MXPA01013277A - Derivados de indol y su uso para el tratamiento de osteoporosis entre otros. - Google Patents

Derivados de indol y su uso para el tratamiento de osteoporosis entre otros.

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Abstract

Un compuesto de formula (1) (ver formula) o una sal del mismo o un solvato del mismo, en donde: R1, y R2, cada uno representa independientemente alcoxi de C1-6 o halogeno, R3 y R4, cada uno independientemente representa hidrogeno, alcoxi de C1-6, arilalcoxi de C1-6, hidroxi, carboxialcoxi de C1-6, hidroxialcoxi de C1-6, dihidroxialcoxi de C1-6, mono- y di- alquil(C1-6)aminoalcoxi de Cl-6 o aminoalcoxi Cl-6, y R5 representa -NRsRt, en donde Rs y Rt cada uno independientemente representa hidrogeno, alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, un procedimiento para la preparacion de dicho compuesto, una composicion farmaceutica que contiene dicho compuesto y el uso del compuesto o composicion en medicina; los compuestos de indol especificos son selectivos para osteoclastos de mamiferos, actuando para inhibir de manera selectiva la actividad de reabsorcion osea; por lo tanto, estos compuestos se consideran utiles en particular para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con la perdida de masa osea, tal como osteoporosis y enfermedades osteopenicas relacionadas, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo y enfermedades relacionadas; tambien se considera que estos compuestos poseen actividad antitumoral, actividad antiviral (por ejemplo contra virus de Sem1iki Forest, estomatitis vesicular, enfermedad de Newcastle, influenza A y B, VIH), actividad antiulcerosa (por ejemplo, los compuestos pueden ser utiles para el tratamiento de gastritis cronica y ulcera peptica, inducida por Helicobacter pylori) actividad inmunosupresora, actividad antilipidemica, actividad antiaterosclerotica, y tambien se consideran utiles para el tratamiento de SIDA y enfermedad de Alzheimer, ademas, estos compuestos tambien se consideran utiles en la inhibicion de anglogenesis, es decir, la formacion de nuevos vasos sanguineos, que se observa en diversos en tipos de condiciones patologicas (enfermedades angiogenicas), tales como atritis reumatoide, retinopatia diabetica, psoriasis y tumores solidos.

Description

- - DERIVADOS DE INDOLYSU USO PARA EL TRATAMIENTO DE OSTEOPOSIS ENTRE OTROS Esta invención se refiere a ciertos nuevos compuestos, a un procedimiento para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y al uso de tales compuestos y composiciones en medicina. Se sabe que las enfermedades asociadas con la pérdida de masa ósea están causadas por una actividad excesiva de las células osteoclastos. Se sabe también que ciertos compuestos, habitualmente relacionados con la bafilomicina, son útiles para tratar tales enfermedades. Por ejemplo, la Solicitud de Patente Internacional con el Número de Publicación WO 91/06296 (Aktiebolaget Astra) describe ciertos macrólidos de bafilomicina para el tratamiento de enfermedades que afectan a los huesos. Sin embargo, los derivados de bafilomicina no son selectivos para osteoplastos en los seres humanos. El uso de estos compuestos está asociado, por tanto, con una toxicidad inaceptable debido al bloqueo generalizado de otras v-ATPasas esenciales. De hecho, hasta la fecha no se conoce ningún tratamiento que sea selectivo para los osteoclastos humanos. La búsqueda de un tratamiento exitoso para enfermedades asociadas con la pérdida de masa ósea en seres humanos se complica además porque la naturaleza de la diana terapéutica para la inhibición selectiva de los identificado en los osteoclastos una ATPasa vacuolar (v-APTasa) específica como diana terapéutica potencial. Sin embargo, el trabajo de Barón fue llevado a cabo en pollos y Hall y col. (Bone and Mineral 27, 159-166, (1994)), en un estudio relacionado llevado a cabo en mamíferos, llegan a la conclusión de que, a diferencia de la v-ATPasa de osteoclastos aviares, la v-ATPasa de osteoclastos mamíferos es farmacológicamene similar a la v-ATPasa en otras células y, por lo tanto, es muy poco probable que sea una buena diana terapéutica. Ahora se encontrado de forma sorprendente que ciertos compuestos de indol son selectivos para osteoclastos mamíferos, y actúan inhibiendo selectivamente su actividad de resorción ósea. Por lo tanto, se considera que estos compuestos son particularmente útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con la pérdida de masa ósea, tales como la osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo y enfermedades relacionadas. Se considera también que estos compuestos poseen actividad antitumoral, actividad antiviral (por ejemplo,contra los virus Semliki Forest, de la estomatitis vesicular, de la enfermedad de Newcastle, Influenza A y B y VIH), actividad antiúlcera (por ejemplo, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de gastritis crónica y úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori), actividad inmunosupresora, actividad antilipidémica, actividad antiaterosclerótica y se considera que son útiles para el tratamiento del SIDA y de la enfermedad de Alzheimer. Además, se considera también que estos compuestos son útiles inhibiendo la angiogénesis, es decir la formación de nuevos vasos sanguíneos, que se observa en diversos tipos de condiciones patológicas (enfermedades angiogénicas) tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos. Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, o uno de sus solvatos, en la que: R-j y R2, cada uno independientemente, representan alcoxi C-j_g o halo; R3 y R4, cada uno independientemente, representan hidrógeno, alcoxi C-j_ß, aril-alcoxi C-µg, hidroxi, carboxi-alcoxi C|_g, hidroxi-alcoxi C^_g, dihidroxi-alcoxi C<¡_Q, mono- y di-alquil C-j.g-amino-alcoxi C-µg o amino-alcoxi C 1-6. y R5 representa -NRSR{, donde Rs y R-j, cada uno independientemente, representan hidrógeno, alquilo C^_g sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.
Adecuadamente, R-j y R2, cada uno independientemente, representan metoxi o cloro. Las posiciones adecuadas para la sustitución con R^ o R2 son las posiciones 4, 5, 6 ó 7. Favorablemente, R^ o R2 están en ia posición 5 ó 6. Preferiblemente, R-j es 5-cloro y R2 es 6-cloro. Adecuadamente, R3 es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, carboxietoxi, hidroxietoxi, dihidroxipropoxi, dimetilaminoetoxi o aminopropoxi. Adecuadamente, R3 está localizado en posición orto o meta al resto -COR5. Adecuadamente, R4 es hidrógeno o metoxi. Adecuadamente, R está localizado en posición meta respecto del resto Adecuadamente, Rs o Rf. representan alquilo C-µg sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido. Cuando Rs o R^ representan alquilo C^_g sustituido o no sustituido, los grupos alquilo C-|_g adecuados son etilo, propilo y butilo. Cuando Rs o R{ representan alquilo sustituido, los grupos favorecidos son 3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]prop¡lo y 3-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1-¡rjpropilo. Adecuadamente, Rs o Rj representan un grupo piperidinilo sustituido o - - no sustituido. Favorablemente, Rs o Rj representan un grupo 4-piperidinilo sustituido o no sustituido. Cuando Rs o R^ representan un grupo piperidinilo sustituido, los sustituyentes adecuados incluyen alquilo C-j.g, cicloalquilo C3.8 condensado, aril-alquilo C^.g, hidroxi-alquilo C-µg, polihidroxi-alquilo C-µg, alcoxi Cj_g-carbonil-alquilo C^_g, carboxi-alquilo C-¡_g y amino-alquilo C-µg. Sustituyentes favorecidos para los grupos piperidinilo son los grupos alquilo C-j.g, especialmente los grupos metilo. Cuando Rs o R^ representan un grupo piperidinilo sustituido, se prefiere que los sustituyentes están unidos a uno o ambos de los átomos de carbono en posición alfa respecto del átomo de nitrógeno. Ejemplos de grupos piperidinilo sustituidos son 1 ,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo y 2,2,6,6-tetrametilpiperidin~4-ilo. Favorablemente, R{ es hidrógeno. Hay un subgrupo de compuestos que caen íntegramente dentro de la fórmula (I), que se representan por la fórmula (!') - en la que: R.|, R2, R3, R4 y R5 como se han definido en la fórmula (I), con la condición de que la fórmula (I') no incluye: 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-N-(1 , 2,2,6, 6-pentametilpiperidin-4-il)benzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(1 ,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)benzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(1 , 2,2,6, 6-pentametilpiper¡din-4-il)benzamida; 4-(5)6-dicloro-1 H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(3-dietilaminopropíl)benzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(3-dietilaminopropil)benzamida; 4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-[3-[4-(3-cIorofenil)piperazinil]propil]benzamida; 4-(5>6-dicIoro-1 H-indol-2-il)-2-metox¡-N-[3-[4-(3-clorofenil)piperazinil]propil]benzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-3-metoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilp¡peridin-4-il)-N-metilbenzamida; o 4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-2-metoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperid¡n-4-il)-N-metilbenzamida. Se considera que los compuestos de fórmula (I") son nuevos. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I') o una de sus sales o uno de sus solvatos. Existe un subgrupo de compuestos que caen íntegramente dentro de la fórmula (I), que tienen la fórmula (IA) - - en la que: R-j, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I), Rs es 3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]prop¡Io o 3-[4-(2-pirimidin¡l)piperazin-1-il]propilo, y Rf. es hidrógeno. Se considera que los compuestos de fórmula (IA) son nuevos. Por consiguiente, la presente ¡nvención proporciona un compuesto de fórmula (IA) o una de sus sales o uno de sus solvatos. Existe un subgrupo de compuestos que caen íntegramente dentro de la fórmula (I), que tienen la fórmula (IB) en la que: R-j, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I), Rs es 3-piridilo o 3-(6-metoxi)piridiIo, y Rf. es hidrógeno. Se considera que los compuestos de fórmula (IB) son nuevos.
- - Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IB) o una de sus sales o uno de sus solvatos. Existe un subgrupo de compuestos que caen íntegramente dentro de la fórmula (I), que tienen la fórmula (IC) en la que: R2> ^4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I), Rs es 2,2,6,6-tetrametiIpiperidin-4-ilo, Rt es hidrógeno, R3 es 3-etoxi, y R-j es 5-cloro o 5-metoxi. Se considera que los compuestos de fórmula (IC) son nuevos. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IC) o una de sus sales o uno de sus solvatos. Existe un subgrupo de compuestos que caen íntegramente dentro de la fórmula (I), que tienen la fórmula (ID) en la que: R^ , R2, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I), Rs es 2,2,6,6-tetrametiIpiperidin-4-ilo, Rf. es hidrógeno, R3 es 2-metox¡, 3-metox¡, 3-etoxi, 3-propoxi, 3-benciloxi, 3-(2-carboxietoxi), 3-(2-hidroxietoxi), 3-(2,3-dihidroxipropoxi), 3-(2-dimetilamino-etoxi) o 3-(3-aminopropoxi) y 3-hidroxi y R4 es 5-metox¡ o hidrógeno. Se considera que los compuestos de fórmula (ID) son nuevos. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (ID) o una de sus sales o uno de sus solvatos. Existe un subgrupo de compuestos que caen íntegramente dentro de la fórmula (I), que tienen la fórmula (IE) en la que: R , R2, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I), Rs es 1 ,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo, Rf. es hidrógeno y R3 es 2-metoxi o 3-etoxi y R4 es 5-metox¡ o hidrógeno. Se considera que los compuestos de fórmula (IE) son nuevos. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IE) o una de sus sales o uno de sus solvatos.
- Existe un subgrupo de compuestos que caen íntegramente dentro de la fórmula (I), que tienen la fórmula (IF) en la que: R«j, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I), Rs es 1 -benciipiperidin-4-ilo, 1-(4-etoxicarbonil)butilpiperidin-4-ilo, 1-(4-hidroxicarbonil)butilpiperidin-4-ilo y Rj es hidrógeno. Se considera que los compuestos de fórmula (IF) son nuevos. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IF) o una de sus sales o uno de sus solvatos. Según se utiliza aquí, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12, adecuadamente 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono, como metilo, etilo, n- e /so-propilo y n-, iso-, terc-butilo y pentilo, e incluye también tales grupos alquilo cuando fopnan parte de otros grupos tales como grupos alcoxi o alcanoílo. Los sustituyentes adecuados para cualquier grupo alquilo incluyen los grupos heterociclilo, por ejemplo piperazinilo. Según se utiliza aquí, el término "arilo" incluye fenilo y naftilo, especialmente fenilo.
Los sustituyentes opcionales adecuados para cualquier grupo arilo incluyen hasta 5 sustituyentes, adecuadamente hasta 3 sustituyentes, seleccionados entre alquilo, alcoxi, tioalquilo, hidroxi, halo, arilo, heterociclilo, trifluorometilo, aiquilcarbonilo, ciano, nitro, o un grupo -NRURV, en el que Ru y Rv cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo o alquilcarbonilo. Los grupos aril-alquilo adecuados incluyen los grupos feniletilo y bencilo, especialmente bencilo. Preferiblemente, los grupos aralquilo sustituidos están sustituidos en el resto arilo. Según se utiliza aquí, los términos "heterocíclico" y "heterociclilo" incluyen grupos heterocíclicos de un solo anillo o de anillos condensados, saturados o ¡nsaturados, teniendo cada anillo 4 a 11 átomos por anillo, especialmente 5 a 8, preferiblemente 5, 6 ó 7, y los átomos del anillo incluyen 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N. Ejemplos de tales grupos incluyen piperidilo, piridilo, piperazinilo y pirimidinilo. Los sustituyentes opcionales adecuados para cualquier grupo heterociclilo incluyen los mencionados aquí con respecto al grupo arilo. Según se utiliza aquí, el término "halógeno" o "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, adecuadamente fluoro y cloro, favorablemente cloro. Cuando se utiliza aquí, "acilo" incluye alquil-carbonilo. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden contener átomos quirales y/o enlaces múltiples y, por lo tanto, pueden existir en forma de estereoisómeros. La ¡nvención se extiende a todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo isómeros geométricos, diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de ellos, incluyendo sus modificaciones racémicas. Los estereoisómeros se pueden separar o resolver por métodos convencionales o bien puede obtenerse cualquier isómero dado por síntesis convencional estereoespecífica o asimétrica. Las sales adecuadas son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables y adecuadas incluyen las sales de adición de ácido y las sales de los grupos carboxi. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y adecuadas incluyen las sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido ortofosfórico o ácido sulfúrico, o con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido glicerofosfórico o ácido acetilsalicílico. Las sales farmacéuticamente aceptables y adecuadas de grupos carboxi incluyen las sales metálicas, tales como por ejemplo aluminio, sales con metales alcalinos tales como sodio o potasio y litio, sales con metales alcalino-térreos tales como calcio o magnesio y sales de amonio o de amonio sustituido, por ejemplo las que se forman alquil C-µg-aminas tales como trietilamina, hidroxialquil C-µg-aminas tales como 2-hidroxietilamina, bis(2-hidroxietil)amina o tri(2-hidroxietil)amina, cicloalquilaminas tales como diciclohexilamina, o con procaína, 1 ,4-dibencilpiperidina, N-bencil-b-fenetilamina, deshidroabietilamina, N,N'- - bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, o bases del tipo de la piridina tales como piridina, colidina o quinolina. Los solvatos adecuados de los compuestos de fórmula (I) son los solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como los hidratos. Las sales y/o los solvatos de los compuestos de fórmula (I) que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como intermedios en la preparación de sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), o de los compuestos de fórmula (I) propiamente dichos, y como tales forman otro aspecto de la presente ¡nvención. Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) por amidación de un ácido carboxílico adecuado con una amina adecuada. Por consiguiente, la presente ¡nvención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos, cuyo procedimiento comprende la amidación de un compuesto de fórmula (II) en la que: R-ji, R2», R3« y R4', cada uno de ellos respectivamente, representan R^, R2, R3 y R4 como se han definido en relación con la fórmula (1) o una forma protegida de los mismos, con un compuesto de fórmula (lll): HNRS-Rt. (lll) en la que: Rs« y Rf.' representan cada uno Rs y Rf. como se han definido en relación con la fórmula (I) o una forma protegida de los mismos y después de esto, si es necesario, llevar a cabo una o más de las siguientes etapas: (i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); (ii) separar cualquier grupo protector; (iii) preparar una sal o un solvato de los compuestos así formados. Los métodos de amidación adecuados incluyen tratar el compuesto dß fórmula (II) con un compuesto de fórmula (lll). La reacción entre los compuestos de fórmula (II) y (lll) se puede llevar a cabo en las condiciones apropiadas de una amidación convencional, por ejemplo en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, acetonitrilo y tetrahidrofurano, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad adecuada de formación del producto requerido, convenientemente a temperatura ambiente; preferiblemente la reacción de amidación se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) y/o hidrocloruro de 1-(3-dimet¡Iaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC). Se puede preparar un compuesto de fórmula (II) por ciclación de un compuesto de fórmula (IV) - - en la que: Ry, R2', R3« y R41 como se han definido con la relación a la fórmula (II) y R« representan un grupo carboxilo protegido o un grupo convertible en un grupo carboxilo y después de esto, si es necesario, convertir el grupo Rp en un grupo carboxilo. Adecuadamente, la reacción de ciclación se lleva a cabo en condiciones de ciclación reductiva, por ejemplo utilizando mezclas de hierro en polvo/ácido acético o un hidrógeno-sulfito de metal alcalino, tal como hidrógeno-sulfito de sodio, en cualquier disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, etanol, metanol, o agua o mezclas de los mismos, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad adecuada de formación del producto requerido, tal como un temperatura elevada, convenientemente la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando Rp es un grupo carboxilo protegido, los grupos adecuados incluyen los grupos alcoxi inferior-carbonilo, por ejemplo grupos metoxi o etoxi carbonilo, que pueden eliminarse por métodos convencionales de hidrólisis, por ejemplo por el uso de hidrólisis básica utilizando hidróxido de potasio etanólico.
Cuando Rp es un grupo convertible en un grupo carboxilo, los grupos adecuados incluyen el grupo ciano. Tales grupos se pueden convertir en grupos carboxilo utilizando métodos convencionales, por ejemplo, cuando Rp es un grupo ciano se puede convertir en un grupo carboxilo por hidrólisis utilizando métodos convencionales, por ejemplo por el uso de hidrólisis básica empleando una solución de hidróxido de potasio en etanol a reflujo. Un valor preferido de Rp es un grupo ciano. Un compuesto de fórmula (IV) se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (V). en la que: R y R2« son como se han definido en relación a la fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VI) en la que: R3*» R4' y RP como se han definido en relación con la fórmula (IV) y L-j representan un grupo saliente, tal como un grupo halógeno, por ejemplo un grupo cloro. La reacción entre los compuestos de fórmula (V) y (VI) puede llevarse - - a cabo en un disolvente hidrocarbonado inerte, tal como ciciohexano, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad adecuada de formación de producto requerido, preferiblemente a una temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente y en presencia de una base, preferiblemente una amina terciaria tal como trietilamina. La reacción entre los compuestos de fórmulas (V) y (VI) transcurre vía un intermedio que normalmente no se aisla y que proporciona el compuesto requerido de fórmula (IV) al calentarlo in situ. En un aspecto alternativo, el intermedio se aisla, con lo que se proporciona una preparación alternativa del compuesto de fórmula (IV), en la que el compuesto de fórmula (Vil) en la que: Ry, R2>, R3» y R4' como se han definido en relación con la fórmula (II) y Rp es como se define en relación con la fórmula (IV), se calienta para proporcionar el compuesto de fórmula (IV) como se ha definido aquí en lo que antecede. La conversión del compuesto (Vil) en el compuesto de fórmula (IV) se lleva a cabo convenientemente en una mezcla de disolventes polares, tal como dioxano y agua, habitualmente a la temperatura de reflujo de la mezcla - - disolvente en condiciones análogas a las descritas en J. Het. Chem. 11, 219-221, (1974). Los compuestos de fórmula (V) son compuestos conocidos o se preparan utilizando métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos por Meervein y col. Ann. Chem. 641 , 1 (1961) y Org. Synth. Collective Vil, 34-41. Los compuestos de fórmula (VI) son conocidos, están disponibles en el mercado, o se preparan utilizando métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos en J. Marc, Advanced Organic Chemistry, 3a edición (1985), Wiley Interscience. Los compuestos de fórmula (lll) son conocidos o se preparan utilizando métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3a edición (1985), Wiley Interscience. Las aminas de fórmula general HNRs'Rt' pueden prepararse utilizando los métodos conocidos en la técnica para la preparación de aminas, por ejemplo como se describe en Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, vol. XI/1 (1957) y vol. E16d/2 (1992), Editorial Georg Thieme, Stuttgart. Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula (II) por ciclación de un compuesto de fórmula (VIII) - - en la que: Ry, R2', R3' y R4« como se han definido en relación con la fórmuia (II) y Rp» representan un grupo carboxilo protegido o un grupo convertible en un grupo carboxilo y después de esto, si es necesario, conversión del grupo Rp« es un grupo carboxilo. Adecuadamente, ia reacción de ciclación se lleva a cabo en condiciones de reacción de Suzuki, utilizando un catalizador de paladio, tal como cloruro de bis(acetonitr¡lo)palad¡o (II), en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a cualquier temperatura que proporcione una velocidad adecuada de formación del producto requerido, preferiblemente a una temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando Rp» es un grupo carboxilo protegido, los grupos protectores adecuados incluyen los grupos alquiloxi-carbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, que se pueden eliminar por métodos convencionales de hidrólisis, por ejemplo por el uso de hidrólisis básica utilizando hidróxido de potasio etanólico.
Un valor preferido de Rp» es un grupo benciloxicarbonilo. Un compuesto de fórmula (VIII) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) en la que: Ry y R2« son como han definido en relación con la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (X) en ia que: R3», R4' como se han definido en relación con la fórmula (II) y Rp" es como se define en la fórmula (VIII). La reacción entre los compuestos de fórmula (IX) y (X) se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad adecuada de formación del producto requerido, preferiblemente 0-25°C, en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), y una sal de cobre, preferiblemente yoduro de cobre (I). Los compuestos de fórmula (IX) son compuestos conocidos o se - - preparan utilizando métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos por Yu M.S. y col. Tetrahedron Letters, 39, 9347, (1998). Los compuestos de fórmula (X) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) en la que: R3>, R4« como se han definido en relación con la fórmula (II) y Rp' es como se define en la fórmula (VIII), con un compuesto de fórmula (XII) == — Si Me (XII) La reacción entre los compuestos de fórmula (XI) y (XII) se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad adecuada de formación del producto requerido, preferiblemente 0-25°C, en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), y una sal de cobre, preferiblemente yoduro de cobre (I) y en presencia de una base, preferiblemente una amina terciaria tal como trietilamina. La reacción entre los compuestos de fórmulas (XI) y (XII) transcurre vía un intermedio que, si se desea, no se aisla, y que proporciona el compuesto requerido de fórmula (X) por eliminación del grupo sililo protector con fluoruro de n-tetrabutilamonio. En un aspecto alternativo, el intermedio se aisla, proporcionando con ello una preparación alternativa del compuesto de fórmula (X) en la que el compuesto de fórmula (Xlll) en la que: R3' y R4' como se han definido en relación con la fórmula (II) y Rp' es como se define en relación con la fórmula (VIII), se calienta para proporcionar el compuesto de fórmula (X) como se ha definido aquí anteriormente. Los compuestos de fórmula (XI) son compuestos conocidos o se preparan utilizando métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos por Buehler, C.A. y col., J. Am. Chem. Soc. 68, 574 (1946). Los compuestos de fórmuoa (XII) son conocidos, están disponibles en el mercado, o se preparan utilizando métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos, tales como los descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3a edición (1985) Wiley Interscience. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos puede aislarse a partir de los procedimientos mencionados anteriormente de acuerdo con procedimientos químicos clásicos. La preparación de sales y/o solvatos de los compuestos de fórmula (I) puede realizarse utilizando el procedimiento convencional apropiado.
- - Si se requiere, las mezclas de isómeros de los compuestos de la ¡nvención pueden separarse e? estereoisómeros individuales por medios convencionales. Por ejemplo, los enantiómeros pueden resolverse por el uso de un ácido ópticamente activo como agente de resolución. Los ácidos ópticamente activos adecuados que pueden utilizarse como agentes de resolución están descritos en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971 , compiladores Allinger, N.L. y Eliel, W.L. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de la invención puede obtenerse por síntesis estereoespecífica utilizando materiales de partida ópticamente puros con una configuración conocida. La configuración absoluta de los compuestos puede determinarse por métodos convencionales tales como técnicas cristalográficas de rayos X. La protección de cualquier grupo reactivo se puede llevar a cabo en cualquier instante apropiado en los procedimientos mencionados anteriormente. Los grupos protectores adecuados incluyen los utilizados convencionalmente en la técnica para el grupo particular que se protege. Los grupos protectores se pueden preparar y eliminar utilizando un procedimiento convencional apropiado, por ejemplo los grupos hidroxi, incluyendo los dioles, se pueden proteger en forma de los derivados sililados por tratamiento con un agente sililante apropiado tal como bis(trifluorometanosulfonato) de di-terc-butil-sililo. El grupo sililo puede eliminarse luego utilizando procedimientos convencionales tales como tratamiento con fluoruro de hidrógeno, preferiblemente en forma de un complejo de piridina y opcionalmente en presencia de alúmina, o por tratamiento con cloruro de acetilo en metanol. Alternativamente, se pueden utilizar grupos benciloxi para proteger los grupos fenólicos, el grupo benciloxi se puede eliminar utilizando hidrogenólisis catalítica con catalizadores tales como cloruro de paladio (II) o paladio al 10% sobre carbono. Los grupos amino se pueden proteger utilizando cualquier grupo protector convencional, por ejemplo, pueden formarse los esteres terc-butílicos de ácido carbámico por tratamiento del grupo amino con dicarbonato de di-terc-butilo, regenerándose el grupo amino al hidrolizar el éster en condiciones acidas, utilizando por ejemplo cloruro de hidrógeno en etanol acuoso o ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. Un grupo amino puede protegerse en forma del derivado bencílico, preparado a partir de la amina apropiada y un haluro de bencilo en condiciones básicas, eliminándose el grupo bencilo por hidrogenólisis catalítica, por ejemplo con un catalizador de paladio sobre carbono. Los grupos NH indólicos y similares pueden protegerse utilizando cualquier grupo convencional, por ejemplo bencenosulfonilo, metilsulfonilo, tosilo, formilo, acetilo (todos ellos eliminables por tratamiento con reactivos alcalinos), bencilo (eliminable o bien con sodio en amoníaco líquido, o con AICI3 en tolueno), alilo (eliminable por tratamiento con cloruro de rodio (lll) en condiciones acidas), benciloxicarbonilo (eliminable o bien por hidrogenación catalítica, o por tratamiento alcalino), trifluoroacetilo (eliminable o bien por tratamiento alcalino, o por tratamiento ácido), terc-butildimetilsililo (eliminable por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) (eliminable por • - tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de etilendiamina), grupos metoximetilo (MOM) o metoxietilo (MEM) (eliminables por tratamiento ácido suave). Los grupos carboxilo pueden protegerse en forma de esteres alquílicos, por ejemplo esteres metílicos, esteres que pueden prepararse y eliminarse utilizando procedimientos convencionales, siendo un método conveniente para convertir carbometoxi en carboxilo el uso de hidróxido de litio acuoso. Un grupo saliente es cualquier grupo que, en las condiciones de reacción, se escinde del material de partida, facilitando así la reacción en un sitio específico. Ejemplos adecuados de tales grupos, salvo indicación específica en contrario, son grupos halógeno, mesiloxi, p-nitrobencenosulfoniloxi y tosiloxi.
Las sales, los esteres, las amidas y los solvatos de los compuestos mencionados aquí pueden producirse, si se desea, por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse sales de adición de ácido por tratamiento de un compuesto de fórmula (I) con el ácido apropiado. Los esteres de ácidos carboxílicos pueden prepararse por procedimientos convencionales de esterificación, por ejemplo los esteres alquílicos pueden prepararse por tratamiento del ácido carboxílico requerido con el alcanol apropiado, generalmente en condiciones acidas. Las amidas se pueden preparar utilizando procedimientos de amidación convencionales, por ejemplo, las amidas de fórmula CONRs-Rf pueden prepararse por tratamiento del ácido carboxílico requerido con una amina de fórmula HNRs>Rj->-, en la que Rs» y Rf son como se han definido antes.
Alternativamente, un éster alquílico C-j.g tal como el éster metílico del ácido, puede tratarse con una amina de la fórmula definida anteriormente HNRS'Rf para proporcionar la amida requerida, opcionalmente en presencia de trimetilaluminio, siguiendo el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett. 48, 4171-4173 (1977). Como se ha mencionado anteriormente, se indica que los compuestos de la ¡nvención tienen propiedades terapéuticas útiles. Tiene interés particular la osteoporosis asociada con las condiciones peri- y post-menopáusicas. También están abarcados el tratamiento y la profilaxis de la enfermedad de Paget, hipercalcemia asociada con neoplasmas óseos y todos los tipos de enfermedades osteoporóticas que se clasifican más abajo de acuerdo con su etiología: Osteoporosis primaria Involutiva Tipo I o postmenopáusica Tipo II o senil Juvenil Idiopática en adultos jóvenes Osteoporosis secundaria Anomalía endocrina Hipertiroidismo Hipogonadismo Agenesis ovárica o síndrome de Turner Hiperadrenocorticismo o síndrome de Cushing Hiperparatiroidismo Anomalías de la médula ósea Mieloma múltiple y trastornos relacionados Mastocitosis sistémica Carcinoma diseminado Enfermedad de Gaucher Anomalías del tejido conjuntivo Osteogénesis imperfecta Homocistinuria Síndrome de Ehlers-Daslos Síndrome de Marfan Síndrome de Menke Causas diversas Inmovilización o ingravidez Atrofia de Sudeck Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Alcoholismo crónico Administración crónica de heparina Ingestión crónica de fármacos anticonvulsivos Además, la invención abarca el tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de - - pulmón y leucemia, condiciones virales (por ejemplo, aquéllas en las que están implicados el virus Semliki Forest, del virus de la estomatitis vesicular, el virus de la enfermedad de Newcastle, los virus Influenza A y ß y el virus WH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori), para uso como agentes ¡nmunosupresores en enfermedades autoinmunes y trasplantes, agentes antilipemiantes para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades hipercolesterémicas y ateroscleróticas y que son útiles para el tratamiento del SIDA y la enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos también se consideran útiles en el tratamiento de enfermedades angiogénicas, es decir las condiciones patológicas que son dependientes de la angiogénesis, tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos. Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con una actividad excesiva de los osteoclastos en mamíferos, cuyo método comprende la administración de una cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas en un animal mamífero humano o no humano, que comprende administrar una cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, a un mamífero humano o no humano con necesidad de ello.
En un aspecto adicional, la presente ¡nvención también proporciona un método para el tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia, condiciones virales (por ejemplo, aquéllas en las que están implicados los virus Semliki Forest, de la estomatitis vesicular, de la enfermedad de Ne castle, Influenza A B y VIH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes y trasplantes, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades hipercolesterémicas y ateroscleróticas, SIDA y enfermedad de Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos, en un animal mamífero humano o no humano, que comprende administrar una cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, a un mamífero humano o no humano con necesidad de ello. En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso como una sustancia terapéutica activa. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades asociadas con una actividad excesiva de los osteoclastos en los mamíferos.
• En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o la profilaxis de osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con el cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia, condiciones virales (por ejemplo, aquéllas en las que están implicados los virus Semliki Forest, de la estomatitis vesicular, de la enfermedad de Newcastle, Influenza A y B, VIH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes y trasplantes, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades hipercolesterémicas y ateroscleróticas, SIDA y enfermedad de Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos, en un animal mamífero humano o no humano. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, se puede administrar per se o, preferiblemente, como una composición farmacéutica que comprende también un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. Los compuestos activos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administran normalmente en una forma de dosificación unitaria. Una cantidad eficaz para tratar los trastornos descritos aquí en lo que antecede depende de factores tales como la eficacia de los compuestos activos, la naturaleza particular de la sal farmacéuticamente aceptable o del solvato farmacéuticamente aceptable elegido, la naturaleza y gravedad de los trastornos que están siendo tratados y el peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria normalmente contendrá 0,01 a 50 mg, por ejemplo 1 a 25 mg, del compuesto de la invención. Las dosis unitarias se administrarán normalmente una o más veces al día, por ejemplo 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, más habitualmente 1 a 3 ó 2 a 4 veces al día, de modo que la dosis diaria total está normalmente en el intervalo de 0,01 a 250 mg, más habitualmente 1 a 100 mg, por ejemplo 5 a 70 mg, es decir en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a 3,5 mg/kg/día, más habitualmente 0,01 a 1 ,5 mg/kg/día, por ejemplo 0,05 a 0,7 mg/kg/día, para un adulto de 70 kg. En tales tratamientos, el compuesto activo se puede administrar por cualquier ruta adecuada, p.ej. por ruta oral, parenteral o tópica. Para tal uso, el compuesto se empleará normalmente en forma de una composición farmacéutica en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico para uso humano o veterinario, aunque la forma exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de administración. Las composiciones se preparan por mezcla y se destinan adecuadamente a la administración oral, parenteral o tópica, y como tales pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, granulos, tabletas, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables e infundibles, supositorios y dispositivos transdérmicos. Se prefieren las composiciones administrables por ruta oral, en particular las composiciones orales con forma, ya que son más convenientes para uso general. Los comprimidos y las cápsulas para administración oral se presentan habitualmente en una dosis unitaria, y contienen excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes para facilitar la formación de comprimidos, lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las cargas adecuadas para su uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los agentes disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinil-pirrolidona y derivados de almidón tales como almidón-glicolato sódico. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables y adecuados incluyen el lauril-sulfato de sodio.
- Estas composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezcla, relleno, prensado o similares. Se pueden utilizar repetidas operaciones de mezcla para distribuir el agente activo uniformemente en las composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspendedores, por ejemplo sorbitol, jarabe, metil-celulosa, geletina, hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos tales como esteres de glicerina, propilen-glicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes aromatizantes o colorantes convencionales. Para la administración parenteral, se preparan formas fluidas de dosificación untaría que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, puede suspenderse, o bien disolverse. Las soluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un vehículo y esterilizando por - - filtración antes de cargar la solución en un vial adecuado o ampolla y sellarlo. Ventajosamente, también se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes reguladores del pH. Para intensificar la estabilidad, la composición puede congelarse después de introducirla en el vial y el agua puede separarse a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y se esteriliza por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o un agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto activo. Para administración tópica, la composición puede estar en forma de una pomada transdérmica o de un parche para liberación sistémica del compuesto activo y puede prepararse de manera convencional, por ejemplo, como se describe en libros clásicos tales como "Dermatological Formulation" - B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) o Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books). Por consiguiente, la presente ¡nvención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asociadas con una actividad excesiva de osteoclastos en mamíferos. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona el uso de un - compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas. En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia, condiciones virales (por ejemplo, aquéllas en las que están implicados los virus Semliki Forest, de la estomatitis vesicular, de la enfermedad de Newcastle, Influenza A y B, VIH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes y trasplantes, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades hipercolesterémicas y ateroscleróticas, SIDA y enfermedad de Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables con los compuestos de la invención cuando se administran de acuerdo con la invención. Como es práctica común, las composiciones habitualmente irán acompañadas por instrucciones escritas o impresas para uso en el tratamiento médico requerido. Las siguientes Descripciones, Ejemplos y Métodos farmacológicos ilustran la invención pero no la limitan de ninguna manera.
Descripciones y Ejemplos Descripción 1: frans-4,5-Dicloro-2-nitro- -dimetilaminoestireno Una solución de 10,3 g (50 mmol) de 4,5-dicloro-2-nitrotolueno (Helv. Chim. Acta 1936, 19, 434-439) en una mezcla de 11 ,9 g (100 mmol) de dimetalacetal de N,N-dimetil-formamida en DMF (25 ml) se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción oscura se concentró a vacío, el residuo se diluyó con cloruro de metileno y se lavó dos veces con agua. La solución orgánica se secó sobre MgS?4, y después se concentró a vacío dando 12,6 g (48 mmol, rendimiento 96,5%) del compuesto del título en bruto, como cristales de color rojo oscuro.
Descripción 2: Cloruro de 2-metoxi-4-cianobenzoíIo Se disolvió ácido 2-metoxi-4-cianobenzoico (Tetrahedron Letters, 1986, 27(49), 5997-6000) (1 g, 5,6 mmol) en CH2CI2 (20 ml). Se ¡ntrodujon rápidamente cloruro de oxalilo (1 ,5 ml, 8,2 mmol) en la solución y se añadió una gota de DMF. Tuvo lugar una reacción enérgica con abundante desprendimiento - - de productos gaseosos. La solución se agitó durante 1 h y después se dejó estar durante una noche. El disolvente se separó utilizando un evaporador rotatorio para dar 1 ,1 g de un sólido blanquecino (5,6 mmol, rendimiento 99%) que se utilizó sin purificación adicional. Descripción 3: 3-Metoxi-4-[2-[(4,5-dicloro-2-nitro)fenil]-1 -oxo-etil]-benzonitriio Se añadió en pequeñas porciones cloruro de 2-metoxi-4-cianobenzoílo (1 ,1 g, 5,6 mmol), preparado según la Descripción 3, a una solución agitada de íraA?s-4,5-dicloro-2-nitro- -dimetilaminoestireno (1 ,47 g, 5,6 mmol) y trietilamina (1 ,5 ml, 10 mmol) en ciciohexano (20 ml). Después la solución se mantuvo a reflujo durante 16 h. La reacción se enfrió y todos los productos volátiles se separaron utilizando un evaporador rotatorio. Se obtuvo un residuo oscuro que luego se disolvió en CH2CI2 (40 ml) y se lavó una vez con una solución de Na2 CO3 al 10% (20 ml). La capa orgánica se secó luego con Na2S?4 anhidro, se filtró y el disolvente se separó utilizando un evaporador rotatorio. Se obtuvo un polvo de color entre pardo oscuro y negro (2,42 g) que se disolvió en la menor cantidad posible de acetato de etilo y se añadió hexano a esta solución para precipitar un polvo de color pardo claro (1 ,72 g, p.f. = 167-170°C) que se utilizó - - sin purificación adicional en la siguiente etapa. Este intermedio bruto (1 ,2 g) se disolvió en 1 ,4-dioxano (20 ml) y se añadió agua (10 ml). La solución se mantuvo a reflujo durante 48 h, se filtró mientras todavía estaba caliente y después se enfrió en un baño de agua con hielo. Se recogieron cristales de color entre amarillo y pardo en un embudo Buchner obteniendo 0,60 g (1 ,6 mmol, rendimiento 30%) del compuesto del título, p.f. = 171-174°C. 1 H-NMR (CDCI3) = 8,27 (s, 1 H);7,81 (d, 1 H); 7,49 (s, 1 H); 7,35 (dd, 1 H); 7,28 (d, 1 H); 4,61 (s, 2H); 4,00 (s, 3H).
Descripción 4: 3-Metoxi-4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-benzonitriIo Se disolvió 3-metoxi-4-[2-(4,5-dicloro-2-nitro)fenil-1 -oxo-et¡l]-benzonitrilo (0,4 g, 1 ,0 mmol) en EtOH (10 ml) y AcOH (10 ml). La solución se llevó suavemente a reflujo y se añadió polvo de hierro (0,5 g, 9 mmol) en pequeñas porciones a lo largo del período de una hora. La solución se mantuvo a reflujo durante 12 h, después de las cuales los disolventes se separaron utilizando un evaporador rotatorio. El residuo se extrajo varias veces con THF. Después de separar el disolvente, se obtuvo 3-metoxi-4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-benzonitrilo bruto (0,35 g, 1 ,0 mmol, rendimiento 100%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional, p.f. = 241-244°C.
^H NMR (DMSO-dg) = 11 ,60 (s br (aquí y en lo sucesivo, br ó b significa ancho), 1H); 7,98 (d, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 7,67 (s, 1 H); 7,65 (d, 1H); 7,55 (dd, 1 H); 7,14 (s, 1H); 4,00 (s, 3H).
Descripción 5: Ácido 3-metoxi-4-(5,6-dicIoro-1 H-indol-2-il)-benzoico Se suspendió 3-metoxi-4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-benzonitrilo (0,35 g, 1,0 mmol) en NaOH al 30% (20 ml) y EtOH al 95% (20 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 12 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se concentró aproximadamente hasta la mitad de su volumen utilizando un evaporador rotatorio y después se filtró en un embudo Buchner obteniendo un polvo de color entre canela y amarillo. Éste se agitó durante 2 horas en HCl al 10%. Después la solución se filtró para dar 0,256 g (0,76 mmol, rendimiento 69%) del compuesto del título bruto que se purificó por cromatografía para dar 150 mg del compuesto del título puro, p.f. = >270°C. 1 H NMR (DMOSO-d6) = 11 ,60 (s ancho, 1 H); 7,92 (d, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,66 (m, 3H); 7,10 (s, 1 H); 4,02 (s, 3H).
- - Descripción 6: Ácido 2-etoxi-4-aminobenzoico Una suspensión de 2-etoxi-4-acetamidobenzoato de metilo (50 g, 211 mmol) en solución acuosa de NaOH (15% peso/peso 200 ml) se mantuvo a reflujo suave durante 16 horas. La solución de color pardo pálido resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se enfrió más aún en un baño de agua con hielo. Se añadió HCl concentrado (37% peso/peso) hasta que la solución alcanzó un pH de 6. Ei sólido precipitado en el seno de la solución se separó por filtración a vacío, y se secó a 50°C para dar 38,3 g del compuesto del título (rendimiento 100%).
Descripción 7: Ácido 2-etoxi-4-cianobenzoico En un reactor de 1 I provisto de agitador mecánico sellado, se suspendió CuCN /12 g, 134 mmol) en 100 ml de agua destilada. Se añadió NaCN (18,3 g, 373 mmol) con agitación enérgica y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 40°C hasta que todo el CuCN entró en solución. La suspensión de ácido 2-etoxi-4-aminobenzoico (20 g, 110 mmol) en agua (200 ml) y HCl concentrado (33 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Cuando llegó a los - - 5°C, se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (9,7 g, 140 mmol) en agua (30 ml) a un ritmo tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 5°C. Cuando se añadió todo el NaNO2, la solución se introdujo lentamente a través de un embudo de goteo enfriado con hielo en el reactor que contenía la solución de NaCN/CuCN. Tuvo lugar una reacción con la formación enérgica de N2. Se añadieron una cuantas gotas de octanol para mantener la espuma bajo control. Se continuó la agitación durante 4 h. La suspensión resultante se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 100 ml) y la fase orgánica se secó sobre MgS?4 y se evaporó a vacío obteniéndose 15 g del compuesto del título (rendimiento 71,1%) como un polvo de color pardo claro, p.f. = 170-172°C.
Descripción 8: Ácido 3-etoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-benzoico Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 2-etoxi-4-cianobenzoico, preparado como en la Descripción 7, siguiendo el procedimiento de las Descripciones 1-5. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento global del 18%, basado en el ácido 2-etoxi-4-cianobenzoico. 1 H NMR (DMSO-d6) = 11,63 (s br, 1 H), 7,89 (d, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,65 (s, 1 H); 7,64 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,13 (s br, 1H); 4,27 (q, 2H); 1,48 (t, 3H).
Descripción 9: 2,5-Dimetoxitereftalato de dimetilo Una suspensión de ácido 2,5-dihidroxitereftálico (5 g, 25 mmol), K2C?3 (10 g, 72 mmol) y sulfato de dimetilo (11 ml, 116 mmol) en acetona (100 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 24 h. La mezcla se filtró mientras todavía estaba caliente y el disolvente se evaporó aproximadamente hasta dejar la mitad del volumen original. Al enfirar, precipitaron agujas blancas que se filtraron y secaron obteniendo 4,6 g del compuesto del título (rendimiento 73%), p.f. = 141-143°C.
Descripción 10: Éster monometíiico de ácido 2,5-dimetoxitereftálico Una suspensión de 2,5-dimetoxitereftalato de dimetilo (4 g, 15,7 mmol), preparado como en la Descripción 9, en KOH metanólico (0,86 g de KOH en 100 ml de MeOH) se mantuvo a reflujo durante 3 h. La solución se enfrió y el disolvente se separó a vacío. El residuo se trató con HCl diluido y el sólido se separó por filtración. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexano 1 :1 como disolvente obteniéndose 1 ,72 g del compuesto del título (rendimiento 44,7%), p.f. = 123-124°C. Descripción 11: Ácido 2,5-dimetoxi-4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-benzoico El compuesto del título se preparó a partir del éster monometílico de ácido 2,5-dimetoxitereftálico, preparado como en la Descripción 10, siguiendo el procedimiento de las Descripciones 1-5. El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 46%, basado en el éster monometílico de ácido 2,5-dimetoxitereftálico. 1 H NMR (DMSO-dg) = 11 ,38 (s br, 1 H); 7,79 (s, 1 H); 7,68 (s, 1 H); 7,51 (s, 1 H); 7,43 (s, 1 H); 7,11 (d, 1 H); 3,92 (s, 3H); 3,91 (s, 3H).
Descripción 12: Ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico Este ácido se preparó de modo similar al descrito por Buehler y col.
(Buehler, C.A., Harris, J.O., Shacklett, C. y Block, B.P.; J. Am. Chem. Soc, 68, 574-577 (1946)). A una suspensión agitada de ácido 3-hidroxibenzoico (50,0 g, 0,362 mol) en ácido acético (495 ml), a temperatura ambiente (TA) en argón, se añadió una solución de bromo (57,97 g, 0,3627 mol) en ácido acético (192 ml) a lo largo de 2 h. Durante la adición, la temperatura interna se elevó de 18 a 22,0°C. La mezcla se agitó durante 21 h y después se concentró a vacío, recogiéndose aproximadamente 500 ml de destilado. La solución concentrada resultante se guardó a 4°C durante 2 h. El sólido blanco resultante se separó por filtración y se lavó con agua fría (100 ml). Este sólido se disolvió en un volumen mínimo de agua hirviendo (220 ml), se filtró y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua fría y se secó a vacío en una estufa a 58°C, para dar el compuesto del título (12,50 g, rendimiento 15,9%), p.f. = 231 -232°C, (p.f. lit 225-226°C)1. 1 H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6): 13,00 (1 H, bs, CO2H), 10,64 (1 H, bs, OH), 7,60 (1H, d, H-5, J5_68,0 Hz), 7,52 (1H, d, H-2, J2.6, 2,0 Hz), 7,29 (1H, dd, H-6, J2_6 2,0 Hz, J5_6 8,0 Hz).
Descripción 13: Éster bencílico de ácido 3-benciloxi-4-bromobenzo?co A una suspensión agitada de NaOH (10,47 g, 60% en peso, 0,2616 mol) en THF (1 ,40 I) a 13,1 °C en argón, se añadió una solución de ácido 4-bromo-3- hidroxibenzoico (28,11 g, 0,130 mol) en THF (400 ml) a lo largo de 1 ,25 h manteniendo la temperatura interna en el intervalo de 4-15°C. Después de 1 ,5 h, se añadió una solución de bromuro de bencilo (44,3 g, 0,2591 mol) en THF (70 ml) a lo largo de 0,5 h. A la suspensión resultante se añadió DMF (500 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 15 h adicionales, se añadió una cantidad extra de DMF (1 ,5 I) a la suspensión. Al cabo de aproximadamente 30 minutos, la mezcla de reacción era esencialmente claras y el análisis por CCF (25% de EtOAc/hexano) indicó que se había consumido eficazmente todo el material de partida. La mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio diluido (100 ml) y se concentró a vacío. Al líquido concentrado se añadió acetato de etilo (1 I) y cloruro de amonio diluido (1 I) y se separaron las fracciones. La fracción acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (1 x 450 ml y 1 x 300 ml). La fracción orgánica total se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El sólido resultante se cristalizó en etanohagua (9:1 en volumen/volumen, 200 ml), se calentó a reflujo, y se le añadió etanol (65 ml) hasta que todo el material se había disuelto. Luego se añadió agua gota a gota (17 ml), seguida de una cantidad extra de etanol (8 ml). La solución resultante se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El sólido resultante se separó por filtración y se secó (44,54 g). Este sólido se disolvió luego en etanol caliente (227 ml) y se añadió agua (5 ml) y después se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se separaron por filtración, se lavaron con etanol frío (25 ml) y se secaron en una estufa a vacío a 50°C para dar el compuesto del título (36,79 g, rendimiento 71 ,5%), p.f. = 80,5-81 , 5°C. 1 H NMR (400,13 MHz, CDCI3): 7,67-7,28 (13H, m complejo, aromáticos), 5,35 (2H, s, CH2Ph), 5,20 (2H, s, CH2Ph).
Descripción 14: Éster bencílico de ácido 3-benciloxi-4-trimetilsilaniletinil-benzoico En un matraz de tres bocas se introdujo éster bencílico de ácido 3-benciloxi-4-bromobenzoico (33,00 g, 83,07 mmol) y la atmósfera se sustituyó, a vacío, por argón utilizando una válvula Firestone. El sólido se disolvió en THF (215 ml)), con agitación, y después se añadió trietilamina (309 mi). La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua y la solución se desgasificó cinco veces según se ha descrito anteriormente. Se añadieron rápidamente yoduro de cobre (I) (127 mg, 0,66 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (933 mg, 1 ,33 mmol) y la solución se desgasificó dos veces más. Luego se añadió gota a gota timetilsililacetileno (17,6 ml, 124,6 mmol), utilizando una jeringa, a lo largo de diez minutos. Después de apartó el baño refrigerante y la solución se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente. Después de 21 h, el análisis por CCF (25% de EtOAc/hexano) indicó que se había consumido prácticamente todo el material de partida. Los disolventes se separaron por evaporación a vacío y se añadieron acetato de etilo (500 ml) y salmuera diluida (300 ml). La fracción orgánica se separó y la fase acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (1 x 250 ml y 1 x 100 ml). La fracción orgánica total se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un sólido pardo bruto (36,2 g). El sólido se disolvió en acetato de etilo caliente (80 ml) donde cristalizó el compuesto del título. Este sólido se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío en una estufa a 40°C para dar el compuesto del título puro (13,75 g, rendimiento 39%), p.f. ) 110,5-111 , 5°C. 1 H NMR (400,13 MHz, CDCI3): 7,66-7,28 (13H, m complejo, aromáticos), 5,36 (2H, s, CH2Ph), 5,19 (2H, s, CH2Ph), 0,26 (9H, s, Si(Me3)3). El filtrado se cargó en un cartucho de gel de sílice (400 g, Biotage 75 M) que luego se eluyó con 50% de acetato de etilo/hexano, las fracciones de producto se reunieron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título (21 ,1 g, rendimiento 60%) como un sólido pardo claro ligeramente impuro, que se utilizó sin más purificación.
Descripción 15: Éster bencílico de ácido 3-benciloxi-4-etinilbenzoico A una solución agitada de éster bencílico de ácido 3-benciloxi-4-trimetilsilaniletinilbenzoico (13,5 g, 32,56 mmol) en THF (182 ml), en argón a - - - 55°C, se añadió una solución de fluoruro de tetra-n-butil-amonio (33,9 ml, 1 M en THF) gota a gota a lo largo de 7 minutos. Después de 3 minutos adicionales se retiró una muestra y el análisis por CCF (25% de EtOAc/hexano) indicó que todo el material de partida se había consumido. La reacción se extinguió por adición de una solución de ácido clorhídrico (0,4 M, 100 ml) en cloruro de amonio diluido. Después se añadió acetato de etilo (250 ml) y se separaron las fracciones. La fracción acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (1 x 200 ml y 1 x 50 ml). La fracción orgánica total se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un aceite pardo (14,3 g). El aceite se recogió en tolueno (40 ml) y se cargó en un cartucho de gel de sílice (400 g, Biotage 75 M). Después el cartucho se eluyó como sigue: hexano (400 ml), hexano:tolueno (1 :1 , volume volumen, 5 I) y finalmente hexano:tolueno (1 :1 , volumen:volumen, 2,3 I) que contenía 4% de éter dietílico. Las fracciones puras se enfriaron y evaporaron a vacío para dar el compuesto del título (7,86 g, rendimiento 70,5%) como un sólido blanco. 1 H NMR (400,13 MHz, CDCI3): 7,67-7,27 (13H, m complejo, aromáticos), 5,34 (2H, s, CH2Ph), 5,22 (2H, s, CH2Ph), 3,44 (1 H, s, acetilénico).
Descripción 16: 4,5-Dicloro-3-yodoanilina A una solución agitada de 3,4-dicloroaniIina (1 ,944 g, 12,0 mmol) en - - ácido acético (40 ml) y en argón a temperatura ambiente se añadió una solución de monocloruro de yodo (2,96 g, 18,23 mmol) en ácido acético (25 ml más 5 ml para el lavado) gota a gota a lo largo de 22 minutos. Después de agitar durante 1 ,5 h, había precipitado un sólido que se separó por filtración y se lavó con tiosulfato de sodio al 5% (100 ml). El sólido se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con carbonato de sodio saturado (100 ml) y agua (100 ml). El sólido resultante se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un sólido de color oscuro (2,69 g). El sólido bruto se disolvió en EtOAc/hexano (1 :1 , vol:vol, 6,0 ml) y se cargó en un cartucho de sílice (90 g, Biotage) que se eluyó como sigue: hexano (600 ml), 4% de EtOAc en hexano (1 I) y 5% de EtOAc en hexano (1 I). Las fracciones puras se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,912 g, rendimiento 26,4%). 1H NMR (400,13 MHz, CDCI3): 7,66 (1H, s, H-3), 6,81 (1H, s, H-6), 4,14 (2H, bs, -NH2). MS (AP+): m/z 288,0 y 290,1 (MH+).
Descripción 17: Éster bencílico de ácido 4-(2-amino-4,5-dicloro-feniletinil)-3-benciloxi-benzoico - - En un matraz de tres bocas se introdujeron éster bencílico de ácido 3-benciloxi-4-etinilbenzoico (820 mg, 2,395 mmol) y 4,5-dicloro-2-yodoanilina (710 mg, 2,467 mmol) y la atmósfera se sustituyó, a vacío, por argón utilizando una válvula Firestone. Los sólidos se disolvieron luego en THF (13,0 ml) con agitación, y después se añadió trietilamina (20 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua y la solución se desgasificó cuatro veces como se ha descrito anteriormente. Se añadieron rápidamente yoduro de cobre (I) (4 mg, 0,02 mmol) y cloruro de bis(trifen¡lfosf¡na)paladio (II) (27 mg, 0,04 mmol) y la solución se desgasificó dos veces más. Luego se retiró el baño refrigerante y la solución se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 6 h a temperatura ambiente, el análisis por CCF (25% de EtOAc/hexano) indicó que se había consumido todo el éster bencílico del ácido 3-benciloxi-4-etinilbenzoico de partida. Los disolventes se separaron por evaporación a vacío y se añadieron acetato de etilo (50 ml) e hidrógeno-carbonato de sodio diluido (25 ml). La fracción orgánica se separó y la fase acuosa se retroextrajo con acetato de etilo (1 x 25 ml). La fracción orgánica total se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un sólido amarillo pálido (1 ,28 g). Este sólido se disolvió en cloroformo (50 ml), se añadió gel de sílice (Merck 9385, 3,25 g) y mezcla se concentró a vacío. El material bruto, precargado sobre sílice, se purificó por cromatografía (Biotage 40 g). El cartucho se eluyó con cIoroformo:hexano (70:30), las fracciones puras se reunieron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (1 ,1 3 g, rendimiento 92,5%) como un sólido de color amarillo pálido. Se recristalizó una muestra en tolueno:cloroformo - (45:55), p.f. = 152,5-153,5°C. 1H NMR (400,13 MHz, CDCI3): 7,71 (2H, m, aromático), 7,57-7,20 (12H, m complejo, aromáticos), 6,63 (1H, s, aromático), 5,38 (2H, s, CH2Ph), 5,15 (2H, s, CH2Ph), 3,94 (2H, s, -NH2). MS (AP+): m/z 502,2 y 502,4 (MH+).
Descripción 18: Éster bencílico de ácido 3-benciIoxi-4-(5,6-dicloro-1H-indoI-2-il)benzoico Se disolvió éster bencílico de ácido 4-(2-amino-4,5-dicloro-feniletinil)-3-benciloxi-benzoico (28,32 g, 56,38 mmol) en acetonitrilo caliente (1 ,50 I) con agitación en argón. La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua y la solución se desgasificó a bajo vacío, utilizando un válvula Firestone, sustituyendo la atmósfera por argón. Este procedimiento se repitió cinco veces. La mezcla agitada se calentó a 66°C y se añadió rápidamente cloruro de bis(acetonitrilo)paladio (II) (1 ,666 g, 5,638 mmol) y después se calentó a 75°C. Después de 1 ,5 h, se retiró una muestra y se analizó por CCF (25% de EtOAc/hexano), que indicaba que todo el material de partida había sido consumido. La reacción se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente, - - después de lo cual el compuesto del título cristalizó en el seno de la solución. El sólido se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo frío (125 ml) y se secó a vacío en una estufa para dar el compuesto del título (21 ,375 g, rendimiento 75,5%) como un sólido blanco, p.f. = 168-169°C. 1H NMR (400,13 MHz, CDCI3): 9,79 (1H, bs, -NH), 7,90-7,76 (3H, m complejo, aromáticos), 7,68 (1 H, s, aromático), 7,55-7,32 (10H, m complejo, aromáticos), 7,22 (1H, s, aromático), 6,91 (1 H, m, aromático), 5,39 (2H, s, CH2Ph), 5,29 (2H, s, CH2Ph). MS (AP+): m/z 502,2 y 502,4 (MH+).
Descripción 19: Acido 3-benciloxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)benzoico Una solución de éster bencílico de ácido 3-benciloxi-4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)benzoico (0,2 g, 0,398 mmol) en EtOH (10 ml) y THF (5 ml) con NaOH (5,3 mg, 1 ,33 mmol) se mantuvo a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, el disolvente se retiró a vacío y el residuo se trató con 37% de HCl. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 0,14 g (rendimiento 85%) del compuesto del título como un polvo amarillo, p.f. = >250°C.
- - Ejemplo 1: 4-(5,6-Dicloro-1 H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilp¡peridin-4-il)-benzamida A una suspensión de ácido 3-etoxi-4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-benzoico (200 mg, 0,57 mmol), preparado como en la Descripción 8, en CH3CN (14 ml) y THF (6 mi) se añadieron WSC (hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropíl)-N'-etilcarbodiimida) (104 mg, 55 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (77 mg, 0,57 mmol) y la reacción se mantuvo a reflujo durante 3 h. Se introdujo 4-amino-2,2,6,6-tetrametiIpiperidina (108 mg, 0,7 mmol) en la mezcla de reacción y se continuó el reflujo durante otras 2 h. La reacción se enfrió y el disolvente se separó a vacío. El residuo se trató con 30 ml de solución de NaOH al 10% y después se filtró. El sólido resultante se lavó con agua, se secó y purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 154 mg del compuesto del título como un polvo de color amarillo claro (rendimiento 55%), p.f. = 253-255°C. 1 H NMR (DMSO-dg) = 11 ,56 (s br, 1 H); 8,28 (d br, 1 H); 7,85 (d, 1 H); 7,82 (s, 1H); 7,64 (s, 1 H); 7,59 (s, 1H); 7,57 (d, 1 H); 7,11 (s, 1 H); 4,40-4,21 (m, 1 H); 4,30 (q, 2H); 1 ,80 (d br, 2H); 1 ,50 (t, 3H); 1 ,30 (m, 2H); 1 ,28 (s, 6H); 1 ,15 (s, 6H). ESI POS; AQA; disolvente: MeOH / pulverización 3 kV / espumadera: 20 V / - - sonda 135°C: m/z 488 (MH+) Ejemplo 2: 4-(5,6-Dicloro-1 H-indol-2-il)-3-benciloxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida A una solución de ácido 3-benciloxi-4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)benzoico (0,14 g, 0,34 mmol), preparada según la Descripción 19, en THF (14 ml), se añadieron WSC (hidrocloruro de N-(3-dimetilaminoprop¡l)-N'-etilcarbodi¡mida) (0,078 g, 0,408 mmoi) y 1 -hidroxibenzotriazol (0,0551 g, 0,408 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Se añadió una solución de 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,064 g, 0,408 mmol) en THF (2 ml) gota a gota y se mantuvo a reflujo durante 2 h más. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se suspendió en agua. El sólido se separó por filtración y se secó a vacío. El sólido se trituró con CH3CN (5 ml) para dar 0,094 g (rendimiento 45%) del compuesto del título como un polvo blanco, p.f. = 220°C. 1 H NMR (DMSO-d6) = 11 ,64 (s br, 1 H); 8,24 (d br, 1 H); 7,87 (d, 1 H); 7,76 (s, 1 H); 7,68 (d, 1 H); 7,62 (s, 1 H); 7,59 (dd, 1 H); 7,52 (d, 2H); 7,42 (dd, 2H); 7,34 (dd, 1 H); 7,06 (d, 1 H); 5,40 (s, 2H); 4,38-4,23 (m, 1 H); 1 ,76 (dd, 2H); 1 ,25 (dd, 2H); 1 ,23 (s, 6H); 1 ,12 (s, 6H). ESI POS; AQA; disolvente: MeOH / pulverización 3 kV / espumadera: 20 V / sonda 135°C: m/z 550 (MH+) Ejemplo 3: 4-(5,6-Dicloro-1 H-indoI-2-il)-3-hidroxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida Una mezcla de 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-3-bencilox¡-N-(2,2,6,6-tetramet¡l-piperidin-4-il)-benzam¡da (0,08 g, 0,145 mmol), preparada como se descrito en el Ejemplo 2, en HCl al 37% (5 ml) y EtOH (5 ml) se mantuvo a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, el disolvente se separó a vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2/CI2 /MeOH/NH4OH 86:10:0,6) para dar, después de triturar con CH3CN, 0,02 g (rendimiento 39%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. = >270°C. 1H NMR (DMSO-dg) = 11 ,44 (s br, 1 H); 8,16 (d br, 1 H); 7,80 (d, 1 H); 7,78 (s, 1 H); 7,69 (s, 1 H); 7,48 (d, 1 H); 7,39 (dd, 1 H); 7,08 (s, 1 H); 4,36-4,20 (m, 1 H); 1 ,73 (dd, 2H); 1 ,23 (dd, 2H); 1 ,23 (s, 6H); 1 ,11 (s, 6H). ESI POS; AQA; disolvente: MeOH / pulverización 3 kV / espumadera: 20 V / • - sonda 135°C: m/z 460 (MH+) Ejemplo 4: 4-(5,6-Dicloro-1 H-indol-2-iI)-3-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida Una mezcla de 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-3-hidroxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida (0,05 g, 0,109 mmol), preparada según se ha descrito en el Ejemplo 3, K2C?3 (0,045 g, 0,33 mmol) y 2-bromo-propano (0,046 mg, 0,33 mmol) en acetona (5 ml) se mantuvo a reflujo durante 8 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y ia fase orgánica se separó a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con CH2CI2/MeOH/NH4OH al 32% (86:10:0,6).
El compuesto obtenido se trituró con iPr O y se filtró para obtener 0,017 mg (rendimiento 37%) del compuesto del título como un polvo blanco, p.f. = >250°C. 1 H NMR (DMSO-dg) = 11 ,55 (s br, 1 H); 8,19 (d br, 1 H); 7,84 (d, 1 H); 7,83 (s, 1H); 7,62 (s, 1 H); 7,58 (s, 1H); 7,56 (dd, 1 H); 7,10 (d, 1 H); 4,37-4,24 (m, 1 H); 4,18 (t, 2H); 1 ,96-1 ,84 (m, 2H); 1 ,73 (dd, 2H); 1 ,20 (dd, 2H); 1 ,20 (s, 6H); 1 ,08 (s, 6H), 1 ,05 (t, 3H). ESI POS; AQA; disolvente: MeOH / pulverización 3 kV / espumadera: 20 V / - sonda 135°C: m/z 502 (MH+) Los compuestos de los Ejemplos enumerados en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 : GUA EO 1 on 00 Oí •o - Ól - Los compuestos de los Ejemplos enumerados en la Tabla 2 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4: - - - - - Ensayos biológicos Antecedentes. Se sabe que, tras unirse al hueso, una H+-adenosina-trifosfatasa electrogénica (ATPasa) se polariza hacia la interfase osteoclasto-hueso. La bomba transporta cantidades masivas de protones hacia el microentomo de resorción para efectuar la movilización del mineral óseo y crear el pH ácido requerido por las colagenasas para degradar la matriz ósea. La naturaleza vacuolar de la bomba de protones de los osteoclastos fue reconocida originalmente por Blair [H. C. Blair y col., Science, 245, 855 (1989)] y después confirmada por Bekker [P.,J. Bekker y col., J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] y VSánánen [H.K. Váánánen y col., J. Cell. Biol., 111 , 1305 (1990)]. La evidencia se basó en preparaciones de fragmentos de membrana rizada procedentes de osteoclastos aviares (obtenidos a partir del hueso medular de gallinas ponedoras mantenidas a dieta que no contiene calcio). Las vesículas de la membrana resultantes se acidulan en respuesta a ATP, lo cual se observa fácilmente midiendo la extinción de la fluorescencia de naranja de acridina, una base débil que se acumula en los compartimentos ácidos. El modelo bioquímico indicó que la bomba de protones de los osteoclastos pertenecía a las ATPasas de tipo vacuolar ya que el transporte de protones era inhibido por N-etil-maleimida (NEM), un reactivo sulfhidrílico, y por bafilomicina A-j , un inhibidor selectivo de H+-ATPasas vacuolares [J.E. Bowman y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85, 7972 (1988)], mientras que no era inhibido por ouabaína, un inhibidor de Na+/K+-ATPasas; ortovanadato de sodio, un inhibidor de P-ATPasas, o por omeprazol o SCH 28080, ambos inhibidores de H+/K+-ATPasa gástrica [J.P. Mattsson y col., Acta Physiol. Scand. 146, 253 (1992)]. Se sabe que los inhibidores específicos de ATPasas vacuolares, tales como la bafilomicina A-j , son capaces de inhibir la resorción ósea en cultivos de osteoclastos [K. Sundquist y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 309-313 (1990)].
Inhibición del transporte de protones y de la actividad de v-ATPasa en vesículas de la membrana Preparación de microsomas óseos brutos a partir de gallinas ponedoras mantenidas a dieta que no contiene calcio. Se prepararon vesículas a partir de hueso medular obtenido de tibias y fémures de gallinas ponedoras que se habían mantenido a dieta sin calcio durante al menos 15 días. Dicho brevemente, se rascaron fragmentos óseos con la cuchilla de un escalpelo del número 24, se suspendieron en 40 ml de medio de aislamiento (sacarosa 0,2 M, KCl 50 mM, Hepes 10 mM, EGTA 1 mM, ditiotreitol 2 mM, pH 7,4) y se filtraron a través de una malla de nailon con un tamaño de poro de 100 m. Todo el procedimiento se realizó a 4°C. Después de homogeneizar en un recipiente (20 emboladas) en 40 ml de medio de aislamiento, se realizó una centrifugación - - inicial (6.500 x gmax x 20 min) para retirar las mitocondrias y los lisosomas. El sobrenadante se centrifugó a 100.000 x gmax durante 1 h y el sedimento se recogió en 1 ml de medio de aislamiento, se dividió en alícuotas de 200 I, se congeló inmediatamente en nitrógeno líquido y se guardó a -80°C. El contenido de proteína se determinó utilizando un estuche colorimétrico Biorad de acuerdo con Bradford [M. Bradford, Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. Para el ensayo de transporte de protones, se utilizaron de 5 a 10 I de membranas.
Purificación de las membranas de los osteoclastos. Se aplicó 1 ml de vesículas microsomales brutas preparadas anteriormente (aproximadamente 0,2 ml por tubo) sobre lo alto de un gradiente escalonado de sacarosa consistente en 3,5 ml de sacarosa al 15%, al 30% y al 45% (peso/peso) en medio de aislamiento y se centrifugó a 280.000 gmax durante 2 h (rotor SW 41 Ti).
Después de centrifugar, las interfases de sacarosa al 30-45% se recogieron, se diluyeron aproximadamente 20 veces su volumen en medio de aislamiento y se sedimentaron centrifugándolas a 100.000 gmax durante 1 hora (rotor SW 28). El sedimento se resuspendíó luego en 1 ml de medio de aislamiento, se dividió en alícuotas que se congelaron en N2 líquido y se guardaron a -80°C hasta ser utilizadas.
Membranas de riñon humano. Se obtuvieron a partir del córtex de un riñon humano, se congelaron inmediatamente después de la cirugía, de acuerdo con - - el método dado a conocer en la bibliografía para riñon bovino (S. Gluck, J. Biol. Chem., 265, 21957 (1990).
Preparación de vesídulas microsomales de osteoclastos humanos. Células gigantes de tipo osteoclasto aisladas de tumor de osteoclastoma se homgeneizaron con un homogeneizador de vidrio-teflón (1.000 rpm x 20 emboladas) y el material se centrifugó a 6.000 x gmax x 20 minutos. El sedimento resultante se centrifugó después a 100.000 x gmax durante 60 minutos para sedimentar la fracción microsomal. Se resuspendió en 1 ml de medio de aislamiento pH 7,4, se congeló por inmersión en nitrógeno líquido y se guardó a -80°C hasta ser utilizado.
Transporte de protones en vesículas de la membrana. Se estimó, semicuantitativamente, midiendo la pendiente inicial de la extinción de la fluorescencia de naranja de acridina (excitación 490 nm; emisión 530 nm) después de la adición de 5-20 I de vesículas de membrana en 1 ml de tampón que contenía sacarosa 0,2 M, KCl 50 mM, Hepes 10 mM, pH 7,4, ATP.Na2 1 mM, CDTA 1 mM, valinomicina 5 M y naranja de acridina 4 M. La reacción se comenzó por adición de MgS?4 5 mM. Los resultados se expresan como porcentaje del valor medio de dos testigos.
- - Inhibición de actividad de ATPasa sensible a bafilomicina. Se estimó en vesículas de membrana purificadas midiendo la liberación de fosfato inorgánico (Pi) durante 30 min de incubación a 37°C en una placa de 96 pocilios o bien en presencia o bien en ausencia de bafilomicina A-j . El medio de reacción contenía ATP 1mM, HEPES-Tris pH 8 10 mM, KCl 50 mM, valinomicína 5 M, nigericina 5 M, CDTA-Tris 1 mM, molibdato de amonio 100 M, sacarosa 0,2 M y membranas (20 g de proteína/ml). La reacción se inició con MgSÜ4 (pipeta de 8 brazos) y se detuvo, después de 30 min, por adición de 4 volúmenes del reactivo verde de malaquita (pipeta de 96 brazos) preparada de acuerdo con Chan [Anal. Biochem. 157, 375 (1986)]. Se midió la absorbancia a 650 nm después de 2 min utilizando un lector de microplacas. Los resultados se expresan como nmol (Pi) x mg proteína"'' x min" ' y, para cada experimento, representan el valor medio ± la desviación típica de triplicados. Datos farmacológicos Los compuestos descritos en la presente invención son capaces de inhibir ATPasa sensible a bafilomicina de osteoclastos de pollos en un intervalo de 50 nM a 2 M y de osteoclastos humanos en un intervalo de 30 nM a 5 M.

Claims (25)

  1. - NOVEDAD PE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, o uno de sus solvatos, en donde: R^ y R , cada uno independientemente, representan alcoxi C-j_g o halo; R3 y R4, cada uno independientemente, representan hidrógeno, alcoxi C-|_6, aril-alcoxi C-|_g, hidroxi, carboxi-alcoxi C-j_g, hidroxi-alcoxi C-j_g, dihidroxi-alcoxi C|_g, mono- y di-alquil C-j.g-amino-alcoxi C^. o amino-alcoxi C<|_g, y R5 representa -NRgR^, donde Rs y R^, cada uno independientemente, representan hidrógeno, alquilo C-j_g sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R»| y R , cada uno independientemente, representan metoxi o cloro. - -
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R-j es 5-cloro y R2 es 6-cloro.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, carboxietoxí, hidroxietoxi, dihidroxipropoxi, dimetilaminoetoxi o aminopropoxi.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno o metoxi.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rs o R{ representan alquilo C-j.g sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 6, caracterizado además porque Rs o Rj representan son 3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1 -Jpropilo o 3-[4-(2-pirimidinil)piperazin-1 -iljpropilo.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rs o Rj representan un gmpo piperidinilo sustituido o no sustituido.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 8, caracterizado además porque Rs o R^ representan un grupo 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-¡lo o un gmpo 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R( es hidrógeno. - -
  11. 11. Un compuesto de fórmula (IA) en donde: R-j, R , R3, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I) de la reivindicación 1 , Rs es 3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propilo o 3-[4-(2-p¡rimidinil)piperazin-1-il]propilo, y R^ es hidrógeno o una de sus sales o uno de sus solvatos.
  12. 12. Un compuesto de fórmula (IB) en donde: -j, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I) de la reivindicación 1 , Rs es 3-piridilo o 3-(6-metoxi)piridilo, y Rj es hidrógeno o una de sus sales o uno de sus solvatos.
  13. 13. Un compuesto de fórmula (IC) - - en donde: R2, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I) de la reivindicación 1 , Rs es 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, R¡ es hidrógeno, R3 es 3-etoxi, y R-j es 5-cloro o 5-metoxi o una de sus sales o uno de sus solvatos.
  14. 14. Un compuesto de fórmula (ID) en donde: R-j, R2, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I) de la reivindicación 1 , Rs es 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo, R^ es hidrógeno, R3 es 2-metoxi, 3-metox¡, 3-etoxi, 3-propox¡, 3-benciloxi, 3-(2-carboxietoxí), 3-(2-hidroxietoxi), 3-(2,3-dihidroxipropoxi), 3-(2-dimetilaminoetoxi) o 3-(3-aminopropoxi) y 3-hidroxi y R4 es 5-metoxi o hidrógeno o una de sus sales o uno de sus solvatos. - -
  15. 15. Un compuesto de fórmula (IE) en donde: R-¡, R2, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I) de la reivindicación 1 , Rs es 1 ,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo, Rj. es hidrógeno y R3 es 2-metoxi o 3-etoxi y R4 es 5-metoxi o hidrógeno o una de sus sales o uno de sus solvatos.
  16. 16. Un compuesto de fórmula (I F) en donde: R<¡, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula (I) de la reivindicación 1 , Rs es 1-bencilpiperidin-4-¡lo, 1-(4-etoxicarbonil)butilpiperidin-4-ilo, 1-(4-hidroxicarbonil)-butilpiperidin-4-ilo y Rj. es hidrógeno o una de sus sales o uno de sus solvatos. -
  17. 17. Un compuesto seleccionado de la lista constituida por: 4-(5,6-d¡cloro-1 H-indol-2-il)-3-etoxi-N-(2,2,6,6-tetramet¡lpiper¡d¡n-4-il)-benzam¡da; 4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-¡l)-3-benc¡lox¡-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamída; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-3-hidroxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-benzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-¡l)-3-propox¡-N-(2,2,6,6-tetrametilp¡per¡d¡n-4-il)-benzamida; 4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-N-[3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-N-Í3-[4-(2-pirimidil)piperazin-1-il]propil]-3-metoxibenzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-índol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetramet¡lpiper¡din-4-il)-3-metoxibenzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3-etoxibenzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-¡l)-N-(3-piridil)-3-etoxibenzam¡da; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-N-(3-(6-metoxipiridil)-3-etoxibenzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-N-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-etox¡benzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-N-(2)2,6,6-tetramet¡lpiperidin-4-il)-2,5-dimetoxibenzamida; 4-(5>6-d¡cloro-1 H-indol-2-il)-N-(1 ,2,2,6,6-pentametilpiperid¡n-4-il)-2,5-dimetoxibenzamida; - - 4-(5-metoxi-6-cloro-1 H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperid¡n-4-il)-3-etoxibenzamida; 4-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((1-etoxicarbonilpentil)piperidin-4-il)benzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-3-metoxi-N-((carboxibutil)piperid¡n-4-il)benzamida; 4- (5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3- (hidroxicarbonilmetoxi)-benzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(2-hidroxi-etoxi)benzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3-(3-aminopropoxi)benzamida; 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilp¡per¡din-4-il)-3-(2-dimetilamino-etoxi)-benzamida; y 4-(5,6-dicloro-1 H-indol-2-il)-N-(2,2,6,6-tetramet¡lpiperidin-4-¡l)-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benzamida.
  18. 18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 o una de sus sales o uno de sus solvatos, cuyo procedimiento comprende la amidación de un compuesto de fórmula (II) - en donde: R.j«, R2-, R3« y R4', cada uno de ellos respectivamente, representan R-j, R2> "3 y "4 como se han definido en relación con la fórmula (I) o una forma protegida de los mismos, con un compuesto de fórmula (lll): HNRs.Rt. (lll) en la que: Rs- y Rj.« representan cada uno Rs y R . como se han definido en relación con la fórmula (I) o una forma protegida de los mismos y después de esto, si es necesario, llevar a cabo una o más de las siguientes etapas: (i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); (ii) separar cualquier gmpo protector; (iii) preparar una sal o un solvato del compuesto así formado.
  19. 19. Un compuesto de fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso como sustancia terapéutica activa.
  20. 20. Un compuesto de fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades asociadas con una actividad excesiva de los osteoclastos en mamíferos.
  21. 21. Un compuesto de fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o la profilaxis de osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas.
  22. 22. Un compuesto de fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con el cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia, condiciones virales (por ejemplo, aquéllas en las que están implicados los virus Semliki Forest, de la estomatitis vesicular, de la enfermedad de Newcastle, Influenza A y B, VIH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes y trasplantes, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades hipercolesterémicas y ateroscleróticas, SIDA y enfermedad de Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos, en un mamífero humano o no humano.
  23. 23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo para el mismo farmacéuticamente aceptable.
  24. 24. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se reclama en la - - reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o ¡a profilaxis de enfermedades asociadas con una actividad excesiva de los osteoclastos en mamíferos.
  25. 25. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de osteoporosis y enfermedades osteopénicas relacionadas 26 Uso de un compuesto de fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores, especialmente los relacionados con el cáncer renal, melanoma, cáncer de colon, cáncer de pulmón y leucemia, condiciones virales (por ejemplo, aquéllas en las que están implicados los virus Semliki Forest, de la estomatitis vesicular, de la enfermedad de Newcastle, Influenza A y B, VIH), úlceras (por ejemplo, gastritis crónica y úlcera péptica inducida por Helicobacter pylori), enfermedades autoinmunes y trasplantes, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades hipercolesterémicas y ateroscleróticas, SIDA y enfermedad de Alzheimer, enfermedades angiogénicas, tales como artritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos. - RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo o un solvato del mismo, en donde: R-j y R2, cada uno representa independientemente alcoxi de C-j.g o halógeno, R3 y R4, cada uno independientemente representa hidrógeno, alcoxi de C^.g, arilalcoxi de C<|_g, hidroxi, carboxialcoxi de C-¡_g, hidroxialcoxi de C-|_g, dihidroxialcoxi de C-µg, mono- y di-alquil(C-j_g)aminoalcoxi de C-j_g o aminoalcoxi Cj_g, y R5 representa - RgR^, en donde Rs y R^ cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo de C-j_g sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, un procedimiento para la preparación de dicho compuesto, una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto y el uso del compuesto o composición en medicina; los compuestos de indol específicos son selectivos para osteoclastos de mamíferos, actuando para inhibir de manera selectiva la actividad de reabsorción ósea; por lo tanto, estos compuestos se consideran útiles en particular para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con la pérdida de masa ósea, tal como osteoporosis y • - enfermedades osteopénicas relacionadas, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo y enfermedades relacionadas; también se considera que estos compuestos poseen actividad antitumoral, actividad antiviral (por ejemplo contra vims de Semliki Forest, estomatitis vesicular, enfermedad de Ne castle, influenza A y B, VIH), actividad antiulcerosa (por ejemplo, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de gastritis crónica y úlcera péptica, inducida por Helicobacter pylori) actividad inmunosupresora, actividad antilipidémica, actividad antiaterosclerótica, y también se consideran útiles para el tratamiento de SIDA y enfermedad de Alzheimer, además, estos compuestos también se consideran útiles en la inhibición de angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos, que se observa en diversos en tipos de condiciones patológicas (enfermedades angiogénicas), tales como atritis reumatoide, retinopatía diabética, psoriasis y tumores sólidos. GS/cgt* P01/2002F
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