NO762729L

NO762729L -

Info

Publication number: NO762729L
Application number: NO762729A
Authority: NO
Inventors: D Farge; A Jossin; G Ponsinet; D Reisdorf
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1975-08-06
Filing date: 1976-08-05
Publication date: 1977-02-08
Also published as: SE422065B; GB1503091A; ES450530A1; FI762256A; MX3639E; SE7608808L; NL7608444A; PL191674A1; IE44379B1; ATA397778A; AT350054B; NL169076C; AT351544B; LU75540A1; JPS5219699A; HU173003B; IL50208A; ATA586476A; DK141069B; PL108034B1

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye

derivater av tiazolo.[ 3, 4-b ] isokinolin.

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye derivater av 1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo [3,4-b]isokinolin med den generelle formel:

samt salter derav.

I den generelle formel I angir symbolet A en het-erocyklisk gruppe inneholdende et nitrogenatom valgt blant 3-pyridyl, 4-pyridyl og 5-isokinolyl, hvorved når A angir en 3-pyridylgruppé, symbolet X-^angir et hydrogenatom, et halogenatom, en dimetylaminogruppe eller en cyangruppe, symbolet X^angir et hydrogenatom eller et fluoratom og symbolet X^ angir et hydrogenatom eller en nitrogruppe, hvorved minst to av symbolene X^,

X^og X-j angir hydrogenatomer, eller symbolene X1og X^sammen danner en metylendioksygruppe og X^angir et hydrogenatom, og hvorved , når A angir en 4-pyridylgruppe eller en 5-isokinolylgruppe, hver og en av symbolene X-^, X^ og X^ angir et hydrogenatom..

Foreliggende oppfinnelse omfatter formene (R) og

(S) av forbindelsene med den generelle formel I samt blandinger derav.

Ifølge oppfinnelsen kan de nye forbindelser med formelen I fremstilles ifølge en av de nedenfor angitte fremgangsmåter .

(1) Når A angir en 3-pyridylgruppe, X^angir et hydrogenatom eller et halogenatom, X^angir et hydrogenatom eller et fluoratom og X^ angir et hydrogenatom eller en nitrogruppe, hvorved minst to av symbolene X^, X^og X^ angir hydrogenatomer, eller X^, og X2sammen danner en metylendioksygruppe og X^angir et hydrogenatom, eller når A angir en 5-isokinolylgruppe, og hver og en av symbolene.X^, X2og X^angir et hydrogenatom, så kan forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ved ringslutning av et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel:

der A har den.ovenfor angitte betydning og X'^, X<!>^og X'^angir substituenter X^, X^og X^ifølge ovenfor angitte definisjon.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved oppvarming i surt medium. Det er spesielt hensiktsmessig å arbeide ved en temperatur mellom 65 og 100°C i en vannoppløsning av en mineralsyre, f.eks.i saltsyre..

1,2,3,4-tetrahydroisokinolinet med formelen II kan fremstilles ved at et isotiocyanat med den generelle formel:

S = C = N - A (III)

der A har den ovenfor angitte betydning, omsettes med- et 3-hydroksymetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolirt med den generelle formel:

der X'^, X'^og X'^har den ovenfor angitte betydning.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som en alkohol, f.eks. etanol, ved en temperatur mellom 15 og 7.0,°c •

Det isotiocyant med formelen III der A angir en 3-pyridylgruppe, kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J.C. Jochims, "Chem. Ber" 101, 1746 (1968).

Det isotiocyanat med formelen III der A angir en .5-isokinolylgruppe kan fremstilles ved kondensasjon av karbondisulfid med 5-aminoisokinolin og etterfølgende tilsetning av dicykloheksylkarbodiimid.

Kondensasjonen gjennomføres vanglivis i nærvær av

en base slik som et tertiært amin, f.eks. trietylamin. Man arbeider hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin ved en temperatur mellom -10 og +25°C.

3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolinet med formelen IV kan fremstilles ved reduksjon av et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel:

der X'^, X'2 og X1^ har den ovenfor angitte betydning, og R angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, eller et salt derav.

Når R angir et hydrogenatom, gjennomføres reduksjonen fortrinnsviv ved hjelp av litiumaluminiumhydrid, hvorved man arbeider i tetrahydrofuran ved en temperatur mellom 20 og 70°C.

Når R angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, gj ennomf øres reduksjonen fortrinnsvis ved hjelp av et alkalimetallborhydrid, slik som natriumborhydrid, i et organisk eller vannholdig organisk oppløsningsmiddel slik som en blanding av etanol og- vann, og man arbeider ved en temperatur mellom 10°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Når man ønsker å fremstille en forbindelse med formelen IV der X'j angir en nitrogruppe, foretrekker man å anvende en ester (R = alkyl), hvis reduksjon gjennomføres under betingelser som ikke påvirker nitrogruppen.

Det 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med formelen V der

R angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, kan fremstilles ved forestring av. et 1, 2,3,4-tetrahydroisokinolin med formelen V, der R angir et hydrogenatom, hvorved man kan anvende en hvilken som helst kjent metode for omdanning av en syre til en ester uten resten av molekylet påvirkes.

Det. 1, 2 , 3 j 4-tetrahydroisokinolin med .formelen V der R angir et hydrogenatom, X'^og X'2har den ovenfor angitte betydning og X'^angir et hydrogenatom, kan fremstilles ved å gå ut fra et fenylalanin med den generelle formel:

der X'-^, X'2og X'^har den ovenfor angitte betydning, ved tillempning av den fremgangsmåte som er beskrevet av A. Pietet og Th. Spengler, i"Chem. Berg..", _4_4, 2030 (1911).

Når man anvender et fenylalanin med formelen VI i L-form, oppnås forbindelsen med formelen I i (S)-form.

Når man anvender et fenylalanin med formelen VI i D-form, oppnås forbindelsen med formelen I i (R)-form.

Når man anvender et fenylalanin med formelen VI i DJj-foririj. oppnås forbindelsen med formelen I. i (R, S)-f orm.

De. forbindelser med formelen II, IV og V, der symbolene X'j angir en nitrogruppe, kan fremstilles ved nitrering av forbindelser med formelene II, IV og V der symbolet X'angir et hydrogenatom.

Nitreringen gjennomføres -vanligvis ved hjelp av en blanding av salpetersyre og svovelsyre ved en temperatur nær

-20°C, eller ved hjelp av en blanding av natriumnitrat og trifluoreddiksyre ved en temperatur nær 20°C. Man separerer deretter eventuelt de oppnådde isomerer. (2) Når A angir en 3-pyridylgruppe, X^angir et hydrogenatom, et halogenatom eller en cyangruppe, X^ angir et hydrogenatom eller et fluoratom og X^ angir et hydrogenatom eller en nitrogruppe, hvorved minst to av symbolene X^, X2og X^ angir hydrogenatomer, eller X^og X^sammen danner en metylendioksygruppe og X^ -angir et hydrogenatom, eller når A angir en 4-pyridylgruppe eller 5-isokinolylgruppe og hvert av symbolene X^, X2og X^angir et hydrogenatcfm, kan forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ved at et amin med den generelle formel:

der A har den ovenfor angitte betydning omsettes med et salt med den generelle formel:

der X"1S X"2 og X"^ angir substituentene X^, X^ og X^ifølge den ovenfor angitte definisjon, R-, angir et kloratom, en alkyltio-.gruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en benzyltiogruppe, og A, angir et anion.

Enten angir -R et kloratom og 9 angir et kloridion, eller så angir R-, en alkyltiogruppe (fortrinnsvis metyltio), eller en benzyltiogruppe, og A1 9 angir et'anion slik som et jodid-, sulfat-, tetrafluorborat- eller fluorsulfonation.

Når R-j^ angir et kloratom og A-^ angir et kloridion, gjennomføres reaksjonen i et organisk oppløsningsmiddel slik som acetonitril i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som trietylamin, og ved en temperatur nær 20°C. Når R. angir en alkyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og A-^ 9 angir et j•odid-, sulfat-, tetrafluorborat- eller fluorsulfonation, gjennomføres reaksjonen i et basisk organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin ved en temperatur nær 20°C.

Det salt med den generelle formel VIII der R, angir et kloratom og A^ 9angir et kloridion, kan fremstilles ved at et kloreringsmiddel slik som fosgen, fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid, omsettes med et 1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion med den generelle formel:

der X"13X"2 og X"^har den ovenfor angitte betydning.

Denne reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel eller i en blanding av organisk oppløs-ningsmiddel slik som en blanding av toluen og tetranydrofuran, ved en temperatur mellom- 0 og 70°C.

Det salt med den generelle formel VIII der FL angir-en alkyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og A-^ 0 angir et jodid-, sulfat-, tetrafluorborat- eller fluorsulfonation, kan fremstilles ved en reaktiv ester med den generelle formel:

der R'^ angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en benzylgruppe og A-^ angir en reaktiv esterrest, slik som et .'jtidatom eller en alkoksysulf onyloksygruppe, omsettes med en forbindelse med formelen IX eller ved at trietyloksoniumtetrafluor-borat eller metylfluorsulfat omsettes,med en forbindelsen med formelen IX.

■Reaksjonen kan gjennomføres enten uten anvendelse av oppløsningsmiddel eller i et organisk oppløsningsmiddel slik som metylenklorid ved en temperatur nær 20°C.

De tiazoloisokinolinderivater med formelen IX der symbolene X"^, X"2 og X"^har ovenfor angitte betydning (med unntak av en cyangruppe for symbolet X'2), kan fremstilles ved at karbondisulfid i basisk medium omsettes med et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel-:

der X"-^, X"2 og X"^ har den ovenfor angitte betydning og E angir et halogenatom eller en hydroksysulfonyloksygruppe.

Man arbeider vanligvis i nærvær av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved en temperatur nær 20°C.

Forbindelsene med formelen XI kan fremstilles ved at en mineralsyre omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV, der X^, X'2og-X'5 har de for X'^, X"2 og X"^ ovenfor angitte betydninger.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formelen XI der E angir en hydroksysulfonyloksygruppe, anvender man vanligvis svovelsyre i vannholdige medium ved en temperatur nær 100°C eller i et organisk oppløsningsmiddel (slik som dimetylformamid)

i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid ved en temperatur nær 20°C.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formelen XI der E angir et bromatom, anvender man vanligvis en 48%-ig vann-oppløsning av hydrogenbromid og arbeider ved.reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Man isolerer herved produktet i form av hydrobromid.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formelen XI der E angir et kloratom, gjennomføres reaksjonen vanligvis ved hjelp av tionylklorid i et organisk oppløsningsmiddel slik som kloroform, mettet med hydrogenkloridgass, og man arbeider ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Man isolerer deretter det oppnådde produkt- i form av hydroklorid.

De forbindelser med formelene IX og XI der symbolet X"^ betegner en nitrogruppe, kan fremstilles ved nitrering av forbindelser med formelene IX og XI der X"^angir et hydrogenatom.

Nitreringen gjennomføres vanligvis ved hjelp av salpetersyre i svovelsyre ved en temperatur nær -20°C eller ved hjelp av nitroniumfluorborat i acetonitril ved en temperatur nær 20°C eller ved hjelp av natriumnitrat i trifluoreddiksyre ved en temperatur nær 20°C. Man separerer deretter eventuelt de oppnådde isomerer.

De forbindelser med den generelle formel IX der

X"-^ angir en cyangruppe og'X"2og X"^ har den ovenfor angitte betydning, kan oppnås ved å gå ut fra en forbindelse med formelen IX der X"^ angir en nitrogruppe hvorved man kan anvende en hvilken som helst fremgangsmåte for omdanning av en nitrogruppe' til en cyangruppe via tilsvarende aminoderivat.

De forbindelser med formelen IX der X"^ angir en nitrogruppe, kan fremstilles ved å gå ut fra forbindelser med formelen IX der-X"-^angir et hydrogenatom, hvorved man kan til-lempe den metode som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formelen IX der X"^ angir en nitrogruppe.

(3) Når A angir en 3-pyridylgruppe, X-^angir et hydrogenatom, et halogenatom, en dimetylaminogruppe eller en cyanogruppe, X2angir et hydrogenatom eller, et fluoratom og X-^angir et hydrogenatom, hvorved symbolene X-^og X2er forskjellige og en av disse angir et hydrogenatom, så kan forbindelsene med

formelen I fremstilles ved å gå ut fra forbindelser med den gene-reile formel:

der A har den ovenfor angitte betydning, et av symbolene X'"^og X'" g angir en nitrogruppe og det andre angir et hydrogenatom, ved tillempning av en hvilken som helst metode som muliggjør reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe og etterfølgende omdanning av aminogruppen ifølge en hvilken som helst kjent fremgangsmåte til et halogenatom, en dimetylaminogruppe eller en cyangruppe .

Reduksjon av nitrogruppen til aminogruppe gjennom-føres hensiktsmessig i surt medium (f.eks. saltsyre) i nærvær av et metall slik som tinn, og ved en temperatur mellom 10 og 40°C.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formelen I der X-j^angir et kloratom, spalter man vanligvis et diazoniumsalt som er fremstilt in situ i vannholdig medium ved en temperatur mellom -5 og +5°C ved omsetning av det oppnådde amin med natriumnitrit i nærvær av en syre (slik som slatsyre). Spalt-ingen av diazoniumsaltet skjer med kobber(I)klorid ved en temperatur mellom 20 og 70°C.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formelen I der X^eller X 2 angir et fluoratom, spalter man vanligvis et som ovenfor fremstilt diazoniumsalt ved hjelp av heksafluorfos-forsyre ved en temperatur nær -10°C.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formelen I der X-^angir en cyangruppe, spalter man vanligvis et som oven-, for fremstilt diazoniumsalt ved hjelp av kaliumcyanid og kobber-sulfat.

Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i vannholdig organisk medium, f.eks. i en blanding av vann og toluen, ved en temperatur mellom 0 og 50'°-C.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formelen

I der X^angir en dimetylaminogruppe, arbeider man vanligvis med hjelp av .formaldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel. Man anvender hensiktsmessig natriumcyanborhydrid i nærvær av en syre slik som eddiksyre, ved en temperatur nær 20°C og i et vannholdig organisk medium slik som en blanding av vann og acetonitril.

Forbindelsene med den generelle formel XII kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel

I der A angir en 3-pyridylgruppe og X^., X^og X^angir hydrogen-atomet, ved tillempning av de ovenfor beskrevne metoder for fremstilling av en forbindelse med formelen I der A, X-^og X^ har de ovenfor angitte'betydninger og X^angir en nitrogruppe.

De nye forbindelser med formelen I kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med syrer. Addisjonssaltene kan fremstilles ved at forbindelsene, med formelen I omsettes med syrer i egnede oppløsningsmideler. Som organiske oppløsningsmidler kan f.eks. anvendes alkoholer, ketoner, etere og klorerte opp-løsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter eventuelt konsentrering av oppløsningen og det separeres ved filtrering eller dekantering.

De nye forbindelser med formelen I og/eller disses salter kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder slik som- krystallisering eller kromatograf i.

De nye forbindelser med formelen I og deres salter oppviser bemerkelsesverdige farmakologiske egenskaper. De er fremfor alt interessante som analgetiske midler og antipyretiske midler. De oppviser dessuten en mindre kraftig utpreget antiin-flamatbrisk virkning.

Den analgetiske virkning viser seg ved oral inngivelse til rotter i doser på mellom 2 og 50 mg/kg ved anvendelse av forsøksmetoden ifølge L.O. Randall og J.J. Selitto i "Arch. Int. Pharmacodyn.", 111, 409 (1957), modifisert av K.F. Swingle

et al., "Proe. Soc. Exp. Biol. Med.", 137, 536 (1971). Mesteparten av forbindelsene er dessuten virksomme ved oral'inngivelse til mus i doser, på mellom 20 og 200 mg/kg ved anvendelse av for-søksmetoden ifølge E. Siegmund i "Proe. Soc. Exp. Biol. Med.", 95, 729 (1957).

Den antipyretiske virkning viser seg ved<p>ral inngivelse til rotter i doser på mellom'5 og 50 mg/kg ved anvendelse av f orsøksmetoden ifølge J". J. Loux et al., i "Toxicol. Appl. Pharmacol.", 22, 674 (1972).

Ved oral inngivelse til rotter i doser på mellom

5 og 50 mg/kg oppviser mesteparten av forbindelsene en antiinflam-matorisk virkning ved anvendelse av en forsøksmetode ifølge K.F. Benitz og L.M. Hall," i "Arch. Int. Pharmacodyn.", 144, l85 '(1963).

Forbindelsene med formelen I har dessuten en lav giftighet. Den letale dose 50% (LD^Q) er mellom 300 mg/kg og over 3000 mg/kg.

For medisinkse formål kan de nye forbindelser med. formelen I anvendes enten i form av baser eller i form av farma-søytisk akseptable salter, dvs. salter som er ugiftige i de an-vendte doser.

Av helt spesiell interesse er de forbindelser med formelen I der A angir en 3-pyridylgruppe, en 4-pyridylgruppe eller en 5-isokinolylgruppe, og symbolene X-^, og X^angir hydrogenatomer, hvorved forbindelsene kan foreligge enten i (R)-form eller i (S)-form eller en blanding derav.

Oppfinnelsen skal illustreres ved følgende eksempler. Eksempel 1

13,5 g 3-hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbatioamid-(S) i 300 cm^ 6N saltsyre oppvarmes i 40 min. ved 100°C. Etter avkjøling konsentreres den oppnådde oppløsning under et redusert trykk på 25 mm Hg til en femtedel av sitt volum. Man alkaliserer ved tilsetning av 200 cm^ av en 10N natriumhydroksydoppløsning, hvoretter man ekstraherer tre ganger med 150 cm^ metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes og tørkes over magnesiumsulfat. Etter filtrering og konsentrering av filtratet tii tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg, oppnår man 11 g av gul olje som krystalliserer ved tilsetning av .150 cm 3 isopropyleter. De hvite krystaller separ-.eres ved filtrering og vaskes med tre ganger 10 cm^ isopropyleter, hvoretter de tørkes ved 60° under et redusert trykk (1 mm Hg).

Man oppnår herved 9,8 g 3-(3-pyridylimino)-1 35,10, 10a, tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) med et smeltepunkt på 111°C.

3-hydroksymetyl-N-(3-pyridy1)-1,2,3,4-tetrahydro-isokiriolin-2-karbotioamid-(S) kan fremstilles på følgende måte.

Til en oppløsning av 8,15 g 3-hydroksymetyl-l, 2 , 3, 4-tetrahydr'o-isokinolin-(S) i 150 cm^ etanol setter man 6,8 g 3-isotiocyanatopyridin. Etter tre timer ved en temperatur nær 20°C avkjøler man oppløsningen til 0°C-. De herved dannede hvite krystaller separeres ved filtrering og omkrystalliseres deretter i 200 cm^ propanol. Etter filtrering vaskes krystallene to ganger med 10 cm'' propanol, hvoretter de tørkes ved 60°C under et redusert trykk på 1 mm Hg. Man oppnåer herved 12,1 g 3-hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4 - tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(S) med et smeltepunkt på 192°C.

3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda i "Chem. Pharm. Bull.", 15, 490 (1967).

3-isotiocyanatopyridin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J.C. Jochims i "Chem. Ber.", 101, 1746 (1968).

Eksempel 2

Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1, men ved å gå- ut fra 12 g 3-hydroksymety1-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R) i 150 cm 6N saltsyre, oppnår man 6,8 g 3~(3-pyrodylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]-' isokinolin-(R) med et smeltepunkt på 112°C.

[a]^°=+260 + 3° (c = 2, etanol).

3-hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tétrahydro-isokinolin-2-karbotioamid-(R) [ smp. : 196°C; f"]]}0 = -55 - ^ °

(c = 2, dimetylformamid)] kan fremstilles ved å gå ut fra 3-hydroksymetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R) på samme måte som beskrevet i eks. 1.

3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R)

[Smp.: 116°C; [oi]^<0>= +94 +. 1° (c = 2, etanol)] kan fremstilles ved å gå ut fra D-fenylalanin ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S.Yamada og T. Kunieda i "Chem. Pharm. Bull.", 15, 490 (1967) for.L-fenylalanin.

Eksempel 3

Ved å arbeide på samme måte som i eks.- 1, men ved

å gå ut fra 115 g 3-hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(RS) i 1,4 1 6N saltsyre oppnår

man 76 g 3~(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]-isokinoli.n-(RS) med et smeltepunkt på 110°C.

3-hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetr'ahydro-isokinolin-2-karbotioamid-(RS) [øyeblikkelig smeltepunkt l80°C] kan fremstilles ved å gå ut. fra 3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin- (RS) ved'å arbeide under de betingelser som er beskrevet i eks. 1 for fremstilling av 3-hydroksymety1-N-(3-pyri-dyl ) -1, 2,3_tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(S).

3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) kan fremstilles ved å gå ut fra DL-fenylalanin ifølge den fremgangsmåte som'er beskrevet av E. Schipper et al. i "J. Med. Pharm. Chem".,'4, 70 (1961).

Eksempel 4

Man oppvarmer til 65°C i 1 time 19 g 6-fluor-3~hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbo-tioamid-(R,S) og 240 cm^ 6N saltsyre. Man avkjøler deretter reaksjonsblandingen- til 0°C og gjør den alkalisk ved tilsetning av en ION natriumhydroksydoppløsning. Man ekstraherer deretter tre ganger med tilsammen 450 cm^ metylenklorid.

Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redus.ert trykk på 25 mm Hg ved 40°C. Den oppnådde rest omkrystalliseres i acetonitril.

Man oppnår herved 14 g 8-fluor-3-(3~pyridylimino)-1,5j10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(R,S) med et smeltepunkt på 139°C.

6-fluor-3-hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) kan fremstilles på følg-ende måte. Til en oppløsning av 20 g 6-fluor-3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R,S) i 250 cm^ etanol setter man

15 g 3-isocyanatopyridin i løpet av 5 min. og ved en temperatur nær 15°C. Temperaturen stiger suksessivt til 25°C og deretter dannes en hvit utfelling. Manomrører blandingen i 20 timer ved 20°C hvoretter man separerer av felling ved filtrering. Etter vasking med 40 cm^ etyleter og tørkning, oppnår man 34 g 6-fluor-3-hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 190°C. 6-fluor-3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R,S) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 79 g hydroklorid av 3-etoksykarbonyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R,S) i 280- cm 3 vann og 280 cm 3 etanol setter man mens temperaturen holdes nær 15°C en oppløsning av 46 g natriumborhydrid i 280 cm 3 vann og 280 cm 3 etanol. Man omrører deretter reaksjonsblandingen. i 20 timer ved en temperatur nær 20°C.

Man konsentrerer deretter reaksjonsblandingen til tørr tilstand under et redusert trykk på 55 mm Hg ved 40°C. Resten opptas i 500 cm^ vann og ekstraheres tre ganger med tilsammen.500 cm^ metylenklorid. Etter avfiltrering av et uoppløselig lett stoff, tørkes de organiske ekstrakter over.natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg ved 40°C. Etter omkrystallisering av resten i acetonitril, oppnår man 27 g 6-fluor-3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R.S) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 121°C.

Hydrokloridet av 3~etoksykarbonyl-6-fluor-1,2 ,3,4-tetrahydroisokinolin-(R,S) kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i den offentliggjorte japanske patentsøknad nr. 73 07115.

Eksempel 5

Man oppvarmer ved 100°C i 90 min. 3336 g 6,7-metyl-endioksy-3-hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) og 336 cm^ 6N saltsyre. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til 0°C,'gjøres alkalisk ved tilsetning av kaliumkarbonat og ekstraheres med fem ganger 500 cm^ metylenklorid. Etter avfiltrering av et gult uoppløselig stoff tørkes de forenede organiske ekstrakter over vannfri kaliumkarbonat og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved 11,45 g krystaller som smelter

ved 191°C. Etter to omkrystalliseringer i én blanding av acetonitril og dimetylformamid i et volumforhold på 7:1 oppnår man ^,5 g 7,8-metylendioksy-3(3-pyridylimino)1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo [3,4-b]isokinolin-(R,S) i form av lysegule krystaller med et smeltepunkt på 201°C.

6,7-metylendioksy-3-hydrokymetyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) kan fremstilles på følgende .måte. Til en oppløsning av 20,7 g 6,7-metylendioksy-3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R,S) i 400 cm^ etanol setter man 15 g 3-isotiocyanatopyridin i løpet av noen minutter ved 27°C. Temperaturen stiger til 37°C hvoretter det

hurtig dannes, en hvit utfelling. Etter 20 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C separerer man fellingen ved filtrering. Man oppnår herved 34 g 6,7-metylendioksy-3-hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(R,S) i form av lysegule krystaller med et smeltepunkt på 212°C.

6,7-metylendioksy-3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R,S) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 71,5 g natriumborhydrid i 550 crrr 3 etanol og 550 cm<3>vann setter man mens temperaturen holdes mellom 10 og 20°C en opp-løsning av 115 g hydroklorid av 6,7-metylendioksy-3-etoksykarbonyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisokinolin-(R, S) i' 550 cm 3 vann og 550 cirr<3>etanol.' Man. omrører i 30 min. ved en temperatur nær 20° og deretter koker man under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg . Resten opptas i 1000 cm 3 vann og 600 cm 3 metylenklorid. Et uoppløselig fast stoff separeres ved filtrering og tørkes. Etter dekantering av filtratet ekstraherer man vannfasen tre ganger med tilsammen 600 cm^ metylenklorid.

De organiske ekstrakter forenes, tørkes over kaliumkarbonat og konsentreres deretter til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved 5 g av et produkt som smelter ved 144°C.

Dette faste stoff og det ved filtrering isolerte uoppløselige stoff, omkrystalliseres i etylacetat hvorved man oppnår 49,9 g 6,7-metylendioksy-3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R,S) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 144°C.

Hydrokloridet av 6,7-metylendioksy-3-etoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R,S) kån fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av H. Kato et al. i "Chem. Pharm. Bull.'", 21, 2043 (1973).

Eksempel 6

Man oppvarmer til 100°C i en time en oppløsning av 1,3 g 3-hydroksymetyl-N-(5-isokinolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(S) i 20 cm^ 6N saltsyre. Etter avkjøling konsentrerer man oppløsningen til en tredjedel av sitt volum under et redusert trykk på 40 mm Hg ved 60°C, hvoretter man gjør det hele alkalisk ved tilsetning av 5 cm^ av en 10N natrium-hydroksydoppløsning og ekstraherer med tre ganger 25 cm^ metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes og tørkes over magnes iumsulfat. Etter filtrering og konsentrering av filtratet til

tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg ved 40°C oppnår man 0,8 g ..3-( 5-isokinolylimino)-1, 5,10,lOa-tetr.ahydrotia-zolo-[3,4-b]isokinolin-(S) i form av lyst bersfargede krystaller med et smeltepunkt på l64°C.

3-hydroksymetyl-N-(5-isokinolyl) -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(S) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 0,82 g 3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) i 10 cm^ etanol setter man 0,93 .g 5-isotiocyanatoisokinolin. Etter 15 timer ved en temperatur nær 20°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes med etanol og tørkes ved 60°C under et redusert trykk på 0,1 mm Hg. Man oppnår herved 1,3 g 3-hydroksymetyl-N-(5-isokinolyl)-1,2,3j4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(S) med et smeltepunkt på 190°C.

5-isotiocyanatoisokinolin kan fremstilles på følg-ende måte. Til en oppløsning av 10,1 g trietylamin og 40 cm^ karbondisulfid i 20 cm pyridin setter man dråpevis og under om-røring og ved en temperatur nær -10°C en oppløsning av 14,4 g 5-aminoisokinolin i 40 cm pyridin. Etter 1 time ved denne temperatur tilsetter man dråpevis en oppløsning av 20,6 g N,N'-dicyloheksylkarbodiimid i 20 cm^ pyridin. Man omrører i 3 timer ved en temperatur som. stiger fra -10 til +20°C og deretter i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Det dannede N,N'-dicykloheksyl-tiokarbamid separeres ved filtrering og vaskes med 50 cm^ metylenklorid. Filtratet dampes inn til tørr .tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 40°C. Den faste rest taes opp i 100 cm^

metylenklorid. Det herved oppnådde uoppløselige faste stoff, separeres ved filtrering og vaskes med 30 cm^ metylenklorid. Filtratet dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk

på 20 mm Hg ved 40 o C. Resten oppløses i 100 cm 3 kokende acetonitril. Etter avkjøling separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de suspenderes i l80 cm - 7. isopropyleter. Etter 30 min. omrøring ved en temperatur nær 20°C, separeres det uoppløselige stoff ved filtrering.

Filtratet dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 50°C. • Resten er et krystallisert bersfarget fast stoff med--en vekt på 5,9 g- Dette stoff utgjøres av 5-isotiocyanatoisokinolin som smelter ved 99°C etter omkrystal lisering i 40 cm'' acetonitril og ved 102°C etter sublimering

ved 70°C under et redusert trykk på 1 mm Hg.

Eksempel 7

Til en- suspensjon av 1,3 g 3-klor-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3j4-b]isokinolinium-(S)-klorid i 15 cm^ acetonitril setter man langsomt og under omrøring en suspensjon av 0,5 g 3-... 3

ammopyridm i 10 cm acetonitril, og deretter tilsetter man dråpevis 2,9 cm 3 trietylamin i 5 cnr 3 acetonitril. Reaksjonsblandingens temperatur stiger herved noe, og suspensjonen oppløses partielt. Deretter dannes en utfelling. Man omrører i to timer ved en temperatur nær 20°C og deretter damper man inn reaksjonsblandingen under et redusert trykk på 25 mm Hg ved 50°C. Resten oppløses' i en blanding av 25 cm^ vann og 50 cm'' metylenklorid. Den organiske fase dekanteres og ekstraheres med to ganger 30 citk IN saltsyre. De vannholdige ekstrakter forenes og gjøres alkal-iske ved tilsetning av en .10N natriumhydroksydoppløsning, hvoretter man ekstraherer med to ganger 30 cm'' metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter filtrering og konsentrering til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg oppnår man 0,5 g 3~(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3j4-b]isokinolin-(S), som etter

omkrystallisering i en blanding av benzen og isopropyleter i et volumforhold på 1:3, smelter ved 111°C.

3-klor-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokino-linium- ( S) -kloridet kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 2,2 g 1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion-(S) i 25 cm^ tetrahydrofuran setter man dråpevis og i fravær av fuktighet, under omrøring og ved en temperatur nær 20°C, 20 cm''■ av en toluenoppløsning inneholdende 2 mol fosgen/1. Blandingen blir grumset etter 15 min. Man omrører i 5 timer og oppvarmer deretter til 50°C i 1 time. Oppløsningsmidlet dampes av under et redusert trykk på 25 mm Hg ved 60°C. Man oppnår herved 3-klor-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolinium-(S)-klorid i form av et meget hygroskopisk, hvitt og krystallinsk pulver.

1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion-(S) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 100 g 3-hydroksysulfonylokymety1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S)

i 4000 cm - 7. 0,25N natriumhydroksydoppløsning setter man dråpevis 40 g karbondisulfid ved 20°C og under kraftig omrøring. Reaksjonen er eksoterm. Først dannes det en utfelling hvoretter reaksjonsblandingen stivner til en masse. Man fortsetter omrør-ingen i 3 timer. ■ Man Nøytraliserer reaksjonsblandingen ved tilsetning av 4N saltsyre. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med en stor mengde vann og omkrystalliseres deretter i 3000 cm^ etanol. Man oppnår herved 77 g 1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion-(S) i form av hvite fine nåler med et smeltepunkt på 150°C. 3-hydroksysulfonyloksymetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) kan fremstilles på følgende måte. En oppløsning av 41. g 3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) i en blanding av 13 cm^ svovelsyre (d = 1,83) og 70 cm^ vann oppvarmes til 110°C. Man destillerer av ca. 50 cm^ vann hvoretter man konsentrerer under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 100°C. Den olje-lignende brune rest tas opp.-i en blanding av 13 cm 3 svovelsyre (d = 1,83) og 70 cm vann. Man destillerer på ny av 50 cm vann og konsentrerer deretter reaksjonsblandingen på samme måte som ovenfor hvoretter man avslutter konsentreringen ved 100°C under et redusert trykk på 1 mm Hg. Resten som krystalliserer ut ved avkjøling omkrystalliseres i en blanding av 140 cm etanol og 69 cm 3 vann. Etter 15 timers avkjøling til ca. 5 oC separeres de dannede krystaller ved filtrering og vaskes med 20 cm^ av en blading av etanol og vann.i et volumforhold på 3:1, og deretter to ganger med 25 cm^ etanol. Etter tørking ved 60°C under et redusert trykk på 1 mm Hg, oppnår man 48 g 3-hydroksysulfornyl-oksymetyl-1,2,3,4,5-tetrahydroisokinolin-(S) i form av hvite krystaller.

Eksempel 8

Ved å arbeide på samme måte som i eks. 7, men ved

å gå ut fra 7,8 g 3-klor-l,5-10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]iso-kinolinium-(S)-klorid og 3 g 4-aminopyridin oppnår man 2,5 g 3-(4-pyridylimino)-1,5,lo,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-

(S) med et smeltepunkt på 110-115°C. Etter omkrystallisering i en blanding av toluen og isopropyleter smelter produktet ved 130°C.

Eksempel 9

Til en.oppløsning av 15 g 3-aminopyridin i 1 liter pyridin setter man i små andeler 36,3 g 3-metyltio-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolinium-(S)-j odid. Suspensj onen går suksessivt i oppløsning. Etter 24 timer ved en temperatur når 20°C konsentrerer man til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg. Resten oppløses i en blanding av 250 cm^ metylenklorid, 200 cm^ 2N natriumhydroksydoppløsning.og'200 cm^ vann. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres deretter under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 40°C.

Resten omkrystalliseres i 150 cm^ acetonitril. Man oppnår herved 22,4 g 3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo-[3,4-b]isokinolin-(S) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 111°C.

3-metyltio-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]iso-kinolinium-(S)-jodidet kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser 38 g 1, 5-, 10,10a-tetrahydrotiazolo [ 3,4-b ] isokinolin-3-tion-(S) i 500 cm^ metyljodid.. Etter 15 timer ved en temperatur nær 20°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes to ganger med 50 cm^ eter og tørkes deretter ved 20°C under et redusert trykk på 1 mm Hg. Man oppnår herved 6l,5 g 3-metyltio-1,5,10, 10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolinium-(S)-jodid, som smelter

ved 140-150°C under spalting.

Eksempel 10

Til en oppløsning av 7,5 g 4-aminopyridyn i 300 cm^ pyridin setter man i små andeler 14,5 g 3-metyltio-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolinium-(S)-j odid. Suspensj onen går suksessivt i oppløsning. Etter 24 timer ved en temperatur nær 20°C. konsenterer man til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg. Resten oppløses i en blanding av 250 cm^ metylenklorid og 200 cm^ vann. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres deretter til ca. 100 cm^ under redusert trykk. Man heller den oppnådde oppløsning på en kolonne av 300 g silikagel (kolonnediameter 3 cm), hvoretter man eluerer med en oppløsning av metylenklorid inneholdende 1% metanol, og man samler eluatfraksjoner på 500 cm"'. Etter inndamp- ing av fraksjonene 2 og 3 til tørr tilstand oppnås 2,0 g 1,5,10, lOa-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion-(S).

Fraksjonene 6-9 forenes og dampes inn til tørr tilstand. Man oppnår herved 5,1 g 3-(4-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo [-3 j 4-b ] isokinolin-(S) i form av hvite krystaller som etter omkrystallisering i en blanding av toluen og isopropyleter i et volumforhold på 1:3 smelter ved 130°C.

Eksempel II

.Til en oppløsning av 3 g 3-aminopyridin i 100 cm^ pyridyn setter man 6 g 3-metyltio-9-nitro-l, 5 ,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolinium-(S)-jodid. Etter 6 timer ved en

o

temperatur nær 20 C konsentrerer man til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg. Resten oppløses i en blanding av

3 • 3

300 cm metylenklorid og 200 cm vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med tre ganger 200 cm^ vann, tørkes over magnesium-sulf at , filtreres og konsentreres til tørr tilstand. Den oppnådde rest omkrystalliseres i 40 cm^ acetonitril. Man oppnår herved 3,9 g 9-nitro-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrot iazolo[3,4-b] isokinolin-(S) i■form av hvite krystaller med et smeltepunkt på144°C.

3-metyltlo-9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b] isokinolinium-(S)-jodidet kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser 40 g 9-nitro-l, 5,10 ,10a-tetrahydrotiazolo [ 3,-4-b] isokinolin-3-tion-(S) i 100 cm^ métyljodid. Etter 48 timer ved en temperatur nær 20°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes to ganger med 30 cm^ eter og tørkes deretter ved 20°C under et redusert trykk på 1 mm Hg. Man oppnår herved 6,0 g 3-metyltio-9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolinium-(S)-j odid.

7-, 8- og 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b] isokinolin-3-tion-(S) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 122 g 3-hydroksysulfonyloksymetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- (S) i 1000 cm^ trifluoreddiksyre setter man 85 g finpulverisert, vannfri natriumnitrat. Man omrører i 5 døgn ved en temperatur nær 20°C og damper deretter inn reaksjonsblandingen under et redusert trykk (først 25 mm Hg og deretter 1 mm Hg).

Resten vaskes med tre ganger 200 cm^ eter.. Det oppnådde lysegule faste stoff males og tørkes deretter ved 40°C under et redusert trykk på 1 mm Hg.

Man oppløser det oppnådde faste stoff i 5000 cm^ 0,3N natriumhydroksydoppløsning. Under omrøring tilsetter man'

35 cm karbondisulfid til en den oppnådde oppløsning og man fortsetter omrøringen ved en temperatur nær 20°C i 17 timer. Man nøytraliserer reaksjonsblandingen ved tilsetning av 4N saltsyre. Den dannede utfelling separeres ved filtrering, vaskes med en stor mengde vann og deretter med etanol, tørkes.under et redusert trykk på 0,1 mm Hg og oppløses deretter i 3200 cirr 3kokende toluen. Man avfiltrerer et uoppløselig stoff gjennom celit og avkjøler filtratet til ca. 10°C. De dannde krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 100 cm^ etanol, tørkes ved 80°C under et redusert trykk, på 0,1 mm Hg og omkrystalliseres i 1000 cm^ av en blanding av like volumdeler acetonitril og etanol. Man oppnår herved 45 g 7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion-(S) med et smeltepunkt på 182UC. Toluenfiltratet konsentreres til tørr tilstand. Resten oppløses i 60Q cm^ kokende acetonitril. Man filtrerer av det uoppløselige stoff gjennom celit og avkjøler deretter filtratet. De dannede krystaller separeres ved filtrering og tørkes under et redusert trykk på 0,1 mm Hg ved 60°C. Man oppnår 29 g av en blanding av 8-nitro- og 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo [3,4-b]isokinolin-3-tion-(S). Man separerer de to produkter ved kromatografi på 2,4 g silikagel i en kolonne med en diameter på 7 cm. Man eluerer med en blanding av metylenklorid og cykloheksan i et volumforhold på 4:1 og samler opp eluatf raks j oner på 1000 .cm .

Fraksjonene 6-15 forenes og dampes inn til tørr tilstand. Resten omkrystalliseres i 150 cm^ anisol og deretter i 150 cm^ acetonitril. Etter tørking ved 60°C under et redusert trykk på 0,1 mm Hg oppnår man 6,2 g 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion-(S) med et smeltepunkt på 203°C.

Fraksj onene. _17~26 forenes og dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk på 30 mm Hg. Resten omkrystalli-

3 3 seres i 170 cm anisol og deretter i 170 cm acetonitril. Etter tørking ved 60°C under et redusert trykk på 0,1 mm Hg oppnår man 3,9 g 8-nitro-l,5,10,lOa^tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion-(S) med et smeltepunkt på 220°C.

Eksempel 12

Til en oppløsning av 18,2 g. 3-metyltio-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolinium-(S)-jodid i 500 cm^ pyridin setter man 10,8 g 5-aminoisokinolin.. Etter 5 timer ved en temperatur nær 20DC- er oppløsningen fullstendig, og man lar reaksjonen foregå i løpet av 10 timer. Man. konsentrerer deretter oppløs-ningen til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg ved 60°C. Resten oppløses i en blanding av 250 cm^ IN natriumhydrok-sydoppløsning og 250 cm^ metylenklorid..Den organiske fase dekanteres, vaskes med to ganger 100 cm vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 50 mm Hg ved 40°C. Til. den oppnådde rest setter man 150 ciik isopropanol. Man oppvarmer blandingen til koking of filtrerer i varme. Etter avkjøling til 5°C separeres de dannede krystaller ved filtrering og vaskes med tre ganger 10 cm 3 isopropanol. Etter tørking ved 60 QC under et redusert trykk på 0,1 mm Hg oppnår man 13,0 g 3-(5-isokinolylimino)-1,5, 10,lOa-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på l64°C.

Eksempel 13

Ved å arbeide på samme måte som i eks. 12, men ved å gå ut fra 32,6 g 3-metyltio-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo [3,4-b]isokinolinium-(R)-jodid og 21,6 g 5-aminosiokinolin, oppnår man 27,4 g 3-(5-isokinolylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(R) som smelter ved l64°C etter omkrystallisering i acetonitril..

3-metyltio-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]iso-kinolinium- (R)-j odidet kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser 30,0 g 1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion-(R) i en blanding av-13 cm 3 metyljodid og 150 cm 3 metylenklorid. Etter 20 timer ved en temperatur nær 20°C separeres de

dannede krystaller ved filtrering, vaskes to ganger med 50 cm^ eter og tørkes deretter ved 20°C under et redusert trykk på 20

mm Hg. Man oppnår herved 38,5 g 3-metyltio-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolinium-(R)-jodid som smelter ved 140-150°C under spalting.

1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion-(R) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 33,9 g 3-hydroksysulfonyloksymety1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R) i 1000 cm 0,6N natriumhydroksydoppløsning setterman dråpe for dråpe og under kraftig omrøring 14 g karbondisulfid. Etter 1 time ved en temperatur nær 20°C dannes det en utfelling. Man fortsetter omrøringen i 15 timer.

Man nøytraliserer blandingen ved tilsetning av 4N saltsyre. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med vann og deretter med etanol. Man oppnår herved 30,0 g 1,5,10, 10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion-(R) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 150°C.

3-hydroksysulfonyloksymetul-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R) kan fremstilles" på følgende måte. En oppløsning av 22,8 g 3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R) i en blanding av 7,9 cm 3 sovelsyre (d = 1,83) og 50 cm 3 vann konsentreres ved 100°C under et redusert trykk på 20 mm Hg i 1 time og deretter ved l60°C i 1 time. Resten krystalliserer ut ved avkjøling. Man oppnår herved 33,9 g 3-hydroksysulfonyloksymetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R) i form av en hvit krystallinsk masse med et smeltepunkt.på 3l8°C.

3-hydroksymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(R) kan fremstilles ved å gå ut fra D-fenylalanin ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda i "Chem. Pharm. Bull"., 15.., 490 (1967) for L-f enylalanin.

Eksempel 14

Til en oppløsning av 13 g 7-amino-3-(3-pyridylimino)-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) i 25 cm<3>4N saltsyre, hvilken oppløsning holdes ved 0°C, setter man langsomt en oppløsnig av 3,1 g natriumnitrit i 10 cm^ destillert vann.

Man omrører i 15 min. ved 0°C, og deretter tilsetter man til den oppnådde'oppløsning en suspensjon av 6 g kobber(I)klorid i 25 cm^ konsentrert saltsyre (d = 1,18). Man lar temperaturen stige til 20°C og deretter oppvarmer man i 30 min. til 70°C.

o 3

Etter avkjøling til 20 C tilsetter man 200 cm destillert vann, 250 cm^ metylenklorid og 100 cm? IN natriumhydroksydoppløsning. Etter filtrering samles den organiske fase ved dekantering, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert■trykk på 20 mm Hg ved 40°C.

Den oppnådde rest renses ved kromatografi på 200 g silikagel i en kolonne med en diameter på 3 cm, hvorved man eluerer med 5000 cm metylenklorid inneholdende 1% metanol og man samler fraksjoner på 1 1. Fraksjonene 2-4 forenes og konsentreres til tørr tilstand. Den oppnådde rest omkrystalliseres i en blanding av 70 cm 3 isopropanol og 100 cm 3 heptan. -Man oppnår herved 5,5 g 7~klor-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) med et smeltepunkt på 125°C. 7~amino-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 3,3 g 7-nitro-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) i 100 cm'' 6N saltsyre setter man 6,5 g tinnpulver, hvoretter det hele omrøres ved 20°C i 15 timer. Etter fortynning med 200 cm^ vann og alkalisering ved tilsetning av 65 cm'' 10N natriumhydroksydoppløsning ekstraherer man tre ganger med 150 cm'' metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med 200 cm'' vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand. Resten omkrystalliseres i 90 cm'' acetonitril. Etter tørking ved 60°C under et redusert trykk på 0,1 mm Hg oppnår man , 2,2 g 7-amino-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,.10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) med et smeltepunkt på 191°C.

7-nitro-3-(3-pyridylimino)-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) kan fremstilles ifølge en av de nedenfor angitte fremgangsmåter.

(a) I 30 minutter oppvarmer man ved 50°C en oppløsning av 0,344 g 3-hydroksymetyl-7-nitro-N-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- 2-karbot ioamid- ( S ) i 4 cm'' 6N saltsyre. Man heller deretter reaksj onsblandingen i 100 cm'' destillert vann og gjør det hele alkalisk til pH 12 ved tilsetning av 4N natrium-hydroksydoppløsning. Man ekstraherer med tre ganger 50 cm''

metylenklorid, tørker ekstraktet over kaliumkarbonat og konsentrerer til tørr tilstand under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved; 0,200 g 7-nitro-3_(3-pyridylimino)-1,5,

10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) i form av gule krystaller med samme egenskaper som det i variant (b) beskrevne produkt.

3-hydroksymetyl-7-nitro-N-(3-pyridy1)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karbotioamid-(S) kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 0,4l6 g 3-hydroksymetyl-7-nitro-l,2, 3,4-tetrahydroisokinolin-(S) i 10 cm^ absolutt etanol setter man 0,272 g 3-isotiocyanatopryidin. Etter 3 min. blir blandingen homogen og deretter dannes det en lysegul utfelling. Man omrører i 1 time ved 20°C og separerer deretter fellingen ved avfiltrering. Etter tørking oppnår man 0,575 g krystaller som smelter ved 175°C.

3-hydroksymetyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) kan fremstilles på følgende måte. En.oppløsning av 8,4 g natriumborhydrid i 56 cm 3 etanol og 56 cm 3 destillert vann settes under omrøring og ved en temperatur nær 20°C til en suspensjon av 14 g 3-etoksykarbonyl-7-nitro-l, 2 ,3, 4-tetrahydroisokinolin-(S') i

56 cm^ etanol og 56 cra^ destillert vann. Etter 1 times omrøring

ved ca. 20°C blir blandingen homogen og deretter avsettes en

felling etter 30 min. Man lar blandingen stå ved ca. 20°C i 1

time og deretter destillerer man av etanolen under et redusert trykk på 30 mm Hg. Man tar opp resten i 250-cm^ destillert vann og ekstraherer med tre ganger 50 cm^ métylenklorid. De organiske

ekstrakter tørkes over' kaliumkarbonat, filtreres og konsentreres,

til tørr tilstand under et redusert trykk på 30. mm Hg ved 40°C.

Man oppnår et oransjefarget fast stoff som omkrystalliseres i

100 cm^ acetonitril. Etter tørking oppnår man 5 g lysegule krystaller med et smeltepunkt på l84°C.

3-etoksykarbonyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) kan fremstilles på følgende måte. 59 g hydroklorid av 3-etoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin tilsettes i små porsjoner og under omrøring samt ved en temperatur på -20°C til 325 cm 3 konsentrert svove' l"syre ( d = 1,83). Etter ti min. oppnår

man en klar oppløsning. Man avkjøler til -30°C og tilsetter deretter i løpet av 15 min. 10 cm^ konsentrert saltsyre (d .= 1,49). Man omrører reaksjonsblandingen ved -40°C i 30 min. hvoretter man heller reaksjonsblandingen på 1 kg is og gjør det hele alkalisk ved tilsetning av 1000 cm^ natronlut (d 2 1,33) mens temperaturen

o 3 holdes mellom 15 og 20'C. Man ekstraherer med tre ganger 500 cm metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, tørkes over

kaliumkarbonat, filtreres og dampes inn under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved 34 g av et rosafarget fast stoff som man omkrystalliserer i 30 cm^ isopropyleter. Man oppnår herved 17,5 g blekt rosafargede krystaller med et smeltepunkt på 94-95°C.

Hydrokloridet av 3-etoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er

beskrevet av S. Yamada et al., i "Chem. Pharm. Bull.", 15, 490

(1967). (b) Til en oppløsning av 11 g 3-aminopyridin i 400 cm^ pyridin setter man 23 g 3-metyltio-7-nitro-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolinium-(S)-jodid. Etter 6 timer ved en temperatur nær 20°C konsentrerer man til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg. Resten oppløses i en blanding av. 3-3 1500 cm metylenklorid og 500 cm vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med tre ganger 200 cm^ vann, tørkes over mag-nesiumsulf at , filtreres og konsentreres til tørr tilstand igjen. Den oppnådde rest omkrystalliseres i en blanding av like volumdeler acetonitril og etanol. Man oppnår herved 16,2 g 7-nitro-3~(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) i form av gule krystaller med et smeltepunkt på 234°C.

3-metyltio-7-nitro-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo-[3,4-b]isokinolinium-(S)-jodidet kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser 16 g 7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion-(S) i 800 cm'5 metyljodid. Etter 15 timer ved en temperatur nær 20°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes to ganger med 30 cm^ eter og tørkes deretter ved 20°C under et redusert trykk på 1 mm Hg. Man oppnår herved 23,3 g 3-metyltio-7-nitro-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-, ium-(S)-j odid.

Fremstillingen av 7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-3-tion-(S) er beskrevet i eks. 11.

Eksempel- 15

Til en til 5°C avkjølt oppløsning av 11,8 g 7-a.mino-3-(3pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) i 8 cm 3 destillert • vann setter man 12 cirr 3 konsentrert saltsyre (d = 1,8). Man omrører av avkjøler til -5°C. Man tilsetter deretter langsomt en oppløsning av 3,35 g natriumnitrit i 8 cm<3>destillert vann mens temperaturen holdes mellom -3 og -5°C. Man fortsetter omrøringen i 10 min. hvoretter man avkjøler til -10°C og under kraftig omrøring tilsetter man 15,4 g 75%-ig heksafluor-fosforsyre. Man fortsetter omrøringen i 45 min. ved -10°C hvorved det dannes en- brun utfelling.

Man fjerner vannfasen ved dekantering. Det brune faste stoff vaskes 5 ganger med 30 cm 3 av en blanding av etyleter og metanol i et volumforhold på 8:2 og det hele tørkes deretter under et redusert trykk på 0,1 mm Hg ved 20°C.

3

Det faste stoff settes i sma andeler til 150cm kokende vannfri xylen. Etter avsluttet tilsetning fortsettes kokingen i 20 min. hvoretter man avkjøler til 20°C og under kraftig omrøring tilsetter man 100 cm^ av en 5%-ig vannoppløsning av natriumkarbid. Den organiske fase■(xylenfasen) separeres fra vannfasen ved dekantering og man oppløser den under reaksjonen dannede brune tjære i 110 cm^ av en blanding av metylenklorid og metanol i et volumforhold på 90:10. Den oppnådde metylen-kloridoppløsning vaskes to ganger med 80 cm^ av en 0,IN natrium-hydroksydoppløsning og deretter to ganger med 50 cm^ destillert vann. Oppløsningen forenes deretter med den ovenfor angitte xylenoppløsning. Den oppnådde blanding tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 70°C.

Den oppnådde rest renses ved kromatografi på

120 g silikagel i en kolonne méd en diameter på 2,5 cm, hvorved man eluerer med 2500 cm"<1>metylenklorid inneholdende 2% metanol, og oppsamler fraksjoner på 250 cm^. Fraksjonen 5-8 forenes og konsentreres til tørr tilstand. Den oppnådde rest krystalliseres ut i etyleter. Man oppnår herved 5,1 g 7-fluor-3-(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-

(S) med et smeltepunkt på"99°C.

Eksempel lb

Til en oppløsning av 11,4 g 7-amino-3_(3-pyridylimino )-1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) i 30

cm<3>av en 30%-ig vannoppløsning av formaldehyd og 150 cm 3 acetonitril, hvilken oppløsnings omrøres ved 20°C, setter man av-vekslende og i små andeler 7,5 g natriumcyanoborhydrid og 7,5 cm-' eddiksyre. Man omrører reaksjonsblandingen i 2 timer ved 20°C

og gjør det hele alkalisk ved tilsetning av 12 cm"' ION natrium-hydroksydoppløsning.

Man konsentrerer reaksj onsblandingen til ca. 50 cm"1 under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 40°C. Man tilsetter der-3 3

etter 250 cm metylenklorid, vasker fem ganger med 100 cm destillert vann, tørker over magnesiumsulfat, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 40°C. Den oppnådde brune olje oppløses i 250 cm^ 4N saltsyre, hvoretter man koker det hele inn under tilbakeløp i 6 timer.. Oppløsningen avkjøles deretter til 40°C, gjøres alkalisk med 10N natriumhydrok-sydoppløsning og ekstraheres tre ganger med 100 cm"<1>kloroform. Kloroformekstraktene forenes, vaskes fem ganger med 100 cm vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 40°C.

Resten renses ved kromatografi på 200 g silikagel

i en kolonne med en diameter på 3 cm, hvorved man eluerer med 500 crrr 3 metylenklorid og deretter med 1 liter metylenklorid inneholdende 1% metanol. De fraksjoner som oppnås med det sistnevnte elueringsmiddel forenes og konsentreres til tørr tilstand.

Den oppnådde rest omkrystalliseres i acetonitril. Man oppnår herved 1,6 g 7-dimetylamino-3-(3-pyridylimino)1,5,10, lOa-tetrahydrotiazolo[3j4-b]isokinolin-(S) med et smeltepunkt på 138°C.

Eksempel 17

Til en oppløsning med en temperatur på 0°C av

15,2 g kobbersulfatpentahydrat i 30 cm^ destillert vann setter man suksessivt' en oppløsning av 16,3 g kaliumcyanid i 30 cm'' destillert vann, 33,6 g natriunbikarbonat, 150 cm"<1>toluen og, fremdeles ved temperaturen 0°C, en oppløsning oppnådd ved at man ved 0°C har blandet 14,8 g 7-amino-3_(3-pyridylimino)-1,5,10,10a-

tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S), 15 cm^ destillert vann, 20 cm^ konsentrert saltsyre (d = 1,18) og 3,9 g natriumnitrit i 20 cm 3 destillert vann. Etter avsluttet ti• lsetni•ng omrører man i ytterligere en time ved 0°C, hvoretter man lar temperaturen stige til 20°C og deretter oppvarmer i 30 min. ved 50°C i et vannbad.

Man avkjøler deretter til 20°C, filtrerer og vasker fellingen med tre ganger 100 cm? varm toluen. ■Toluenfasen samles ved dekantering, vaskes to ganger med 200 cm^ IN natriumhydrok-sydoppløsning og deretter med 100 cm^ destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 70°C.

Den oppnådde rest renses ved kromatografi på l80 g silikagel i en kolonne med en diameter på 3 cm, hvorved man eluerer med 75'00 cm^ metylenklorid inneholdende 0, 6% metanol og 'oppsamler fraksjoner på 250 cm^. Fraksjonene 11-30 forenes og konsentreres til tørr tilstand. Den oppnådde rest krystalliseres i etanol'. Man oppnår herved 4,8 g 7-cyan-3_ ( 3-pyridylimino) - 1,5,10,lOa-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin-(S) med et smeltepunkt på 172°C.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av et nytt derivat av 1,5,10,10a-tetrahydrotiazolo[3,4-b]isokinolin med den generelle formel:

der A angir en 3-pyridylgruppe, en 4-pyridylgruppe eller 5-isokinolylgruppe; hvorved, når A angir en 3-pyridylgruppe, X-, angir et hydrogenatom, et halogenatom, en dimetylaminogruppe eller en cyanogruppe, X2 angir et hydrogenatom eller et fluoratom og X^ angir et hydrogenatom eller en nitrogruppe, hvorved minst to av symbolene X^ , X2 og X, angir et hydrogenatom, eller X^ og X2 sammen danner en metylendioksygruppe og X^ angir et hydrogenatom; og hvorved, når A angir en 4-pyridylgruppe eller en 5-siokinolyl-gruppe, og hver og et av- symbolene X-^, X2 og X^ angir et hydrogenatom; i (R)- og (S)-form og blandinger derav; samt syreaddi-sjonssalter, karakterisert ved at(a) når A angir en 3-pyridylgruppe, X^ angir et hydrogenatom eller et halogenatom, X2 angir et hydrogenatom eller et fluoratom, og X^ angir et hydrogenatom eller en nitrogruppe, hvorved minst to av symbolene X-^, X2 og X^ angir et hydrogenatom, eller X og X2 sammen danner en metylendioksygruppe og X^ angir et hydrogenatom, eller når A angir en 5-isokinolylgruppe, og hver og et av symbolene X-^ , X2 og X^ angir et hydrogenatom, i surt medium ringslutter et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel:

der A har den ovenfor angitte betydning, og X'^, X'2 og X'^ angir de ovenfor definerte substituenter X^ , X2 og.X^ ; eller at (b) når A angir en 3-pyridylgruppe, X^ angir et hydrogenatom, et halogenatom eller en cyangruppe, X2 angir et hydrogenatom eller et fluoratom og X^ angir et hydrogenatom eller en nitrogruppe, hvorved minst to av symbolene X-^ , X2 og'X^ angir et hydrogenatom, eller X^ og X2 sammen danner en metylendioksygruppe og X^ angir et hydrogenatom, eller når A angir en 4-pyridylgruppe eller en 5-isokinolylgruppe, og hvert av symbolene X^ , X2 og Xangir et hydrogenatom, man omsetter et amin med den generelle formel:

der A har den ovenfor angitte betydning, met et salt med den generelle formel:

der X"13 X"2 og X"^ angir de ovenfor definerte substituenter X^, X^ og X^, angir et kloratom, en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en benzyltiogruppe, og A-^ øangir et anion; eller at(c) når- A angir en 3-pyridylgruppe, X^ angir et hydrogenatom, et halogenatom, en dimetylåminogruppe eller en cyanogruppe, X2 angir et hydrogenatom eller et fluoratom og X^ angir et hydrogenatom, hvorved symbolene X^ og X2 er forskjellige og et av dem angir et hydrogenatom, man reduserer en forbindelse med den generelle formel:

der et av symbolene X'"-^ og X"'2 angir en .nitrogruppe o den andre angir et hydrogenatom, hvoretter man omdanner den dannede aminogruppe til et halogenatom, en dimetylåminogruppe eller en cyangruppe; hvoretter man eventuelt omdanner den oppnådde forbindelse til et syreaddisjonssalt.