SU442594A1 - Способ получени -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относитс  к способу попу- чени  новых, не описанных в литературе Of -(аминофенил)-алифатических карбоновьк кислот, обладающих вьюокой фармакологической активностью. Известен способ получени  аминокислот общей формулы R, О (-oH А NКг где R - водород, низший алкил; ц - водород, остаток алифатическог или ииклоалнфатического угдеводорода; Ph, фенил; А низшие алкилен, алкенилен, аза алкилен, оксаалкилен или тиал- килен, при взаимодействии соединени  обшей формулы Aj( е X - С( R )( R,)Y7 Y - щелочной металл или магнийгалоир; имеют указанные выше значени ,, реакционноспособным производньш угольй или муравьиной кислоты. Предлагаемый способ получени  0 аминофенил )-алифатических карбоновых слот общей формулы fi A N-Ph-CH-R Ptv - фенил, который моздат быть замешен; R - функционально изменна  или нет карбоксильна  группа; R - водород, низший алкил или иик лонропил; Я- - водород, галоген или трифторл Т11л, наход щиес  в положении . бензольного кольца; А N - 5-1гли 6-членный -остаток - 5 1 тенила, состоит в том, что в соединени х общей формулы 1 N-Ph-CH-Y , РНи А N - как Ч Z -указано выше; . V- метил, оксиметил, борилметил, оксииминометил, формил, низши 1-алкенил, 1-алкИнил, 1,2-д оксиалкил или ацил, окислшот группу У вестным способом, например, чистым кисл родом или кислородом воздуха в присутст катализаторов,содержащий серебро, железо или кобальт, в кислой или щелочно среде. Дл  окислени  можно использовать пе рекись водорода, окись азота, перйодисту азотную, надуксусную, надбензойную кисл ты, Соди или окиси т желых металлов (хр лшты шелочных металлов). Целевые продукты выдел ют обычным способом Б свободном виде или в виде фун ционального производного, в виде рацемау или оптически активного изомера. В полученных соединени х остаток 1,3-алкенила А N обычно Предоставл ет , собой З-Шфролин-1-ил или 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридил . Под 1алогенами в первую очередь подразумевают фтор и в особенности хлор. Функциональные производные по карбоксильной группе R могут представл  , собой эфиры, нитрилы и соли. Из значений радикала R можно назвать карбалкоксщрупну, карбоксильные группы, в которых атом утлерода заменен по крайней мере одним атомом азота, замещенные на низший алкил, низший алкилен , содержаише гетероатомы или моно- и диоамещенные на гидроксил карбамид- ные или тиокарбамильные группы. Низшие алкилы обычно содержат до четырех атомов углерода, они могут пред ставл ть собой метил, этил, н-прошш,, изопропил, н-бутил, изобу1ил, втор-бутил I или трет-бутил. Низший алкил может быть замешен на гидроксил, низший алкоксил или третичную аминогруппу, причем эти заместители отделены от атома углерода алкила по меньшей мере атомом уг-лерода. Низшие алкоксилы содержат преимущественно до четырех; атомов углерода и могут представл ть собой метокси-, ЭТОКСИ-, н-пропокси-, изопропокси- или н-бутоксигруппу.. Аминогруппы могут быть замешены на низшие алкил, алкилен, оксаалкилен или азаалкилен и могут представл ть собой метиламино-, диметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруппу, остаток пирролидина или пиперидина, морфолина или пиперизина, замещенный в положении 4 на низший алкил. Вышеуказанные аминогруппы , могут входить в состав амидной или тиоамидной группы. If р и м е р 1. К суспензии 6,5 г нитрата серебра, 1,8 г едкого натра и 60 мл воды, прибавл ют при размешивании смесь 5 г 2-Гз-хлор-4-(3-пирролинOV -пропанола, 4 г едкого натра и 50 мл воды, через 3 час фильтруют, подкисл ют фильтрат сол ной кислотой до I рН 5,5 и экстрагируют эфиром. Экстракт npoMbmaiuT водой, высушивают , фильтруют, упаривают, перекристаллизовывают остаток из толуола и получают CJ - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)феш1л --1 (ропионовую кислоту, т. пл. Эб-ЭВ-С. При обработке спиртового paciBOpa полученной кислоты, хлористым водородом образуетс  гидрохлорид.: Дл  синтеза исходного вещества смесь 68 г 4-аминоацетофенона и 100 мл уксусного ангидрида кип т т 2 час с обратным : холодильником, избыток уксусного ангидрида отгон ют, раствор ют остаток в уксусной кислоте и гфонускают через раствор газообразный хлор до поглощени  эквива.- ; лёнтного количества хлора. Смесь концентрируют в вакууме, раствор ют остаток в ; этаноле, пропускают через раствор сухой хлористый водород, кип т т 2 час с обрат-г ным холодильником и упаривают в вакууме, Остаток раствор ют в воде, подщелачивают раствор едким кали и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают, упаривают и полученный в виде масл нисто го желтого осадка 4-амино-3-хлорацетофе-; нон смешивают с 180 г 1,4-дибром-2-бу тена, ЗОО мл диметилфирмамида it 142 г карбоната натри , нагревают 5 час при 100 С, декантируют жидкую фазу, упарива ют ее в вакууме и получают 3-хлор-4-{3-г1№рролиы-1-ил )-ацетофенон, jacTBOp 70 г которого в тетрагндрофуране смешивают с 4О г бор1идрида натри  при охлалшешш льдом, перемешивают 5 час, удал ют растворитель , разбавл ют остаток водой и экстрагируют эфиром..

Экстракт щюмывают водой, высушивают, упаривают н получают 2- 3-хлор-4-(3- .пирролин-1-и )-фенил -пропаыол, который нерерабатьшают дальше без очистки.

Аналогично получают:.

фильтруют, концентрируют и получакл- -окись 0 - з-хлор-4-(3-пиррол1ш-1-ил)-фенил t-пропионовой кислоты, т. пл. 140- 142 С, соответствующую формуле

О

II

G-OH 0 -Г4-(3-пирролин-1.-ил)-фенил -проино новую кислоту, т. Ш1. 197-199 С (зта I иол); 01 - 3-хлор-4(3-пирролиы-1-ил)-фенил -масл  ую кислоту, т.пл. 103-1О5 С (гсксан); 0( o --xjiop-4-{ 3-пирролин-1-ил)-фенш1 / (3(-Ш1кло11ропилуксусную кислоту, т. Ш1 152-156°С (эфир); 4- (1,2,5, б-т трагидропиридил) -фени лу к сусиую кислоту и ее этиловьШ эфир, ИК - спектр которого содержат полосы поглощени  при 5,86 и 6,О8 мк; 4-{З-пирролин-1-ил )-феш1луксусную кис лоту, т. ил. 1G2 16S°C.. П р и мер 2. К раствору 25,1 г d- f I а - |3--хлор-4-(3-шlppoлин-l-ил)-фeшlJI -11р 5гшоновой кислоты, полувоенной аналогично примеру 1, в 45О мл прибавл ют при неремешивании 17,1 г d - Of -{1 иафтш1)-этиламина, упаривают а вакууме и семь раз перекристаллизовыва ют остаток из смеси этанол-эфир. Раствор 5 г очищенной соли, т. пл. 133-135 С. промываю эфиром в минимал ном количестве 5%-него водного расчвора еДкого натра, подкисл ют сол ной кислотой до рН 5,5, зкстрагчфукл- эфиром, высушива ют экстрг1кт, фильтруют, упариьают и получают d - of- з-хлор-4-{3-пиррол ин 1-ил)-(jieншlJ llpoпиoнoвyю кислоту, (этанол) (.,8 3. Смесь 5 г 0 р и м е р -хлор-4-()Пфролин-1-ил)-фепил -ирО1Шоновой кислоты, 20О мл 1,2-дихлорэтана и 42,в г безводного динатрийфосфата об- рабатываЮг в чеченце 4О мин npjr перемешивании и температуре (-5 )-О-С раствором г|1ифторнаду1,.сусной кислотъ, полученным из 2,1 мл 9()%-ной водной перекиси юдо{юда и J. 2,6 мл а и идрнда трифторук- сусаой кислоты s 5О ,2-дихлорэтана/ через 2 час добавл ют ЗОО г льда, органическую фаау отдел ют, водную экстрагируют метиленхлоридом, присоедин ют экст- к оргы-нической фазе, высушивают. Пример 4. К .смеси 5,5 г этило вого эфира 4-{3-пиррол11н-1-ил)-фе11Ш1уксусной кислоты, 1ОО мл диметилформамида и 100 мл 1х луЬла прибавл ют порци ми при перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гид{эида натри  в минеральном масле, перемешивают 2,5 час при комнатной темпе туре , в течение 20 мин прибавл ют по кА11л м раствор 6,8 г йодистого метила в 23 мл толуола, переме4 иьают 16 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме , остаток, этиловый эфир Of - fl( З-пирролин-1-ил )-фенш1) -пропионовой кислоты, раствор ют в 7 5 мл 10КуHoro водного раствора едкого кали и иа- i гревают 2 час на гхаровой бане. После охлаждени  подкисл ют смесь сол ной кислотой .до рН 5, экстрагируют эфиром, высушенный экстрзакт упаривают, разбавл ют концентрат петролрйным эфиром, отфильтрошьшают выделившийс  осаДок и получают . Cf {4-(3-Ш1рролин-1-ил)-фен1ш1-прош10новую кислоту, т. пл. 197-199°С (этанол). И р и м е р 5. Суспензию 4,37 г 0( -{3-хлор-4-(3-нирролин-1-ил)-фйии,-пропионовой кислоты в ЗО мл воды сме- : шиваю - до пилного растворени  с 50%-ным водным раствором едкого натра, добавл емым по капл м. Полученный расгвор с pil 12,5 упари- вают в вакууме (0,8 мм), растворшот остаток в изопропиловом спирте, фильтруют, упариваки фи/ьтрат, осадок, выдел ющийс  при охлаждении и введении затравки, отде-i л ют, высушивают в течение 16 час при 1 ,8 мм и получаю натриевую соль С -|Ъ-хлор-4-( 3-пирролин- -ил) -4юнилД -нропионовой кислоты, т. пл. 207-21О С. Предмет изобретени  Способ аолучени  Cjf -(амино1})енил)- ии1фатических карбоноь).)х кислот обшей форму-лы ..(

A N-PK-CH- R L

где Р - феннй, который может быть JQ

мешен; /..1

( - функционально измененна  или

нет карбоксильна  группа; R. V водород, низший алкил или иик- . лопрошш;I 15

Rg- водород, галоген или трнфтор- j метил, наход шиесч в положенщд ,- 3 бензольного кольца; Д 5- илиб-членный остаток нила, или их производных, i 20 отличающийс   тем, что в соединени х общей фррмулы

Я.

имеют укагае

П ,

jaaHHbie выше значени ;

Y -метил, оксиметил, борилметил, iоксииминометил, формил, низшие

1-.алкенил, 1--алкинил, 1,2-диоксиалкил или ацил, окисл ют груп-г пу У, известньш способом с iпоследующим выделением целево

ро продукта обычным методом э .

рвободном виде или в виде функционального (Производного, в виде рацемата или оптиче-; скй активного изомера.

.. Приоритет по признакам: 18.О7.69 при RO водород;;

12.О9.69 при Rj Гапоген, трифторметил; РЬ,г- замешенный фешш.