SU629881A3 - Способ получени производных тиазоло (3,4 - ) изохинолина или их оптических изомеров или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛО ,4-Ь -ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ с 3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолтгом общей формулы 1, где Х, X и X J имеют вышеукас а1гаые значени . Обычно реакцию осуществл ют в присутствии органического растворител , такого как спирт, например, этанола, при температуре равной 15-70 С. Иэотиоцианат общей формулы Щ , где А З-пиридип, может быть получен известным способом. Изотиоцианат общей формулы ffl , где А - 5-изпхинопил можно получить путем конденсации сероуглерода с 5-амив:оизохИ нолином в присутствии  ициклогексилкар бодиимида. Конденсащию провод т обычно в при сутствии такого основани , как третичны амин, например, триэтиламии. Целесообраз нее вести реакцию в органическом раство рителе -гаком, как пирвдиы, при температ ре от -1О°С до +25 С. 3.-оскиметил-1,2,3,4--тетрагидрОйзохи нолин обшей формулы iv может быть пол чен путем восстановлё шЯ 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина общей формулы где Xi, Xg, X j имеют вышеуказанные знй чени , а R - водород или.алкип ИЛИ одной из его солей. В случае, когда R водород, ление предпочтйтепшо осуществл5йот в пр сутстЕЯи алюмогидрида ЛЕТНЯ в тетрагадр фураке при температуре . 3 случае, когда алкил, содержащий С - , восстановление ведут «редпочтктель но с помощью боргидрида щелочного металла такого как боргкдрид натри , в органическом растворителе ша в водноорганическо средвэ такой как смесь метанолвош при температуре, между 10 С н температурой кипени  растворител ., 1,2,3,4-Тетрагидретзохиногош сбшей формулы V, rile R - водород, Xj .Х кмв ют названные выше значенш, а С g ато водорода, может быть получен из фенн  алавива общей форт«1улы где X , 2 з имеют вышеуказанные начени , известным способом. Когда используют фенилаланин общей ормулы VI в L -форме, то соединение бшей формулы I. получают в S-форме. Когда используют фенилаланин общей фopмypыV в 5-форме, то соединение общей формулы I получают в R-форме. Соединени  общей формулы И, IV, или , где Xj представл ет собол нитрогруппу, могут быть получены путем нитровани  соединений общей фэрмулы , IV шти V , где Xg представл ет собой атом водорода. Обычно реакцшо нитровани  ведут в присутствии смеси азотной и серной кислот при температуре 20 С или в присутствии смеси нитрата натри  с трифторукСусной кислотой при температуре 20 С, после чего выдел ют полученные изомеры. Получаемые соединени  могут быть переведены в солн при добавлении кислот. Такие соли прйсоедшеии  могут быть нолуч;ен&1 при Действии на целевое соедиjHeiJHe кионотой в   ответству1ощем раствоipHTeHBj в качестве органического растворител  нснользрот, например, спирты, кетоны , простые эфйры шхн хлорированные растворители образ;;к: да с  соль выпадает в осадок после возмо кного концентрировани  раствора, осадок отдел$пот фильтрацией ИЛИ декантацией. Новые соединени  общей формулы I И/Ш1И их сола могут быть в случае необходимости , очищены с помощью физических методов, таких как кристаллизаци  или хроматографии. Пример 1, В течение 40 мин прн темаера-туре 1ОО С нагревают 13,5 г 3-оксйметЕГ..Н-(3™гшркаил)-1,2,3,4-тет-рагидро 2-{3 )-изохинолинкарботиамида в ЗОО мл 6 н. сол ной кислоты. После охлаждени  полученный раствор концентрируют при пониженном давлении (25 мм рТо ст.) до 1/5 объема. Раствор подщелачивают, прибавл   2ОЪ мл 1О н, едкого натра, а потом трехкратно экстрагируют 150 мл метиленхлорида. Органические экстракты объедин ют к сушат сульфатом магни . После фильтрации и упарнванн  фильтрата досуха при пониженном давленш (25 мм рт. ст.) получают 11 г желтого масгш, которое кристаллизуют прибавлением 150 мл изо пропил ового эфира. Белые кристаллы отдел ют фильтрацией и промывают трехкратно 10 мл изопропи ового эфира, а затем высушивают при температуре 60 С при пониженном давлении (1 мм рт, ст.).

Получают 9,8 г 3-(3 пирвдш1имино)-1 ,5,10,10а-тетрагидротиазоло 3, хинолииа-($), т, пл. 111 С. ) t-258 ±3 (С 2, этанол)

.З-оксиметил-М-С 3-пиридш1 )-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамид- (5) можно получить следующим образом.

К раствору 8,15 г 3-оксиметш1-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолина-(5) в 15О мл этанола приливают 6,8 г 3-изотиоцианат пирхщина. Посэте выдерживаний, смеси-в- те чение 3 час при температуре около ее охлаждают до О С, Полученные белые kpиcтaллы отдел ют фильтрацией, а затем йерекристаллизовывают из 20О мл пропанола . После фильтрации кристаллы двухкратно промывают 1О мл пронанола, а затем сушат при температуре 60 С при пониженном давлении {1 мм рт. ст.).

Получают 12,1 г 3-оксиметш1 Н-(3-пиридип )1,2,3,4 тетрагидроизохинол инкарботиоамида-2-{б ), т. пп. 192c.Cd3 + 1 (С 1, диметилформамйц). 3-оксшлетип-1,2,3,4-тетрагидроизохиноЛ1ш (а) и З-изотиоацианатпиридин получают известными способами.

Пример 2. Использу  12 г 3-оксиметил-Ы-СЗ-пиридил )-, 2,3,4-тетрагидpoизoxш oлш kapбoтиoaмвдв-2- (R) и 150 мл 6 н, сол ной кис оты и действу  так, как это описано в примере 1, получают 6,8 г 3-{3-пиридш1ИМИ11)-1,5,10,1Оатетрагидротиазол 3,4-ЬЗизокинолш1- (R), т. ШЕ. 112 С. oL +260 ± 3 (С 2, / . этанол).

3-окснметш1-Н(3-пирвдш1 )-1,2,3,4в-тетраридроизохинолинк9рбот оамад-2- (f ),

т. п . 196°С; Ш If S5 ± 1 (С 2, диметилформамид) можно получить, нсиользу  в качестве исходного продукта 3-оксиметип-1 ,2,3,4-те трагидрохинол ин-(R) в услови х, что указаны в примере 1.

3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагшдроизохв. нолин-(Р), т. пл. 116 С; oU - 94 ± i° ( С 2, этанол) можно получить из 15 - -тфенилаланина.

Пример 3. Использу  115 г 3-оксиметю1-Н-(Зг 1Иридш )-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолинкарботноамид-2- (Н} и 1,4 литра 6 н. сол ной кислоты и действу  так, как в примере 1, получают 76 г 3-fЗ-пиpидилиминo)-l,5,10,lOa-тeтpaгидротиазол 3,4-|з изохинолин-(Р,S), т. пл. . 110°С,

3-оксиметил М- (з-шфидип )-1,2,3,4-тетрагидро изохинол 1Нкарботиоамнд-2- (R, S) (т. пл. ) можно получить из 3-оксиметил-1,2,3,4-тетраги роизохиHonHHa-{R ,S), использу  услови , что указаны в примере 1 при получении 3-оксиметш1-М- ( 3-пиридш1 )-1,2,3,4-тетрагидроизохинол инкарботи1эамида-2-(в).

3-о КС иметнл-1,2,3,4.,те т рагид ройзохинoлин- (R, S) можно получить, использу  в качестве исходного соединени  З),. -фёнипаланин .

Пример 4. В течение одного часа нагревают при 65 С 19 г б-фтор-З-OKCHMeTjOT-f - ( 3-П1ФИДШ1 )-1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxIШoлiшкapбoтиoaмид-{R , S) в 250 мл 6 н. сол ной кислоты. Затем реакционную смесь охлаждают до О С и иодщелач-шают , добавл   10 н. раствор едкого натра. Троекратно экстрагируют по ; 150 мл метюхенхпор ща.

Органическую фазу сушат сульфатом натри , фильтруют а концентрируют досуха при пониженном давлении (25ммрт.ст,) при температуре 40°С. Пшучеиньи осадок перекристаллизовывают из ааеточ нитрила.

Получают 14 г 8-фтор-3-(3-п1фидилимнно )1,5,1О,10а-тетрагидротиазол 3,4- Ь/изохинолина-СК , S), т. пл. 139 С.

6-фтор-3-оксиметил-Н-.(3-пириднл)г .1,2,3,4 тетрагндроизохинолинкарбот1Ю- aмид-2-(R, 5 ) можно получить следующим образом.

К раствору 2О .г 6-фтор-3-Н-оксиметил-1 ,2,3,4-тетрагидроизохинолйна-(Н, S) в 25О мл этанола добавл ют в течение 5 минут при температуре 15 С 15 г 3-нзотиоиианитп1фидина . Температура постепенно повышаетс  до 25 С и выпадает белый осадок. Реакционную смесь переме- в течение 20 час при температуре 20 С, а затем отдел ют осадок фильтрацией . После промывки 4О мл этилового эф1фа и сушки получают 34 г 6-фтор-З- -оксиметш1-Ы- (3-пирид ил )-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинкарботиоамкда-2- (1, S) в виде белых кристаллов, т. пл. 19О С.

6-фтор-З-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидpoизoxинoлин- (R, 5 ) можно получить следующим образом.

К раствору 79 г хлоргидрата З-зтокск карбонил-6-фтор-1 ,2,3,4-тетрагидро изохино ина- (Р, S) в 28О мл воды и 28О мл этанола приливают, поддержива  темпера- :туру около 15 С, раствор 46 г боргидрвда в .8О мл водьз и в 280 vm этанонатри  па, Затем .:к;есь перемешивают реашиоииута течение 20 гемператзпре око о в час при 20°С. Раствор упаривают досузсй  ри пон:шквгг Ном давлении {25 мм давлении (25 мм рт, сТс,) при темпе ратуре 40 С. Остаток извлекают 50О м  воды и трехкратно экстрагируют 500 мл метиленхг Ор -ща. После фш1.ьтрации от не растворившегос  вещества органические экстре.кты высушивают сульфатом натри , фильтрутот,- концентрируют досухл при пониженном давлении {25 мм рт„ ст.) при температзгре 4О С. Путем пере : р:дсталлЕ« эации остатка из аиетонитрипа получают 27 г G-4 Tfop-3-oKciiMeTJHT-.ls25.3,4-.TeTpa-, гидроизохинолин--(5 5) в ввде белых криста/шов, т, гщ„ 121 С, П р и t-л ер 5, В течение 90 мгш при температуре окцло нагревают 33,6 г 6(7 метилендиокси-3 ОКсиметил {3-пиридил )1,2,3,4--тетрагидроизохи о nHHitap6oTHoaMma-2(R, S) в 336 мл 6 н сол ной кислоты Реакционную смесь охлаждают до О С, подщелачивают карбона-, том калил и п тикрв.тно экстрагиру1рт 5ОО МП метиденхлоридае nocfie фютьтраци от HepacTBOpiiJvioro желтого осадка органи ческие экстрактысобиргирт, сушат безводным кapбoнaтo кали , затем концентри эуют досу ха при пониженном давлении (2 5 мм рт,ст„) при температуре 40 С, Получают 11,45г кристаллов, т„ пл, 191 С, После двух перекристаллизации из смеси ацетоннтрил. .циметилформамид (7-J. об), выдепгоот .4,5 г 7,8-метилен.1шокси-3-.{3-.пиридилимино ) -1,5,10,1 Оа-тетрагидротиааот о 3,4-4)изохинолина(Н, S) в форме бледно желтых кристаллов. Те пл. 201 С б57-метиле11диокси-.3--оксиметил.41-(3 П1фидил)-1,2,3,4-тетрагидроизо;шнолш5карбот 1амид-2- (Rf S ) можно получить сп дующйм образом. К раствору 20,7 г 6,7- иетштен,Ц1юкси ,. -3 ..:етш1 1,2,3,4 -тетрап-тро изо шо ;affla.-(Rj S) в 4ОО мп этанола пртшвают ечение нескольких минут при темпера 27 С 15 г З-изотиоцианатпитдадина Температуру смесй поднггмают до 37 nsone чего бьгстро образуетс  беггый оса™ дож 5 После 20 час перемешиванкЕ при тем 2О С фильтрацией ооа пературе дож, Псотучают 34 г 6е,7- етипен,циокои-З-окс Шеткп-Ы - (3-пмрн ил ),3 5 4-тетрагиароизо ино 1шкарботж )амвда 262 о 1 8 блодпо. желтых кристаллов, в В11де 212V. б, 7-метилендиокси-3--окскметил 1,2, Зе4 тетрагидроизохш1ол11Н.-(К5 S) можно получить следующим образом, К 71,5 г борпщрида натри  в 550 мл этанола и в 550 мп водь;, припивают поддержива  при этом температуру реакционной смеси в интервале 10-20 С, 115 г хлоргидрата 697-метилендиокси--3-этокси карбониЛ 1,253,4 -тетрагидроизохинолина (R, S) в 550 мл воды и 550 мл этанола, В течение 30 мин при температуре 2О С эту смесь перемешивают , а затем КШ1ЯТЯТ в течение 3 час., Реакционную смесь комцентрир51от посут а. при пониженном давлении {25 мм рт ст«). Извлекают остаток с помощью 1000 мл воды и 600мл метиленхлорида. Фильтрацией отделшот нерастворимую часть, сушат ее. Псюле декантации фильтрата водную фазу трехкратно экстрагируют, рюпользу  в целом 6ОО мл метиленхлорида. Органические экстракты собирают и сушат карбонатом кали , затем концентрируют досуха при пониже1шом давлении (25 мм рт с-т.) при температуре 40 С, Получают 5 г соединени , т шт., 144°С, lIjTeM перекристаллизации из этнлацетата этого остатка и нерастворимой части , что получена при фильтрации, получают 46,9 г б57 метилендиокси--3-оксту{е™ Т1Я-1S 2,3 84-тетрагидроизохинолина--( R, S) в Е,иде белых кристаллов, т, пл, 144 С. Пример 6, В течение часа при температуре 100 С нагревают раствор 1,3 г 3-оксш -гетнл-Н-{5-изохинолйн) .1,2,354 Тетрагидроизохинолинкарботио амЕда-2-{3) в 2О мл 6 н, сол ной кислоты . После охлал дени  упаривают раствор до 1/3 его объема при понгакенном дав- (4О ,мм рт. от,) при температуре провод т подщелачивание путем введени  5 мл 10 н. раствора едкого натра, а пот-ом трехкратно экстрагируют, использу  25 мл мет1шенхлорид.а« Органические экстракты собирают, сугиат сульфатом магн  „ После фштьтрацЕ:и и концентрировани  досуха фильтрата при поншкенном давлении (25 мм рт„ ст.,)j при температуре 40 С получают О,8 г 34 5-изохинол5ши-мни )-1г5 J Ю Д Оа тетрагидротиазэл 3,4-feJH3oxHHonHHa- (S)s который имеет вид светло-бежевых кристаллов т, пл. 164 С, Ы4° -197 ± {С 2, зшоро форм.