KR910000722B1

KR910000722B1 - 퀴날딘아미드 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR910000722B1
Application number: KR1019860006961A
Authority: KR
Inventors: 미쓰오 마사끼; 하루히꼬 시노자끼; 마사루 사또오; 나오야 모리또오; 고오이찌 하시모또; 도시로오 가미시로
Original assignee: 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤; 우시야마 게이조오
Priority date: 1986-08-22
Filing date: 1986-08-22
Publication date: 1991-01-31
Also published as: KR880002858A

Abstract

내용 없음.

Description

퀴날딘아미드 유도체의 제조방법

제1도는 화합물의 경직완화작용을 계산하기 위한 도면이다.

본 발명은 신규한 퀴날딘아미드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

퀴날딘아미드 유도체로서 N-(2-디에틸아미노에틸) 퀴날딘아미드가 문헌[Ger. Offen. No. 2,099,894 ; M. Giannini, P. Boni, M. Fedi, G. Bonacchi, Farmaco, Ed. Sci., 28, 429∼47(1973) : and P. Boni, C. Bacciarelli, Farmaco. Ed. Sci., 29, 923∼35(1974)]에 공지되어 있다: 이들 문헌은 상기 퀴날딘아미드 화합물의 경직완화작용에 대하여 언급하지 않았다. 본 발명자들은 이 퀴날딘아미드 유도체가 매우 약한 경직완화작용을 보임을 실험적으로 확인하였다.

본 발명의 목적은 우수한 중추성 근 이완작용, 즉 빈혈성 제뇌경직에 대한 우수한 경직완화작용을 갖는 신규한 퀴날딘아미드 유도체를 제공함에 있다.

본 발명의 또다른 목적은 의약품으로 유용한 신규의 퀴날딘아미드 유도체를 제공함에 있다.

본 발명의 또다른 목적은 살충제(insecticide)로 유용한 신규의 퀴날딘아미드 유도체를 제공함에 있다.

본 발명의 또다른 목적은 그러한 신규의 퀴날딘아미드 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.

본 발명에 따라 다음식(Ⅰ) :

[식중, R¹및 R²는 각각 독립적으로 예를 들면 1~6 탄소원자를 함유하는 저급 알킬기이거나, R¹과 R²가 인접한 질소원자에 함께 결합하여 5~7원 고리를 형성하고 ; X는 수소원자, 예를 들면 1~6 탄소원자를 함유하는 저급 알킬기, 또는 예를 들면 1~6 탄소원자를 함유하는 저급 알콕시기임]으로 표시되는 신규한 퀴날딘아미드 유도체 및 그것의 산부가염의 제조방법이 제공된다.

식(I)의 퀴날린아미드 유도체는 탁원한 중추근 이완작용, 즉 빈혈성 제뇌경직에 대한 우수한 경직완화작용을 보인다.

본 발명에 따른 식(I)의 퀴날딘아미드 유도체는 다음식(II) :

로 표시되는 퀴날디산 또는 그 반응성 유도체와 다음식(III) :

[식중, R¹, R²및 X는 전기와 동일함]으로 표시되는 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다.

퀴날딘산의 반응성 유도체의 예로서 산염화물 및 산브롬화물과 같은 산 할라이드, 퀴날딘산과 모노알킬카르본산의 조합으로부터 유도되는 것과 같은 혼합 산무수물, 퀴날딘산의 산무수물, 그리고 퀴날딘산의 p-니트로페닐에스테르와 같은 반응성 에스테르를 예시할 수 있다.

따라서, 식(I)의 퀴날린아미드 유도체는 축합반응을 통하여 아미드결합을 생성할 수 있는 여하한 공지된 방법, 예를 들면 : (1) 퀴날디노일 클로리드 또는 퀴날디노일 보로미드와 같은 퀴날디노일 할라이드를 사용하는 산할라이드법 ; (2) N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드와 N-히드록시숙신이미드의 조합 또는 N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸의 조합과 같은 축합제의 존재하에 출발 화합물을 반응시키는 방법; (3) 예를 들면, 퀴날딘산과 모노알킬카르본산의 조합으로부터 유도되는 산무수물을 사용하는 혼합산 무수물법; (4) 예를 들면, 퀴날딘산의 산무수물을 사용하는 산무수물법 ; (5) 예를 들면, 퀴날딘산의 p-니트로페닐에스테르를 사용하는 활성 에스테르법 ; 및 (6) 축합제없이 출발 화합물을 가열하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.

퀴날딘산 또는 퀴날디노일 할라이드와 식(II)의 화합물간의 반응은 하기 반응식에 따라 진행될 수 있다 :

[식중, Y는 할로겐원자 또는 히드록실기를 나타내고, R¹, R²및 X는 전기와 동일함].

반응은 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠, 또는 에틸아세테이트와 같은 유기용매내에서 또는 용매없이 진행될 수 있다.

상기 반응에서 수득되는 퀴날린아미드 유도체는 공지된 방법에 의하여 산부가염(즉, 산과의 염)으로 전환할 수 있다. 산부가염 형성에 사용되는 산의 예로서 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 옥살산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산이 있다.

식(II)의 출발 화합물은 예를 들면 다음식에 따른 방법에 의하여 제조될 수 있다:

본 발명에 따른 식(I)의 화합물인 대표적인 예로서 : 화합물 1 : N-(3-디메틸아미노-1-페닐프로필)-퀴날린아미드 ; 화합물 2 : N-(3-디에틸아미노-1-페닐프로필)-퀴날딘아미드 ; 화합물 3 : N-(1-페닐-3-디프로필아미노프로필)-퀴날딘아미드 ; 화합물 4 : N-(1-페닐-3-피롤리디노프로필)-퀴날린아미드 ; 화합물 5 : N-(1-페닐-3-피페리디노프로필)-퀴날딘아미드 ; 화합물 6 : N-[3-(피히드로아제핀-1-일)-1-페닐-프로필]퀴날딘아미드 ; 화합물 7 : N-[1-(2-메틸페닐)-3-피페리디노-프로필]퀴날딘아미드; 화합물 8 : N-[1-(3-메틸페닐)-3-피페리디노-프로필]퀴날딘아미드 ; 화합물 9 : N-[1-(4-메틸페닐)-3-피페리디노-프로필]퀴날딘이미드 ; 및 화합물 10 : N-[1-(4-메톡시페닐)-3-피페리디노-프로필]퀴날딘아미드가 있다.

본 발명에 따른 식(I)의 화합물의 중추근 이완작용(즉, 빈혈성 제뇌경직에 대한 경직완화작용) 및 독성의 실험결과는 하기와 같다.

실험경과의 설명에 있어서, 대조 화합물은 다음과 같다: 대조 화합물 1 : N-(2-디에틸아미노에틸) 퀴날딘아미드 푸마레이트 ; 및 대조 화합물 2 : 톨페리손 히드로클로리드(2,4'-디메틸-3-피페리디노프로피오페논 히드로클로리드, 공지된 근 이완제)

[실험 1]

[빈혈성 제뇌경직에 대한 작용]

후꾸다등[Fukuda, H., Ito, T., Hashimoto, S., 및 Kudo. Y. ; Japan. J. Pharmacol., 24,810(1974).]의 방법에 의하여 쥐에서 수드된 빈혈성 제뇌경직 표본을 사용하여 실험하였다.

위스터계 수컷 랫트(rat : 체중 : 270~350g)를 에테르 마취하에 등을 고정시키고, 경부 절개하였다. 기관 및 총경동맥이 노출된 후, 기관에 카뉼레를 삽입하고 양측 총경동맥과 식도를 2중 결찰하여 절단하였다. 계속하여 후두골을 노출시켜서 원형공을 뚫어 중앙에 뻗친 기저동맥을 2중 결찰하였다. 각 랫트가 마취로부터 깨어나면서 앞다리가 경직되었다. 경직상태에서 랫트의 앞다리 근육(상완 삼두근)의 근전도(EMG) 반응을 기록하여 측정하였다. EMG 펄스를 매 10초마다 적산하여 기록계상에 히스토그램으로 기록하였다.

각 시험약물의 경직에 대한 작용을 억제율로써 평가하였다. 억제율은 먼저 대퇴정맥을 통하여 각 시험약물(3

/kg)의 생리식염수 투여후 10분 경과시에 히스토그램상에 감소된 EMG 펄스부의 면적을 측정하고(제1도 참조) 다음 공식에 따라 계산하였다 : 억제율(%)=(a/A)×100

식중, a는 시험약물 투여의 감소된 EMG 펄스 면적을 나타내고 ; A는 시험약물을 투여하지 않았을때 관찰된 EMG 펄스면적(대조)을 나타낸다.

결과는 표 1과 같다.

[표 1]

[실험 2]

[급성 독성]

ddN계 수컷 마우스(mouse)를 사용하여 공지된 업엔다운(up-and-down)법에 의하여 LD₅₀을 구하였다. 생리식염수에 시험약물을 용해시키고, 생성된 용액을 마우스의 꼬리정맥을 통하여 투여하였다.

결과는 표 2와 같다.

[표 2]

상기 결과로부터 식(I)의 퀴날딘아미드 유도체는 경련성마비 및 경직을 띠는 증상의 치료에 유용하고, 따라서 운동장해, 무정위운동중, 간대성 근경련, 틱증(tic), 진전(tremors), 이긴장증(dystonia) 및 신경병의 발리즘을 억제 또는 완화하는데 유용함을 알 수 있다.

본 발명에 따른 식(I)의 퀴날딘아미드 유도체는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구적 투여용 제제형태의 예로서 정제, 캡슐, 분말, 과립 및 시럽이 있다. 비경구적 투여용 제제형태의 예로서 주사제제가 있다. 제제의 배합시 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 안료 및 희석제 등과 같은 공지의 첨가제를 사용할 수 있다. 부형제의 예로서 덱스트로스 및 락토스가 있다. 붕해제의 예로서 전분 및 카르복실메틸 셀룰로스가 있다. 윤활제의 예로서 마그네슘 스테아레이트 및 탈크가 있다. 결합제의 예로서 히드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈이 있다.

투여량은 일반적으로 성인에 대하여 주사제제인 경우에 약 1

/일~약 50

/일이고, 경구적 투여인 경우에 약 10

/일~약 500

/일이다. 투여량은 나이 및 기타 상태에 따라 증가 또는 감소시킨다.

본 발명자들은 또한 식(1)의 퀴날린아미드 유도체가 탁원한 글루탐산(또는 글루타메이트) 차단작용을 보임을 발견하였다. 종래 문헌에 강력히 시사된 바와 같이 글루탐산은 고등동물의 중추신경계와 하등동물의 신경근연결에 흥분신경전달체로 작용한다.["Glutmate as a Neuro-transmitter" edited by G.D. Chiara ＆ G.L. Gessa : Raven Press, New York, 1981 and H.M. Gerschёnfeld : Physiol. Rev., 53. 1~1119(1973)].

따라서 글루탐산을 차단할 수 있는 식(1)의 퀴날딘아미드 유도체는 곤충의 활동성을 감소 및 약화시키는 농업용도에 유용하고 살충제로서 가치가 있다.

[실험 3]

[가재의 신경근 연결의 글루탐산에 대한 차단작용]

이시다 등[Ishida et al. J. Physiol., 298, 301~319(1980)]의 방법과 시노자키등[Shinozaki et al. Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49~58(1981)]의 방법을 따랐다. 실험재료로 가재의 제1보행각의 오프너(opener)근을 사용하였다. 실온에서 일정한 속도로 가재와 함께 사용하기 위하여 쏟아부은 생리적용액[NaCl(195mM), CaCl₂(18mM), KCl(5.4mM), 트리스-말레에이트 완충액(pH 7.5, 10mM) 및 글루코스(11mM)]의 배드(bath)에 신경근 시료를 유지시켰다. 3M-KCl용액을 충전한 유리 마이크로 전극을 상기 근섬유의 중앙부에 삽입하여 근세포막의 전위변화를 세포내적으로 기록하였다.

각 시험약물의 글루탐산에 대한 차단작용을 소극(depolarization) 억제율로 평가하였는데, 이는 5분간 전처리중의 L-글루탐산(10^-4M)을 시험약물의 용액(2×10^-4M)으로 배드-적용시켜서 유도된다.

결과를 표 3에 보였다.

[표 3]

본 발명에 따른 화합물의 제조예를 하기에 설명한다.

[실시예 1]

[산할라이드법에 의한 n-(1-페닐-3-피페리디노프로필) 퀴날딘아미드의 제조]

디클로로메탄 3ml에 용해시킨 2-(3-아미노-3-페닐프로필) 피페리딘 655

(3.0밀리몰)과 트리에틸아민 334

(3.3밀리몰)의 용액에 클로로메탄 6ml에 용해시킨 퀴날디노일 클로리드 575

(3.0밀리몰)의 용액을 빙냉하에 20분간 적가하였다. 적가완료후 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 에테르 30ml를 가하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척한 후에 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이렇게 건조된 혼합물을 감압 증발하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 : 6g, CHCl₃및 CHCl₃/CH₃OH(50 :1~20 : 1)]로 정제하여 담황색 결정 생성물로서 표제 화합물 1.06g(수율 : 95%)을 수득하였다.

융점 : 88~90℃(70% 에탄올)

[실시예 2]

[축합제를 사용한 n-(1-페닐-3-피페리디노프로필) 퀴날딘아미드의 제조]

에틸아세테이트 50ml에 용해시킨 퀴날딘산 1.73g(10밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 1.53g(10밀리몰)의 용액에 에틸아세테이트 10ml에 용해시킨 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 2.06g(10밀리몰)의 용액을 빙냉하 20분간 적가하였다. 적가완료후 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 빙냉시켰다. 상기 냉각된 혼합물에 에틸아세테이트 8ml에 용해시킨 1-(3-아미노-3-페닐프로필) 피페리딘 2.18g(10밀리몰)의 용액을 30분간 적가하였다. 적가완료후 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 석출된 불용물을 여과하여 이 불용물을 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액과 세척액을 합쳐서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 그리고 이 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증발하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화 하였다. 생성된 결정을 n-헥산으로 3회 세척하고, 에틸아세테이트 35ml에 용해시켰다. 생성된 용액을 냉장고내에서 하룻밤 방치하였다. 석출된 불용물을 여과하고 불용물을 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액과 세척액을 합쳐서 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 : 40g CHCl₃및 CHC1₃/CH₃OH(30 : 1)]로 정제하여 담화색 결정 생성물로서 표제의 화합물 3.07g(수율 : 82%)을 수득하였다.

[실시예 3]

에틸아세테이트 20ml에 현탁시킨 퀴날딘산 866

(5.0밀리몰) 및 1-히드록시숙신이미드 576

(5.0밀리몰)의 서스펜션에 빙냉하 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 1.09g(5.0밀리몰)의 용액을 5~10분간 적가하였다. 적가완료후 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물에 에틸아세테이트 5ml에 용해시킨 1-(3-아미노-3-페닐프로필) 피페리딘 1.09g(5.0밀리몰)의 적가하였다. 적가완료후 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 석출된 불용물을 여과하고, 이 불용물을 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액과 세척액을 합쳐서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 이 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 증발시켜서 용매로 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 : 20g, CHCl₃및 CHCl₃/CH₃OH(30 : 1)]로 정제하여 담황색 결정 생성물로서 표제 화합물 1.72g(수율 92%)을 수득하였다.

[실시예 4]

[혼합산 무수물법에 의한 N(1-페닐-3-피페리디노프로필) 퀴날딘아미드의 제조]

건조 테트라히드로푸란에 용해시킨 퀴날딘산 520

(3.0밀리몰)과 트리에틸아민 304

(3.0밀리몰)의 용액을 -10~-5℃로 냉각시켰다. 이 냉각 용액(-5℃ 미만)에 에틸클로로카르보네이트 326

(3.0밀리몰)을 적가하였다. 5분후 생성된 혼합물에 건조 디클로로메탄 6ml에 용해시킨 1-(3-아미노-3-페닐프로필) 피페리딘 655g(3.0밀리몰)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 후에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 5% 수산화나트륨 수용액으로 혼합물과 함께 맹렬히 진탕하고 유기층을 분리시켰다. 이 유기용액을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 후에 황산나트륨으로 건조하였다. 건조된 용액을 감압 농출시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 : 15g, CHCl₃및 CHCl₃/CH₃OH(50 : 1)]로 정제하여 담황색 결정 생성물로서 표제 화합물 1.10g(수율 98%)을 수득하였다.

[실시예 5]

[N-(1-페닐-3-피페리디노프로필) 퀴날딘아미드 푸마레이트의 제조]

에탄올 18ml와 아세톤 8ml의 혼합물에 용해시킨 N-(1-페닐-3-피페리디노프로필)퀴날딘아미드 3.02g(8.1밀리몰)의 용액에, 고온 에탄올 20ml에 용해시킨 푸마르산 0.939g(8.1밀리몰)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하고 계속하여 빙냉하 교반하였다. 석출된 결정을 여과 수집하여 아세톤으로 세척하였다. 세척한 결정을 n-헥산 60ml에 현탁시키고, 이 서스펜션을 1.5시간을 환류시켰다. 결정을 여과 수집하여 n-헥산으로 세척하고 건조시켰다. 이렇게 해서, 백색 결정 생성물로서 표제 화합물 3.10g(수율 : 78%)을 수득하였다.

융점 : 164~166℃

[실시예 6]

[N-(1-페닐-3-피롤리디노프로필) 퀴날딘아미드의 제조]

1-(3-아미노-3-페닐프로필) 피롤리딘 613

(3.0밀리몰)과 퀴날디노일 클로리드 575

(3.0밀리몰)을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복하여 담황색 결정 생성물로서 표제 화합물 1.08g(수율 : 100%)을 수득하였다.

융점 : 98~99.5℃(이소프로필 알코올)

[실시예 7]

[N-(1-페닐-3-피롤리디노프로필) 퀴날딘아미드의 옥살레이트의 제조]

에탄올에 N-(1-페닐-3-피롤리디노프로필) 퀴날딘아미드 259

(0.72밀리몰)과 옥살산 디히드레이트 91

을 용해시켰다. 생성된 용액을 감압 증발시켜서 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세톤(6ml)과 다에틸에테르(3ml)의 혼합물로 제결정화하여 백색 결정 생성물로서 표제 화합물 310

(수율 : 96%)을 수득하였다.

융점 : 138~140℃

[실시예 8]

[N-(3-(1-퍼히드로아제핀-1-일)-1-페닐프로필] 퀴날딘아미드의 제조]

1-(3-아미노-3-페닐프로필) 퍼히드로아제핀 697

(3.0밀리몰)과 퀴날디노일 클로리드 575

(3.0밀리몰)을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복하여 담황색 유상 생성물로서 표제 화합물 921

(수율 : 79%)을 수득하였다.

[실시예 9]

[N-(3-(1-퍼히드로아제핀-1-일)-1-페닐프로필] 퀴날딘아미드 옥살레이트의 제조]

에탄올에 N-(3-(1-퍼히드로아제핀-1-일)-1-페닐프로필] 퀴날딘아미드 921

(2.38밀리몰)과 옥실산 디히드레이트 300

(2.38밀리몰)을 용해시켰다. 생성된 용액을 감압 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에탄올(10ml)과 n-헥산(10ml)의 혼합물을 재결정화하여 백색 결정 생성물로서 표제 화합물 920

(수율 : 81%)을 수득하였다.

융점 : 149~151℃

[실시예 10]

[N-(3-디에틸아미노-1-페닐프로필)퀴날딘아미드의 제조]

[N-(3-아미노-3-페닐프로필)-N,N-디에틸아민 618

(3.0밀리몰)과 퀴날디노일 클로리드 575

(3.0밀리몰)을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복하여 담황색 유상 생성물로서 표제 화합물 1.08g(수율 : 100%)을 수득하였다.

[실시예 11]

[N-(-디에틸아미노-1-페닐프로필)퀴날딘아미드 푸마레이트의 제조]

에탄올에 N-(3-디에틸아미노-1-페닐프로필)퀴날딘아미드 1.08g(3.0밀리몰) 푸마르산 313

(3.0밀리몰)을 가열하 용해시켰다. 생성된 용액을 감압증발시켜서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에탄올 8ml로 재결정화하여 백색 결정 생성물로서 표제 화합물 1.14g(수율 ?: 88%)을 수득하였다.

융점 : 160~161℃

[실시예 12]

[N-[1-(2-메틸페닐)-3-피페리디노프로필]퀴날딘아미드의 제조]

1-[3-아미노-3-(3-메틸페닐)프로필]피페리딘 465

(2.0밀리몰)과 퀴날딘산 347

(2.0밀리몰)을 사용하여 실시예 4의 방법을 반복하여 담황색 유상 생성물로서 표제 화합물 736

(수율 : 95%)을 수득하였다.

[실시예 13]

[N-[1-(2-메틸페닐)-3-피페리디노프로필]퀴날딘아미드 푸마레이트의 제조]

N-[1-(2-메틸페닐)-3-피페리디노프로필]퀴날딘아미드 736

(1.9밀리몰)과 푸마르산 220

(1.9밀리몰)을 사용하여 실시예 11을 반복하여 표제 화합물 708

(수율 : 74%)을 수득하였다.

[실시예 14]

[N-[1-(3-메틸페닐)-3-피페리디노프로필]퀴날딘아미드의 제조]

1-[3-아미노-3-(3-메틸페닐)프로필]피페리딘 697

(3.0밀리몰)과 퀴날디노일 클로리드 575

(3.0밀리몰)을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복하여 담황색 고체 생성물로 표제 화합물 755

(수율 : 65%)을 수득하였다.

[실시예 15]

[N-[1-(3-메틸페닐)-3-피페리디노프로필]퀴날딘아미드 푸마레이트의 제조]

N-[1-(3-메틸페닐)-3-피페리디노프로필]퀴날딘아미드 678

(1.75밀리몰)과 푸마르산 203

(1.75밀리몰)을 사용하여 실시예 11의 방법을 반복하여 백색 결정 생성물로서 표제 화합물 620

(수율 : 70%)을 수득하였다.

융점 : 143~145℃

[실시예 16]

[N-[1-(4-메틸페닐)-3-피페리디노프로필]퀴날딘아미드의 제조]

1-[3-아미노-3-(4-메틸페닐)프로필]피페리딘 697

(3.0밀리몰)과 퀴날디노일 클로리드 575

(3.0밀리몰)을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복하여 담황색 생성물로서 표제 화합물 1.09g(수율 : 94%)을 수득하였다.

[실시예 17]

[N-[1-(4-메틸페닐)-3-피페리디노프로필] 퀴날딘아미드 옥살레이트의 제조]

N-[1-(4-메틸페닐)-3-피페리디노프로필] 퀴날딘아미드 917

(2.36밀리몰)과 옥살산디히드레이트 298

(2.36밀리몰)을 사용하여 실시예 7의 방법을 반복하고 에탄올 8ml로 재결정화하여 백색 결정 생성물로서 표제 화합물 901

(수율 : 80%)을 수득하였다.

융점 : 165~167℃(분해)

[실시예 18]

[N-[1-(4-메틸페닐)-3-피페리디노프로필] 퀴날딘아미드의 제조]

1-[3-아미노-3-(4-메틸페닐)프로필]피페리딘 745

(3.0밀리몰)과 퀴날디노일 클로리드 575

(3.0밀리몰)을 사용하여 실시예 1의 방법을 반복하여 담황색 유상 생성물로서 표제 화합물 1.03g(수율 : 85%)을 수득하였다.

[실시예 19]

[N-[1-(4-메틸시페닐)3-피페리디노프로필] 퀴날딘아미드 옥살레이트의 제조]

N-[1-(4-메틸시페닐)3-피페리디노프로필] 퀴날딘아미드 1.03g(2.56밀리몰)과 옥살산 디히드레이트 323

(2.56밀리몰)을 사용하고, 실시예 7의 과정을 반복하고 에탄올 8ml로 재결정화 함으로써 백색 분말상 생성물로서 표제 화합물 884

(수율 70%)을 수득하였다.

[참고예 1]

[β-피페리디노프로피오페논 히드로클로리드의 제조]

아세토페논 120g, 피페리딘 히드로클로리드 133g 및 에탄올 120ml에 용해시킨 파라포름알데히드 50g의 혼합물을 6시간 환류시켰다. 그리고 이 혼합물을 빙냉하여 고형화 하였다. 생성된 고형물에 아세톤 400ml를 가하여 분쇄하고 여과 수집하였다. 수집된 고형물을 아세톤과 헥산으로 세척하고, 건조시켜서 백색 편린상(scaly) 생성물로서 표제 화합물 191.6g(수율 : 75.4%)을 수득하였다.

상기와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득하였다.

[참조예 2]

[β-피페리디노프로피오페논 옥심의 제조]

물 470ml에 β-피페리디노프로피오페논 히드로클로리드 60.2g과 히드록실아민 히드로클로리드 18.1g을 용해시켰다. 이 용액에 탄산수소나트륨 21.9g을 나누어 가하였다. 전량 첨가 후 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 교반된 혼합물에, 물 47ml에 용해시킨 수산화나트륨 14.2g의 수용액을 가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 잘 교반하고 2시간 방치하여 백색 침전을 생성하였다. 이 침전물을 여과 수집하여 물과 에탄올 200ml의 2개부분으로 연속 세척하였다. 세척된 침전물을 건조시켜서 백색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 메탄올로 재결정화하여 은백색 편린상 생성물로서 표제 화합물 41.2g(수율 74.8%)을 수득하였다.

상기와 동일한 방법으로, 다음 화합물을 수득하였다.

[참고예 3]

[1-(3-아미노-3-페닐프로필)피페리딘 디옥살레이트의 제조]

포름산 200ml에 용해시킨 β-피페리디노프로피오페논 옥심 23.2g의 교반 용액에 아연분말 19.6g을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물은 열을 발생하여 온도가 상승되었다. 혼합물의 온도가 65℃에 달할때 첨가를 중단하였다. 그 후에는 혼합물의 온도가 60~65℃로 유지되도록 아연분말을 간헐적으로 가하였다. 아연분말을 가하여도 열이 발생하지 않음이 관찰될때 나머지 아연분말 전부를 반응 혼합물에 가하였다. 계속하여 혼합물을 2시간 교반하였다. 불용물을 여거하고 포름산 100ml로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 감압 농축하였다. 잔류물에 물 200ml를 가하였다. 생성된 수용액에 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH8로 조정하고 클로로포름으로 세척하였다. 그리고 이 수용액에 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH11로 만들고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 추출물을 감압 증발시켜 용매를 제거하였다. 이렇게 하여 표제 화합물의 조 기초 생성물을 수득하였다.

상기 조 생성물을 에탄올 200ml에 용해시키고, 이 용액에 에탄올 200ml에 용해시킨 옥살산 디히드레이트 25.2g의 용액을 가하였다. 이 혼합물을 방치하여 백색 결정을 생성하였다. 이 결정을 여과 수집하고 에탄올로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물 27.9g(수율 : 70%)을 수득하였다.

상기와 동일한 방법으로 하기 혼합물을 수득하였다.

디옥살레이트들을 알카리 수용액으로 처리하여 유리산으로 전환할 수 있다.

[실시예 20]

[필릿형 제제]

하기 성분을 함유하는 펠릿(220

)을 수득하였다.

[실시예 21]

[캡슐형 제제]

하기 성분으로된 코어부 350

을 함유하는 젤라틴-셀 경질캡슐을 수득하였다.

[실시예 22]

[과립형 제제]

하기 성분을 함유하는 과립 1g을 수득하였다.

Claims

하기식(II)로 표시되는 퀴날딘산 또는 그 반응성 유도체와 하기식(III)으로 표시되는 화합물을 반응시키고, 임의로 화합물(I)을 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기식(I)로 표시되는 퀴날딘아미드 유도체와 그 산부가염의 제조방법 :

[식중, R¹및 R²는 각각 독립적으로 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 R¹및 R²는 인접한 질소원자와 함께 5~7원 고리를 형성하고 ; X는 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타냄]
제1항에 있어서, R¹및 R²가 각각 독립적으로 1~6 탄소원자를 함유하는 알킬기 임을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 퀴날딘아미드 유도체와 그 산부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, R¹및 R²가 인접한 질소원자가 함께 5~7 원 고리를 형성함을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 퀴날딘아미드 유도체와 그 산부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, X가 수소원자임을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 퀴날딘아미드 유도체와 그 산부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, X가 1~6 탄소원자를 함유하는 저급 알킬기 임을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 퀴날딘아미드 유도체와 그 산부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, 퀴날딘산의 반응성 유도체가 산할라이드, 혼합산무수물, 산무수물, 또는 활성 에스테르 임을 특징으로 하는 식(I)로 표시된느 퀴날딘아미드 유도체와 그 산부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, 식(II)로 표시되는 퀴날딘산과 식(III)으로 표시되는 화합물을 축합제의 존재하에 반응시키는 것으로 이루어짐을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 퀴날딘아미드 유도체와 그 산부가염으로 제조방법.
제1항에 있어서, 퀴날딘아미드 유도체가, N-(3-디메틸아미노-1-페닐프로필)퀴날딘아미드, N-(3-디메틸아미노-1-페닐프로필)퀴날딘아미드, N-(1-페닐-3-디프로필아미노프로필)퀴날딘아미드, N-(1-페닐-3-피롤리디노프로필)퀴날딘아미드, N-(1-페닐-3-피페리디노프로필)퀴날딘아미드, N-[3-(퍼히드로아제핀-1-일)-1-페닐프로필]퀴날딘아미드, N-[1-(2-메틸페닐)-3-피페리디노프로필]퀴날딘아미드, N-[1-(3-메틸페닐)-3-피페리디노프로필]퀴날딘아미드, N-[1-(4-메틸페닐)-3-피페리디노프로필]퀴날딘아미드, 도는 N-[1-(4-메톡시페닐)-3-피페리디노프로필]퀴날딘아미드 임을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 퀴날린아미드 유도체와 그 산부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, 산이 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 인산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 옥살산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 임을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 퀴날린아미드 유도체와 그 산부가염의 제조방법.