CS197276B2 - Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines - Google Patents
Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines Download PDFInfo
- Publication number
- CS197276B2 CS197276B2 CS765082A CS508276A CS197276B2 CS 197276 B2 CS197276 B2 CS 197276B2 CS 765082 A CS765082 A CS 765082A CS 508276 A CS508276 A CS 508276A CS 197276 B2 CS197276 B2 CS 197276B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- pyridyl
- tetrahydroisoquinoline
- tetrahydrothiazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A znamená deterryykliyký zbytek s 1 atomem dusíku, a to 3-pyridyl nebo 5t?зoydinot lyl, přičemž v případě, že A znamená 3-pyridyl, znamená
Xl atom volíku nebo atom halogenu,
X? atom volíku nebo atom fluoru,
Хз atom vodíku nebo nitroskupinu, avšak alespoň dva ze symbolů
Xi, Xž а Хз· znamenají atomy vodíku nebo spolu tvoří Xi a Xa metylénái-cKyskupinu a X3 znamená atom vodíku, v případě, že
A znamená 5-isochinolyl, znamená
Xi, Xz i X3 atom vodíku, dále také způsobu výroby solí těchto sloučenin, ' a formy (R) a (S) sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí.
kde
A má shora uvedený význam, a
Xl, X2 a Xj mají -shora uvedený význam.
Reakce se obvykle provádí zahříváním v kyselém · prostředí. Zvláště výhodné je reakci provádět při teplotě 65 až 100 °C ve vo ·Ίném roztoku anorganické kyseliny, napsi. klad v kyselině cd1orovhďíkové.
1,2,a,4-tetrahhhrciзochino'.in obecnéhovzorce II je možno získat působením icothiokyanátu. •obecného vzorce III
S = C=N—A , (III) kde
A má shora uvedený význam, na 3hy-d roxy mEetyl-l,2,3,4tetradydгhisochinolm obecného- vzorce IV
kde
Xi, X2 а Хз mají shora uvedený význam.
Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle jako alkoholu, například etanolu, přičemž se postup provádí při teplotě 15 až 70 °C.
Isothiokyanát obecného vzorce III, v němž A znamená 3-pyridylový zbytek, je možno získat způsobem, popsaným v publikaci J. C. Jochims, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).
Isothiokyanát obecného vzorce III, v němž A znamená 5-isochinolylový zbytek, je možno získat kondenzací sirouhlíku s 5-aminoisochinolinem s následující adicí dicyklohexylkarbodiimidu.
Kondenzace se obvykle provádí za přítomnosti zásady jako terciárního aminu, například trietylaminu. Postup se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, jako pyridinu při teplotě —10 až +25 °C.
3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce IV je možno získat redukcí ‘T,'273^-félřá^ydfoišóchInonhu obecného vzorce V
kde
Xi, X2 а Хз mají shora uvedený význam, a
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo redukcí některé ze solí této sloučeniny.
V případě, že R znamená atom vodíku, provádí se redukce s výhodou podvojným hydridem lithia a aluminia v prostředí tetrahydrofuranu při teplotě 20 až 70 °C.
V případě, žo R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, provádí se redukce s výhodou borohydridem alkalického kovu, např. borohydridem sodíku v organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, například ve směsi etanolu a vody, a postup se provádí při teplotě 10 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
V případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce IV, v níž Хз znamená nitroskupinu, je výhodné užít ester, v němž R znamená alkylový zbytek, protože při jeho redukci je nutno dodržet podmínky, při nichž je nitroskupina uchována.
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce V, v němž R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, je možno získat esterifikací
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce V, v němž R znamená atom vodíku, způsoby, obecně známými pro přeměnu kyseliny na ester bez ovlivnění zbytku molekuly.
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce V, v němž R znamená atom vodíku, Xi a X? mají shora uvedený význam, а Хз znamená atom vodíku, je možno získat z fenylalaninu obecného vzorce VI
kde
Xi, ‘X> а Хз mají shora uvedený význam, způsobem popsaným v publikaci A. Pictet a Th. Speng'er, Chem. Ber., 44, 2'030 (1911).
V případě, že se užije fenylalaninu obec- ného·' vzот ce ‘“Vltavě......formě L; ~ zisk á ~sё výsledný produkt obecného vzorce I ve formě (S).
V případě, že se užije fenylalanin obecného vzorce VI ve formě D, získá se výsledný produkt obecného vzorce I ve formě (R).
V případě, že se užije fenylalaninu obecného vzorce VI ve formě D,L, získá se produkt obecného vzorce I ve formě (RS).
Sloučeniny obecných vzorců II, IV nebo V, v nichž Хз znamená nitroskupinu, je možno získat nit-rací sloučenin obecných vzorců II, IV nebo V, v nichž tento zbytek znamená atom vodíku.
Tato nitrace se obvykle provádí směsí kyseliny dusičné a kyseliny sírové při teplotě —20 °C nebo směsí dusičnanu sodného a kyseliny trifluoroctové při teplotě 20 °C s případným následujícím rozdělením takto získaných isomerů.
Nové sloučeniny podle vynálezu je popřípadě možno převádět na adiční soli s kyselinami. Adiční soli je možno získat působením kyselin na výsledné produkty ve vhodných rozpouštědlech. Z organických rozpouštědel je možno užít například alkoholy, ketony, étery nebo chlorovaná rozpouštědla. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a izoluje se filtrací nebo slitím.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich soli je možno čistit fyzikálními způsoby, například krystalizaci nebo chromatografií.
Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu i jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Jde o analgetika a antipyretika. Jejich protizánětlivá účinnost je méně výrazná.
Analgetickou účinnost je možno· prokázat u krys v dávkách 2 až 50 mg/kg , při perorálním · podání způsobem podle publikace L. O. Tandall a J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1937), · v modifikaci, popsané v K. F. Swingle a další, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971). Většina sloučenin je účinná také · u myši v dávce 20 až 200 mg/kg při perorálním podání, což je možno prokázat způsobem podle publikace R. Siegmund., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).
Antrpyretickou účinnost je možno proká6 zat u ' krys · v dávce · 5 až 50 mg/kg při perorálním . podání způsobem, popsaným v publikaci· J. J. Loux a další, Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).
Protizánětlivou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno prokázat u krys v dávkách 5 až 50 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci K. F. Benlt a L. M. Halí, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).
Sloučeniny podle vynálezu jsou celkově účinnější než glafénine (francouzské léčivo č. 2413 M), jak je zřejmé, z následující tabulky:
Sloučenina z příkladu
Analgetická účinnost
Antipyretická účinnost
Metoda podle Randalla/Selitta DA50 ' mg/kg perorálně — krysa
Metoda podle Siegmunda DA'50' mg/kg perorálně — myš
Metoda podle Louxe DA50 mg/kg perorálně — krysa
| 1 | 5 | 45 | 8 | |
| 2 | . 5 | 50 | 25 | |
| 3 | 10 | 60 | 10 | |
| 4 | 30 | 25 | ||
| 5 | 40 | 200 | * | 40 |
| 6 | 5 | 65 | 15 | |
| 7 . | 22 | 100 | 45 | |
| 8 | 10 | 35 | ||
| 9 | 50 | 30 | ||
| 10 | 30 | . 140 | 15 |
•glafénine '·’ 15 45 25
Kromě toho . mají sloučeniny podle vynálezu malou toxicitu. Jejich DLso je 300 mg/ /kg až 3000 mg/kg i vyšší.
Pro lékařské použití je možno užít sloučeniny podle vynálezu ve volné formě nebo ve · formě solí, netoxických v užívaných dávkách.
Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená 3-pyridyl, nebo 5-isochinolyl a Xi, Xž a X3 znamenají atomy vodíku, a to ve formě (R) a (S) nebo ve formě směsí těchto isomerů.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Na teplotu 100 °C se zahřívá 40 minut
13,5 g 3-hydroxymetyl-N- (3-pyridyl. )-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarbothioamid- (S) ve 300 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N. Po zchlazení se získaný roztok · zahustí za sníženého tlaku 3,3 kPa na jednu pětinu svého objemu. Potom se roztok alkalizuje přidáním 200 ml · · hydroxidu sodného o koncentraci 10 N, dále se extrahuje 3 · · x · · 150 ml · metylénchloridu. Organické extrakty se slijí a suší síranem horečnatým. Potom se extrakty zfiltrují a odpaří do sucha za · · sníženého tlaku 3,3 kPa, čímž se získá 11 g žluté olejovité kapaliny, která krystalizuje po přidání· · 150 ml isopropyloxidu. Bílé krystalky se oddělí filtrací a promyjí se 3 x 10 ml isopropyloxidu, potom se suší při teplotě 60 °C za sníženého· tlaku 133 Pa.
Tímto způsobem se získá 9,8 g 3-(3-pyridylimino) -l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolinu-(S) o teplotě tání 111 °C.
[•a)D20 = —258 ± 3° (c = 2, etanol).
3-hydro.xymetyl-N- [ 3-pyridyl )-1,2,3,4-tetrahydro^-isochinolinkarbothioamid^S) je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 8,15 g 3-hydroxymetyM,2,3,4-t·ttrahydroisochl·nolinu-(S) · ve 150 ml etanolu se přidá · 6,9 g 3-isothiokyanátopyridinu. Po 3 hodinách při teplotě 20 °C se roztok zchladí na 0· °C. Bílé krystalky se oddělí filtrací a nechají se překrystalovat z 2Ό0 ml propanolu. Po filtraci se krystalky promyjí 2 x 10 ml propanolu, načež se suší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 133 Pa. Tímto způsobem se získá 12,1 g 3-hydroxymetyl-N- (3-pyridyl)-l ,2,3,4-tetrahydro· -2-isochinolínkarbothioamid-(S) o teplotě tání 192° Celsia. .
[α'η20 = +55 ± · 1° (c =· 1, dimetylformamid).
3-hydiOxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(S) . je . možno získat způsobem, podle publikace S. Yamada a T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967).
3-isothiokyanatopyridin je možno získat způsobem podle publikace J. C. Jochims, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).
P řlklad 2
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z · 12 g 3-hydroxymetyl-N-(3-pyridyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2-tsochinolinkarbothloamidut(R) ve 150 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N, čímž se získá 6,8 g 3-(3-pyridylimino)-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin-(R) o teplotě tání 112 °C.
[a]D20 = +260 ± 3° (c = 2, etanol).
3-hydro.xymetyl-N- (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydr o-2-tsochinolinkarbothioamid- (R) o teplotě tání 196 °C, [a^0 = —55 ± 1° (c = 2, diimetyllormamíd), je možno získat z 3-hydroxymetyl-l,2,3,4--:etrahydroisochinolinu-(R) způsobem podle příkladu 1.
3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrαhydroisochinolin-(R) o teplotě tání 116 °C, (α)η2° = = +94 ± 1° (c = etanol), je možno získat z D^-f^i^j^lalaninu způsobem podle publikace S. Yamada a T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967] pro L-fenylalanin.
Příklad 3
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se ze 115 g 3-hvdroxymetyl-N^ 3-pyr^dyl)t1,2,3,4-tttrahydrot2-isochinolinkαrbothlcamidu-(RS) v
1,4 litru kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N, čímž se získá 76 g 3-(3-pyridylimino· )-1,5,10,10 a trahydrothiazolo[ 3,4-b ]iscchinolinu-(RS) o teplotě tání 110 °C.
3-hydroxymetyl-N- (3-pyridyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarbothioamldu-(RS) o teplotě tání 180 °C je možno vyrobit z 3-hyďroxymetyl-l,2,3,4--etrahydroisochinolinu-(RS) způsobem, popsaným v příkladu 1 pro výrobu 3-hydroxymttyl-Nt(3tpy · ridyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarbothioamidu- (S).
3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydro-lsot chinolin-(RS) je možno získat způsobem podle publikace E. Schipper a další, J. Med. Pharm. Chem., 4, 79 (1961) pro· DL-fenylalanin.
Příklad 4
Na 65 °C se hodinu zahřívá 19 g B-fluor-3-hydroxymetyl-N- (3-pyridyl) -1,2,3,4-tetгαhydro-2-isochmclmkarboťhicamidu- (RS) a 240 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N. Reakční směs se zchladí na °C a alkalizuje přidáním roztoku hydroxidu 'sodného o· koncentraci 10 N. Potom se směs extrahuje 3 x 450 ml metylénchloridu.
Organická fáze se zbaví vody síranem sodným, zfiltruje se a zahustí za sníženého tlaku 3,3 kPa při teplotě' 40 °C. Získaný odparek se nechá překrystalovat z acetonltrilu.
Tímto způsobem se získá 14 g 8-fluoro-3-
- [ 3-pyri-dylimin-o)-l,5,10,10a--etrahydrothiazolof 3,4-b ]isochinolinu-(RS) o teplotě tání 139 %!.
6-f luor-3thydroxymetyl-Nt (3-pyridyl) -l,2,3,4--etrahydro-2-isochinolinkarboamid-
- (RS) ' je · možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 20 g 6-fluor-3-hydroxymetylt -l,2,3,4-tetrahydroiscchin.ollnu-(RS)J ' ve ' 250 ml etanolu se přidá v průběhu . 5· '· minut a při teplotě 15 °C 15 g 3-isothiokyanátopyrldinu. Teplota se postupně zvýší ' až · na 25 °C, čímž dojde k vysrážení bílé sraženiny. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 20*0, .·. dále se sraženina oddělí filtrací. Sraženina · · se' pro- _ myje 40 ml etyléteru a pak se suší,; čímž se získá 34 g 6-fluor-3thydroxymetyl-N-( 3-pyridyl ) -l,2,3,4-tetrαhydro-2-isochlnclinkαrbothioaimid-(RS) ve formě bílých · krystalků o teplotě tání 190 °C.
6-[luort3-hydгoxymetyl-l,2,3,4--etrahydro:sochinolinu-(RS) je možno. . vyrobit následujícím způsobem: . \
K 79 g hydrochloridu 3-etoxykarbonyl-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(.RSj · v roztoku ve 280 ml vody a 280 ml . etanolu · se přidá při teplotě 15 °C 46 g borohydridu sodíku v roztoku ve 280 ml vody a 280 ml ' etanolu. Pak se reakční směs míchá 20 hodin při teplotě 20 °C.
Potom se reakční· -směs odpaří 'do sucha za sníženého tlaku 3,3 kPa při teplotě 40 °C. Odparek se smísí s 500 ml vody a · ' extrahuje se 3x celkovým množstvím 500 ml metylénchloridu. Po filtraci malého množství nerozpustné látky se organické extrakty zbaví vody síranem sodným, zfiltrují- . a · odpaří do sucha při tlaku 3,3 kPa a teplotě 40 °C. Překrystalováním odparku z acetcnltrilu se získá 27 g 6-fluorOt3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydrcisochinoli.nUt(RS) ve formě ' bílých krystalků o· teplotě tání 121 °C.
Hydrochlorid 3-eto.xykarbonylt6tfluor-l,2,3,4-tetrαhydrcisochlnolin-(RS.) ' · . je možno· získat způsobem podle japonské ' patentové přihlášky, uveřejněné pod ' · číslem 73 07 115.
P ř í k 1 a d 5
Na 100 qC se zahřívá 90 minut · 33,6 g 6,7-metyléndioxyt3-hy droxy-N- (3-pyridylj -l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinclinkarbóth:ot amidu-(RS) a 336 ml kyseliny · chlorovodíkové o koncentraci 6 N. Reakční směs se zchladí na 0 · °C, alkalizuje se přidáním uhličitanu draselného a extrahuje · s.e · 5.· χ. 5?O ml metylénchloridu. Po odstranění ' · žlutého- nerozpustného· podílu se organické ' ' · extrakty slijí, zbaví se vody bezvodým uhličitanem draselným a odpaří do sucha za ' sníženého tlaku 3,3 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 11,45 g krystalků o teplotě tání 191 C'C. Po dvqjím překrystalování ze směsi acetonitrilu a dimetylformamidu v objemovém poměru 7 : 1 se tímto· způsobem získá 4,5 g 7,8-metyléndioxy-3-(3-pyridylimino ] -l,5,10,10a--etrahydrothiazolo· [ 3,4-b ] isochinolinu-(RS) ve formě světle žlutých krystalků o· teplotě tání 201 °C.
6.7- metyléndioxy-3-hydroxymetyl-N- (3-pyridyl j -l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarbothioaimid-(RS) je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 20,7 g 6,7-metyléndioxy-3-hydrΌxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(RS) ve 400 ml etanolu se přidá . v průběhu několika minut při teplotě 27 °C 15 g 3-isothiokyanátopyridinu. Teplota se zvýší na 37 °C a rychle se vytvoří blíá sraženina. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se tato sraženina oddělí filtrací, čímž se získá 34 g 6,7-metyléndi'oxy-3-hydroxymetyl-N-(3-pyridyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolmkarbothioamidu-(RS) ve formě světle žlu~ tých krystalků o teplotě tání 212 °C.
6.7- metyléndioxy-3-hydroxymetyl-l,2,3,4-
-tetrahydroisochinolin-(RS) je možno získat následujícím způsobem: ,
K 71,5 g borohydridu sodíku v roztoku v 550 ml etanolu a 550 ml vody se přidá při teplotě v rozmezí 10 až 20 °C 115 g hydrochloridu 6,7-metylénclioxy-3-etoxykarbonyl-l,2,3,^-t(^1^]^,ahydroisochinolin-(RS) v roztoku v 550 ml vody a 550 ml etanolu. Směs se míchá 30 minut při teplotě 20 °C, dále se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem,
Potom se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,3 kPa, Odparek se smísí s 1000 ml vody a 6000 ml metylénchloridu, Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a usuší,
Vodná fáze se extrahuje celkovým množstvím 600 ml metylénchloridu celkem třikrát,
Organické extrakty se slijí, zbaví se vody uhličitanem draselným a odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,3 kPa při teplotě 40 °C, Tímto způsobem se získá 5 g produktu o teplotě tání 144 °C,
Tato pevná látka se nechá překrystalovat z etylacetátu, pevný podíl se oddělí filtrací, čímž se získá 49,9 g 6,7-metyléndioxy-3-hyd roxymety 1^-^ l,2,3,,^--te trahydroisochinolin-(RS) ve formě bílých krystalků o teplotě tání 144 °C,
Hydrochlorid 6,7-metyléndioxy-3tetoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(RS) je možno· získat způsobem podle publikace H, Kato a další, Chem, Pharm, Bull, 21, 2043 (1973),
Příklad 6
Na 100 °C se hodinu zahřívá roztok 1,3 g 3-hydroxymetyl-N- (5-isochinolyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochmolinkarbothioamidu10
-(S) ve 20 ml kyseliny chlorovodíkové o· koncentraci 6 N, Po zchlazení se směs zahustí na · třetinu svého objemu, a to za sníženého· tlaku 5,3 kPa o teplotě 60 °C, alkalizuje se přidáním 5 ml roztoku hydroxidu sodného o· koncentraci 10 N a potom se extrahuje 3 x 25 ml metylénchloridu, Organické extrakty se slijí a suší síranem hořečnatým, Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,3 kPa při teplotě 40 °C, čímž se získá 0,8 g 3-(5-isochmol· ylimim)]-l,5,10,10xdetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolmu-(S] ve formě čirých béžových krystalků · o teplotě tání 164 °C, [a.]D20 = _-197 + 2,5° (c = 2, chloroform),
3-hydroxymetyl-N- (5-isochinolyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2tiscchinolinkarbothioamid-(S) je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 0,82 g 3-1^14^11^71+,2,3,4ttetrahydroisochinolin-(S] . · v. 10 ml etanolu se přidá 0,93 g 5-isothiokyanátoísochinolinu, Po 15 hodinách při teplotě · 20 °C · se vytvořené krystalky oddělí filtrací, promyjí se etanolem a suší při teplotě 60 °C za sníženého’ tlaku 13,3 Pa, čímž se získá · 1,3 g 3-hydroxymetyl-N- (5-isochinolyl ).-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarbothioamidu-(S) o teplotě tání 190 °C,
5-isothiokyanátoisochinolin je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 10,1 g trietylaminu a 40 ml sirouhlíku ve 20· ml pyridinu se přidá po kapkách za stálého míchání při teplotě —10· °C roztok 14,4 g 5-aminoisochmolinu ve · 40 tni pyridinu, Po 1 hodině při této teplotě se přidá po kapkách roztok 20,6 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 ml pyridinu, Směs se míchá 3 hodiny při teplotě stoupající od — 10 do +20 °C a potom ještě 20 hodin při teplotě 20 °C, Vytvořená N,N‘-dicyklohexyl· thiomočovina se oddělí filtrací a promyje se 50 ml metylénchloridu, Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě 40 °C, Pevný odparek se smísí se 100 ml metylénchloridu, nerozpustný podíl se znovu· oddělí filtrací a promyje se 30 ml metylénchloridu, filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě 40 °C, Odparek se rozpustí ve 100 ml vroucího acetonitrilu, po· zchlazení se vytvořené krystalky oddělí filtrací a uvedou se v suspenzi ve 180 ml isopropyloxidu, Po 30 minutách míchání při teplotě 20 °C se nerozpustný podíl oddělí filtrací,
Filtrát se odpaří do sucha · za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě 50 °C, Odparek je béžová pevná látka krystalické povahy o váze 5,9 g, která je tvořena z převážné části · 5-isothiokyanátoisochinolinem o teplotě tání 99 °C po překrystalování ze 40 ml acetonitrilu a o teplotě tání 102 °C ,po sublimaci při teplotě 70 °C za sníženého tlaku 133 Pa, Získá se celkem 5,9 g výsledného produktu,
Obdobným způsobem je možno při použi19 7! И tí příslušných výchozích látek získat látky z následujících příkladů.
Příklad 7
9-nitro-3-(3-pyridylimino )-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin- (S), bPé krystaly o teplotě tání 144 °C.
[a]D 20 = —540 ± 5Э (c = 2, chloroform).
Příklad 8
3-(5-isochinolylimino )-1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b]isochinolin- (R) o teplotě tání 164 °C po překrystalování z acetonitrilu.
[a]D 20 = 4-199 ± 2,5 0 (c = 2, chloroform).
Příklad 9
7-chlor-3-(3 pyridylimino )-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin- (S) o teplotě tání 1?5 °C.
[a]d20 = —2 7 3 ± 3° (c = 1,1, chloroform).
Příklad 10
7-fluor-3-[3-pyridylimino )-1,5,10,10 a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin- (S) o teplotě tání 99 °C.
[alo20 - —227 ± 3° (c = 1, metanol).
Claims (3)
1. Způsob výroby nových l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b ] isochinolino vých derivátů obecného vzorce I
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b Jisochinolinových derivátů obecného vzorce I kde
A znamená heterocyklický zbytek s 1 atomem dusíku v kruhu, a to 3-pyridyl a 5-isoChinolyl, přičemž v případě, že A znamená 3-pyridyl, znamená
Xi atom vodíku nebo atom halogenu,
X2 atom vodíku nebo atom fluoru a
Хз atom vodíku nebo nitroskupinu, avšak alespoň dva ze symbolů
Xi, X2 а Хз znamenají atomy vodíku, nebo spolu tvoří Xi а X2 metyléndioxyskupinu a Хз znamená atom vodíku, v případě, že
A znamená 5-isochinolyl, znamená
Xi, X2 а Хз atom vodíku, dále také způsobu výroby solí těchto sloučenin, a formy (R) i (S) sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí, vyznačující se tím, že se cyklizuje v kyselém prostředí 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce II kde
A má shora uvedený význam, a
Xi, X2 а Хз mají shora uvedený význam, dále se popřípadě takto získaný produkt převede na svou adiční sůl s kyselinou.
kde
A znamená 3-pyridyl,
Xi znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
X2 znamená atom vodíku nebo atom fluoru a
Хз znamená atom vodíku nebo nitroskupinu, přičemž alespoň dva ze symbolů
Xi, X2 а Хз znamenají atomy vodíku, nebo spolu tvoří Xi а X2 metyléndioxyskupinu a
Хз znamená atom vodíku, a to ve formě (R) a (S) nebo ve formě směsí těchto isomerů, dále také ve formě adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje v kyselém prostředí 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce II *3 kde
A má shora uvedený význam a
Xi, X2 а Хз mají shora uvedený význam, a popřípadě se převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolinových derivátů vzorce ve formě (Rj a (S) nebo jako směs těchto forem, dále také adičních solí ' těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje v kyselém prostředí 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vzorce potom se popřípadě převede takto· získaný produkt na svou adiční sůl s kyselinami.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS778474A CS197278B2 (cs) | 1975-08-06 | 1977-10-14 | Způsob výroby derivátů l,5,13,10a-t3traIiydroUiiazoIn- [ 3,4-b 1 isochinolinu |
| CS776704A CS197277B2 (cs) | 1975-08-06 | 1977-10-14 | Zpustli) výroby nových l,5,19,10a-tetrahydroihiazolo- [ 3,4-b jisochinolinových derivátů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7524523A FR2320098A1 (fr) | 1975-08-06 | 1975-08-06 | Nouveaux derives de la thiazilo (3,4-b) isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7614935A FR2351655A1 (fr) | 1976-05-18 | 1976-05-18 | Nouveau derive de la thiazolo (3,4-b) isoquinoleine, sa preparation et les compositions qui le contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197276B2 true CS197276B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=26219017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS765082A CS197276B2 (en) | 1975-08-06 | 1976-08-03 | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4064247A (cs) |
| JP (1) | JPS5219699A (cs) |
| AR (2) | AR211868A1 (cs) |
| AT (2) | AT350054B (cs) |
| AU (1) | AU505316B2 (cs) |
| CA (1) | CA1073909A (cs) |
| CH (1) | CH612682A5 (cs) |
| CS (1) | CS197276B2 (cs) |
| DE (1) | DE2635516C3 (cs) |
| DK (1) | DK141069B (cs) |
| ES (2) | ES450530A1 (cs) |
| FI (1) | FI60214C (cs) |
| GB (1) | GB1503091A (cs) |
| HU (1) | HU173003B (cs) |
| IE (1) | IE44379B1 (cs) |
| IL (1) | IL50208A (cs) |
| LU (1) | LU75540A1 (cs) |
| MX (1) | MX3639E (cs) |
| NL (1) | NL169076C (cs) |
| NO (1) | NO762729L (cs) |
| NZ (1) | NZ181693A (cs) |
| OA (1) | OA05403A (cs) |
| PL (2) | PL108413B1 (cs) |
| PT (1) | PT65442B (cs) |
| SE (1) | SE422065B (cs) |
| SU (2) | SU629881A3 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2412545A1 (fr) * | 1977-12-23 | 1979-07-20 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| NL7800383A (nl) * | 1977-01-20 | 1978-07-24 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten die de isochinolinederivaten bevatten. |
| FR2412554A2 (fr) * | 1977-12-23 | 1979-07-20 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| NL7800385A (nl) * | 1977-02-04 | 1978-08-08 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe indoolderivaten, werkwijzen ter berei- ding ervan en preparaten die de nieuwe deriva- ten bevatten. |
| FR2433023A2 (fr) * | 1978-08-09 | 1980-03-07 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| SU797580A3 (ru) * | 1977-11-10 | 1981-01-15 | Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) | Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ |
| FR2408615A1 (fr) * | 1977-11-10 | 1979-06-08 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2456110A2 (fr) * | 1979-05-09 | 1980-12-05 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| NL7908655A (nl) * | 1978-12-07 | 1980-06-10 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| FR2468613A2 (fr) * | 1979-10-29 | 1981-05-08 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la thienopyridine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| NL8002540A (nl) * | 1979-05-09 | 1980-11-11 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe isochinoline derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. |
| US4363909A (en) * | 1979-12-04 | 1982-12-14 | Rhone Poulenc Industries | Thiazolo[3,4-b]isoquinolines |
| US4269842A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-26 | Rhone-Poulenc Industries | Method for treating rhinoviral complaints |
| FR2624861B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1990-06-01 | Delalande Sa | Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US5059692A (en) * | 1989-09-01 | 1991-10-22 | Hiroyoshi Hidaka | Novel compounds exhibiting a vasodilating activity and inhibitory activity for platelet aggregation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| HU170680B (cs) * | 1973-05-30 | 1977-08-28 |
-
1976
- 1976-07-29 NL NLAANVRAGE7608444,A patent/NL169076C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-29 OA OA55901A patent/OA05403A/xx unknown
- 1976-08-02 GB GB32128/76A patent/GB1503091A/en not_active Expired
- 1976-08-03 CS CS765082A patent/CS197276B2/cs unknown
- 1976-08-04 IL IL50208A patent/IL50208A/xx unknown
- 1976-08-04 CA CA258,441A patent/CA1073909A/fr not_active Expired
- 1976-08-05 JP JP51093548A patent/JPS5219699A/ja active Granted
- 1976-08-05 DK DK353876AA patent/DK141069B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-05 SE SE7608808A patent/SE422065B/xx unknown
- 1976-08-05 AU AU16615/76A patent/AU505316B2/en not_active Expired
- 1976-08-05 NO NO762729A patent/NO762729L/no unknown
- 1976-08-05 MX MX762133U patent/MX3639E/es unknown
- 1976-08-05 IE IE1728/76A patent/IE44379B1/en unknown
- 1976-08-05 CH CH1004176A patent/CH612682A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-05 NZ NZ181693A patent/NZ181693A/xx unknown
- 1976-08-05 AR AR264233A patent/AR211868A1/es active
- 1976-08-05 LU LU75540A patent/LU75540A1/xx unknown
- 1976-08-05 HU HU76RO00000892A patent/HU173003B/hu unknown
- 1976-08-05 PT PT65442A patent/PT65442B/pt unknown
- 1976-08-05 US US05/711,963 patent/US4064247A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-06 PL PL1976211043A patent/PL108413B1/pl unknown
- 1976-08-06 ES ES450530A patent/ES450530A1/es not_active Expired
- 1976-08-06 SU SU762386213A patent/SU629881A3/ru active
- 1976-08-06 FI FI762256A patent/FI60214C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-08-06 AT AT586476A patent/AT350054B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-06 DE DE2635516A patent/DE2635516C3/de not_active Expired
- 1976-08-06 PL PL1976191674A patent/PL108034B1/pl unknown
- 1976-11-04 ES ES452987A patent/ES452987A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-03-28 AR AR267010A patent/AR211170A1/es active
- 1977-07-26 SU SU772504520A patent/SU635874A3/ru active
-
1978
- 1978-06-01 AT AT397778A patent/AT351544B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| US4510140A (en) | Therapeutically effective ω-(4-(2-pyridyl)-piperazino)-alkanoylanilides | |
| SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
| MXPA03001337A (es) | Preparacion de risperidona. | |
| PL92086B1 (cs) | ||
| RU2129546C1 (ru) | 6,9-бис(аминозамещенные)-бензо(g)изохинолин-5,10-дионы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования опухолей у млекопитающих | |
| JPS582948B2 (ja) | コウウイルスセイチカン １ ３− ジメチル −１ｈ− ピラゾロ （ ３，４ｄ ） キノリンルイ | |
| JPH03145469A (ja) | 置換イソキノリン及びその利用法 | |
| EP0061149A1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation | |
| US4124587A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| IL22791A (en) | Tetrahydro indenopyridine compounds | |
| JPS5825678B2 (ja) | オキサゾ−ルユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
| US4302458A (en) | Phthalidyl-isoquinoline derivatives | |
| US4273780A (en) | Anti-allergic anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-one oxime | |
| CS203934B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines | |
| JP2875605B2 (ja) | ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体 | |
| US3207759A (en) | Isoquinoline acetamides and acetonitriles | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| JPS633866B2 (cs) | ||
| JPS5924992B2 (ja) | ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体およびその製法 | |
| US3146266A (en) | Novel ketone compounds | |
| JPS6058919B2 (ja) | フタリジル−イソキノリン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬 | |
| KR800000304B1 (ko) | 티아졸로[3, 4-b] 이소퀴놀린 유도체의 제법 | |
| JPH05306284A (ja) | インドロキノリン誘導体 |