ~ dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone. .

500 mg (1,15 mMol) rohe Kristalle des 4- [(N-tert. -Butoxycarbonyl-ß-alanyl) oxymethylj -6 , S'-dimethyl-T-methoxycarbonyl-1-phthalazons wurden in 10 ml Chloroform gelöst und 1,0 ml Trifluoressigsäure zu der Lösung zugefügt, wobei die Lösung mit Eis/Natriumchlorid gekühlt wurde. Danach wurde die Mischung auf Raumtemperatur gebracht. Man ließ die Mischung 30 Minuten lang unter Rühren reagieren und dampfte danach die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Zu diesem wurden 20 ml Ether zugefügt und die Mischung gut500 mg (1.15 mmol) of crude crystals of 4- [( N-tert-Butoxycarbonyl-β-alanyl) oxymethylj -6, S'-dimethyl-T-methoxycarbonyl-1-phthalazone were dissolved in 10 ml of chloroform and 1 , 0 ml of trifluoroacetic acid was added to the solution, the solution being cooled with ice / sodium chloride. The mixture was then brought to room temperature. The mixture was allowed to react with stirring for 30 minutes, after which the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give an oily residue. To this, 20 ml of ether was added and the mixture well

gerührt, wobei ein weißer fester Niederschlag gebildet wurde, der durch Filtrieren abgetrennt, mit Ether gewaschen und anschließend getrocknet wurde. Es wurden 269 mg (0,6 mMol) des Trif luoracetats von 4-£"( ß-Alanyl) oxymethylj 6,S-dimethyl-y-methoxycarbonyl-i-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180⁰C erhalten. Bezogen auf das Chlormethylderivat als Ausgangsmaterial betrug die Ausbeute 60 %. stirred to form a white solid precipitate which was separated by filtration, washed with ether and then dried. There were obtained 269 mg (0.6 mmol) of Trif luoracetats of 4- £ "(.beta.-alanyl) oxymethylj 6, S-dimethyl-y-methoxycarbonyl-i-phthalazone having a melting point 178-180 ⁰ C. Based on using the chloromethyl derivative as the starting material, the yield was 60 %.

10 NMR-Spektrum . (DMSO-d )₇ 6™^S·10 NMR spectrum. (DMSO-d) ₇ 6 ™ ^S

6 ppm"6 ppm "

2.43 (s, 3 H; Ar-CH₃J₇ 2.78 (s, 3 H; Ar-CH₃J₇ 2.80 (b, 2 H; CH₂NH)₇ 3.05 (b, 2 H; COCH₂CH₂), 3.99 (s, 3 H; ^₅ COOCH₃K 5.34 (s, 2 H; CH₂O)₇ 7.77 (s, 1 H; J^ ), 8.00 (b, 3 H; CH₂NH₃) 'und 12.63 (s, 1 H; NH-N).2.43 (s, 3 H; Ar-CH ₃ J ₇ 2.78 (s, 3 H; Ar-CH ₃ J ₇ 2.80 (b, 2 H; CH ₂ NH) ₇ 3.05 (b, 2 H; COCH ₂ CH ₂ ) , 3.99 (s, 3 H; ^ ₅ COOCH ₃ K 5.34 (s, 2 H; CH ₂ O) ₇ 7.77 (s, 1 H; J ^), 8.00 (b, 3 H; CH ₂ NH ₃ ) 'and 12.63 (s, 1H; NH-N).

Beispiel 16: Hydrochlorid des 4-£(£-Aminocaproyl)oxymethylj— Example 16: Hydrochloride of 4- £ (£ -aminocaproyl) oxymethyl-

6,8-diimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone (Verbindung Nr. 28).6,8-diimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone (Compound No. 28).

1,47 g (5,00 mMol) 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon und 1,99 g (7,50 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-f-aminocapronsäure wurden in 40 ml trockenem Trimethylformamid gelöst. Während die Lösung mit Trockeneis/Methanol gekühlt wurde, wurden 0,41 g (7,50 mMol) Natriummethoxid zugefügt. Man ließ die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur und weitere 6 Stunden lang bei 40 C reagieren. Danach wurden die unlöslichen Bestandteile aus der Reaktionsmischung durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen öligen Rückstand, zu dem 150 ml Ethylacetat und 50 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt1.47 g (5.00 mmoles) of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and 1.99 g (7.50 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-f-aminocaproic acid were dissolved in 40 ml of dry trimethylformamide. While the solution with dry ice / methanol Was cooled, 0.41 g (7.50 mmol) of sodium methoxide was added. The mixture was left at room temperature for 1 hour and react at 40 ° C for a further 6 hours. Thereafter, the insolubles became out of the reaction mixture removed by filtration and the filtrate evaporated under reduced pressure. You got one oily residue, to which 150 ml of ethyl acetate and 50 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added

wurden. Nach Entfernung der unlöslichen Bestandteile aus der Mischung durch Filtration wurde die organische Phase von der wässrigen Phase abgetrennt. Die organische Ethylacetatphase wurde mit 50 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit 50 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann 0,4 g Aktivkohle und wasserfreies Natriumsulfat zu der gewaschenen organischen Phase zugefügt und die getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 4-£(N-Benzyloxycarbonyl-£-aminocaproyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazon als ein öliges Produkt.became. After removing the insoluble components the organic phase was separated from the aqueous phase from the mixture by filtration. The organic Ethyl acetate phase was mixed with 50 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 50 ml of an aqueous Washed sodium chloride solution, then add 0.4 g of activated carbon and anhydrous sodium sulfate to the washed organic Phase added and the dried organic phase evaporated under reduced pressure. One received 4- £ (N-Benzyloxycarbonyl-£ -aminocaproyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazone as an oily product.

Dieses ölige Produkt wurde mit 34 ml Essigsäure aufgenommen, wobei man eine einheitliche Lösung erhielt, und 0,34 g 10 %ige Palladium-Aktivkohle zu der Lösung zugefügt. Danach wurde Wasserstoffgas in die Lösung unter Normaldruck 4 Stunden lang eingeleitet zur Durchführung der katalytischen Reduktion. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man eine ölige Masse erhielt, die in 16 ml Ethanol gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurden 0,45 ml (5,2 mMol) konzentrierte Salzsäure zugefügt und diese Mischung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt. Durch Zusatz von Ethylacetat erhielt man aus dem öligen Rückstand Kristalle, die durch Filtration abgetrennt, mit Ethylacetat gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck getrocknet'wurden. Es wurden 0,77 g (1,8 mMol) Rohkristalle des 4-£(£-Aminocaproyl )oxymethylj -6, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazon-hydrochlorids erhalten, was einer Ausbeute von 36 % entspricht.This oily product was taken up in 34 ml of acetic acid to obtain a uniform solution, and 0.34 g of 10% palladium-activated carbon was added to the solution. Thereafter, hydrogen gas was introduced into the solution under normal pressure for 4 hours to carry out catalytic reduction. After the reduction was complete, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give an oily mass which was dissolved in 16 ml of ethanol. To this solution, 0.45 ml (5.2 mmol) of concentrated hydrochloric acid was added and this mixture was evaporated under reduced pressure to give an oily residue. By adding ethyl acetate, crystals were obtained from the oily residue, which crystals were separated off by filtration, washed with ethyl acetate and then dried under reduced pressure. 0.77 g (1.8 mmol) of crude crystals of 4- £ (£ -aminocaproyl) oxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazone hydrochloride were obtained, which corresponds to a yield of 36 % .

0,50 g der so erhaltenen Rohkristalle wurden in 10 ml Ethanol gelöst und zu dieser Lösung 0,05 g Aktivkohle zugefügt, die die Lösung entfärbte. Die entfärbte Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der in 2 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst wurde, worauf 4 ml Ether zur Ausfällung von Kristallen aus der ethanolischen Lösung zugefügt wurden. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,40 g des gereinigten Produktes erhalten, das bei 119 bis 121 C schmolz.0.50 g of the crude crystals obtained in this way were dissolved in 10 ml of ethanol and 0.05 g of activated charcoal added to this solution added, which decolorized the solution. The decolorized solution was evaporated under reduced pressure, whereby a oily residue was obtained, which was dissolved in 2 ml of ethanol with heating, followed by 4 ml of ether to precipitate of crystals from the ethanolic solution were added. The crystals formed were through filtration separated, washed with ether and dried under reduced pressure. There were 0.40 g of the purified product which melted at 119 to 121 C.

TMS NMir^sP^ektnum (DMSO-dJ, δ :TMS NMir ^s P ^ektnum (DMSO-dJ, δ:

ο PP^m οο PP ^m ο

1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; CH₃CH₂-O-?), l.lbis 1.9 (πι, 6 H; O₂CCH₂-(CH₂)₃-CH₂NH₃) . 2.0 bis 3.1 (_m, 4 _H; -O₂CCH₂(CH₃)₃~1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz; CH ₃ CH ₂ -O-?), 1.1 to 1.9 (πι, 6 H; O ₂ CCH ₂ - (CH ₂ ) ₃ -CH ₂ NH ₃ ). 2.0 to 3.1 ( _m , _4H ; -O ₂ CCH ₂ (CH ₃ ) ₃ ~

CHCH

H₂NH-), 2.43 (s, 3 H; CH₃-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH₃-Ar)H ₂ NH-), 2.43 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 2.78 (s, 3 H; CH ₃ -Ar)

4.45 (g, 2 H, J=7 Hz; CH-CH-O-C), 5.32 (s, 2 H; -CH^-C=N-),4.45 (g, 2 H, J = 7 Hz; CH-CH-O-C), 5.32 (s, 2 H; -CH ^ -C = N-),

7.70 (s, 1 H; -^JjT ) 7.8 bis 8.6 (b, 3 H; NH₃) und7.70 (s, 1 H; - ^ JjT) 7.8 to 8.6 (b, 3 H; NH ₃ ) and

12.6 (s, 1 H; =N-NH-)-.12.6 (s, 1H; = N-NH-) -.

25 Beispiel 17: 25 Example 17:

1. Stufe: Dicyclohexylaminsalz des 4-£( 3-Carboxypropionyl )■ oxymethylj-G^-dimethyl-y-ethoxycarbonyl-iphthalazons (Verbindung Nr. 29).1st stage: Dicyclohexylamine salt of 4- £ (3-carboxypropionyl) ■ oxymethylj-G ^ -dimethyl-γ-ethoxycarbonyl-iphthalazons (Compound No. 29).

3,04 g (11,0 mMol) 4-Hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon und 1,10 g (11,0 mMol) Bernsteinsäureanhydrid wurden in 10 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Sobald 2,8 ml (= 2,6 g, 14 mMol) Dicyclohexylamin zu der Lösung zugefügt wurden, bildeten sich Kristalle in der Mischung, was mit einer beträchtlichen Wärmeentwick-3.04 g (11.0 mmol) of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and 1.10 g (11.0 mmol) of succinic anhydride were dissolved in 10 ml of dry dimethylformamide solved. As soon as 2.8 ml (= 2.6 g, 14 mmol) of dicyclohexylamine were added to the solution, crystals formed in the mixture, which results in a considerable amount of heat

lung verbunden war. Man ließ die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wurden zu der Reaktionsmischung 30 bis 40 ml Ether zugefügt und die dabei abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 4,93 g (8,85 mMol) des Dicyclohexylaminsalzes des 4-{"(3-Carboxypropionyl )oxymethylJ-6 , 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazons mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171 C erhalten, was einer Ausbeute von 80,5 % "Ό entspricht.was connected. The mixture was left overnight stand at room temperature. Then 30 to 40 ml of ether were added to the reaction mixture and the crystals which have separated out are separated off by filtration, washed with ether and dried under reduced pressure. There was 4.93 g (8.85 mmol) of the dicyclohexylamine salt des 4 - {"(3-carboxypropionyl) oxymethylJ-6, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazone obtained with a melting point of 169 to 171 C, which corresponds to a yield of 80.5% "Ό corresponds to.

2. Stufe: 4- jf( 3-Carboxypropionyl) oxymethyl] -6 , 8-dimethyl-2nd stage: 4- jf (3-carboxypropionyl) oxymethyl] -6, 8-dimethyl-

7-ethoxycarbonyl-i-phthalazon (Verbindung Nr. 29)7-ethoxycarbonyl-i-phthalazone (Compound No. 29)

Zu 2,79 g (5,01 mMol) des Dicyclohexylaminsalzes der Verbindung Nr. 29, die in der ersten Stufe dieses Beispiels erhalten worden war, wurden 100 ml Ethylacetat und 100 ml wässrige 0,1 η Schwefelsäure zugefügt und die Mischung 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die unlöslichen Bestandteile aus der Mischung durch Filtration entfernt und das Filtrat in eine organische und eine wässrige Schicht getrennt. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit 100 ml Wasser 'und Entwässerung der Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat wurde diese Schicht unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem kristallinen Rückstand wurde Ether hinzugefügt und filtriert, wobei Kristalle erhalten wurden, die man unter vermindertem Druck trocknete. Es wurden 0,42 g (1,1 mMol) 4-£(3-Carboxypropionyl)oxymethyl] -6,8- dimethyl-7-ethoxy-To 2.79 g (5.01 mmol) of the dicyclohexylamine salt of Compound No. 29 obtained in the first step of this example, 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of 0.1 μm aqueous sulfuric acid were added, and Mixtures 1 to 2 Stirred for hours at room temperature. Then the insolubles were removed from the mixture by filtration, and the filtrate was separated into an organic and an aqueous layer. After washing the organic layer with 100 ml of water and dehydrating the layer over anhydrous sodium sulfate, this layer was evaporated under reduced pressure. Ether was added to the crystalline residue and filtered to obtain crystals, which were dried under reduced pressure. There were 0.42 g (1.1 mmol) of 4- £ (3-carboxypropionyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy

carbonyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von .167 bis 168 C erhalten, wobei die Ausbeute, bezogen auf das entsalzte Produkt, 22 % betrug.carbonyl-1-phthalazone with a melting point of .167 to 168 C obtained, the yield, based on the desalted product, being 22%.

• ·• ·

- 82 -- 82 -

• ·• ·

NME -Spektrum (DMSO-dg), 6NME spectrum (DMSO-dg), 6

TMS _ ppm'TMS _ ppm '

1.37 (t, 3 H, J= 7 Hz; CH₃CH₃-O-), 2.43 (s, 3 H; CH₃-Ar), 2.57 (s, 4 H; -CH₂CH₂-), 2.7Ö (s, 3 H; CH₃-Ar), 4.4 (q, 2 H, J=7 Hz; CH,-CH -O-) , 5.28 (s, 2 H; -CH₉-C=N-)',1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz; CH ₃ CH ₃ -O-), 2.43 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 2.57 (s, 4 H; -CH ₂ CH ₂ -), 2.7 Ö (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 4.4 (q, 2 H, J = 7 Hz; CH, -CH -O-), 5.28 (s, 2 H; -CH ₉ -C = N-) ',

H ^J ~^{Z Δ} H ^J ~ ^{Z Δ}

7.67 (s, 1 H; ^j£ ), 11. 70 bis 12.70 (b, 1 H; -COOH)7.67 (s, 1 H; ^ j £), 11. 70 to 12.70 (b, 1 H; -COOH)

und 12.57 (s, IH; =N-NH-).and 12.57 (s, IH; = N-NH-).

3. Stufe: Natriumsalz des 4- \_ ( 3-Carboxypropionyl) oxymethylj-3rd stage: sodium salt of 4- \ _ (3-carboxypropionyl) oxymethylj-

GjS-dimethyl-y-ethoxycarbonyl-i-phthalazons.GjS-dimethyl-γ-ethoxycarbonyl-i-phthalazons.

Zu 22,28 g (40,0 mMol) Dicyclohexylaminsalz der Verbindung Nr. 29, die in der ersten Stufe dieses Beispiels erhalten wurde, wurden 1000 ml Ethylacetat und 240 ml wässrige 0,5 η Schwefelsäure zugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die ungelösten Kristalle durch Filtration entfernt und das Filtrat in eine organische und eine wässrige Schicht getrennt. Die nichtgelösten Kristalle wurden mit der organischen Phase vereint und 100 ml Ethanol zu der Mischung hinzugefügt, worauf die Gesamtmischung auf 40 C erwärmt und eine Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde dreimal mit jeweils 300 ml Wasser gewaschen und die organische Schicht anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu dieser getrockneten Schicht wurden 7,00 g (42 mMol) Natrium-2-ethylhexanoat und 100 ml Ethylacetat zugefügt und die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, zu dem 200 ml Ether und 50 ml Ethylacetat zugefügt wurden, worauf die Mischung gerührt wurde.To 22.28 g (40.0 mmol) of the dicyclohexylamine salt of Compound No. 29 obtained in the first step of this example were added 1000 ml of ethyl acetate and 240 ml of 0.5 µm aqueous sulfuric acid. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, the undissolved crystals were removed by filtration, and the filtrate was separated into an organic and an aqueous layer. The undissolved crystals were combined with the organic phase and 100 ml of ethanol were added to the mixture, whereupon the entire mixture was heated to 40 ° C. and a solution was obtained. This solution was washed three times with 300 ml of water each time, and the organic layer was then dried over anhydrous sodium sulfate. To this dried layer, 7.00 g (42 mmol) of sodium 2-ethylhexanoate and 100 ml of ethyl acetate were added and the mixture was evaporated under reduced pressure to give an oily residue, to which 200 ml of ether and 50 ml of ethyl acetate were added. whereupon the mixture was stirred.

Nachdem man die Mischung eine Weile stehen gelassen hatte, wurde die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt und 200 ml Ether zugefügt, um die Kristallisation auszulösen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Es wurden 12,10 g Rohkristalle erhalten.After allowing the mixture to stand for a while, the supernatant liquid was removed by decantation removed and 200 ml of ether added to induce crystallization. The crystals formed were through filtration separated, washed with ether and dried. 12.10 g of crude crystals were obtained.

Die Rohkristalle wurden einer zweimaligen Umkristallisa-■\ο tion unterworfen, wobei man jeweils 300 ml Aceton einsetzte und das Gemisch jeweils 1 Stunde unter Rückfluß erwärmte.The crude crystals were subjected to two-time Umkristallisa- ■ \ ο tion to give 300 ml each of acetone began, and the mixture heated under reflux for 1 hour each.

Die erhaltenen Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 8,65 g (21,7 mMol) des Natriumsalzes des 4-£(3-Carboxypropionyl)oxymethyl} -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazons erhalten, was einer Ausbeute vonThe obtained crystals were dried under reduced pressure. There were 8.65 g (21.7 mmol) of the sodium salt of 4- £ (3-carboxypropionyl) oxymethyl} -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone get what a yield of

54,3 % entspricht. Beim Er54.3 % . With him

Produkt keine Veränderung.Product no change.

54,3 % entspricht. Beim Erhitzen auf 250 C zeigte dieses54.3 % . This showed on heating to 250.degree

NMR-Spektrum (DMSO-d,.), 6™^S NMR spectrum (DMSO-d ,.), 6 ™ ^S

6 ppm 206 ppm 20

1.36 (t, 3"H, J=7 Hz; CH₃CH₂-O(U-), 2.1 bis 2.7 (m, 4 H;1.36 (t, 3 "H, J = 7 Hz; CH ₃ CH ₂ -O (U-), 2.1 to 2.7 (m, 4 H;

-CH₂CH₂-), 2.42 (s, 3 H; CH-Ar), 2.78 (s, 3 H;.CH,-Ar), _, _^ ), 5.25 (s, 2 H; -CH₂-C=N-) Und-CH ₂ CH ₂ -), 2.42 (s, 3 H; CH-Ar), 2.78 (s, 3 H; .CH, -Ar), _, _ ^), 5.25 (s, 2 H; -CH ₂ -C = N-) and

7.67 (s, IH; JL ,.7.67 (s, IH; JL,.

Example 18:

1. Stufe: 4-£(3-Carboxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbindung Nr. 29).1st stage: 4- £ (3-carboxypropionyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 29).

2,7 g 4-Hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon wurden in 10 ml trockenem Pyridin gelöst und 1,1 g Bernsteinsäureanhydrid zu der Lösung zugefügt. Man ließ diese Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur2.7 g of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone was dissolved in 10 ml of dry pyridine, and 1.1 g of succinic anhydride was added to the solution. This mixture was left at room temperature for 24 hours

- 84 -- 84 -

reagieren. Nach dem Abdestillieren des Pyridins aus der Reaktionsmischung wurde Ethanol zum Rückstand zugefügt, wobei die Kristallisation ausgelöst wurde, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 3,5 g Rohprodukt erhalten, was einer Ausbeute von 95 % entspricht.react. After distilling off the pyridine from the reaction mixture, ethanol was added to the residue, whereby crystallization was initiated, and the crystals formed were separated by filtration and dried under reduced pressure. 3.5 g of crude product were obtained, which corresponds to a yield of 95%.

Das Rohprodukt wurde aus wässriger Ethanollösung umkristallisiert, wobei farblose nadeiförmige Kristalle von 4- |^3-Carboxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168 C erhalten wurden. Mit diesem Produkt wurde eine Elementaranalyse, ein IR-Spektrum und ein NMR-Spektrum durchgeführt.
15The crude product was recrystallized from aqueous ethanol solution, whereby colorless needle-shaped crystals of 4- | ^ 3-carboxypropionyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone with a melting point of 167 to 168 ° C were obtained. An elemental analysis, an IR spectrum and an NMR spectrum were carried out on this product.
15th

a) Elementaranalyse:a) Elemental analysis:

C(%) H(°/o) N(%) berechnet als C₁₀H_0nN₀C₇: 57,44 5,36 7,44C (%) H (° / o) N (%) calculated as C ₁₀ H N ₀ C _0n _7: 57.44 5.36 7.44

Ί 0 C.O c. I Ί 0 CO c. I.

gefunden: 57,14 · 5,03 7,41found: 57.14 x 5.03 7.41

b) IR-Spektrum (KBr,_Tablette) , V^_x (cnT¹) : 327O₇ 3160, 3000, ²⁵⁴⁰' 1730, 1690, 1680, 1635, 1600, 1405, 1355, 1270, 1245, 1165, 1150, 1120, 1035, 940, 840 und 810.b) IR spectrum (KBr, _tablet) , V ^ _x (cnT ¹ ): 327O ₇ 3160, 3000, ²⁵⁴⁰ '1730, 1690, 1680, 1635, 1600, 1405, 1355, 1270, 1245, 1165, 1150, 1120 , 1035, 940, 840 and 810.

c) NMR-Spektrum (DMSO-d ) 6™^S. *"'c) NMR spectrum (DMSO-d) 6 ™ ^S. * "'

6 ppm"6 ppm "

1.36 (t, 3H), 2.4 (s, 3 H), 2.56 (s, 4 H), 2.77 (t, 3 H), 4.42 (g, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 7.62 (s, 1 H), I₂.5 (s, 1 H)1.36 (t, 3H), 2.4 (s, 3 H), 2.56 (s, 4 H), 2.77 (t, 3 H), 4.42 (g, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 7.62 (s , 1 H), I ₂ .5 (s, 1 H)

2. Stufe: Natriumsalz des 4-£( 3-Carboxypropionyl) oxymethyl]-6,8-dimethy1-7—ethoxycarbony1-1-phthalazone. 2nd stage: sodium salt of 4- £ (3-carboxypropionyl) oxymethyl] -6,8-dimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone.

1,0 g des in der ersten Stufe dieses Beispiels hergestellten Phthalazone wurden in 10 ml Wasser suspendiert. Während die Suspension auf eine Temperatur unter 2 C gekühlt wurde, wurden 2,7 ml einer wässrigen 1 η Natriumhydroxidlösung zugefügt, um den pH-Wert der Lösung auf 9,0 einzu- -]Q stellen. Anschließend wurde die Lösung unter aseptischen Bedingungen filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Es wurde das Natriumsalz des 4- [( 3-Carboxypropionyl)oxymethyl] -6,S-dimethyl-y-ethoxycarbonyl-i-phthalazons erhalten .1.0 g of the phthalazone prepared in the first step of this example was suspended in 10 ml of water. While the suspension was being cooled to a temperature below 2 ° C., 2.7 ml of an aqueous 1 η sodium hydroxide solution was added to adjust the pH of the solution to 9.0. The solution was then filtered under aseptic conditions and the filtrate was freeze-dried. The sodium salt of 4- [( 3-carboxypropionyl) oxymethyl] -6, S-dimethyl-γ-ethoxycarbonyl-i-phthalazone was obtained.

Beispiel 19: Synthese von 4£( 3-Carboxypropenyl )oxymethylj- Example 19: Synthesis of 4 £ (3-carboxypropenyl) oxymethylj-

6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-i-phthalazon (Verbindung Nr. 30) und dessen Dicyclohexylaminsalz. 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazone (Compound No. 30) and its dicyclohexylamine salt.

10 ml trockenes Dimethylformamid wurden zu 2,76 g (10,0 mMol) 4-Hydroxymethyl-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon und 1,96 g (20,0 mMol) Maleinsäureanhydrid zugegeben und die erhaltene Mischung 3 bis 4 Stunden lang auf 100 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Temperatur von 50 C unter einem Druck von 4 mm Hg eingedampft und der Rückstand in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang mit Aktivkohle (50 % feucht, MVO 0,5 g) behan-10 ml of dry dimethylformamide was added to 2.76 g (10.0 mmol) of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone and 1.96 g (20.0 mmol) of maleic anhydride, and the resulting mixture Heated to 100 ° C for 3 to 4 hours. The reaction mixture was evaporated at a temperature of 50 ° C. under a pressure of 4 mm Hg, and the residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate. The solution obtained was treated with activated charcoal (50% moist, MVO 0.5 g) at room temperature for 1 hour.

2Q delt, um die Lösung zu entfärben. Die entfärbte Lösung wurde dreimal mit jeweils 50 ml Wasser und dann einmal mit 50 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu der getrockneten Lösung wurden 1,5 ml Dicyclohexylamin2Q delt to decolorize the solution. The decolorized solution was washed three times with 50 ml of water each time and then once with 50 ml of an aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. 1.5 ml of dicyclohexylamine were added to the dried solution

2^ zugefügt, wobei die Kristallisation einsetzte, und nach2 ^ added, the crystallization began, and after

einstündigem Rühren unter Eiskühlung die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt, mit Ethylacetat und danach mit Ether gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 3,66 g (6,59 mMol) des Dicyclohexylaminsalzes des 4-£(3-Carboxypropenyl)- oxymethyl}-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazons erhalten, das unter Aufsprudeln bei 160 bis 162°C schmolz. Die Ausbeute betrug 65,9 %.stirring for one hour while cooling with ice, the crystals formed are separated off by filtration, with ethyl acetate and then washed with ether and finally dried under reduced pressure. There was 3.66 g (6.59 mmol) of the dicyclohexylamine salt des 4- £ (3-carboxypropenyl) oxymethyl} -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazons obtained, which melted with bubbling at 160 to 162 ° C. The yield was 65.9%.

NMR-Spektrum (DMSO-d mit einer geringen Menge ο O) o™^S-NMR spectrum (DMSO-d with a small amount of ο O) o ™ ^S -

' - 2 ' ppm *'- 2' ppm *

1.37 (t, 3 H, J=I Hz; CH₃-CH₂-O-), 2.42 (s, 3 H; CH₃-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH₃-Ar), 4.43 (g, 2 H, J=? Hz; CH₃-CH₂-O-), 5.37 (s, 2 H; -CH₂-C=I*-), 7.68 (s, 1 K; ^u nd 12.58 (s, 1 H; =N-NH-).1.37 (t, 3 H, J = I Hz; CH ₃ -CH ₂ -O-), 2.42 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 2.78 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 4.43 ( g, 2 H, J = Hz, CH ₃ -CH ₂ -O-), 5:37 (s, 2 H, -CH ₂ -C = I * -), 7.68 (s, 1 K;? ^u nd 12:58 (s , 1H; = N-NH-).

2Q 50 ml Ethylacetat und 60 ml wässrige 0,1 η Schwefelsäure wurden zu 1,67 g (3,00 mMol) des auf diese Weise hergestellten Dicyclohexylaminsalzes der Verbindung Mr. 30 zugefUgt, wobei sich das Salz löste. Die Mischung wurde in eine organische und eine wässrige Phase getrennt. Die organische 2Q 50 ml of ethyl acetate and 60 ml of aqueous 0.1 η sulfuric acid were added to 1.67 g (3.00 mmol) of the dicyclohexylamine salt of the compound Mr. 30 prepared in this way, the salt being dissolved. The mixture was separated into an organic and an aqueous phase. The organic

P₅ Phase wurde zweimal mit jeweils 30 ml einer wässrigen 0,1 η Schwefelsäurelösung und danach viermal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase entwässert und entfärbt durch gleichzeitigen Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat und 0,2 g Aktivkohle. (50 %The P ₅ phase was washed twice with 30 ml of an aqueous 0.1 η sulfuric acid solution each time and then four times with 30 ml of water each time. The organic phase was then dehydrated and decolorized by the simultaneous addition of anhydrous sodium sulfate and 0.2 g of activated carbon. (50%

2Q feucht, MVO 0,2 g). Anschließend wurde die organische Phase unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ether zugefügt, um die Kristallisation zu bewirken. Die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck getrocknet. Eis wurden 0,79 g (2,1 mMol) A- £( 3-Carboxypropenyl) oxymethy lj-2Q moist, MVO 0.2 g). The organic phase was then evaporated under reduced pressure. Ether was added to the residue to cause crystallization. The crystals thereby formed were separated by filtration and dried under reduced pressure. Ice was 0.79 g (2.1 mmol) of A- £ (3-carboxypropenyl) oxymethy lj-

_COPY * bap _COPY * bap

6 , S-dimethyl-y-ethoxycarbonyl-i-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164°C erhalten, was einer Ausbeute, bezogen auf das entsalzte Produkt von 70 % entspricht6, S-dimethyl-y-ethoxycarbonyl-i-phthalazone with a Melting point of 162 to 164 ° C obtained, which corresponds to a yield based on the desalted product of 70%

NMR-Spektrum (DMSO-d ), 6™^S·NMR spectrum (DMSO-d), 6 ™ ^S ·

6 ppm"6 ppm "

1.37 (t, 3 H₇ J=7 Hz; CH₃CH₂-O-), 2.42 (s, 3 H; CH₃-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH₃-Ar), 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz^CH₃-CH-O-J 5.37 (s, 2 H; -CH-C=N-), 6.43 (s, 2 H; -CH=CH-), 7.68 ■ H - -1.37 (t, 3 H ₇ J = 7 Hz; CH ₃ CH ₂ -O-), 2.42 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 2.78 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 4.43 (q , 2 H, J = 7 Hz ^ CH ₃ -CH-OJ 5.37 (s, 2 H; -CH-C = N-), 6.43 (s, 2 H; -CH = CH-), 7.68 ■ H - -

(s, 1 H; Jy ) und 12.58 (s, 1 H; --N-NH-).(s, 1 H; Jy ) and 12.58 (s, 1 H; --N-NH-).

Example 20:

1. Stufe: 4-£(4-Carboxybutanoyl)oxymethylJ-6,8-dimethyl-1st stage: 4- £ (4-carboxybutanoyl) oxymethylJ-6,8-dimethyl-

7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbindung Nr. 31).7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 31).

Die Verbindung Nr. 31 wurde unter Anwendung der gleichen 2Q Verfahren, wie in Beispiel 18 unter der ersten und zweiten Stufe beschrieben, unter Verwendung von Glutarsäureanhydrid anstelle von Bernsteinsäureanhydrid in der gleichen molaren Menge hergestellt. Das erhaltene Produkt besaß einen Schmelzpunkt von 149 bis 151⁰C.Compound No. 31 was prepared using the same 2Q procedures as described in Example 18 under the first and second steps, using glutaric anhydride in place of succinic anhydride in the same molar amount. The product obtained had a melting point of 149 to 151 ^° C.

NMR-Spektrum (DMSO-d,), 0™^S:NMR spectrum (DMSO-d,), 0 ™ ^S :

6 PP^m 6 PP ^w

1.37 (t, 3 H₇ J=7 Hz; CH₃-CH₂-O-), 1.6 bis 2.6 (m, 6 H; . -CH₂-CH₂-CH₂-)-, 2.43 (s₇ 3 H; CH₃-Ar), 2.80 (s, 3 H;1.37 (t, 3 H ₇ J = 7 Hz; CH ₃ -CH ₂ -O-), 1.6 to 2.6 (m, 6 H;. -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) -, 2.43 (s ₇ 3 H; CH ₃ -Ar), 2.80 (s, 3H;

^JU ■ CH-Ar)₇ 4.43 (q, 2H₇ J=VHz; CH_-CH,-O-), 5.30 (s, 2 H; ^JU · CH-Ar) ₇ 4.43 (q, 2H ₇ J = VHz; CH_-CH, -O-), 5.30 (s, 2H;

H ^J . ~^z -CH₂-C=N-), 7.67 (s, 1 H; ^Jy ) u nd 12.55 (s, 1 H; =N-NH-H ^J. ~ ^z -CH ₂ -C = N-), 7.67 (s, 1 H; ^ Jy ) and 12.55 (s, 1 H; = N-NH-

COPY JCOPY J

-P-P

2. Stufe: Kaliumsalz des 4-£("4-Carboxybutanoyl) oxymethylj-6, 8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone2nd stage: potassium salt of 4- £ ("4-Carboxybutanoyl) oxymethylj-6, 8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone

(Verbindung Nr. 31). 5(Compound No. 31). 5

205 mg (0,525 mMol) den in der ersten Stufe erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml destilliertem Wasser suspendiert und eine wässrige 5 %ige Kaliumhydroxidlösung zu der Lösung tropfenweise zugefügt, um den pH-Wert der Lösung auf 7,5 einzustellen. Die beinahe klare Lösung wurde einmal filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der trockene Rückstand wurde mit 20 ml Aceton versetzt und die Mischung gut gerührt, um die Fällung eines festen Produktes zu bewirken, das durch Filtration abge-205 mg (0.525 mmol) that obtained in the first stage Compound was suspended in 10 ml of distilled water and an aqueous 5% potassium hydroxide solution to the Solution added dropwise to adjust the pH of the solution to 7.5. The almost clear solution became filtered once and the filtrate evaporated under reduced pressure. The dry residue was washed with 20 ml of acetone added and the mixture stirred well in order to cause the precipitation of a solid product, which is removed by filtration.

trennt, mit Aceton gewaschen und anschließend getrocknet wurde. Es wurden 213 mg (0,497 mMol) des Kaliumsalzes der Verbindung Nr. 31 mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207 C erhalten, was einer Ausbeute von 94,7 % entspricht.was separated, washed with acetone and then dried. 213 mg (0.497 mmol) of the potassium salt of Compound No. 31 having a melting point of 205-207 ° C. were obtained, which corresponds to a yield of 94.7 % .

Beispiel 21 Das Dicyclohexylaminsalz des 4-£(2-Carb- Example 21 The dicyclohexylamine salt of 4- £ (2-carb

oxycyclohexylcarbonyl)oxymethylj -6,8-dimethyl-7-n-propyloxycarbonyl-1-phthalazons (Verbindung Nr. 48).oxycyclohexylcarbonyl) oxymethylj -6,8-dimethyl-7-n-propyloxycarbonyl-1-phthalazones (Compound No. 48).

'290 mg (1 mMol) 4-Hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-n-propyloxycarbony1—1-phthalazon wurden in.5 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und 182 mg (1 mMol) Dicyclohexylamin und 154 mg (1 mMol) Cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid zu der Lösung zugefügt. Die Mischung ließ man bei Raumtemperatur 24 Stunden lang unter Rühren reagieren. Beim Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde ein öliger Rückstand erhalten, dem-10 ml Ether zugefügt wurden, wodurch Kristalle ausgefällt wurden. Diese ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen und anschließend getrocknet. Es wurden 536 mg290 mg (1 mmol) of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-n-propyloxycarbony1-1-phthalazone were in.5 ml of dry dimethylformamide dissolved and 182 mg (1 mmol) of dicyclohexylamine and 154 mg (1 mmol) of cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid anhydride to the Solution added. The mixture was allowed to react at room temperature for 24 hours with stirring. When evaporating the The reaction mixture under reduced pressure gave an oily residue, to which 10 ml of ether was added, whereby crystals were precipitated. These precipitated crystals were separated by filtration with ether washed and then dried. There were 536 mg

(0,857 mMol) Dicyclohexylaminsalz des 4-£(2-Carboxycyclohexylcarbonyl)oxymethylf-6,8-dimethyl-7-n-propyloxy- carbonyl-1-phthalazons mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 158°C a
85,7 %. (0.857 mmol) dicyclohexylamine salt of 4- £ (2-carboxycyclohexylcarbonyl) oxymethylf-6,8-dimethyl-7-n-propyloxycarbonyl-1-phthalazone with a melting point of 156 to 158 ° C a
85.7 %.

158 C als weiße Kristalle erhalten. Die Ausbeute betrug158 C obtained as white crystals. The yield was

NMR-Spektrum (DMSO-d,) , 6™^S NMR spectrum (DMSO-d,), 6 ™ ^S

0.78 2.25 (b, 37 H; (i)— , (hV- , (hV , COCH_CH_CH0.78 2.25 (b, 37 H; (i) -, (hV-, (hV, COCH_CH_CH

2.38 (s, 3 H; Ar-CH₃), 2.75 (s, 3 H; Ar-CH₃), 4.30 (t,2.38 (s, 3 H; Ar-CH ₃ ), 2.75 (s, 3 H; Ar-CH ₃ ), 4.30 (t,

2 H, J=6'.5 Hz; COCH₂-CH₂-CH₃), 5.10 (s, 2 H; }-CB_₂Q)uno 2 H, J = 6'.5 Hz; COCH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ), 5.10 (s, 2 H; } -CB_ ₂ Q) uno

5.50 bis 8.30 (b, 3 H; N-NH, COOH, NH).5.50 to 8.30 (b, 3H; N-NH, COOH, NH).

Beispiel 22: Triethylaminsalz des 4-£(o-Carboxybenzoyl)-oxymethylj -6', 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- Example 22: Triethylamine salt of 4- £ (o-carboxybenzoyl) -oxymethylj -6 ', 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-

phthalazons (Verbindung Nr. 47). 20phthalazons (Compound No. 47). 20th

2,76 g (10,0 mMol) 4-Hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon und 1,63 g (11,0 mMol) Phthalsäureanhydrid' wurden in 10 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und 1,96 ml (14,0 mMol) Triethylamin zu¹ der Lösung zugefügt. Man ließ die Mischung 2 Stunden lang bei 60 C reagieren. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung bei 60 C auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck (4 mm Hg) wurde eine geringe Menge Ethylacetat und anschließend Isopropylether langsam zu der Mischung zugefügt, wobei man ein viskoses Material erhielt Nach der Entfernung der überstehenden Flüssigkeit und Zufügung von Isopropylether zu dem restlichen Material wurde mit einem Glasstab an der Wand des Behälters gerieben, um die Kristallisation auszulösen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Iso-2.76 g (10.0 mmol) of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and 1.63 g (11.0 mmol) of phthalic anhydride were dissolved in 10 ml of dry dimethylformamide and 1, 96 ml (14.0 mmol) of triethylamine was added to ^{1 of} the solution. The mixture was allowed to react at 60 ° C. for 2 hours. After the solvent was distilled off from the reaction mixture at 60 ° C. on a water bath under reduced pressure (4 mm Hg), a small amount of ethyl acetate and then isopropyl ether were slowly added to the mixture to give a viscous material. After removing the supernatant liquid and adding it from isopropyl ether to the remaining material was rubbed on the wall of the container with a glass rod to induce crystallization. The crystals obtained were separated by filtration, with iso-

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propylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 3,91 g Rohkristalle erhalten. 5 ml Methanol und 1 ml Triethylamin wurden zu 1,11 g c der Rohkristalle zugefügt, wobei sich die Rohkristalle lösten, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in 3 ml Aceton gelöst und 10 bis 15 ml Isopropylether und n-Hexan, im Volumenverhältnis 1:1 gemischt, zugefügt, wobei sich auspropyl ether and then dried under reduced pressure. 3.91 g of crude crystals were obtained. 5 ml of methanol and 1 ml of triethylamine were added to 1.11 g of the crude crystals, the crude crystals being separated dissolved and the solution was evaporated under reduced pressure. The oily residue obtained was dissolved in 3 ml Dissolved acetone and add 10 to 15 ml of isopropyl ether and n-hexane, mixed in a volume ratio of 1: 1, added, whereby from

.J₀ der Lösung Kristalle ausschieden, die durch Filtration abgetrennt und mit Isopropylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck getrocknet wurden. Es wurden 1,15 g (2,19 mMol) des Triethylaminsalzes des 4-£"(o-CarboxybenzoyDoxymethyl] -6,8-dimethyl-7- ethoxycarbonyl-1-.J _{0 of} the solution precipitated crystals, which were separated off by filtration and washed with isopropyl ether and then dried under reduced pressure. There were 1.15 g (2.19 mmol) of the triethylamine salt of 4- £ "(o-CarboxybenzoyDoxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-

^₅ phthalazone mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137 C erhalten, was einer Ausbeute von 74,5 % entspricht.^ ₅ phthalazones obtained with a melting point of 135 to 137 C, which corresponds to a yield of 74.5 % .

TMS NMR-Spektrum (DMSO-dg) δ :TMS NMR Spectrum (DMSO-dg) δ:

1.13 (t, 9H, J=7.5 Hz; (CH₃-CH₂-J₃N, 1.33 (t, 3 H, J=7 Hz; CH₃CH₂-O-), 2.43 (s, 3 H; CH₃-Ar), 2.77 (s, 3 H; CH₃-Ar), 2.88 (q, 6 H, J=7.5 Hz; (CH-.-CH.J N) , 4.40 (q, 2 H, J= 7 Hz; CH CH -O-), 5.40 (s, 2 H; -CH₉-C=N-), 7.3 bis 8.0 (m, 5 H; "1.13 (t, 9H, J = 7.5 Hz; (CH ₃ -CH ₂ -J ₃ N, 1.33 (t, 3 H, J = 7 Hz; CH ₃ CH ₂ -O-), 2.43 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 2.77 (s, 3 H; CH ₃ -Ar), 2.88 (q, 6 H, J = 7.5 Hz; (CH -.- CH.JN), 4.40 (q, 2 H, J = 7 Hz; CH CH -O-), 5.40 (s, 2 H; -CH ₉ -C = N-), 7.3 to 8.0 (m, 5 H; "

"*^U TT ^"* ^ U TT ^

ί[JT Jjtί [JT Jjt

-O—h ' KjC ^{j und 12}"^{6 (b to S/ χ H; =N}~^NH") ·-O — h 'KjC ^{j and 12} " ^{6 (b to S / χ H; = N} ~ ^NH ") ·

25 £1 ^* ■25 £ 1 ^ * ■

Beispiel 23: 4-£(N,N-Dimethylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8- Example 23: 4- £ (N, N-Dimethylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-

dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbin 2Q dung Nr. 37) und dessen Hydrochloriddimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (conn 2Q dung no. 37) and its hydrochloride

1,0 g 4-Chloracetoxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon wurde in 30 ml Dioxan gelöst und zu dieser Lösung 0,8 g einer wässrigen 50 %igen Dimethylaminlosung zugefügt. Die Mischung ließ man 3,5 Stunden bei 60 °C1.0 g of 4-chloroacetoxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone was dissolved in 30 ml of dioxane and 0.8 g of an aqueous 50% dimethylamine solution to this solution added. The mixture was left at 60 ° C for 3.5 hours

reagieren. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zu dem Rückstand zugefügt und das ganze System mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde getrocknet, das Benzol abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung aus Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 0,9 g der Verbindung Nr. 37 mit einem Schmelzpunkt von 86 C.react. After the solvent was distilled off from the reaction mixture, water was added to the residue and the whole system was extracted with benzene. The benzene extract was dried, the benzene was distilled off and the residue was recrystallized from a mixture of benzene and hexane. 0.9 g of compound no. 37 with a melting point of 86 ° C. were obtained.

0,5 g der so erhaltenen Verbindung Nr. 37 wurden in Ether gelöst und Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet, wobei eine feste Substanz erhalten wurde, die durch Filtration abgetrennt und aus einer Mischung aus Methanol und Ether umkristallisiert wurde. Dabei wurde das Hydrochlorid der Verbindung Nr. 37 erhalten, das bei 194 ⁰C unter Zersetzung schmolz. Das Hydrochlorid wurde durch Elementaranalyse, IR-Spektrum und NMR-Spektrum wie folgt identifiziert:0.5 g of Compound No. 37 thus obtained was dissolved in ether, and hydrogen chloride gas was bubbled into the solution to obtain a solid substance, which was separated by filtration and recrystallized from a mixture of methanol and ether. The hydrochloride of compound no. 37 was obtained, which ^{melted at 194 °} C. with decomposition. The hydrochloride was identified by elemental analysis, IR spectrum and NMR spectrum as follows:

a) Elementanalyse: 20a) Elemental analysis: 20

berechnet alscalculated as C (%)C (%) HH 66th (%)(%) N (N ( %)%) ClCl 88th (%)(%) ^C18^H23^N3^HC1: ^C 18 ^H 23 ^N 3 ^HC1: 54,3454.34 66th ,08, 08 10,10, 5656 99 ,91, 91 gefunden:found: 54,5554.55 ,21, 21 10,10, 5555 ,05, 05

²⁵ -1 ²⁵ -1

b) IR-Spektrum (KBr-Tablette),p (cm ):b) IR spectrum (KBr tablet), p (cm):

maxMax

1735, 1720, 1650, 1280, 1250 und 1210.1735, 1720, 1650, 1280, 1250 and 1210.

c) NMR-Spektrum (D_0), „c) NMR spectrum (D_0), "

2 ppm2 ppm

1,55 (t, 3 H), 2,45 (S, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 3,30 (s, 6 H)1.55 (t, 3H), 2.45 (S, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.30 (s, 6H)

und 4,45 bis 4,80 (m, 4 H).and 4.45 to 4.80 (m, 4H).

- 92 -- 92 -

Beispiel 24: 4- £( N , N-Diethylaminoacetyl )oxymethylj -6,8- Example 24: 4- £ (N, N-Diethylaminoacetyl) oxymethylj -6,8-

dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazon (Verbindung Nr. 39) sowie dessen Hydrochlorid.dimethyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazon (compound No. 39) and its hydrochloride.

Die Verbindung Nr. 39 und das entsprechende Hydrochlorid wurden in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 23 beschrieben, mit dem Unterschied, daß anstelle von Dimethylamin Diethylamin eingesetzt wurde. Das Hydrochloridsalz der Verbindung Nr. 39 besaß einen Schmelzpunkt von 189 C un
analytischen Werte:Compound No. 39 and the corresponding hydrochloride were prepared in the same manner as described in Example 23, with the difference that diethylamine was used instead of dimethylamine. The hydrochloride salt of Compound No. 39 had a melting point of 189 C un
analytical values:

punkt von 189 C unter Zersetzung und ergab die folgendenpoint of 189 C with decomposition and gave the following

a) Elementaranalyse:a) Elemental analysis:

berechnet als C (%) H (%) N (%) Cl (%)calculated as C (%) H (%) N (%) Cl (%)

C₀-H₀^N₀O .HCl: 56,40 6,63 9,87 8,32 £.U c. ι ο 5C ₀ -H ₀ ^ N ₀ O .HCl: 56.40 6.63 9.87 £ 8.32. U c. ι ο 5

gefunden: 56,57 6,66 9,83 8,34found: 56.57 6.66 9.83 8.34

b) IR-Spektrum (KBr-Tablette),9_m^_x (cm¹^: 1760, 17,30, 1640, 1270, 1230 und 1195..b) IR spectrum (KBr tablet), 9 _m ^ _x (cm ¹ ^: 1760, 17.30, 1640, 1270, 1230 and 1195 ..

Beispiel· 25: 4- l_{ N , N-Dibenzylaminoacetyl) oxymethyl] -6 , 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbindung Nr. 40) Example 25: 4- l_ { N, N-dibenzylaminoacetyl) oxymethyl] -6, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 40)

Die Verbindung Nr. 40 wurde in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 23 beschrieben, mit dem Unterschied, daß anstelle von Dimethylamin nunmehr Dibenzylamin eingesetzt wurde. Die so erhaltene Verbindung Nr. 40 hatte einen Schmelzpunkt von 166 °C, nachdem das Produkt aus wasserhaltigem Dioxan umkristallisiert wor- _,- den war. Ferner hatte das Produkt die folgenden analytischen Daten:Compound No. 40 was prepared in the same manner as described in Example 23, with the difference that that now dibenzylamine was used instead of dimethylamine. The compound thus obtained No. 40 had a melting point of 166 ° C after the product was recrystallized from hydrous dioxane. _, - that was. Furthermore, the product had the following analytical properties Data:

a) Elementaranalyse:a) Elemental analysis:

berechnet als C {%) H (%) N (%)calculated as C {%) H (%) N (%)

C₃₀H₃₁N₃O₅.1/2H₂O: 68,95 6,17 8,04C ₃₀ H ₃₁ N ₃ O ₅ .1 / 2H ₂ O: 68.95 6.17 8.04

gefunden: 68,95 6,05 8,08found: 68.95 6.05 8.08

b) IR-Spektrum (KBr-Tablette),y (cm"¹):b) IR spectrum (KBr tablet), y (cm " ¹ ):

1740, 1730, 1665, 1270, 1155 und 1120. 101740, 1730, 1665, 1270, 1155 and 1120. 10

Beispiel 26: 4-£(N-Methyl-N-benzylaminoacetyl)oxymethyl}-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbindung Nr. 41). Example 26: 4- £ (N-Methyl-N-benzylaminoacetyl) oxymethyl} -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 41).

Die Verbindung Nr. 41 wurde in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 23 beschrieben, mit dem Unter- ~ schied, daß anstelle von Dimethylamin nunmehr N-Methyl-N-benzylamin eingesetzt wurde. Das erhaltene ProduktCompound No. 41 was prepared in the same way as described in Example 23, with the difference that instead of dimethylamine, N-methyl-N-benzylamine is now used was used. The product obtained

besaß nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan einen Schmelzpunkt von 95 C und zeigte die folgenden analytischen Werte:had a melting point of 95 ° C. after recrystallization from benzene / hexane and showed the following analytical properties Values:

a) Elementaranalyse: 25a) Elemental analysis: 25

berechnet, als C (%) H (%) N (%) C₂₄H₂₇N₃O₅: 65,89 ' 6,22 9,60 gefunden: 65,78 6,24 9,58Calculated as C (%) H (%) N (%) C ₂₄ H ₂₇ N ₃ O ₅ : 65.89 '6.22 9.60 found: 65.78 6.24 9.58

HH (%)(%) 66th ,22, 22 66th ,24, 24 (cm(cm ~¹):~ ¹ ):

b) IR-Spektrum ( KBr-Tablette) , i> b) IR spectrum (KBr tablet), i>

ΓΠΘ,ΧΓΠΘ, Χ

1750, 1725, 1650, 1275, 1245 und 1160.1750, 1725, 1650, 1275, 1245 and 1160.

Beispiel 27 4-£(Morpholinoacetyl)oxymethylj-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbindung Nr.42). Example 27 4- £ (Morpholinoacetyl) oxymethylj-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 42).

Die Verbindung Nr. 42 wurde in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 23 beschrieben, mit dem Unterschied, daß anstelle von Dimethylamin nunmehr Morpholin eingesetzt wurde. Eine umkristallisierte Probe der Verbindung Nr. 42 aus Benzol besaß einen Schmelzpunkt von 149 C. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmolz bei 209 ⁰C unter Zersetzung. Das Hydrochlorid zeigte die folgenden analytischen Werte:Compound no. 42 was prepared in the same manner as described in Example 23, with the difference that morpholine was used instead of dimethylamine. A recrystallized sample of compound no. 42 from benzene had a melting point of 149 C. The hydrochloride of this compound melted at 209 ^° C. with decomposition. The hydrochloride showed the following analytical values:

a) Elementaranalyse:a) Elemental analysis:

berechnet als C (%) H (%) N (%) Cl (%)calculated as C (%) H (%) N (%) Cl (%)

^C20^H25^N3°5'^{HC1: 54}>^{61 5}»^{96 9}>^{55 8}»⁰⁶ gefunden: 54,57 6,10 9,47 8,03 ^C 20 ^H 25 ^N 3 ° 5 ' ^{HCl: 54} > ^{61 5} » ^{96 9} > ^{55 8} » ⁰⁶ found: 54.57 6.10 9.47 8.03

b) IR-Spektrum ( KBr-Tablette ) , i> (cm ¹ ) :b) IR spectrum (KBr tablet), i> (cm ¹ ):

maxMax

1760, 1720, 1650, 1275, 1230 und 1200.1760, 1720, 1650, 1275, 1230 and 1200.

Beispiel 28: 4- [( N-2-Hydr oxy ethylamino ) ace to xyme thy TJ-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon Example 28: 4- [( N-2-Hydroxy ethylamino) ace to xyme thy TJ- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone

(Verbindung Nr. 43). 25(Compound No. 43). 25th

Die Verbindung Nr. 43 wurde in der gleichen Weise herge stellt, wie im Beispiel 23 beschrieben, mit dem Unterschied, daß anstelle von Dimethylamin Ethanolamin einge setzt wurde. Die erhaltene Verbindung besaß folgendeCompound no. 43 was prepared in the same manner as described in Example 23, with the difference that that instead of dimethylamine, ethanolamine was used. The compound obtained had the following

analytischen Werte:analytical values:

Elementaranalyse:Elemental analysis: CC. (°/o)(° / o) H (%)H (%) NN (%)(%) berechnet alscalculated as 5757 ,28, 28 6,146.14 1111th ,14, 14 C18^H23^N3°6^: C18 ^H 23 ^N 3 ° 6 ^: 5757 ,49, 49 6,016.01 1010 ,99, 99 gefunden:found:

Beispiel 29: 4-£(N-Methylaminoacetyl)oxymethyl] -6,8-di- Example 29: 4- £ (N-methylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-di-

methyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazon (Verbindung Nr. 37).methyl-7-ethoxycarbonyl-i-phthalazone (compound No. 37).

Verfahren A:Method A:

Die Verbindung Nr. 37 wurde in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 23 beschrieben, mit dem Unterschied, daß anstelle von Dimethylarnin Monomethylamin eingesetzt wurde. Das Hydrochlorid der Verbindung Nr. ₁q 37 besaß einen Schmelzpunkt von 173 C unter Zersetzung und ergab die folgenden analytischen Werte:Compound No. 37 was prepared in the same manner as described in Example 23, with the difference that monomethylamine was used instead of dimethylamine. The hydrochloride of compound no. ₁ q 37 had a melting point of 173 ° C. with decomposition and gave the following analytical values:

a) Elementaranalyse:a) Elemental analysis:

,_R berechnet als C (%) H (%) N {%) Cl (%) 5, _R calculated as C (%) H (%) N {%) Cl (%) 5

C H N 0 HCl.H 0: 50,81 6,02 10,46 8,82 gefunden: 50,98 5,76 10,39 9,16C H N 0 HCl.H 0: 50.81 6.02 10.46 8.82 found: 50.98 5.76 10.39 9.16

b) IR-Spektrum (KBr-Tablette), v> (cmb) IR spectrum (KBr tablet), v> (cm

ΓΠ3.ΧΓΠ3.Χ

₂₀ 1755, 1725, 1655, 1275, 1240 und 1205 ₂₀ 1755, 1725, 1655, 1275, 1240 and 1205

Verfahren B:Method B:

"I 9 4- [X N-Methyl-N-benzylaminoacetyl )oxyme.thylj -6, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbindung Nr. 41), das gemäß Beispiel 26 hergestellt worden war, wurde in 10 ml einer 2 %igen methanolischen Chlorwasserstofflösung in Gegenwart von 100 mg 10 %iger Palladium-Aktivkohle einer katalytischen Reduktion unterworfen. Anschließend wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid der Verbindung Nr. 37 erhalten wurde. Dieses Hydrochlorid schmolz bei 173 ⁰C unter Zei—"I 9 4- [X N-methyl-N-benzylaminoacetyl) oxyme.thylj -6, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 41), which had been prepared according to Example 26, was shown in 10 ml of a 2% methanolic hydrogen chloride solution in the presence of 100 mg of 10% palladium-activated carbon was subjected to catalytic reduction. The catalyst was then removed by filtration and the solvent was distilled off from the reaction mixture. The residue was recrystallized from methanol, whereby the hydrochloride of the compound . 37 was obtained nr. This hydrochloride melted at 173 ⁰ C under newspaper

setzung. 35settlement. 35

— 9ο —- 9ο -

Beispiel 30: 4—£(Aminoacetyl)oxymethylj -6,8-dimethyl-7- Example 30: 4- £ (Aminoacetyl) oxymethylj -6,8-dimethyl-7-

ethoxycarbonyl-1- phthalazon (Verbindung Nr. 6)ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no.6)

4-£( N, N-Dibenzyl amino acetyl) oxymethyl] -6 , 8-dii ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbindung Nr. 40), hergestellt gemäß Beispiel 25, wurde einer katalytischen Hydrierung unterworfen entsprechend dem Verfahren B in Beispiel 29, wobei das Hydrochlorid der Verbindung Nr. 6 mit einem Schmelzpunkt von 244 C unter Zersetzung erhalten wurde.4- £ (N, N-dibenzylamino acetyl) oxymethyl] -6, 8-dii ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 40) according to example 25, was subjected to a catalytic hydrogenation according to the method B in example 29, the hydrochloride of compound No. 6 having a melting point of 244 C being obtained with decomposition became.

Elementaranalyse:
15Elemental analysis:
15th

berechnet als C (%) H (%) N {%) O (%) calculated as C (%) H (%) N {%) O (%)

C. _H. _nN-0_.HCl: 51,97 5,45 11,36 9,59 ίο ιy ο οC. _H. _n N-O_.HCl: 51.97 5.45 11.36 9.59 ίο ιy ο ο

gefunden: 51.80 5.63 11.23 9,52found: 51.80 5.63 11.23 9.52

Beispiel 31: 4-{*( 2-Py rrolidinylacetyl) oxymethyl] -6,8-di- Example 31: 4 - {* (2-Py rrolidinylacetyl) oxymethyl] -6,8-di-

methy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon (Verbindung Ur. 44).methy1-7-ethoxycarbony1-1-phthalazon (Compound Ur . 44).

2525th

Die Verbindung Nr. 44 wurde in der gleichen Weise hergestellt, wie im Beispiel 23 beschrieben, mit dem Unterschied, daß anstelle von Dimethylamin Pyrrolidin eingesetzt wurde. Das Hydrochlorid der Verbindung Nr. 44 schmolzCompound No. 44 was prepared in the same manner as described in Example 23, with the difference that that pyrrolidine was used instead of dimethylamine. The hydrochloride of compound No. 44 melted

_ bei 186 C unter Zersetzung und ergab die folgenden analytischen Werte:_ at 186 C with decomposition and gave the following analytical Values:

a) Elementaranalyse:a) Elemental analysis:

berechnet als C (%) H (%) N (%) Cl (%) C₂₀H₂₆N₃O₅Cl.1/2H₂O: 55,49 6,29 9,71 8,19 gefunden: 55,54 6,18 9,15 8,4(5calculated as C (%) H (%) N (%) Cl (%) C ₂₀ H ₂₆ N ₃ O ₅ Cl.1 / 2H ₂ O: 55.49 6.29 9.71 8.19 found: 55, 54 6.18 9.15 8.4 (5th

b) IR-Spektrum (KBr-Tablette),tf (cm ):b) IR spectrum (KBr tablet), tf (cm):

''max''Max

1760, 1730, 1665, 1275 und 1245.1760, 1730, 1665, 1275 and 1245.

c) NMR-Spektrum (D 0),£^DDS: 5 ppmc) Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 0), £ ^DDS : 5 ppm

l,55(t, 3 H, 2,30 (s, 4 H), 2-, 40 (s, 3 H ), 2,50 Sj 3 H), 3,70 Cb, 4 H), 4,40 bis 4,75 (m, 4 H), 5,451.55 (t, 3H, 2.30 (s, 4H), 2-, 40 (s, 3H), 2.50 Sj 3 H), 3.70 Cb, 4 H), 4.40 to 4.75 (m, 4H), 5.45

(s, 2 H) und 7,40 (s, 1 H).(s, 2H) and 7.40 (s, 1H).

Beispiel 32: 4-£( Piperidinoacetyl) oxymethyl]-6 , 8-dimethyl-7- Example 32: 4- £ (piperidinoacetyl) oxymethyl] -6, 8-dimethyl-7-

ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbindung Nr. 45) .ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 45).

Die Venbindung Hr. 45 wurde in der gleichen Weise hergestellt, wie in Beispiel 23 beschrieben, mit dem Unterschied, daß anstelle von Dimethylamin Piperidin eingesetzt wurde. Das Hydrochlorid der Verbindung Nr. 45 schmolz bei C unter Zersetzung und zeigte die folgenden analytischen Werte:
20The connection Mr. 45 was prepared in the same way as described in Example 23, with the difference that piperidine was used instead of dimethylamine. The hydrochloride of compound No. 45 melted at C with decomposition and showed the following analytical values:
20th

a) Elementaranalyse:a) Elemental analysis:

berechnet als G (%) H (%) " N (%) Cl (%) C₂₁H₂₈N₃O₅Cl.3/4H₂O; 55,87 6,59 9,31 7,85 gefunden: 55,89 6,64 9,19 7,95Calculated as G (%) H (%) "N (%) Cl (%) C ₂₁ H ₂₈ N ₃ O ₅ Cl.3 / 4H ₂ O; 55.87 6.59 9.31 7.85 found: 55 , 89 6.64 9.19 7.95

b) IR-Spektrum (KBr-Tablette),? (cm"¹):b) IR spectrum (KBr tablet) ,? (cm " ¹ ):

ΓΤ13.ΧΓΤ13.Χ

1755, 1735, 1665, 1270 und 12051755, 1735, 1665, 1270 and 1205

30 c) NMR-Spektrum (D₂O),30 c) NMR spectrum (D ₂ O),

1,55 (t, 3 H), 2,00 Xb, 6 H), 2,45 (S, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 3;.6O (b, H), 4,40 bis 4,70 (m, 4 H), 5,50 (B*, 2 H) und 7,50 (s-, 1 H) .1.55 (t, 3 H), 2.00 Xb, 6 H), 2.45 (S, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3; .6O (b, H), 4.40 to 4.70 (m, 4 H), 5.50 (B *, 2 H) and 7.50 (s-, 1 H) .

- 98 -- 98 -

Beispiel 33: 4-J_(4- Me t hy 1-1-pipe rad iny lace ty 1) oxymethylj-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon (Verbindung Nr. 46). Example 33: 4-J_ (4- Me t hy 1-1-pipe rad iny lace ty 1) oxymethylj-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 46).

Die Verbindung Nr. 46 wurde unter Anwendung des gleichen Verfahrens hergestellt, wie in Beispiel 23 beschrieben, mit dem Unterschied, daß anstelle von Dimethylamin 1-Methylpiperadin eingesetzt wurde. Das Hydrochlorid der Verbin-Compound No. 46 was prepared using the same procedure as described in Example 23, with the difference that instead of dimethylamine 1-methylpiperadine was used. The hydrochloride of the compounds

ο
dung Nr. 46 schmolz bei 184 C unter Zersetzung und ergabο
Manure No. 46 melted at 184 ° C. with decomposition to give

die folgenden analytischen Werte:the following analytical values:

a) Elementaranalyse:a) Elemental analysis:

berechnet als C (%) C H N 0 Cl .3/10H 0: 50,98 gefunden: 51,23Calculated as C (%) C H N 0 Cl. 3/10 H 0: 50.98 found: 51.23

b) IR-Spektrum ( KBr-Tablette ) , V>_max ( cm"¹) : 1750, 1730, 1660, 1275 und 1205.b) IR spectrum (KBr tablet), V> _max (cm " ¹ ): 1750, 1730, 1660, 1275 and 1205.

nconco

c) NMR-Spektrum (D₂ ⁰⁾»£ppm^: c) NMR spectrum (D ₂ ⁰⁾ »£ ppm ^:

1,55 (t, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,90 (s, 8 H), 4,40 bis 4,75 (m, 4 H), 5,50 (s, 2 H) und 7,45 (s, 1 H).1.55 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.90 (s, 8H), 4.40 to 4.75 (m, 4H), 5.50 (s, 2H) and 7.45 (s, 1H).

Comparative example:

Synthese von 4-£( ChloracetylJoxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon. Synthesis of 4- £ (chloroacetyljoxymethyl) -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

7,9 g Pyridin und 8,5 g Chloracetylchlorid wurden zu einer Lösung von 13,8 g 4-Hydroxymethyl-6,8-dime.thyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon in 500 ml Ethylacetat zugefügt und die gebildete Mischung 1,5 Stunden unter Rückfluß7.9 g of pyridine and 8.5 g of chloroacetyl chloride were added a solution of 13.8 g of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone added in 500 ml of ethyl acetate and the resulting mixture under reflux for 1.5 hours

HH 66th (( %)%) NN (( %)%) ClCl (%)(%) 66th 77th 2323 1111th 99 3232 14,14, 3333 JJ 2525th 1010 JJ 9696 13,13, 9090

- 99 -- 99 -

erhitzt. Das ausgefallene Material wurde durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Dann wurde das Ethylacetat abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt, der aus Benzol umkristallisiert wurde. Es wurden 16,1 g 4-£(Chloracetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 168 C erhalten, was einer Ausbeute von 91,5 % entspricht. Die Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung ergab folgende Werte:heated. The precipitated material was removed by filtration, and the filtrate was washed with water and then dried. Then the ethyl acetate was distilled off to give a residue, which was recrystallized from benzene. 16.1 g of 4- £ (chloroacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone with a melting point of 168 ° C. were obtained, which corresponds to a yield of 91.5 % . The elemental analysis of the compound obtained gave the following values:

berechnet alscalculated as

^C16^H17^N2°5^C1: gefunden: ^C 16 ^H 17 ^N 2 ° 5 ^C1: found:

sy/dosy / do

C (%) 54,47C (%) 54.47

54,4854.48

H (%)
4,86H (%)
4.86

4,854.85

N (%) 7,94N (%) 7.94

7,927.92

Cl (%: 10,05Cl (%: 10.05

30 35 30 35

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Claims

UEXKÜLL. & STOLBERG PATENTANWÄLTE BESELERSTRASSE 4 D-2000 HAMBURG 52 EUROPEAN PATENT ATTORNEYS DR. J.-D. FRHR. by UEXKÜLL DR. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE DIPL.-ING. ARNULF HUBER DR. ALLARD von KAMEKE DR. KARL-HEINZ SCHULMEYER Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha 2-1, Marunouchi 1-chome, Chiyoda-ku, Tokyo Japan Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 7-8, 2-chome, Nihonbashi Honcho, Chuo-ku, Tokyo Japan Prio: 29. Dec. 1981 JP 210448/81 (19 262 sy / do j December 1982 esters of 4-hydroxymethyl-i-phthalazone derivatives and their salts and a process for their preparation claims

1. Esters of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives of the general formula

in which R is a lower alkyl group with 1 to 6 carbon atoms

and R "is one of the groups -SO" H ode.r -P

"ORj

OH ^V

-Z--Z-

in which R "is a hydrogen atom, a lower alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an aryl group with 6 to 12 carbon atoms or an aralkyl group with 7 to

15 carbon atoms, or a group -C-W,

in which W is a group which is formed by removing a hydrogen atom from the ring of a cyclic imine with or 5 carbon atoms, which can be substituted by a hydroxyl group,
or represents a group -XY,

in which X is a group formed by removing 3 hydrogen atoms from a lower alkane group with 1 to Carbon atoms, from an alkene group with 2 to 6 carbon atoms, from a cycloalkane group with 5 to 7 carbon atoms or is formed from an aromatic hydrocarbon group with 6 to 12 carbon atoms, this group X at least one hydroxyl, mercaptan, methyl mercaptan, guanidine, carbamoyl, imidazolyl, indolyl, Phenyl or hydroxyphenyl group can be substituted, and in which either Y or Z is a hydrogen atom,

a carboxyl group or a group -MC ^

represent, in which R and R each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, which is replaced by a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl mercaptan group or a lower alkoxycarbonyl group can be substituted, or an aralkyl group with 7 to 12 carbon atoms, in which the aryl group with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl, amino, nitro or lower alkoxycarbonyl group or a

O _

Halogen atom can be substituted, where R and R forms a hetero ring together with the nitrogen atom

can form

and the other group Y or Z is a carboxyl

group or a group -N ^^

^ R '■

in the R. and R, - the meanings given above

genes have, mean, as well as a salt of the same.

2. ester or salt according to claim 1, characterized in that R is a methyl, ethyl, propyl or butyl

5V^0H ■ °5V ^0H ■ °

group and R one of the groups -SO H, -Pv. , -CW <- j ^ OH

mean, where W represents a pyrrolidinyl group,

those by a hydroxyl group or the group -Xv

may be substituted, where X is one of the groups -CH- (CH 1) -, -CH-CH (CH_) - CH ₀ -CH ₀ -, -CH-CH -CH (CH) -CH

-C = CH-, -C = CH-CH ₂ -, -CH-CH = CH-, (H) or

with n = 0 to 4 and X is represented by a hydroxyl, mercaptan, methyl mercaptan, guanidine, carbamoyl, Imidazolyl, indolyl, phenyl or hydroxyphenyl group can be substituted, Y is a hydrogen atom, a carboxyl group or an amino group and Z a carboxyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a lower alkanolamino group, a di (lower alkylamino) group, a dibenzylamino group, an N-lower alkyl-N-benzylamino group, a Morpholine group, a pyrrolidine group, a piperidine group or represent an N-lower alkylpiperadine group.

3. ester or salt according to claim 2, characterized in that the lower alkylamino group is a methylamine--, Ethylamino, propylamino or butylamino group, the lower alkanolamino group is a methanolamino, Ethanolamino, propanolamino or butanolamino group, the di (lower alkylamino) group is a dimethylamino group, Diethylamino group, dipropylamino group or dibutylamino group and the N-lower alkyl-N-benzylamino group an N-methyl-N-benzylamino, N-ethyl-N-benzylamino, N-propyl-N-benzylamino or N-butyl-N-benzylamino group is.

4. ester or salt according to claim 1, characterized in that R is a methyl, ethyl, propyl or butyl group and R _? a glycyl-, oc-alanyl-, seryl-, cysteinyl-, cK-aminobutanoyl-, threonyl-, oC-aspartyl-, leucyl-, oC-glutamyl-, oC-glutaminyl-, oC-asparaginyl-, prolyl-, methionyl -, isoleucyl, arginyl, lysyl, histidyl, phenylalanyl, tyrosyl, tryptophyl, ß-alanyl, 71-aminobutanoyl, ί-aminocaproyl, 3-carboxypropionyl, 3-carboxypropenoyl, 4- Represent carboxybutanoyl, 4-carboxy-2-butenoyl, 4-carboxy-3-butenoyl, 3-carboxy-2-hydroxypropionyl, 3-carboxy-3-hydroxypropionyl or 3-carboxy-2,3-dihydroxypropionyl.

5. 4- (L-Prolyl) oxymethyl-6, S-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone or a salt of the same.

6. Process for the preparation of esters of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives the general formula

CH ₂ OC-K ⁷ '

NH

in which R is a lower alkyl group with A to 6 carbon atoms and W is a group which is formed by removing a hydrogen atom from the ring of a cyclic imine with 4 or 5 carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group, or a Group of formula

-X-A means in which X is a group through B.

Subtraction of three hydrogen atoms from a lower one Alkane group with 1 to 6 carbon atoms, from an alkene group with 2 to 6 carbon atoms, from a cycloalkane group with 5 to 7 carbon atoms or from an aromatic hydrocarbon group with 6 to 12 carbon atoms is, this group at least by a hydroxyl, mercaptan, methyl mercaptan, guanidine, Carbamoyl, imidazolyl, indolyl, phenyl or hydroxyphenyl group can be substituted, and in of either A or B is a hydrogen atom, a carboxyl group or an amino group, which is represented by a Protective group can be protected, and the other group A or B is a carboxyl group or amino group, which can be protected by a protective group, as well as salts of these esters, characterized in that a 4-substituted methyl-ejS-dimethyl-T-alkoxycarbonyl-i-phthalazone derivative the general formula

- D -

in which R. has the meaning given above and D represents a halogen atom or a sulfonyloxy group, with a compound of the general formula W-COOH, in which W has the meaning given above, converts and optionally the protective group from the obtained reaction product removed and the resulting ester of the 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivative or its salt wins.

7. The method according to claim 6, characterized in that a phthalazone derivative is used as the starting product in which R. represents a methyl group, an ethyl group or a propyl group, and that a W-COOH compound is used as the second reactant, in which W is a pyrrolidinyl group, which can be substituted by a hydroxyl group,

or a group of the general formula -X \

is in which X is one of the groups

-CH- (CH-) -, -CH-CH (CH-J-CH ₉ -CH-, -CH-CH -CH (CH) -

-CH ₉ -, -C-CH-, -C = CH-CH ₉ - / -CH-CH = CH-, - (ίΓ) ^or £ \ ι / * ι \ _L _ir /

represents, where η is an integer from 0 to 4 and X is represented by a hydroxyl, mercaptan, methyl mercaptan, Guanidine, carbamoyl, imidazolyl, indolyl, phenyl or hydroxylphenyl group can, and in which A is a hydrogen atom, a carboxyl group or an optionally protected amino group and B an amino group or a carboxyl group, which may possibly be protected.

8. The method according to claim 6, characterized in that that the reaction is carried out with a compound W-COOH, which is selected from the group Bern-

stinic acid, glutaric acid, maleic acid, fumaric acid, gutaconic acid, phthalic acid, terephthalic acid, cyclohexanedicarboxylic acid, Tartaric acid, malic acid, citric acid, glycocolla, alanine, of-aminobutyric acid, valine, leucine, Isoleucine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline, hydroxyproline, serine, threonine, cysteine, methionine, Histidine, arginine, asparagine, glutamine, ß-alanine, ^ -aminobutyric acid, ε-aminocaproic acid, lysine and Ornithine.