NO322313B1 - Indol-derivater, bruk av disse som medikament, farmasoytiske preparater inneholdende disse samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av sykdommer - Google Patents
Indol-derivater, bruk av disse som medikament, farmasoytiske preparater inneholdende disse samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av sykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO322313B1 NO322313B1 NO20016149A NO20016149A NO322313B1 NO 322313 B1 NO322313 B1 NO 322313B1 NO 20016149 A NO20016149 A NO 20016149A NO 20016149 A NO20016149 A NO 20016149A NO 322313 B1 NO322313 B1 NO 322313B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- indol
- dichloro
- pharmaceutically acceptable
- tetramethylpiperidin
- benzamide
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 title claims description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 22
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- XHFYWMPOOJQJEH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-5-[(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)carbamoyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)(C)CC1NC(=O)C(C=C1OCC(O)=O)=CC=C1C1=CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 XHFYWMPOOJQJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVVUUGUFIGCDTG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminopropoxy)-4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)(C)CC1NC(=O)C(C=C1OCCCN)=CC=C1C1=CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 UVVUUGUFIGCDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQZJDLJDCHIFIS-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-2,5-dimethoxy-n-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC(C=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C=2)=C(OC)C=C1C(=O)NC1CC(C)(C)N(C)C(C)(C)C1 FQZJDLJDCHIFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKVLLDNMLLURJT-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-2,5-dimethoxy-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound COC1=CC(C=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C=2)=C(OC)C=C1C(=O)NC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 HKVLLDNMLLURJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HJUKQMSQCKRVEL-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-(2,3-dihydroxypropoxy)-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)(C)CC1NC(=O)C(C=C1OCC(O)CO)=CC=C1C1=CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 HJUKQMSQCKRVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQWCTXTUQMTVPQ-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-(2-hydroxyethoxy)-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)(C)CC1NC(=O)C(C=C1OCCO)=CC=C1C1=CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 MQWCTXTUQMTVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLIYIJJHYXRWHV-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-methoxy-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 KLIYIJJHYXRWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOJXGAHZKMKXNH-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-methoxy-n-[3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(C=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C=2)C(OC)=CC=1C(=O)NCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 HOJXGAHZKMKXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBCZIZBNERCLNA-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-methoxy-n-[3-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CCCNC(=O)C=3C=C(OC)C(C=4NC5=CC(Cl)=C(Cl)C=C5C=4)=CC=3)CC2)=C1 LBCZIZBNERCLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRIJSBXUALMIPL-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-phenylmethoxy-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)(C)CC1NC(=O)C(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1C1=CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 RRIJSBXUALMIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQHMAPNZZLHYPY-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-propoxy-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C=2)C(OCCC)=CC=1C(=O)NC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 WQHMAPNZZLHYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJJBAZMFVZAAPU-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-2-yl)-3-ethoxy-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C=2NC3=CC(Cl)=C(OC)C=C3C=2)C(OCC)=CC=1C(=O)NC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 PJJBAZMFVZAAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APVMCFBRSLAGRB-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[[4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-methoxybenzoyl]amino]piperidin-1-yl]pentanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CCN(CCCCC(O)=O)CC1 APVMCFBRSLAGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- XIKIFVQRNSMJHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[[4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-methoxybenzoyl]amino]piperidin-1-yl]hexanoate Chemical compound C1CN(C(CCCC)C(=O)OCC)CCC1NC(=O)C(C=C1OC)=CC=C1C1=CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 XIKIFVQRNSMJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- PTNGLOLZZLLXIZ-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-ethoxybenzamide Chemical compound C=1C=C(C=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C=2)C(OCC)=CC=1C(=O)NC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 PTNGLOLZZLLXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- KNCXARBHQBWGFM-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C=2)C(OCCN(C)C)=CC=1C(=O)NC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 KNCXARBHQBWGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- XDHNQDDQEHDUTM-UHFFFAOYSA-N bafliomycin A1 Natural products COC1C=CC=C(C)CC(C)C(O)C(C)C=C(C)C=C(OC)C(=O)OC1C(C)C(O)C(C)C1(O)OC(C(C)C)C(C)C(O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 6
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930192649 bafilomycin Natural products 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 102000011731 Vacuolar Proton-Translocating ATPases Human genes 0.000 description 5
- 108010037026 Vacuolar Proton-Translocating ATPases Proteins 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- TZTPXCFPZSTORH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(C(O)=O)C=C1OC TZTPXCFPZSTORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAZKCANMLHIGEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 KAZKCANMLHIGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HITJHKFIMRWIDL-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)=O HITJHKFIMRWIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLJWJVSNZKALFG-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-ethynyl-3-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C=1C=C(C#C)C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WLJWJVSNZKALFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000017448 oviposition Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYFRNYNHAZOYNF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxyterephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(C(O)=O)C=C1O OYFRNYNHAZOYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHMHTWLZOLQIFY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O FHMHTWLZOLQIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAJSESFUWIYFNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 PAJSESFUWIYFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEWXSDRXHYWIBP-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C(Cl)=O DEWXSDRXHYWIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 101000635799 Homo sapiens Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006270 Proton Pumps Human genes 0.000 description 2
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067973 Valinomycin Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPUURKPXEDZKGA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-phenylmethoxy-4-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MPUURKPXEDZKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCNKKICXETZYEU-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-phenylmethoxybenzoate Chemical compound N1C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2C=C1C1=CC=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 HCNKKICXETZYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQTUQLPLDODQV-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-bromo-3-phenylmethoxybenzoate Chemical compound BrC1=CC=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 NXQTUQLPLDODQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N compound M126 Natural products CC(C)C1NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIHLHMMKAVROOJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,5-dimethoxybenzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(C(=O)OC)C=C1OC YIHLHMMKAVROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N valinomycin Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N 0.000 description 2
- 208000005925 vesicular stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTWCYSQDSKAQT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-methyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O AOTWCYSQDSKAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWWVZJEOYCMQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 USWWVZJEOYCMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C)N1 FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYKJFEPAUKAXNN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-8-phenylmethoxy-3-imidazo[1,2-a]pyridinyl)acetonitrile Chemical compound C=1C=CN2C(CC#N)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 PYKJFEPAUKAXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VASZYFIKPKYGNC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]cyclohexyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CN(CC(O)=O)C1CCCCC1N(CC(O)=O)CC(O)=O VASZYFIKPKYGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKWLIQDHWRWNRS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 GKWLIQDHWRWNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBARJRCFHUHSN-DMJRSANLSA-N 3-[(1r,3s,5s,8r,9s,10r,11r,13r,14s,17r)-1,5,11,14-tetrahydroxy-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-3-[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 TYBARJRCFHUHSN-DMJRSANLSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPUEJCYMXSRKW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1I PLPUEJCYMXSRKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQYFUNMHBDIIR-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-2,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(C=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C=2)=C1OC HGQYFUNMHBDIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGSIVZSBNQCT-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-ethoxy-n-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C=2)C(OCC)=CC=1C(=O)NC1CC(C)(C)N(C)C(C)(C)C1 SORGSIVZSBNQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNVUDBDBNZARAF-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-ethoxy-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C=2NC3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C=2)C(OCC)=CC=1C(=O)NC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 VNVUDBDBNZARAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQJDJGZCZSOONJ-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C1=CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 FQJDJGZCZSOONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZDSLHTDKZOPB-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C1=CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 ODZDSLHTDKZOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMYZUBQHLGJMDS-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)=O ZMYZUBQHLGJMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000819 Adrenocortical Hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002197 Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- GOVWOKSKFSBNGD-UHFFFAOYSA-N Ethopabate Chemical compound CCOC1=CC(NC(C)=O)=CC=C1C(=O)OC GOVWOKSKFSBNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020564 Hyperadrenocorticism Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001826 Marfan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008948 Menkes Kinky Hair Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012583 Menkes disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100481695 Mus musculus Tmie gene Proteins 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 206010033120 Ovarian agenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- XDHNQDDQEHDUTM-JQWOJBOSSA-N bafilomycin A1 Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C=C(C)\C[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)\C=C(/C)\C=C(OC)\C(=O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@]1(O)O[C@H](C(C)C)[C@@H](C)[C@H](O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-JQWOJBOSSA-N 0.000 description 1
- XDHNQDDQEHDUTM-ZGOPVUMHSA-N bafilomycin A1 Natural products CO[C@H]1C=CC=C(C)C[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C=C(C)C=C(OC)C(=O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@]1(O)O[C@H](C(C)C)[C@@H](C)[C@H](O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-ZGOPVUMHSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XMDMTJSMUQIQEN-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[2-(2-amino-4,5-dichlorophenyl)ethynyl]-3-phenylmethoxybenzoate Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C#CC1=CC=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 XMDMTJSMUQIQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 108010009896 bone resorption factor Proteins 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
Description
NYE FORBINDELSER
Foreliggende oppfinnelse angår indol-derivater, bruk av disse som medikament, farmasøytiske preparater inneholdende disse samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av sykdommer
Sykdommer forbundet med tap av benmasse er kjent å være forårsaket av overaktivitet av osteoklastceller. Det er også kjent at visse forbindelser, vanligvis beslektet med bafilomycin, er anvendelige for behandling av slike sykdommer. For eksempel beskriver Internasjonal Søknad PublikasjonsnummerWO 91/06296 (Aktiebolaget Astra) visse bafilomycin-makrolider for behandling av benpåvirkende sykdommer.
Imidlertid er bafllomycin-derivater ikke selektive for osteoklaster hos mennesker.
Anvendelse av disse forbindelser er derfor forbundet med uakseptabel toksisitet på grunn av generell blokkade av andre essensielle v-ATPaser. Faktisk finnes det hittil ingen kjent behandling som er selektiv for de humane osteoklaster.
Søking etter en vellykket behandling av sykdommer forbundet med tap av benmasse hos mennesker er ytterligere komplisert ved at typen av det terapeutiske mål for den selektive hemning av osteoklastene er kontroversiell. Således indikerer Baron et al (Internasjonal Søknad Publikasjonsnummer WO 93/01280) at en spesifikk vacuolar ATPase (v-ATPase) er identifisert i osteoklaster som et potensielt terapeutisk mål. Imidlertid ble Baron-arbeidet utført i kyllinger og Hall et al ( Bone and Mineral 27,159-166, (1994)), i en undersøkelse relatert til pattedyr, konkluderte med at i motsetning til fugle- osteoklast v-ATPase, er pattedyr-osteoklast v-ATPase farmakologisk lignende v-ATPase i andre celler, og den er derfor sannsynlig ikke et godt terapeutisk mål.
Det har nå overraskende blitt funnet at spesielle indol-forbindelser er selektive for pattedyr-osteoklaster som selektivt hemmer deres ben-resorberende aktivitet. Disse forbindelser betraktes derfor som spesielt anvendelige for behandling og/eller forebygging av sykdommer forbundet med tap av benmasse, så som osteoporose og beslektete osteopene sykdommer, Pagets sykdom, hyperparathyroidisme og beslektede sykdommer. Disse forbindelser blir også ansett å ha antitumor-aktivitet, antiviral aktivitet (for eksempel mot Semliki Forest, Vesicular Stomatitis, Newcastle Sykdom, Influensa A og B, HIV virus), antiulcer aktivitet (for eksempel kan forbindelsene være anvendelige for behandling av kronisk gastritt og peptisk ulcer fremkalt med Helicobacter pylori), immunosuppresiv aktivitet, antilipidemisk aktivitet, antiaterosklerotisk aktivitet og å være anvendelige for behandling av AIDS og Alzheimers sykdom. Videre anses disse forbindelser også som anvendelige ved hemning av angiogenese, dvs. dannelsen av nye blodkar som observeres i forskjellige typer av patologiske tilstander ( angiogene sykdommer) så som revmatoid artritt, diabetisk retinopati, psoriasis og faste tumorer.
Oppfinnelsen tilveiebringer følgende forbindelser:4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-3-etoksy-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-benzamid;
4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-3-benzyloksy-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-benzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-3-propoksy-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)benzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-[3-[4-(3-metoksyfenyl)piperazin-l-yl]propyl]-3-metoksy-benzamid;
4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-[3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]propyl]-3-metoksy-benzamid;
4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-3-metoksybenzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(l,2,2,6,6-pentametylpiperidin-4-yl)-3-etoksybenzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-3-etoksybenzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-2,5-dimetoksybenzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(l,2,2,6,6-pentametylpiperidin-4-yl)-2,5-dimetoksy-benzamid;
4-(5-metoksy-6-klor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpipeirdin-4-yl)-3-etoksy-benzamid;
4-(5,6-diklor-1 H-indol-2-yl)-3-metoksy-N-(( 1 -etoksykarbonylpentyl)piperidin-4-yl)benzamid;
4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-3-metoksy-N-((karboksybutyl)piperidin-4-yl)benzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-3-(hydroksykarbonyl-metoksy)benzamid;
4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-3-(2-hydroksy-etoksy)benzamid;
4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametyrpiperidin-4-yl)-3-(3-amino-propoksy)-benzamid;
4K5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-3-(2-dimemlyamino-etoksy)benzamid og
4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-3-(2,3-dihydroksy-propoksy)benzamid.
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk alseptebelt solvat derav.
Visse av forbindelsene med formel (I) kan inneholde chirale atomer og/eller multiple bindinger og kan derfor foreligge som stereoisomerer. Oppfinnelsen strekker seg til alle stereoisomere former av forbindelsene med formel (I) omfattende geometriske isomerer, diastereoisomerer, enantiomerer og blandinger derav, omfattende racemiske modifikasjoner. Stereoisomerer kan separeres eller oppløses ved konvensjonelle metoder.
Egnede salter er farmasøytisk akseptable salter.
Egnede farmasøytisk akseptable salter omfatter syreaddisjonssalter og salter av karboksygrupper.
Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter omfatter salter med uorganiske syrer, slik som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, ortofosforsyre eller svovelsyre, eller med organiske syrer slik som for eksempel som metansulfonsyre, toluensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, sitronsyre, fumarsyre, eplesyre, ravsyre, salicylsyre, maleinsyre, glycerofosforsyre eller acetylsalicylsyre.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av karboksygrupper omfatter metallsalter, så som for eksempel aluminium, alkalimetallsalter så som natrium eller kalium og litium, jordalkalimetallsalter så som kalsium eller magnesium og ammonium eller substituerte ammoniumsalter, for eksempel de med Ci_6alkylaminer så som trietylamin, hydroksyCj. galkylaminer så som 2-hydroksyetylamin, bis(2-hydroksyetyl)amin eller tri(2-hydroksyetyl)amin, cykloalkylaminer så som dicykloheksylamin eller med procain, 1,4-dibenzyl-piperidin, N-benzyl-b-fenetylamin, dehydroabietylamin, N,N'-bisdehydroabietylamin, glucamin, N-metylglucarnin eller baser av pyridin-typen så som pyridin, collidin eller kinolin.
Egnede solvater av forbindelsene med formel (I) er farmasøytisk akseptable solvater, så som hydrater.
Saltene og/eller solvatene av forbindelsene med formel (I) som ikke er farmasøytisk akseptable, kan være anvendelige som mellomprodukter ved fremstilling av farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater av forbindelser med formel (I) eller forbindelsene med formel (I) selv og som sådanne utgjør et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
En forbindelse med formel (I) eller et salt derav eller et solvat derav kan isoleres i henhold til kjemiske standardprosedyrer.
Fremstilling av salter og/eller solvater av forbindelsene med formel (I) kan utføres ved anvendelse av den passende konvensjonelle prosedyre.
Hvis nødvendig kan blandinger av isomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse separeres i de individuelle stereoisomere ved konvensjonelle metoder. For eksempel kan enantiomerer spaltes ved anvendelse av en optisk aktiv syre som et oppløsningsmiddel. Egnete optisk aktive syrer som kan anvendes som oppløsningsmidler er beskrevet i " Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N.L. og Eliel, W.L. Eds.
Den absolutte konfigurasjon av forbindelser kan bestemmes ved konvensjonelle metoder så som røntgenkrystallografiske teknikker.
Saltene og solvater av forbindelsene nevnt her kan om nødvendig fremstilles ved metoder som er konvensjonelle på området. For eksempel kan syreaddisjonssalter fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel (I) med den tilsvarende syre.
Som nevnt ovenfor er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse angitt å ha anvendelige terapeutiske egenskaper.
Av spesiell interesse er osteoporosen forbundet med de peri- og post-menopausale tilstander. Også omfattet er anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter til behandling og forebygging av Pagets sykdom, hyperkalsemi forbundet med ben-neoplasmer og alle typene av osteoporose-sykdommer som er klassifisert nedenfor i henhold til deres etiologi:
Primær osteoporose
Involusjonal
Type I eller postmenopausal
Type II eller senil
Ungdommer
Idiopatisk hos unge voksne
Sekundær osteoporose
Endocrin abnormalitet
Hyperthyroidisme
Hypogonadisme
Eggstokk-agenese eller Turners syndrom
Hyperadrenocorticisme eller Cushings syndrom
Hyperparathyroidisme
Benmargsabnormaliteter
Multippelt myelom og beslektete lidelser
Systemisk mastocytose
Disseminert karsinom
Gauchers sykdom
Bindevevsabnormaliteter
Osteogenesis imperfecta
Homocystinuria
Ehlers-Danlos syndrom
Marfans syndrom
Menkes syndrom
Forskjellige årsaker
Immobilisering eller vektløshet
Sudecks atrofi
Kronisk obstruktiv pulmonal sykdom
Kronisk alkoholisme
Kronisk heparin-administrering
Kronisk inntak av antikonvulsive medikamenter
I et annet aspekt er foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, for bruk som medikament.
En forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav kan administreres perse eller, fortrinnsvis, som et farmasøytisk preparat som også omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
Aktive forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav blir normalt administrert i enhetsdoseform.
En mengde som er effektiv for å behandle lidelsene ovenfor beskrevet avhenger av slike faktorer som effektiviteten av de aktive forbindelser, den spesielle karakter av det farmasøytisk akseptable salt eller farmasøytisk akseptable solvat som er valgt, karakteren og alvorlighetsgraden av lidelsene som behandles og vekten til pattedyret. Imidlertid vil en enhetsdose inneholde normalt 0,01 til 50 mg, for eksempel 1 til 25 mg, av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Enhetsdoser vil normalt administreres én gang eller mer enn én gang en dag, for eksempel 1,2, 3,4,5 eller 6 ganger pr. dag, mer vanlig 1 til 3 eller 2 til 4 ganger pr. dag, slik at den totale daglige dose er normalt i området for en 70 kg voksen på 0,01 til 250 mg, mer vanlig 1 til 100 mg, for eksempel 5 til 70 mg, som ligger i området omtrent 0,0001 til 3,5 mg/kg/dag, mer vanlig 0,01 til 1,5 mg/kg/dag, for eksempel 0,05 til 0,7 mg/kg/dag.
I slike behandlinger kan den aktive forbindelse administreres ved hvilken som helst egnet vei, f.eks. ved oral, parenteral eller topisk vei. For slik anvendelse vil forbindelsen normalt anvendes i form av et farmasøytisk preparat sammen med en human- eller veterinærfarmasøytisk bærer, fortynningsmiddel og/eller tilsetningsmiddel, selv om den nøyaktige form av preparatet naturlig vil avhenge av administreirngsmetoden.
Preparater blir fremstilt ved blanding, og blir hensiktsmessig tilpasset for oral, parenteral eller topisk administrering og kan som sådanne foreligge i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulvere, granuler, drops, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare løsninger eller suspensjoner, suppositorier og transdermale anordninger. Oralt administrerbare preparater er foretrukket, spesielt formede orale preparater, ettersom de er mer hensiktsmessige for generell anvendelse.
Tabletter og kapsler for oral administrering blir vanligvis presentert i en enhetsdose og inneholder konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, fortynningsmidler, tabletteringsmidler, smøremidler, sprengningsmidler, fargemidler, smakstilsetninger og fuktemidler. Tablettene kan belegges i henhold til velkjente metoder på området.
Egnede fyllmidler for anvendelse omfatter cellulose, mannitol, laktose og andre lignende midler.
Egnede sprengningsmidler omfatter stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelses-derivater så som natriumstivelsesglykollat. Egnede smøremidler omfatter for eksempel magnesiumstearat. Egnete farmasøytisk akseptable fuktemidler omfatter natrium-laurylsulfat.
Disse faste orale preparater kan fremstilles ved konvensjonelle blandingsmetoder, fylling, tablettering eller lignende. Gjentatte blandingsoperasjoner kan anvendes for å fordele det aktive midlet gjennom hele preparatene ved anvendelse av store mengder av fyllmidler. Slike operasjoner er selvfølgelig konvensjonelle på området.
Orale flytende preparater kan foreligge i form av for eksempel vandige eller . oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenene spiselige fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-monooleat eller akasie; ikke-vandige konstituenter (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere så som estere av glyserol, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre og om ønsket konvensjonelle smaksmidler eller fargemidler.
For parenteral administrering blir fluide enhetsdoseformer fremstilt inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en steril bærer. Forbindelsen, avhengig av konstituenten og konsentrasjonen, kan énten oppslemmes eller oppløses. Parenterale løsninger blir normalt fremstilt ved oppløsning av forbindelsen i en konstituent og filter-sterilisering før fylling i et egnet medisinglass eller ampulle og lukking. Fordelaktig blir tilsetningsmidler så som et lokal-anestetikum, konserveringsmidler og buffermidler også oppløst i konstituenten. For å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i medisinglass og vannet fjernet under vakuum.
Parenterale suspensjoner blir fremstilt på i det vesentlige samme måte, bortsett fra at forbindelsen blir oppslemmet i konstituenten istedenfor å bli oppløst, og sterilisert ved å eksponeres for etylenoksyd før oppslemming i den sterile konstituent. Fordelaktig inngår et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i preparatet for å lette jevn fordeling av den aktive forbindelse.
For topisk administrering kan preparatet foreligge i form av en transdermal salve eller plaster for systemisk levering av den aktive forbindelse og kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel som beskrevet i standardlærebøker så som 'Dermatological Preparations - B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) eller Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av sykdommer forbundet med overaktivitet av osteoklaster hos pattedyr.
I enda et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av osteoporose og beslektete osteopene sykdommer.
I enda et videre aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av tumorer, spesielt dem relatert til nyrekreft, melanom, tykktarmskreft, lungekreft og leukemi., virale tilstander (for eksempel dem som involverer Semliki Forest, Vesicular Stomatitis, Newcastle Sykdom, Influensa A og B, HIV virus), ulcere (for eksempel kronisk gastritt og peptisk ulcer fremkalt av Helicobacter pylon), autoimmunsykdommer og transplantasjon, for behandling og/eller forebygging av hypercholesterolemi og aterosklerotiske sykdommer, AIDS og Alzheimer' s sykdom, angiogene sykdommer, så som revmatoid artritt, diabetisk retinopati, psoriasis og faste tumorer.
Ingen uakseptable toksikologiske effekter er forventet med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse når de blir administrert i henhold til oppfinnelsen. Som er vanlig i praksis vil preparatene vanligvis være ledsaget av skrevne eller trykte retningslinjer for anvendelse i den aktuelle medisinske behandling.
De følgende, mellomprodukter, eksempler og farmakologiske metoder illustrerer oppfinnelsen..
Beskrivelser og Eksempler
Mellomprodukt 1: frans-4^-Diklor-2-nitro-j3-dimetylaminostyreii
En løsning av 10,3 g (50 mmol) 4,5-diklor-2-nitrotoluen ( Heiv. Chim. Acta 1936, 19, 434-439) i en blanding av 11,9 g (100 mmol) N, N~ dimetylformamid dimetylacetal i DMF (25 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 16 timer. Den mørke reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum, residuet fortynnet med metylenklorid og vasket to ganger med vann. Den organiske løsningen ble tørket over MgS04, deretter inndampet i vakuum, hvilket ga 12,6 g (48 mmol, utbytte 96,5%) av den rå tittelforbindelse som mørkerøde krystaller.
Mellomprodukt 2: 2-Metoksy-4-cyanobenzoylklorid
2-Metoksy-4-cyanobenzosyre ( Tetrahedron Letters, 1986,27(49), 5997-6000) (1 g, 5,6 mmol) ble oppløst i CH2CI2 (20 ml). Oksalylklorid (1,5 ml, 8,2 mmol) ble raskt innført i løsningen og en dråpe DMF ble tilsatt. En kraftig reaksjon fant sted med rikelig utvikling av gassformige produkter. Løsningen ble rørt i 1 time og fikk deretter stå natten over. Løsningsmidlet ble fjernet ved anvendelse av en rotasjonsfordamper, hvilket ga 1,1 g av et gråhvitt, fast stoff (5,6 mmol, utbytte 99%) som ble anvendt uten ytterligere rensning. Mellomprodukt 3: 3-Metoksy-4-[2-[(4,5-diklor-2-nitro)fenyl]-l-okso-etyl]-benzonitril
2-Metoksy-4-cyanobenzoylklorid (1,1 g, 5,6 mmol), fremstilt som i Mellomprodukt 3, ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt løsning av frans-4,5-ditøor-2-nitro-P-dimetylaniinostyren (1,47 g, 5,6 mmol) og trietylamin (1,5 ml, 10 mmol) i cykloheksan (20 ml). Løsningen ble deretter tilbakeløpskokt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og alle de flyktige produkter ble fjernet ved anvendelse av en rotasjonsfordamper. En mørk rest ble oppnådd, som deretter ble oppløst i CH2CI2 (40 ml) og vasket én gang med 10% Na2C03 løsning (20 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket med vannfritt Na2SC>4, filtrert og løsningsmidlet fjernet ved anvendelse av en rotasjonsfordamper. Mørk brunt til sort pulver (2,42 g) ble oppnådd, som ble oppløst i så lite etylacetat som mulig, og heksan ble satt til denne løsningen for å utfelle lyst brunt pulver (1,72 g, sm.p.= 167-170°C) som ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Dette rå mellomprodukt (1,2 g) ble oppløst i 1,4-dioksan (20 ml), og vann (10 ml) ble tilsatt. Løsningen ble tilbakeløpskokt i 48 timer, filtrert mens den fortsatt var varm og deretter avkjølt i en isvannbad. Gule til brune krystaller ble oppsamlet på en Buchner trakt og ga 0,60 g (1,6 mmol, utbytte 30%) av tittelforbindelsen, sm.p. = 171-174 °C.
'H NMR (CDCb) 8 = 8,27 (s, 1H); 7,81 (d,lH); 7,49 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H); 4,61 (s, 2H); 4,00 (s, 3H).
Mellomprodukt 4: 3-Metoksy-4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yI)-benzonitril
3-Metoksy-4-[2-(4,5-diklor-2-nitro)fenyl-l-okso-etyl]-benzonitril (0,4 g, 1,0 mmol) ble oppløst i EtOH (10 ml) og AcOH (10 ml). Løsningen ble brakt forsiktig til tilbakeløp, og jernpulver (0,5 g, 9 mmol) ble tilsatt i små porsjoner over et tidsrom på en time.
Løsningen ble tilbakeløpskokt i 12 timer, hvoretter løsningsmidlene ble fjernet ved anvendelse av en rotasjonsfordamper. Residuet ble ekstrahert mange ganger med THF. Etter fjerning av løsningsmidlet ble rått 3-metoksy-4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-benzonitril (0,35 g, 1,0 mmol, utbytte 100%) oppnådd, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning, sm.p. = 241-244 °C.
'H NMR (DMSO-de) 8 = 11,60 (s br, IH); 7,98 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,14 (s, 1H); 4,00 (s, 3H).
Mellomprodukt 5: 3-Metoksy-4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-benzosyre
3-Metoksy-4-(5,6-diklor-lH-indoI-2-yl)-benzonitril (0,35 g, 1,0 mmol) ble oppslemmet i 30 % NaOH (20 ml) og 95% EtOH (20 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 12 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Suspensjonen ble konsentrert til omtrent halve volumet ved anvendelse av en rotasjonsfordamper og deretter filtrert på en Buchnertrakt, hvilket ga et gyldenbrunt til gult farget pulver. Dette ble rørt i 2 timer i 10% HC1. Løsningen ble deretter filtrert, hvilket ga 0,256 g (0,76 mmol, utbytte 69%) av den rå tittelforbindelse som ble renset ved kromatografi, hvilket ga 150 mg ren tittelforbindelse, sm.p. > 270 °C. 'H NMR (DMSO-de) 5 = 11,60 (bred s, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,10 (s, 1H); 4,02 (s, 3H). Mellomprodukt 6: 2-Etoksy-4-aminobenzosyre
En suspensjon av metyl-2-etoksy-4-acetamidobenzoat (50 g, 211 mmol) i vandig løsning av NaOH (15 vekt%, 200 ml) ble forsiktig tilbakeløpskokt i 16 timer. Den resulterende lysebrune løsning fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter videre avkjølt i et isvannbad. Konsentrert HC1 (37vekt%) ble tilsatt inntil løsningen nådde en pH på 6. Det faste stoffet utfelt fra løsningen ble filtrert under vakuum, tørket ved 50°C, hvilket ga 38,3 g av tittelforbindelsen (utbytte 100%).
Mellomprodukt 7: 2-Etoksy-4-cyanobenzosyre
I en 11 reaktor utstyrt med en forseglet mekanisk rører ble CuCN (12 g, 134 mmol) oppslemmer i 100 ml destillert vann. NaCN (18,3 g, 373 mmol) ble tilsatt under kraftig røring, og den indre temperatur ble holdt under 40°C inntil alt CuCN gikk i løsning. Suspensjonen av 2-etoksy-4-aminobenzosyre (20 g, 110 mmol) i vann (200 ml) og konsentrert HC1 (33 ml) ble rørt og avkjølt i et isbad. Når temperaturen nådde 5°C, ble en løsning av NaNC>2 (9,7 g, 140 mmol) i vann (30 ml) tilsatt dråpevis ved slik hastighet som holdt temperaturen under 5 °C.
Når alt NaNC>2 var tilsatt, ble løsningen langsomt innført gjennom en iskjølt dråpetrakt i reaktoren inneholdende NaCN/CuCN-løsningen. En reaksjon fant sted under kraftig dannelse av N2. Noen få dråper oktanol ble tilsatt for å holde skummingen under kontroll. Omrøring fortsatte i 4 timer. Den resulterende suspensjonen ble deretter ekstrahert med etylacetat (3x100 ml), og den organiske fasen ble tørket over MgS04 og inndampet under vakuum, hvilket ga 15 g av tittelforbindelsen (utbytte 71,1 %) som et lyst brunt pulver, sm.p. = 170-172X.
Mellomprodukt 8:3-Etoksy-4-(5,6-dikIor-lH-indol-2-yl)-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å starte fra 2-etoksy-4-cyanobenzosyre, fremstilt som i Mellomprodukt 7, ved å følge metoden ifølge Mellomprodukt 1-5. Tittelforbindelsen ble fremstilt i et totalutbytte på 18 %, basert på 2-etoksy-4-cyanobenzosyren.
'H NMR (DMSO-4;) 8 = 11,63 (s br, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,13 (s br, 1H); 4,27 (q, 2H); 1,48 (t, 3H).
Mellomprodukt 9: Dimetyl 2,5-dimetoksytereftalat
En suspensjon av 2,5-dihydroksytereftalsyre (5 g, 25 mmol), K2CO3 (10 g, 72 mmol) og dimetylsulfat (11 ml, 116 mmol) i aceton (100 ml) ble rørt og tilbakeløpskokt i 24 timer. Blandingen ble filtrert mens den fortsatt var varm, og løsningsmidlet ble avdampet til omtrent halvparten av det opprinnelige volum. Ved avkjøling ble hvite nåler utfelt og filtrert og tørket, hvilket ga 4,6 g av tittelforbindelsen (utbytte 73%), sm.p. = 141-143°C.
Mellomprodukt 10: 2,5-Dimetoksytereftalsyre-monometylester
En suspensjon av dimetyl 2,5-dimetoksytereftalat (4 g, 15,7 mmol), fremstilt som i Mellomprodukt 9, i metanolisk KOH (0,86 g KOH i 100 ml MeOH) ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Løsningen ble avkjølt og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Residuet ble behandlet med fortynnet HC1 og det faste stoffet filtrert fra. Den urensede blandingen ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 1:1 etylacetat/heksan som løsningsmiddel, hvilket ga 1,72 g av tittelforbindelsen (utbytte 44,7%), sm.p. = 123-124°C Mellomprodukt 11: 2,5-Dimetoksy-4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å starte fra 2,5-dimetoksytereftalsyre-monometylester, fremstilt som i Mellomprodukt 10, ved å følge metoden ifølge Mellomprodukt 1-5.
Tittelforbindelsen ble fremstilt med et totalt utbytte på 46%, basert på 2,5-dimetoksytereftalsyre-monometylester
'H NMR (DMSO-40 = 11,38 (s br, 1H);7,79 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,11 (d, 1H); 3,92 (s,3H); 3,91 (s,3H).
Mellomprodukt 12:4-Brom-3-hydroksybenzosyre
Denne syren ble fremstilt på lignende måte som beskrevet av Buehler et al (Buehler, C.A., Harris, J.O., Shacklett, C og Blokkerer, K.P.; J. Am. Chem. Soc, 68,574-577 (1946)). Til en omrørt suspensjon av 3-hydroksybenzosyre (50,0 g, 0,362 mol) i eddiksyre (495 ml) ved RT under argon sattes en løsning av brom (57,97 g, 0,3627 mol) i eddiksyre (192 ml) over 2 timer. I løpet av tilsetningen steg den indre temperatur fra 18,0 til 22,0°C. Blandingen ble rørt i 21 timer og deretter inndampet under vakuum, hvorved omtrent (500 ml) destillat ble oppsamlet. Den resulterende konsentrerte løsning ble lagret ved 4°C i 2 timer. Det resulterende hvite faste stoff ble filtrert fra og vasket med kaldt vann (100 ml). Dette faste stoffet ble oppløst i et minimumsvolum av kokende vann (220 ml), filtrert og fikk avkjøles til romtemperatur. Det resulterende faste stoffet ble fjernet ved filtrering, vasket med kaldt vann og tørket i en vakuumovn ved 58°C, hvilket ga tittelforbindelsen (12,50 g, utbytte 15,9%), sm.p. = 231-232°C, (lit. sm.p. 225-226°C)'.
'H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6): 13,00 (1H, bs, C02H), 10,64 (1H, bs, OH), 7,60 (1H, d, H-5, J5^i 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, H-2, JM 2,0 Hz), 7,29 (1H, dd, H-6, J2.6 2,0 Hz, J5-6 8,0 Hz)
Mellomprodukt 13:3-Benzyloksy-4-brombenzosyre, benzylester
Til en omrørt suspensjon av NaH (10,47 g, 60 vekt%, 0,2616 mol) i THF (1,401), ved B.l^C under argon sattes en løsning av 4-brom-3-hydroksybenzosyre (28,11 g, 0,130 mol) i THF (400 ml) over 1,25 timer, hvilket holdt den indre temperatur i området 4-15°C. Etter 1,5 timer ble en løsning av benzylbromid (44,3 g, 0,2591 mol) i THF (70 ml) tilsatt over 0,5 timer. Til den resulterende suspensjonen sattes DMF (500 ml), og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter ytterligere 15 timer ble ekstra DMF satt (1,5 L) til suspensjonen. Etter omtrent 30 minutter var reaksjonsblandingen i det vesentlige klar, og TLC-analyse (25%EtOAc/heksan) viste at effektivt alt utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble behandlet med fortynnet ammoniumklorid (100 ml) og inndampet i vakuum. Til konsentratet sattes etylacetat (1,01) og fortynnet ammoniumklorid (1,01) og fraksjonene ble separert. Den vandige fraksjon ble tilbakeekstrahert med etylacetat (1 x 450 ml og 1 x 300 ml). Den samlete organiske fraksjon ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble krystallisert fra etanohvann (9:1; vol;vol, 200 ml), oppvarmet ved tilbakeløp, hvortil det sattes etanol (65 ml) inntil alt materialet hadde løst seg. Vann ble deretter tilsatt dråpevis (17 ml), fulgt av ekstra etanol (8,0 ml). Den resulterende løsning fikk langsomt avkjøles til omgivelsestemperatur. Det resulterende faste stoffet ble filtrert fra og tørket (44,54 g). Dette faste stoffet ble deretter oppløst i varm etanol (227 ml) og vann (5,0 ml) ble tilsatt og fikk deretter langsomt avkjøles til omgivelsestemperatur. De resulterende krystaller ble filtrert fra, vasket med kald etanol (25 ml) og tørket i en vakuumovn ved 50°C, hvilket ga tittelforbindelsen (36,79 g, utbytte 71,5%). sm.p.= 80,5-81,5°C.
'H NMR (400,13 MHz, CDC13): 7,67-7,28 (13H, kompleks m, aromater), 5,35 (2H, s, CH2Ph), 5,20 (2H, s, CH2Ph).
Mellomprodukt 14: 3-Benzyloksy-4-trimetylsilanyletynylbenzosyre-benzylester
3-benzyloksy-4-brombenzosyre-benzylester (33,00 g, 83,07 mmol) ble plassert i en trehalset kolbe og atmosfæren ble erstattet under vakuum med argon ved anvendelse av en Firestone ventil. Det faste stoffet ble oppløst i THF (215 ml) under røring og deretter ble trietylamin (396 ml) tilsatt. Blandingen ble avkjølt i et is/vannbad og løsningen avgasset fem ganger som beskrevet ovenfor. Kobber(r)jodid (127 mg, 0,66 mmol) og bis(trifenylfosfln)palladium(II)k]orid (933 mg, 1,33 mmol) ble raskt tilsatt og løsningen avgasset to ganger til. Trimetylsilylacetylen (17,6 ml, 124,6 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis med sprøyte over ti minutter. Kjølebadet ble deretter fjernet, og løsningen fikk
langsomt oppvarmes til omgivelsestemperatur. Etter 21 timer viste TLC-analyse (25%EtOAc/heksan) at i det vesentlige alt utgangsmaterialet var forbrukt. Løsningsmidlene ble fjernet ved inndampning i vakuum og etylacetat (500 ml) og fortynnet saltvann (300 ml) ble tilsatt. Den organiske fraksjonen ble skilt fra, og den vandige fasen ble tilbakeekstrahert med etylacetat (lx 250 ml og 1 x 100 ml). Den samlete organiske fraksjon ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga et rått brunt fast stoff (36,2 g). Det faste stoffet ble oppløst i varm etylacetat (80 ml) hvorpå tittelforbindelsen utkrystalliserte. Dette faste stoffet ble fjernet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket i en vakuumovn ved 40°C, hvilket ga ren tittelforbindelse (13,75 g, utbytte 39%), sm.p. = 110,5-111,5°C.
'H NMR (400.13M Hz, CDC13): 7,66-7,28 (13H, kompleks m, aromater), 5,36 (2H, s, CH2Ph), 5,19 (2H, s, CH2Ph), 0,26 (9H, s, Si(Me3)3).
Filtratet ble satt på en silikagelpatron (400 g, Biotage 75M) som deretter ble eluert med 50% etylacetat/heksan, produktfraksjonene ble samlet og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (21,1 g, utbytte 60%) som et svakt urent lysebrunt fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Mellomprodukt 15: 3-Benzyloksy-4-etynylbenzosyre-benzylester
Til en omrørt løsning av 3-benzyloksy-4-trimetylsilanyletynylbenzosyre-benzylester (13,5 g, 32,56 mmol) i THF (182 ml), under argon ved -55°C, ble tilsatt en løsning av tetra-n-butylammoniumfluorid (33,9 ml, 1,0M i THF) dråpevis over 7 minutter. Etter ytterligere 3 minutter ble en prøve tatt ut og TLC-analyse (25% EtOAc/heksan) viste at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av en løsning av saltsyre (0,4M, 100 ml) i fortynnet ammoniumklorid. Deretter ble etylacetat (250 ml) tilsatt og fraksjonene separert. Den vandige fraksjon ble tilbakeekstrahert med etylacetat (lx 200 ml og 1 x 50 ml). Den samlete organiske fraksjon ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en brun olje (14,3 g). Oljen ble tatt opp i toluen (40 ml) og satt på en silikagelpatron (400 g, Biotage 75M). Patronen ble deretter eluert som følger: heksan (400 ml), heksan:toluen (1:1, vohvol, 5,01) og til slutt heksan:toluen (1:1, vohvol, 2,3 1) inneholdende 4% dietyleter. De rene fraksjoner ble samlet og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (7,86 g, utbytte 70,5%) som et hvitt, fast stoff.
'H NMR (400,13MHz, CDCI3): 7,67-7,27 (13H, kompleks m, aromater), 5,34 (2H, s, CH2Ph), 5,22 (2H, s, CH2Ph), 3,44 (1H, s, acetylen).
Mellomprodukt 16:4,5-Dik)or-2-jodanilin
Til en omrørt løsning av 3,4-dikloranilin (1,944 g, 12,0 mmol) i eddiksyre (40 ml) og under argon ved omgivelsestemperatur sattes en løsning av jodmonoklorid (2,96 g, 18,23 mmol) i eddiksyre (25 ml pluss 5 ml vask) dråpevis over 22 minutter. Etter røring i 1,5 timer var et fast stoff utfelt som ble filtrert fra og vasket med 5% natriumtiosulfat (100 ml). Det faste stoffet ble oppløst i etylacetat (100 ml) og vasket med mettet natriumkarbonat (100 ml) og vann (100 ml). Det resulterende faste stoffet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga et mørkfarget fast stoff (2,69 g). Det rå faste stoff ble oppløst i EtOAc/heksan (1:1, vofcvol, 6,0 ml) og satt på en silikapatron (90 g, Biotage) som ble eluert som følger: heksan (600 ml), 4% EtOAc i heksan (1 L) og 5% EtOAc i heksan (1 L). De rene fraksjoner ble inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (0,912 g, utbytte 26,4%).
'H NMR (400,13 MHz, CDC13): 7,66 (1H, s, H-3), 6,81 (1H, s, H-6), 4,14 (2H, bs, -NH2).
MS (AP<+>): m/z 288,0 og 290,1 (MH<+>).
Mellomprodukt 17:4-(2-Amino-4^-diklor-fenyletynyl)-3-benzyloksybenzosyre-benzylester
3-Benzyloksy-4-etynylbenzosyre-benzylester (820 mg, 2,395 mmol) og 4,5-diklor-2-jodanilin (710 mg, 2,467 mmol) ble plassert i en trehalset kolbe, og atmosfæren ble erstattet under vakuum med argon ved anvendelse av en Firestone ventil: De faste stoffene ble deretter oppløst i THF (13,0 ml) under røring, og deretter ble trietylamin (20 ml) tilsatt.
Blandingen ble avkjølt i et is/vannbad og løsningen avgasset fire ganger som beskrevet ovenfor. Kobber(I)jodid (4 mg, 0,02 mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)- klorid (27 mg, 0,04 mmol) ble raskt tilsatt og løsningen avgasset to ganger til. Kjølebadet ble deretter fjernet, og løsningen fikk langsomt oppvarmes til omgivelsestemperatur. Etter røring i 6 timer ved omgivelsestemperatur viste TLC-analyse (25% EtOAc/heksan) at all utgangsforbindelse 3-benzyloksy-4-etynylbenzosyre-benzylester var forbrukt. Løsningsmidlene ble fjernet ved inndampning i vakuum og etylacetat (50 ml) og fortynnet natriumhydrogenkarbonat (25 ml) ble tilsatt. Den organiske fraksjonen ble skilt fra, og den vandige fasen ble tilbakeekstrahert med etylacetat (1 x 25 ml). Den samlete organiske fraksjon ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga et blekgult, fast stoff (1,28 g). Dette faste stoffet ble oppløst i kloroform (50 ml), silikagel tilsatt (Merck 9385, 3,25 g), og blandingen inndampet i vakuum. Råmaterialet satt på silika ble renset ved kromatografi (Biotage 40 g). Patronen ble eluert med kloroformrheksan (70:30), de rene fraksjoner ble samlet og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (1,113 g, utbytte 92,5%) som et blekgult, fast stoff. En prøve ble omkrystallisert fra toluen:kloroform (45:55), sm.p. = 152,5-153,5°C.
'H NMR (400,13MHz, CDC13): 7,71 (2H, m, aromat), 7,57-7,20 (12H, kompleks m, aromatisks), 6,63 (1H, s, aromatisk), 5,38 (2H, s, CH2Ph), 5,15 (2H, s, CH2Ph), 3,94 (2H, s, -NH2). MS (AP<+>): m/z 502,2 og 502,4 (MH<+>).
Mellomprodukt 18: 3-Benzyloksy-4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)benzosyre- benzylester
4-(2-Amino-4,5-diklor-fenyletynyl)-3-benzyloksybenzosyre-benzylester (28,32 g, 56,38 mmol) ble oppløst i varm acetonitril (1,501) under røring under argon. Blandingen ble avkjølt i et is/vannbad og løsningen avgasset i svakt vakuum ved anvendelse av en Firestone ventil, idet atmosfæren ble erstattet med argon. Denne prosedyren ble gjentatt fem ganger. Den omrørte blandingen ble oppvarmet til 66°C og bis(acetonitril)palladium-(n)klorid (1,666 g, 5,638 mmol) raskt tilsatt og deretter oppvarmet til 75°C. Etter 1,5 timer ble en prøve fjernet og analysert ved TLC (25% EtOAc/heksan), som viste at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonen fikk langsomt avkjøles til omgivelsestemperatur, hvoretter tittelforbindelsen krystalliserte ut fra løsning. Det faste stoffet ble
fjernet ved filtrering, vasket med kald acetonitril (125 ml) og tørket i en vakuumovn, hvilket ga tittelforbindelsen (21,375 g, utbytte 75,5%) som et hvitt, fast stoff, sm.p. = 168-169°C.
'H NMR (400,13MHz, CDC13): 9,79 (1H, bs, -NH), 7,90-7,76 (3H, kompleks m, aromater), 7,68 (1H, s, aromat), 7,55-7,32 (10H, kompleks m, aromater), 7,22 (IH, s, aromat), 6,91 (1H, m, aromat), 5,39 (2H, s, CH2Ph), 5,29 (2H, s, CH2Ph). MS (AP<*>): m/z 502,2 og 502,4 (MH<+>).
Mellomprodukt 19:3-Benzyloksy-4-(5,6-dicholoro-lH-indol-2-yl)benzosyre.
En løsning av 3-benzyloksy-4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)benzosyre-benzylester (0,2 g, 0,398 mmol) i EtOH (10 ml) og THF (5 ml) med NaOH (5,3 mg, 1,33 mmol) ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og residuet behandlet med 37% HCL Fellingen ble filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum, hvilket ga 0,14 g (utbytte 85%) av tittelforbindelsen som et gult pulver, sm.p. = >250°C. Eksempel 1: 4-(5,6-Diklor-lH-indol-2-yl)-3-etoksy-N-(2,2,6,6*tetrametyIpiperidin-4-yl)-benzamid
Til en suspensjon av 3-etoksy-4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-benzosyre (200 mg, 0,57 mmol), fremstilt som i Mellomprodukt 8, i CH3CN (14 ml) og THF (6 ml), ble WSC (N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid) (104 mg, 55 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (77 mg, 0,57 mmol) tilsatt, og reaksjonen ble tilbakeløpskokt i 3 timer.
4-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidin (108 mg, 0,7 mmol) ble innført i reaksjonsblandingen og tilbakeløpsbehandling fortsatte i 2 timer til. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble behandlet med 30 ml 10% NaOH-
løsning og deretter filtrert. Det resulterende faste stoffet ble vasket med vann, tørket og renset ved kromatografi på silikagel, hvilket ga 154 mg av tittelforbindelsen som lysegult pulver (utbytte 55%), sm.p. = 253-255 °C.
'H NMR (DMSO-4s) 8 = 11,56 (s br, 1H); 8,28 (d br, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,82 (s, 1H) 7,64 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,11 (s, 1H); 4,40-4,21 (m, 1H); 4,30 (q, 2H); 1,80 (d br, 2H); 1,50 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,28 (s, 6H); 1,15 (s, 6H).
ESI POS; AQA; løsningsmiddel: MeOH / spray 3 kV / skimmer: 20 V/ probe 135°C: m/z 488 (MH<+>)
Eksempel 2:4-(5,6-Diklor-lH-indol-2-yl)-3-benzyloksy.N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-benzamid.
En løsning av 3-benzyloksy-4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)benzosyre (0,14 g, 0,34 mmol), fremstilt som i Mellomprodukt 19, i THF (14 ml), WSC (N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid) (0,078 g, 0,408 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0,0551 g, 0,408 mmol) ble tilbakeløpskokt i 6 timer. En løsning av 4-amino-2,2,6,6-tetrametyl-piperidin (0,064 g, 0,408 mmol) i THF (2 ml) ble tilsatt dråpevis og tilbakeløpskokt i ytterligere 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet oppslemmet i vann. Det faste stoffet ble filtrert og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble gnidd ut med CH3CN (5 ml), hvilket ga 0,094 g (utbytte 45%) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. = 220°C.
'H-NMR (DMSO-d*) 5= 11,64 (s br, 1H); 8,24 (d br, lH); 7,87 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,42 (dd, 2H); 7,34 (dd, 1H); 7,06 (d, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,38-4,23 (m, 1H); 1,76 (dd, 2H); 1,25 (dd, 2H); 1,23 (s, 6H); 1,12 (s, 6H).
ESI POS; AQA ; løsningsmiddel: MeOH / spray 3 kV / skimmer: 20 VI probe 135°C: m/z 550 (MH<+>)
Eksempel 3:4-(5,6-DikIor-lH-indol-2-yl)-3-hydorksy-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-benzamid
En blanding av 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-3-benzyloksy-N-(2,2,6)6-tetrametylpiperidin-4-yl)-benzanud (0,08 g, 0,145 mmol), fremstilt som beskrevet i Eksempel 2, i 37% HC1 (5 ml) og EtOH (5 ml) ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet under vakuum. Det resulterende faste stoffet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 86:10:0,6) hvilket ga, etter utgnidning med CH3CN, 0,02 g (utbytte 39%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. >270°C. <l>H-NMR (DMSO-ds) 8= 11,44 (s br, 1H); 8,16 (d br, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,08 (s,lH);4,36-4,20 (m, 1H); 1,73 (dd, 2H); 1,23 (dd, 2H); 1,23 (s, 6H); 1,11 (s, 6H).
ESI POS; AQA ; løsningsmiddel: MeOH / spray 3 kV / skimmer: 20 V/ probe 135°C: m/z 460 (MH<+>)
Eksempel 4: 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-3-propoksy-N-(2^,6,6-tetrametylpiperidin-4>yl)benzamid.
En blanding av 4-(5,6-dildor-lH4ndol-2-yl)-3-hydroksy-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-benzamid (0,05 g, 0,109 mmol), fremstilt som beskrevet i Eksempel 3, K2CO3 (0,045 g, 0,33 mmol) og 2-brom-propan (0,046 mg, 0,33 mmol) i aceton (5 ml) ble tilbakeløpskokt i 8 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, og den organiske fasen ble fjernet under vakuum, residuet ble kromatografert over silikagel med CH2CI2/ MeOH/ NH4OH 32% (86:10:0,6). Forbindelsen oppnådd ble gnidd ut med iP^O og filtrert for å oppnå 0,017 mg (utbytte 37%) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. >250°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8= 11,55 (s br, 1H); 8,19 (d br, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,62 (s, 1H);7,58 (s, 1H)7,56 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 4,37-4,24 (m, 1H); 4,18 (t, 2H); 1,96-1,84 (m, 2H); 1,73 (dd, 2H); 1,20 (dd, 2H); 1,20 (s, 6H); 1,08 (s, 6H); 1,05 (t, 3H).
ESI POS; AQA ; løsningsmiddel: MeOH / spray 3 kV / skimmer: 20 V/ probe 135°C: m/z 502 (MH+).
Biologiske målinger
Bakgrunn. Det er kjent at etter binding til ben blir en elektrogen H+ - ådenosin-trifosfatase (ATPase) polarisert til osteoklast-bengrenseflaten. Pumpen transporterer massive mengder av protoner til resorpsjonsmikromiljøet for å bevirke mobilisering av benmineralet og for å skape den nødvendige sure pH med kollagenaser for å nedbryte benmatriksen.
Den vacuolære natur av osteoklastprotonpumpen ble opprinnelig erkjent av Blair [H. C. Blair at al., Science, 245, 855 (1989)] og videre bekreftet av Bekker [PJ. Bekker et al., J. Bone Min. Res., 5,569 (1990)] og VaanSnen [H.K. Våånånen et al., /. Cell Biol, 111, 1305 (1990)]. Bevis ble basert på preparater av randkrusete membranfragmenter fra fugle-osteoklaster (oppnådd fra margbenet av kalsium-sultete egg-leggende høner). De resulterende membranblærer blir sure som respons på ATP, hvilket fastslås lett ved å måle fluorescensstoppen av acridinoransje, en svak base som akkumulerer i sure kammere.
Det biokjemiske mønster viste at osteoklastprotonpumpen tilhørte de vacuolar-liknende ATPaser siden protontransport ble hemmet av N-etylmaleimid (NEM), et sulfydrylreagens og av bafilomycin Aj, en selektiv inhibitor for vacuolar H+ -ATPaser [J.E. Bowman et al., Proe. Nati Acad. Sei. USA, 85,7972 (1988)], mens den ble ikke hemmet av ouabain, en inhibitor for Na<+>/K<+->ATPases; natrium-ortovanadat, en inhibitor for P-ATPaser eller av omeprazol eller SCH 28080, som begge er inhibitorer av gastrisk H<+>/K<+->ATPase [J.P. Mattsson et al., Acta Physiol. Scand., 146,253 (1992)].
Det er kjent at spesifikke inhibitorer av vacuolar ATPaser, så som bafilomycin Aj,kan hemme benresorpsjon i osteoklastkulturer [K. Sundkist et al, Biochem. Biophys.
Res. Commun. 168,309-313 (1990)]
Hemning av protontransport og v-ATPase aktivitet i membranblærer.
Fremstilling av rå benmikrosomer fra kalsium-sultete egg-leggende høner. Blærer ble fremstilt fra margben oppnådd fra tibiae og lårben av egg-leggende høner som var kalsium-sultet i minst 15 dager. I korthet ble benfragmenter skrapet med et 24 skalpel-blad, oppslemmet i 40 ml isoleringsmedium (0,2 M sukrose, 50 mM KC1,10 mM Hepes, 1 mM EGTA, 2 mM ditidtheitrol, pH 7,4) og filtrert gjennom en 100 fim porestørrelse nylonduk. Hele prosedyren ble utført ved 4°C. Etter homogenisering i en potter (20 slag) i 40 ml isoleringsmedium ble en innledende sentrifugering (6,500 x gmaks x 20 min) utført for å fjerne mitokondrier og lysosomer. Supernatanten ble sentrifugert ved 100,000 x Smaks 1 *tmie>°8 pelleten ble oppsamlet i 1 ml isoleringsmedium, delt opp i 200 (il alikvoter, umiddelbart frosset i flytende nitrogen og lagret ved -80°C. Proteininnholdet ble bestemt ved anvendelse av et Biorad kolorimetrisk sett i henhold til Bradford [M. Bradford, Anal. Biochem., 72,248 (1976)]. For protontransportforsøket ble 5-10 fil av membraner anvendt.
Rensning av osteoklastmembraner. 1 ml rå mikrosomale blærer fremstilt ovenfor ble satt (omtrent 0,2 ml pr. rør ) på topen av en sukrosetrinn-gradient bestående av 3,5 ml 15%, 30% og 45 vekt % sukrose i isoleringsmedium og sentrifugert ved 280,000 gmaks 1 2 timer (SW 41 Ti rotor). Etter sentrifugering ble 30-45% sukrosegrenseflatene oppsamlet, fortynnet ca. 20-ganger i isoleringsmedium og pelletert ved 100,000 gmaks 1 * time (SW 28 rotor). Pelleten ble deretter resuspendert i 1 ml isoleringsmedium, alikvotert og frosset i flytende N2 og lagret ved -80°C inntil anvendelse.
Human nyremembraner ble oppnådd fra cortex fra et menneskenyre, frosset umiddelbart etter kirurgi, i henhold til metoden angitt i litteraturen for bovin nyre (S. Gluck, J. Biol. Chem., 265,21957 (1990)).
Fremstilling av humane osteoklastmikrosomale blærer. Osteoklast-liknende gigant-celler isolert fra osteoklastoma-tumor ble homogenisert med en glass-teflon-homogenisator (1000 opm x 20 slag) og materialet ble sentrifugert ved 6000 x gmaks i 20 minutter. Den resulterende pellet ble deretter sentrifugert ved 100000 x gmaks i 60 minutter for å pelletere den mikrosomale fraksjon. Resuspendert i 1 ml isoleringsmedium pH 7,4, frosset ved flytende nitrogen-neddykking og lagret ved -80°C inntil anvendelse. Proton transport i membranblærer ble bedømt semi-kvantitativt ved å måle den innledende skråning av fluorescensstopp av acridinoransje (eksitasjon 490 nm; emisjon 530 nm) etter tilsetning av 5-20 u.1 membranblærer i 1 ml buffer inneholdende 0,2 M sukrose, 50 mM KC1,10 mM Hepes pH 7,4,1 mM ATP.Na2,1 mM CDTA, 5 uM valinomycin og 4 uM acridin oransje. Reaksjonen ble startet ved tilsetning av 5 mM MgSQ4. Resultater ble uttrykt som prosenten av gjennomsnittet av to kontroller. Hemning av bafilomycin-sensitiv ATPase-aktivitet ble bedømt i rensete membranblærer ved å måle frigjøringen av uorganisk fosfat (Pi) i løpet av 30 min. inkubering ved 37°C i en 96-brønners plate enten i nærvær eller i fravær av bafilomycin Al. Reaksjonsmediet inneholdt 1 mM ATP, 10 mM HEPES-tris pH 8,50 mM KC1,5 uM valinomycin, 5 \ sM nigericin, 1 mM CDTA-tris, 100 JiM ammonium-molybdat, 0,2 M sukrose og membraner (20 ug protein/ml). Reaksjonen ble initiert med MgSCq (8-armet pipette) og stanset etter 30 min. ved tilsetning av 4 volumdeler av malachittgrønt-reagens (96-armet pipette) fremstilt i henhold til Chan [ Anal. Biochem. 157,375 (1986)]. Absorbans ved 650 nm ble målt etter 2 min. ved anvendelse av en mikroplateleser. Resultater er uttrykt som nmol (Pi) x mg protein" ixmhr1 og representerer for hvert forsøk, middelet±sem av triplikater.
Farmakologiske data
Forbindelser beskrevet i foreliggende oppfinnelse kan hemme bafilomycin-sensitiv ATPase fra kyllingosteoklast i et område fra 50 nM til 2pM og av human osteoklast i et område fra 30 nM til 5 |iM.
Claims (6)
1. Forbindelse valgt fra listen bestående av: 4-(5,6-dildor-lH-indol-2-yl)-3-etoksy-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-benzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-3-benzyloksy-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-benzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-3-propoksy-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)benzamid; 4-(5,6-diklor-1 H-indol-2-yl)-N-[3-[4-(3-metoksyfenyl)piperazin-1 -yl]propyl] -3 - metoksybenzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-[3-[4-(2-pyrimidyl)piperazin-l-yl]propyl]-3-metoksybenzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-3-metoksybenzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(l,2,2,6,6-pentametylpiperidin-4-yl)-3-etoksybenzarnid; 4-(5,6-diklor-1 H-indol-2-yl)-N-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)-3-etoksybenzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-2,5-dimetoksybenzamid; 4-(5,6-diklor-1 H-indol-2-yl)-N-( 1,2,2,6,6-pentametylpiperidin-4-yl)-2,5-dimetoksybenzamid; 4-(5-metoksy-6-klor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-3-etoksybenzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-3-metoksy-N-((l-etoksykarbonylpentyl)piperidin-4-yl)benzamid; 4-(5,6-diklor-1 H-indol-2-yl)-3-metoksy-N-((karboksybutyl)piperidin-4-yl)benzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-3-(hydroksykarbonylmetoksy)benzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-3-(2-hydroksy-etoksy)benzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-3-(3-amino-propoksy)benzamid; 4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-3-(2-dimethlyarnino- etoksy)benzamid og
4-(5,6-diklor-lH-indol-2-yl)-N-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-4-yl)-3-(2,3-dihydroksy- propoksy)benzamid. eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk alseptebelt solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav for bruk som en aktiv terapeutisk substans.
3. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av sykdommer forbundet med overaktivitet av osteoklaster hos pattedyr.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av osteoporose og beslektete osteopene sykdommer.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av tumorer, spesielt de beslektet med nyre- kreft, melanom, tykktarmskreft, lungekreft og leukemi, ulcere (for eksempel kronisk gastritt og peptisk ulcer fremkalt av Helicobacter pylori), revmatpid artritt og faste tumorer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9914371.1A GB9914371D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-06-18 | Novel compounds |
PCT/EP2000/005672 WO2001002388A1 (en) | 1999-06-18 | 2000-06-16 | Indole derivatives and their use for the treatment of osteoporosis amongst other applications |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20016149D0 NO20016149D0 (no) | 2001-12-17 |
NO20016149L NO20016149L (no) | 2001-12-17 |
NO322313B1 true NO322313B1 (no) | 2006-09-11 |
Family
ID=10855696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20016149A NO322313B1 (no) | 1999-06-18 | 2001-12-17 | Indol-derivater, bruk av disse som medikament, farmasoytiske preparater inneholdende disse samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av sykdommer |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6787550B1 (no) |
EP (1) | EP1212317B1 (no) |
JP (1) | JP2003503490A (no) |
KR (1) | KR100701109B1 (no) |
CN (1) | CN1179960C (no) |
AR (1) | AR024390A1 (no) |
AT (1) | ATE276245T1 (no) |
AU (1) | AU768726B2 (no) |
BR (1) | BR0011708A (no) |
CA (1) | CA2376657A1 (no) |
CO (1) | CO5200757A1 (no) |
CZ (1) | CZ301697B6 (no) |
DE (1) | DE60013859T2 (no) |
DK (1) | DK1212317T3 (no) |
ES (1) | ES2226870T3 (no) |
GB (1) | GB9914371D0 (no) |
GC (1) | GC0000341A (no) |
HK (2) | HK1048468B (no) |
HU (1) | HUP0202049A3 (no) |
IL (2) | IL147012A0 (no) |
MX (1) | MXPA01013277A (no) |
MY (1) | MY129425A (no) |
NO (1) | NO322313B1 (no) |
NZ (1) | NZ516131A (no) |
PL (1) | PL352964A1 (no) |
PT (1) | PT1212317E (no) |
TR (1) | TR200103683T2 (no) |
TW (1) | TWI248440B (no) |
WO (1) | WO2001002388A1 (no) |
ZA (1) | ZA200200177B (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101106631B1 (ko) | 2003-02-13 | 2012-01-20 | 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 | 대사 질환의 치료용 화합물 |
AU2004259703A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
ITMI20040875A1 (it) * | 2004-04-30 | 2004-07-30 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati indolici utili per il trattamento della resistenza agli agenti antitumorali |
AU2005305609B2 (en) | 2004-09-17 | 2011-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphoindoles as HIV inhibitors |
CA2582674A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Myriad Genetics, Inc. | Compounds for alzheimer's disease |
US7833805B2 (en) * | 2004-10-21 | 2010-11-16 | University Of Cincinnati | Selectively permeable membranes on porous substrates |
EP1911744B1 (en) | 2005-07-20 | 2013-09-04 | Masanori Somei | Tryptophan derivative and use thereof |
ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
ITRM20050390A1 (it) * | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
CA2618634A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Irm Llc | Compounds and compositions as tpo mimetics |
EP1779849A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Nikem Research S.R.L. | V-ATPase inhibitors for the treatment of septic shock |
EP1779848A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Nikem Research S.R.L. | V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
US7820721B2 (en) | 2006-01-25 | 2010-10-26 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
KR20080089453A (ko) | 2006-01-25 | 2008-10-06 | 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 | 물질대사 장애의 치료용 화합물 |
EP1978948A4 (en) | 2006-02-02 | 2010-06-16 | Wellstat Therapeutics Corp | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISORDER |
JP2009543805A (ja) * | 2006-07-13 | 2009-12-10 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | インドリン誘導体及びgpr119作動物質 |
NZ575831A (en) | 2006-09-29 | 2011-12-22 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Enantiomerically pure phosphoindoles as hiv inhibitors |
UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
BRPI1008752B1 (pt) | 2009-02-16 | 2020-02-11 | Nogra Pharma Limited | Compostos alquilamido, composições farmacêuticas e usos dos mesmos |
WO2010144611A2 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | 3-V Biosciences, Inc. | Antivirals that target transporters, carriers, and ion channels |
SI2614052T1 (sl) * | 2010-09-08 | 2015-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Novi analogi piperazina kot širokospektralna protivirusna sredstva proti gripi |
WO2012045451A1 (en) | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen | Novel therapeutic treatment of progranulin-dependent diseases |
US20120142627A1 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-07 | Emory University | Monophosphate prodrugs of dapd and analogs thereof |
JP6301844B2 (ja) | 2012-02-09 | 2018-03-28 | ノグラ ファーマ リミテッド | 線維症の処置方法 |
KR20150002819A (ko) | 2012-04-18 | 2015-01-07 | 노그라 파마 리미티드 | 락토스 불내증의 치료 방법 |
CN113825739A (zh) | 2019-02-08 | 2021-12-21 | 诺格拉制药有限公司 | 制备3-(4’-氨基苯基)-2-甲氧基丙酸及其类似物和中间体的方法 |
CN113024432A (zh) * | 2019-12-24 | 2021-06-25 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种氨磺必利药典杂质的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2124511C1 (ru) * | 1993-05-14 | 1999-01-10 | Фармасьютикал Ко., Лтд | Производные пиперазина |
JPH10512251A (ja) | 1995-01-10 | 1998-11-24 | スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ | 骨粗鬆症の治療に有用なインドール誘導体 |
ATE277037T1 (de) * | 1996-07-09 | 2004-10-15 | Nikem Research Srl | Indolderivate zur behandlung von osteoporose |
KR20010033528A (ko) | 1997-12-24 | 2001-04-25 | 헨리 필리 파르, 올리비에 보우언 | 골다공증의 치료를 위한 a.o.에 유용한 인돌 유도체 |
-
1999
- 1999-06-18 GB GBGB9914371.1A patent/GB9914371D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-16 CN CNB008115974A patent/CN1179960C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-16 CO CO00045017A patent/CO5200757A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 HU HU0202049A patent/HUP0202049A3/hu unknown
- 2000-06-16 AT AT00943839T patent/ATE276245T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 NZ NZ516131A patent/NZ516131A/en unknown
- 2000-06-16 ES ES00943839T patent/ES2226870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 MY MYPI20002728A patent/MY129425A/en unknown
- 2000-06-16 DE DE60013859T patent/DE60013859T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 IL IL14701200A patent/IL147012A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-16 US US10/018,443 patent/US6787550B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-16 TR TR2001/03683T patent/TR200103683T2/xx unknown
- 2000-06-16 WO PCT/EP2000/005672 patent/WO2001002388A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-16 AU AU58165/00A patent/AU768726B2/en not_active Ceased
- 2000-06-16 KR KR1020017016180A patent/KR100701109B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 CZ CZ20014496A patent/CZ301697B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 PL PL00352964A patent/PL352964A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 BR BR0011708-0A patent/BR0011708A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 AR ARP000103010A patent/AR024390A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 DK DK00943839T patent/DK1212317T3/da active
- 2000-06-16 CA CA002376657A patent/CA2376657A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-16 PT PT00943839T patent/PT1212317E/pt unknown
- 2000-06-16 MX MXPA01013277A patent/MXPA01013277A/es active IP Right Grant
- 2000-06-16 JP JP2001507825A patent/JP2003503490A/ja active Pending
- 2000-06-16 EP EP00943839A patent/EP1212317B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-18 GC GCP2000726 patent/GC0000341A/en active
- 2000-07-06 TW TW089113348A patent/TWI248440B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-10 IL IL147012A patent/IL147012A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 NO NO20016149A patent/NO322313B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-09 ZA ZA200200177A patent/ZA200200177B/en unknown
- 2002-11-19 HK HK02108380.9A patent/HK1048468B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-20 HK HK03101303.7A patent/HK1049164A1/zh unknown
-
2004
- 2004-06-24 US US10/875,356 patent/US20040235930A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO322313B1 (no) | Indol-derivater, bruk av disse som medikament, farmasoytiske preparater inneholdende disse samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av sykdommer | |
WO2004024693A1 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物 | |
EP0914321B1 (en) | Indole derivatives for the treatment of osteoporosis | |
EP1187813A1 (en) | Azolylbenzamides and analogues and their use for treating osteoporosis | |
EP1042316B1 (en) | Indole derivatives useful a.o. for the treatment of osteoporosis | |
US6506758B2 (en) | Indole derivatives useful A.O. for the treatment of osteoporosis | |
JP2000514078A (ja) | 骨吸収阻害剤として有用なヘテロ芳香族ペンタジエン酸誘導体 | |
AU641759B2 (en) | Substituted indoles | |
JP2000514080A (ja) | 骨粗鬆症の治療用インドール誘導体 | |
WO2012174926A1 (zh) | N-取代异丙二甲薁磺酰胺类衍生物及其制备方法和用途 | |
CZ20002341A3 (cs) | Indolové deriváty vhodné pro léčení osteoporózy | |
MXPA00006340A (en) | Indole derivatives useful a.o. for the treatment of osteoporosis | |
JPH06211790A (ja) | フタルイミド誘導体 | |
JPH06184153A (ja) | 新規なフェノチアジン化合物及びその塩、それらの製法並びにそれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |