CS197276B2 - Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines - Google Patents
Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines Download PDFInfo
- Publication number
- CS197276B2 CS197276B2 CS765082A CS508276A CS197276B2 CS 197276 B2 CS197276 B2 CS 197276B2 CS 765082 A CS765082 A CS 765082A CS 508276 A CS508276 A CS 508276A CS 197276 B2 CS197276 B2 CS 197276B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- pyridyl
- tetrahydroisoquinoline
- tetrahydrothiazolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title 1
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- WWYFRJBPFKRJDY-UHFFFAOYSA-N 3,5,10,10a-tetrahydro-1h-[1,3]thiazolo[3,4-b]isoquinoline Chemical class C1=CC=C2CC3CSCN3CC2=C1 WWYFRJBPFKRJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- ZSKDXMLMMQFHGW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2CNC(CO)CC2=C1 ZSKDXMLMMQFHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VMSZFBSYWXMXRF-UHFFFAOYSA-N 3-isothiocyanatopyridine Chemical compound S=C=NC1=CC=CN=C1 VMSZFBSYWXMXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMDNKJRTCIBIMK-UHFFFAOYSA-N 5-isothiocyanatoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N=C=S)=CC=CC2=C1 AMDNKJRTCIBIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRYOWKQTMORBRY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline-7-carboxylate Chemical compound C1=C2CNC(C(=O)OCC)CC2=CC2=C1OCO2 KRYOWKQTMORBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VYAJJSMYNHZLOW-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-n-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbothioamide Chemical compound OCC1CC2=CC=CC=C2CN1C(=S)NC1=CC=CN=C1 VYAJJSMYNHZLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N glafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001650 glafenine Drugs 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DEINXOJMZHCJIR-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbothioamide Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C1N(CCC2=CC=CC=C12)C(N)=S DEINXOJMZHCJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJKUTKVAPRWEI-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-7-ylmethanol Chemical compound C1=C2CNC(CO)CC2=CC2=C1OCO2 MSJKUTKVAPRWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical compound [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N fluoroamine Chemical compound FN MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DRGTVQRCLOYCSD-UHFFFAOYSA-N n-isoquinolin-5-yl-1,5,10,10a-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-imine Chemical compound N12CC3=CC=CC=C3CC2CSC1=NC1=CC=CC2=CN=CC=C12 DRGTVQRCLOYCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAFYYPFGCPEOHO-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-1,5,10,10a-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-imine Chemical compound N12CC3=CC=CC=C3CC2CSC1=NC1=CC=CN=C1 WAFYYPFGCPEOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A znamená deterryykliyký zbytek s 1 atomem dusíku, a to 3-pyridyl nebo 5t?зoydinot lyl, přičemž v případě, že A znamená 3-pyridyl, znamená
Xl atom volíku nebo atom halogenu,
X? atom volíku nebo atom fluoru,
Хз atom vodíku nebo nitroskupinu, avšak alespoň dva ze symbolů
Xi, Xž а Хз· znamenají atomy vodíku nebo spolu tvoří Xi a Xa metylénái-cKyskupinu a X3 znamená atom vodíku, v případě, že
A znamená 5-isochinolyl, znamená
Xi, Xz i X3 atom vodíku, dále také způsobu výroby solí těchto sloučenin, ' a formy (R) a (S) sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí.
kde
A má shora uvedený význam, a
Xl, X2 a Xj mají -shora uvedený význam.
Reakce se obvykle provádí zahříváním v kyselém · prostředí. Zvláště výhodné je reakci provádět při teplotě 65 až 100 °C ve vo ·Ίném roztoku anorganické kyseliny, napsi. klad v kyselině cd1orovhďíkové.
1,2,a,4-tetrahhhrciзochino'.in obecnéhovzorce II je možno získat působením icothiokyanátu. •obecného vzorce III
S = C=N—A , (III) kde
A má shora uvedený význam, na 3hy-d roxy mEetyl-l,2,3,4tetradydгhisochinolm obecného- vzorce IV
kde
Xi, X2 а Хз mají shora uvedený význam.
Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle jako alkoholu, například etanolu, přičemž se postup provádí při teplotě 15 až 70 °C.
Isothiokyanát obecného vzorce III, v němž A znamená 3-pyridylový zbytek, je možno získat způsobem, popsaným v publikaci J. C. Jochims, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).
Isothiokyanát obecného vzorce III, v němž A znamená 5-isochinolylový zbytek, je možno získat kondenzací sirouhlíku s 5-aminoisochinolinem s následující adicí dicyklohexylkarbodiimidu.
Kondenzace se obvykle provádí za přítomnosti zásady jako terciárního aminu, například trietylaminu. Postup se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, jako pyridinu při teplotě —10 až +25 °C.
3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce IV je možno získat redukcí ‘T,'273^-félřá^ydfoišóchInonhu obecného vzorce V
kde
Xi, X2 а Хз mají shora uvedený význam, a
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo redukcí některé ze solí této sloučeniny.
V případě, že R znamená atom vodíku, provádí se redukce s výhodou podvojným hydridem lithia a aluminia v prostředí tetrahydrofuranu při teplotě 20 až 70 °C.
V případě, žo R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, provádí se redukce s výhodou borohydridem alkalického kovu, např. borohydridem sodíku v organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, například ve směsi etanolu a vody, a postup se provádí při teplotě 10 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
V případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce IV, v níž Хз znamená nitroskupinu, je výhodné užít ester, v němž R znamená alkylový zbytek, protože při jeho redukci je nutno dodržet podmínky, při nichž je nitroskupina uchována.
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce V, v němž R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, je možno získat esterifikací
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce V, v němž R znamená atom vodíku, způsoby, obecně známými pro přeměnu kyseliny na ester bez ovlivnění zbytku molekuly.
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce V, v němž R znamená atom vodíku, Xi a X? mají shora uvedený význam, а Хз znamená atom vodíku, je možno získat z fenylalaninu obecného vzorce VI
kde
Xi, ‘X> а Хз mají shora uvedený význam, způsobem popsaným v publikaci A. Pictet a Th. Speng'er, Chem. Ber., 44, 2'030 (1911).
V případě, že se užije fenylalaninu obec- ného·' vzот ce ‘“Vltavě......formě L; ~ zisk á ~sё výsledný produkt obecného vzorce I ve formě (S).
V případě, že se užije fenylalanin obecného vzorce VI ve formě D, získá se výsledný produkt obecného vzorce I ve formě (R).
V případě, že se užije fenylalaninu obecného vzorce VI ve formě D,L, získá se produkt obecného vzorce I ve formě (RS).
Sloučeniny obecných vzorců II, IV nebo V, v nichž Хз znamená nitroskupinu, je možno získat nit-rací sloučenin obecných vzorců II, IV nebo V, v nichž tento zbytek znamená atom vodíku.
Tato nitrace se obvykle provádí směsí kyseliny dusičné a kyseliny sírové při teplotě —20 °C nebo směsí dusičnanu sodného a kyseliny trifluoroctové při teplotě 20 °C s případným následujícím rozdělením takto získaných isomerů.
Nové sloučeniny podle vynálezu je popřípadě možno převádět na adiční soli s kyselinami. Adiční soli je možno získat působením kyselin na výsledné produkty ve vhodných rozpouštědlech. Z organických rozpouštědel je možno užít například alkoholy, ketony, étery nebo chlorovaná rozpouštědla. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a izoluje se filtrací nebo slitím.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich soli je možno čistit fyzikálními způsoby, například krystalizaci nebo chromatografií.
Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu i jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Jde o analgetika a antipyretika. Jejich protizánětlivá účinnost je méně výrazná.
Analgetickou účinnost je možno· prokázat u krys v dávkách 2 až 50 mg/kg , při perorálním · podání způsobem podle publikace L. O. Tandall a J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1937), · v modifikaci, popsané v K. F. Swingle a další, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971). Většina sloučenin je účinná také · u myši v dávce 20 až 200 mg/kg při perorálním podání, což je možno prokázat způsobem podle publikace R. Siegmund., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).
Antrpyretickou účinnost je možno proká6 zat u ' krys · v dávce · 5 až 50 mg/kg při perorálním . podání způsobem, popsaným v publikaci· J. J. Loux a další, Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).
Protizánětlivou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno prokázat u krys v dávkách 5 až 50 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci K. F. Benlt a L. M. Halí, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).
Sloučeniny podle vynálezu jsou celkově účinnější než glafénine (francouzské léčivo č. 2413 M), jak je zřejmé, z následující tabulky:
Sloučenina z příkladu
Analgetická účinnost
Antipyretická účinnost
Metoda podle Randalla/Selitta DA50 ' mg/kg perorálně — krysa
Metoda podle Siegmunda DA'50' mg/kg perorálně — myš
Metoda podle Louxe DA50 mg/kg perorálně — krysa
| 1 | 5 | 45 | 8 | |
| 2 | . 5 | 50 | 25 | |
| 3 | 10 | 60 | 10 | |
| 4 | 30 | 25 | ||
| 5 | 40 | 200 | * | 40 |
| 6 | 5 | 65 | 15 | |
| 7 . | 22 | 100 | 45 | |
| 8 | 10 | 35 | ||
| 9 | 50 | 30 | ||
| 10 | 30 | . 140 | 15 |
•glafénine '·’ 15 45 25
Kromě toho . mají sloučeniny podle vynálezu malou toxicitu. Jejich DLso je 300 mg/ /kg až 3000 mg/kg i vyšší.
Pro lékařské použití je možno užít sloučeniny podle vynálezu ve volné formě nebo ve · formě solí, netoxických v užívaných dávkách.
Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená 3-pyridyl, nebo 5-isochinolyl a Xi, Xž a X3 znamenají atomy vodíku, a to ve formě (R) a (S) nebo ve formě směsí těchto isomerů.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Na teplotu 100 °C se zahřívá 40 minut
13,5 g 3-hydroxymetyl-N- (3-pyridyl. )-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarbothioamid- (S) ve 300 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N. Po zchlazení se získaný roztok · zahustí za sníženého tlaku 3,3 kPa na jednu pětinu svého objemu. Potom se roztok alkalizuje přidáním 200 ml · · hydroxidu sodného o koncentraci 10 N, dále se extrahuje 3 · · x · · 150 ml · metylénchloridu. Organické extrakty se slijí a suší síranem horečnatým. Potom se extrakty zfiltrují a odpaří do sucha za · · sníženého tlaku 3,3 kPa, čímž se získá 11 g žluté olejovité kapaliny, která krystalizuje po přidání· · 150 ml isopropyloxidu. Bílé krystalky se oddělí filtrací a promyjí se 3 x 10 ml isopropyloxidu, potom se suší při teplotě 60 °C za sníženého· tlaku 133 Pa.
Tímto způsobem se získá 9,8 g 3-(3-pyridylimino) -l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolinu-(S) o teplotě tání 111 °C.
[•a)D20 = —258 ± 3° (c = 2, etanol).
3-hydro.xymetyl-N- [ 3-pyridyl )-1,2,3,4-tetrahydro^-isochinolinkarbothioamid^S) je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 8,15 g 3-hydroxymetyM,2,3,4-t·ttrahydroisochl·nolinu-(S) · ve 150 ml etanolu se přidá · 6,9 g 3-isothiokyanátopyridinu. Po 3 hodinách při teplotě 20 °C se roztok zchladí na 0· °C. Bílé krystalky se oddělí filtrací a nechají se překrystalovat z 2Ό0 ml propanolu. Po filtraci se krystalky promyjí 2 x 10 ml propanolu, načež se suší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 133 Pa. Tímto způsobem se získá 12,1 g 3-hydroxymetyl-N- (3-pyridyl)-l ,2,3,4-tetrahydro· -2-isochinolínkarbothioamid-(S) o teplotě tání 192° Celsia. .
[α'η20 = +55 ± · 1° (c =· 1, dimetylformamid).
3-hydiOxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(S) . je . možno získat způsobem, podle publikace S. Yamada a T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967).
3-isothiokyanatopyridin je možno získat způsobem podle publikace J. C. Jochims, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).
P řlklad 2
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z · 12 g 3-hydroxymetyl-N-(3-pyridyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2-tsochinolinkarbothloamidut(R) ve 150 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N, čímž se získá 6,8 g 3-(3-pyridylimino)-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin-(R) o teplotě tání 112 °C.
[a]D20 = +260 ± 3° (c = 2, etanol).
3-hydro.xymetyl-N- (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydr o-2-tsochinolinkarbothioamid- (R) o teplotě tání 196 °C, [a^0 = —55 ± 1° (c = 2, diimetyllormamíd), je možno získat z 3-hydroxymetyl-l,2,3,4--:etrahydroisochinolinu-(R) způsobem podle příkladu 1.
3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrαhydroisochinolin-(R) o teplotě tání 116 °C, (α)η2° = = +94 ± 1° (c = etanol), je možno získat z D^-f^i^j^lalaninu způsobem podle publikace S. Yamada a T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967] pro L-fenylalanin.
Příklad 3
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se ze 115 g 3-hvdroxymetyl-N^ 3-pyr^dyl)t1,2,3,4-tttrahydrot2-isochinolinkαrbothlcamidu-(RS) v
1,4 litru kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N, čímž se získá 76 g 3-(3-pyridylimino· )-1,5,10,10 a trahydrothiazolo[ 3,4-b ]iscchinolinu-(RS) o teplotě tání 110 °C.
3-hydroxymetyl-N- (3-pyridyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarbothioamldu-(RS) o teplotě tání 180 °C je možno vyrobit z 3-hyďroxymetyl-l,2,3,4--etrahydroisochinolinu-(RS) způsobem, popsaným v příkladu 1 pro výrobu 3-hydroxymttyl-Nt(3tpy · ridyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarbothioamidu- (S).
3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydro-lsot chinolin-(RS) je možno získat způsobem podle publikace E. Schipper a další, J. Med. Pharm. Chem., 4, 79 (1961) pro· DL-fenylalanin.
Příklad 4
Na 65 °C se hodinu zahřívá 19 g B-fluor-3-hydroxymetyl-N- (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetгαhydro-2-isochmclmkarboťhicamidu- (RS) a 240 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N. Reakční směs se zchladí na °C a alkalizuje přidáním roztoku hydroxidu 'sodného o· koncentraci 10 N. Potom se směs extrahuje 3 x 450 ml metylénchloridu.
Organická fáze se zbaví vody síranem sodným, zfiltruje se a zahustí za sníženého tlaku 3,3 kPa při teplotě' 40 °C. Získaný odparek se nechá překrystalovat z acetonltrilu.
Tímto způsobem se získá 14 g 8-fluoro-3-
- [ 3-pyri-dylimin-o)-l,5,10,10a--etrahydrothiazolof 3,4-b ]isochinolinu-(RS) o teplotě tání 139 %!.
6-f luor-3thydroxymetyl-Nt (3-pyridyl) -l,2,3,4--etrahydro-2-isochinolinkarboamid-
- (RS) ' je · možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 20 g 6-fluor-3-hydroxymetylt -l,2,3,4-tetrahydroiscchin.ollnu-(RS)J ' ve ' 250 ml etanolu se přidá v průběhu . 5· '· minut a při teplotě 15 °C 15 g 3-isothiokyanátopyrldinu. Teplota se postupně zvýší ' až · na 25 °C, čímž dojde k vysrážení bílé sraženiny. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 20*0, .·. dále se sraženina oddělí filtrací. Sraženina · · se' pro- _ myje 40 ml etyléteru a pak se suší,; čímž se získá 34 g 6-fluor-3thydroxymetyl-N-( 3-pyridyl ) -l,2,3,4-tetrαhydro-2-isochlnclinkαrbothioaimid-(RS) ve formě bílých · krystalků o teplotě tání 190 °C.
6-[luort3-hydгoxymetyl-l,2,3,4--etrahydro:sochinolinu-(RS) je možno. . vyrobit následujícím způsobem: . \
K 79 g hydrochloridu 3-etoxykarbonyl-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(.RSj · v roztoku ve 280 ml vody a 280 ml . etanolu · se přidá při teplotě 15 °C 46 g borohydridu sodíku v roztoku ve 280 ml vody a 280 ml ' etanolu. Pak se reakční směs míchá 20 hodin při teplotě 20 °C.
Potom se reakční· -směs odpaří 'do sucha za sníženého tlaku 3,3 kPa při teplotě 40 °C. Odparek se smísí s 500 ml vody a · ' extrahuje se 3x celkovým množstvím 500 ml metylénchloridu. Po filtraci malého množství nerozpustné látky se organické extrakty zbaví vody síranem sodným, zfiltrují- . a · odpaří do sucha při tlaku 3,3 kPa a teplotě 40 °C. Překrystalováním odparku z acetcnltrilu se získá 27 g 6-fluorOt3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydrcisochinoli.nUt(RS) ve formě ' bílých krystalků o· teplotě tání 121 °C.
Hydrochlorid 3-eto.xykarbonylt6tfluor-l,2,3,4-tetrαhydrcisochlnolin-(RS.) ' · . je možno· získat způsobem podle japonské ' patentové přihlášky, uveřejněné pod ' · číslem 73 07 115.
P ř í k 1 a d 5
Na 100 qC se zahřívá 90 minut · 33,6 g 6,7-metyléndioxyt3-hy droxy-N- (3-pyridylj -l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinclinkarbóth:ot amidu-(RS) a 336 ml kyseliny · chlorovodíkové o koncentraci 6 N. Reakční směs se zchladí na 0 · °C, alkalizuje se přidáním uhličitanu draselného a extrahuje · s.e · 5.· χ. 5?O ml metylénchloridu. Po odstranění ' · žlutého- nerozpustného· podílu se organické ' ' · extrakty slijí, zbaví se vody bezvodým uhličitanem draselným a odpaří do sucha za ' sníženého tlaku 3,3 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 11,45 g krystalků o teplotě tání 191 C'C. Po dvqjím překrystalování ze směsi acetonitrilu a dimetylformamidu v objemovém poměru 7 : 1 se tímto· způsobem získá 4,5 g 7,8-metyléndioxy-3-(3-pyridylimino ] -l,5,10,10a--etrahydrothiazolo· [ 3,4-b ] isochinolinu-(RS) ve formě světle žlutých krystalků o· teplotě tání 201 °C.
6.7- metyléndioxy-3-hydroxymetyl-N- (3-pyridyl j -l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarbothioaimid-(RS) je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 20,7 g 6,7-metyléndioxy-3-hydrΌxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(RS) ve 400 ml etanolu se přidá . v průběhu několika minut při teplotě 27 °C 15 g 3-isothiokyanátopyridinu. Teplota se zvýší na 37 °C a rychle se vytvoří blíá sraženina. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se tato sraženina oddělí filtrací, čímž se získá 34 g 6,7-metyléndi'oxy-3-hydroxymetyl-N-(3-pyridyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolmkarbothioamidu-(RS) ve formě světle žlu~ tých krystalků o teplotě tání 212 °C.
6.7- metyléndioxy-3-hydroxymetyl-l,2,3,4-
-tetrahydroisochinolin-(RS) je možno získat následujícím způsobem: ,
K 71,5 g borohydridu sodíku v roztoku v 550 ml etanolu a 550 ml vody se přidá při teplotě v rozmezí 10 až 20 °C 115 g hydrochloridu 6,7-metylénclioxy-3-etoxykarbonyl-l,2,3,^-t(^1^]^,ahydroisochinolin-(RS) v roztoku v 550 ml vody a 550 ml etanolu. Směs se míchá 30 minut při teplotě 20 °C, dále se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem,
Potom se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,3 kPa, Odparek se smísí s 1000 ml vody a 6000 ml metylénchloridu, Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a usuší,
Vodná fáze se extrahuje celkovým množstvím 600 ml metylénchloridu celkem třikrát,
Organické extrakty se slijí, zbaví se vody uhličitanem draselným a odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,3 kPa při teplotě 40 °C, Tímto způsobem se získá 5 g produktu o teplotě tání 144 °C,
Tato pevná látka se nechá překrystalovat z etylacetátu, pevný podíl se oddělí filtrací, čímž se získá 49,9 g 6,7-metyléndioxy-3-hyd roxymety 1^-^ l,2,3,,^--te trahydroisochinolin-(RS) ve formě bílých krystalků o teplotě tání 144 °C,
Hydrochlorid 6,7-metyléndioxy-3tetoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(RS) je možno· získat způsobem podle publikace H, Kato a další, Chem, Pharm, Bull, 21, 2043 (1973),
Příklad 6
Na 100 °C se hodinu zahřívá roztok 1,3 g 3-hydroxymetyl-N- (5-isochinolyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochmolinkarbothioamidu10
-(S) ve 20 ml kyseliny chlorovodíkové o· koncentraci 6 N, Po zchlazení se směs zahustí na · třetinu svého objemu, a to za sníženého· tlaku 5,3 kPa o teplotě 60 °C, alkalizuje se přidáním 5 ml roztoku hydroxidu sodného o· koncentraci 10 N a potom se extrahuje 3 x 25 ml metylénchloridu, Organické extrakty se slijí a suší síranem hořečnatým, Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,3 kPa při teplotě 40 °C, čímž se získá 0,8 g 3-(5-isochmol· ylimim)]-l,5,10,10xdetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolmu-(S] ve formě čirých béžových krystalků · o teplotě tání 164 °C, [a.]D20 = _-197 + 2,5° (c = 2, chloroform),
3-hydroxymetyl-N- (5-isochinolyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2tiscchinolinkarbothioamid-(S) je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 0,82 g 3-1^14^11^71+,2,3,4ttetrahydroisochinolin-(S] . · v. 10 ml etanolu se přidá 0,93 g 5-isothiokyanátoísochinolinu, Po 15 hodinách při teplotě · 20 °C · se vytvořené krystalky oddělí filtrací, promyjí se etanolem a suší při teplotě 60 °C za sníženého’ tlaku 13,3 Pa, čímž se získá · 1,3 g 3-hydroxymetyl-N- (5-isochinolyl ).-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarbothioamidu-(S) o teplotě tání 190 °C,
5-isothiokyanátoisochinolin je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 10,1 g trietylaminu a 40 ml sirouhlíku ve 20· ml pyridinu se přidá po kapkách za stálého míchání při teplotě —10· °C roztok 14,4 g 5-aminoisochmolinu ve · 40 tni pyridinu, Po 1 hodině při této teplotě se přidá po kapkách roztok 20,6 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml pyridinu, Směs se míchá 3 hodiny při teplotě stoupající od — 10 do +20 °C a potom ještě 20 hodin při teplotě 20 °C, Vytvořená N,N‘-dicyklohexyl· thiomočovina se oddělí filtrací a promyje se 50 ml metylénchloridu, Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě 40 °C, Pevný odparek se smísí se 100 ml metylénchloridu, nerozpustný podíl se znovu· oddělí filtrací a promyje se 30 ml metylénchloridu, filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě 40 °C, Odparek se rozpustí ve 100 ml vroucího acetonitrilu, po· zchlazení se vytvořené krystalky oddělí filtrací a uvedou se v suspenzi ve 180 ml isopropyloxidu, Po 30 minutách míchání při teplotě 20 °C se nerozpustný podíl oddělí filtrací,
Filtrát se odpaří do sucha · za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě 50 °C, Odparek je béžová pevná látka krystalické povahy o váze 5,9 g, která je tvořena z převážné části · 5-isothiokyanátoisochinolinem o teplotě tání 99 °C po překrystalování ze 40 ml acetonitrilu a o teplotě tání 102 °C ,po sublimaci při teplotě 70 °C za sníženého tlaku 133 Pa, Získá se celkem 5,9 g výsledného produktu,
Obdobným způsobem je možno při použi19 7! И tí příslušných výchozích látek získat látky z následujících příkladů.
Příklad 7
9-nitro-3-(3-pyridylimino )-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin- (S), bPé krystaly o teplotě tání 144 °C.
[a]D 20 = —540 ± 5Э (c = 2, chloroform).
Příklad 8
3-(5-isochinolylimino )-1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b]isochinolin- (R) o teplotě tání 164 °C po překrystalování z acetonitrilu.
[a]D 20 = 4-199 ± 2,5 0 (c = 2, chloroform).
Příklad 9
7-chlor-3-(3 pyridylimino )-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin- (S) o teplotě tání 1?5 °C.
[a]d20 = —2 7 3 ± 3° (c = 1,1, chloroform).
Příklad 10
7-fluor-3-[3-pyridylimino )-1,5,10,10 a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin- (S) o teplotě tání 99 °C.
[alo20 - —227 ± 3° (c = 1, metanol).
Claims (3)
1. Způsob výroby nových l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b ] isochinolino vých derivátů obecného vzorce I
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b Jisochinolinových derivátů obecného vzorce I kde
A znamená heterocyklický zbytek s 1 atomem dusíku v kruhu, a to 3-pyridyl a 5-isoChinolyl, přičemž v případě, že A znamená 3-pyridyl, znamená
Xi atom vodíku nebo atom halogenu,
X2 atom vodíku nebo atom fluoru a
Хз atom vodíku nebo nitroskupinu, avšak alespoň dva ze symbolů
Xi, X2 а Хз znamenají atomy vodíku, nebo spolu tvoří Xi а X2 metyléndioxyskupinu a Хз znamená atom vodíku, v případě, že
A znamená 5-isochinolyl, znamená
Xi, X2 а Хз atom vodíku, dále také způsobu výroby solí těchto sloučenin, a formy (R) i (S) sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí, vyznačující se tím, že se cyklizuje v kyselém prostředí 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce II kde
A má shora uvedený význam, a
Xi, X2 а Хз mají shora uvedený význam, dále se popřípadě takto získaný produkt převede na svou adiční sůl s kyselinou.
kde
A znamená 3-pyridyl,
Xi znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
X2 znamená atom vodíku nebo atom fluoru a
Хз znamená atom vodíku nebo nitroskupinu, přičemž alespoň dva ze symbolů
Xi, X2 а Хз znamenají atomy vodíku, nebo spolu tvoří Xi а X2 metyléndioxyskupinu a
Хз znamená atom vodíku, a to ve formě (R) a (S) nebo ve formě směsí těchto isomerů, dále také ve formě adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje v kyselém prostředí 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce II *3 kde
A má shora uvedený význam a
Xi, X2 а Хз mají shora uvedený význam, a popřípadě se převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolinových derivátů vzorce ve formě (Rj a (S) nebo jako směs těchto forem, dále také adičních solí ' těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje v kyselém prostředí 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vzorce potom se popřípadě převede takto· získaný produkt na svou adiční sůl s kyselinami.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS776704A CS197277B2 (cs) | 1975-08-06 | 1977-10-14 | Zpustli) výroby nových l,5,19,10a-tetrahydroihiazolo- [ 3,4-b jisochinolinových derivátů |
| CS778474A CS197278B2 (cs) | 1975-08-06 | 1977-10-14 | Způsob výroby derivátů l,5,13,10a-t3traIiydroUiiazoIn- [ 3,4-b 1 isochinolinu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7524523A FR2320098A1 (fr) | 1975-08-06 | 1975-08-06 | Nouveaux derives de la thiazilo (3,4-b) isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7614935A FR2351655A1 (fr) | 1976-05-18 | 1976-05-18 | Nouveau derive de la thiazolo (3,4-b) isoquinoleine, sa preparation et les compositions qui le contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197276B2 true CS197276B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=26219017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS765082A CS197276B2 (en) | 1975-08-06 | 1976-08-03 | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4064247A (cs) |
| JP (1) | JPS5219699A (cs) |
| AR (2) | AR211868A1 (cs) |
| AT (2) | AT350054B (cs) |
| AU (1) | AU505316B2 (cs) |
| CA (1) | CA1073909A (cs) |
| CH (1) | CH612682A5 (cs) |
| CS (1) | CS197276B2 (cs) |
| DE (1) | DE2635516C3 (cs) |
| DK (1) | DK141069B (cs) |
| ES (2) | ES450530A1 (cs) |
| FI (1) | FI60214C (cs) |
| GB (1) | GB1503091A (cs) |
| HU (1) | HU173003B (cs) |
| IE (1) | IE44379B1 (cs) |
| IL (1) | IL50208A (cs) |
| LU (1) | LU75540A1 (cs) |
| MX (1) | MX3639E (cs) |
| NL (1) | NL169076C (cs) |
| NO (1) | NO762729L (cs) |
| NZ (1) | NZ181693A (cs) |
| OA (1) | OA05403A (cs) |
| PL (2) | PL108413B1 (cs) |
| PT (1) | PT65442B (cs) |
| SE (1) | SE422065B (cs) |
| SU (2) | SU629881A3 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7800383A (nl) * | 1977-01-20 | 1978-07-24 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten die de isochinolinederivaten bevatten. |
| FR2412545A1 (fr) * | 1977-12-23 | 1979-07-20 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2412554A2 (fr) * | 1977-12-23 | 1979-07-20 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| NL7800385A (nl) * | 1977-02-04 | 1978-08-08 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe indoolderivaten, werkwijzen ter berei- ding ervan en preparaten die de nieuwe deriva- ten bevatten. |
| FR2408615A1 (fr) * | 1977-11-10 | 1979-06-08 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| SU797580A3 (ru) * | 1977-11-10 | 1981-01-15 | Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) | Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ |
| FR2433023A2 (fr) * | 1978-08-09 | 1980-03-07 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2456110A2 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2468613A2 (fr) * | 1979-10-29 | 1981-05-08 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la thienopyridine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| NL7908655A (nl) * | 1978-12-07 | 1980-06-10 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| NL8002540A (nl) * | 1979-05-09 | 1980-11-11 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe isochinoline derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| US4363909A (en) * | 1979-12-04 | 1982-12-14 | Rhone Poulenc Industries | Thiazolo[3,4-b]isoquinolines |
| US4269842A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-26 | Rhone-Poulenc Industries | Method for treating rhinoviral complaints |
| FR2624861B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1990-06-01 | Delalande Sa | Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US5059692A (en) * | 1989-09-01 | 1991-10-22 | Hiroyoshi Hidaka | Novel compounds exhibiting a vasodilating activity and inhibitory activity for platelet aggregation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| HU170680B (cs) * | 1973-05-30 | 1977-08-28 |
-
1976
- 1976-07-29 OA OA55901A patent/OA05403A/xx unknown
- 1976-07-29 NL NLAANVRAGE7608444,A patent/NL169076C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-02 GB GB32128/76A patent/GB1503091A/en not_active Expired
- 1976-08-03 CS CS765082A patent/CS197276B2/cs unknown
- 1976-08-04 CA CA258,441A patent/CA1073909A/fr not_active Expired
- 1976-08-04 IL IL50208A patent/IL50208A/xx unknown
- 1976-08-05 DK DK353876AA patent/DK141069B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-05 HU HU76RO00000892A patent/HU173003B/hu unknown
- 1976-08-05 MX MX762133U patent/MX3639E/es unknown
- 1976-08-05 US US05/711,963 patent/US4064247A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-05 NZ NZ181693A patent/NZ181693A/xx unknown
- 1976-08-05 IE IE1728/76A patent/IE44379B1/en unknown
- 1976-08-05 JP JP51093548A patent/JPS5219699A/ja active Granted
- 1976-08-05 SE SE7608808A patent/SE422065B/xx unknown
- 1976-08-05 LU LU75540A patent/LU75540A1/xx unknown
- 1976-08-05 PT PT65442A patent/PT65442B/pt unknown
- 1976-08-05 AU AU16615/76A patent/AU505316B2/en not_active Expired
- 1976-08-05 NO NO762729A patent/NO762729L/no unknown
- 1976-08-05 CH CH1004176A patent/CH612682A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-05 AR AR264233A patent/AR211868A1/es active
- 1976-08-06 PL PL1976211043A patent/PL108413B1/pl unknown
- 1976-08-06 DE DE2635516A patent/DE2635516C3/de not_active Expired
- 1976-08-06 SU SU762386213A patent/SU629881A3/ru active
- 1976-08-06 AT AT586476A patent/AT350054B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-06 PL PL1976191674A patent/PL108034B1/pl unknown
- 1976-08-06 ES ES450530A patent/ES450530A1/es not_active Expired
- 1976-08-06 FI FI762256A patent/FI60214C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 ES ES452987A patent/ES452987A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-03-28 AR AR267010A patent/AR211170A1/es active
- 1977-07-26 SU SU772504520A patent/SU635874A3/ru active
-
1978
- 1978-06-01 AT AT397778A patent/AT351544B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
| MXPA03001337A (es) | Preparacion de risperidona. | |
| RU2129546C1 (ru) | 6,9-бис(аминозамещенные)-бензо(g)изохинолин-5,10-дионы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования опухолей у млекопитающих | |
| JPH03145469A (ja) | 置換イソキノリン及びその利用法 | |
| JPS582948B2 (ja) | コウウイルスセイチカン １ ３− ジメチル −１ｈ− ピラゾロ （ ３，４ｄ ） キノリンルイ | |
| CN114031623B (zh) | 一种c14位氨基取代粉防己碱衍生物及其制备和应用 | |
| US4239887A (en) | Pyridothienotriazines | |
| EP0061149A1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation | |
| US4124587A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| CN106397408B (zh) | 5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| IL22791A (en) | Tetrahydro indenopyridine compounds | |
| CA2513059A1 (fr) | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4260612A (en) | Antiallergic nitrogen bridge-head compounds | |
| JP2875605B2 (ja) | ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体 | |
| US4273780A (en) | Anti-allergic anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-one oxime | |
| CS203934B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines | |
| RU2036924C1 (ru) | Способ получения производных имидазо (1,2-b)пиридазина или их солей и производные имидазо (1,2-b)пиридазина или их соли | |
| US3207759A (en) | Isoquinoline acetamides and acetonitriles | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| JPS633866B2 (cs) | ||
| US3146266A (en) | Novel ketone compounds | |
| US4596830A (en) | Novel derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo[4,5-b]-pyridines and their pharmaceutically acceptable salts | |
| JPH05306284A (ja) | インドロキノリン誘導体 |