DK165325B

DK165325B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aza-17-substituerede 5alfa-androstan-3-oner

Info

Publication number: DK165325B
Application number: DK152579A
Authority: DK
Inventors: Gary H Rasmusson; David B R Johnston; Donald F Reinhold; Torleif Utne; Ronald B Jobson
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1978-04-13
Filing date: 1979-04-11
Publication date: 1992-11-09
Also published as: AR224011A1; DK165325C; AR231991A1; AT377767B; GR68531B; DK92192D0; DK92192A; PL126826B1; PT69451A; PL214881A1; YU86879A; PL223577A1; NO153141B; NO791220L; US4179453A; AR225045A1; AR241488A1; ES479576A1; FI67389C; AR222391A1

Description

i

DK 165325B

• Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-aza-17-substituerede 5a-androstan-3-oner, hvilke forbindelser er nyttige som testosteron-5 α-reduktaseinhibitorer.

5

Det er velkendt i teknikken, at visse uønskede fysiologiske manifestationer, såsom acne vulgaris, seborrhea, hirsutisme hos kvinder, skaldethed i mønster hos mænd og benign hypertrophia prostatae, er resultatet af hyper-10 androgen stimulering forårsaget af en for høj akkumulering af testosteron eller lignende androgene hormoner i metabolismesystemet. Tidlige forsøg på at tilvejebringe et kemoterapeutisk middel til imødegåelse af de uønskede resultater af hyperandrogenisitet resulterede i opdagel-15 sen af flere steroide antiandrogener, der har uønskede hormonelle virkninger i sig selv. F.eks. modvirker østrogenerne ikke blot virkningen af androgenerne, men de har også en feminiserende virkning. Ikke-steroide antiandrogener er også blevet udviklet, f.eks. 4*-nitro-3'-tri-20 fluormethylisobutyranilid. Se Neri et al., Endo., bind 91, nr. 2 (1972). Disse produkter er imidlertid, skønt man undgår hormonelle virkninger, perifert aktive, idet de konkurrerer med de naturlige androgener om receptorpladser, og derfor har de en tendens til at feminisere en 25 mandlig patient eller en kvindelig patients mandlige foster.

Det er nyligere blevet kendt i teknikken, at hovedmægleren eller regulatoren for den androgene aktivitet i nogle 30 organer er 5a-dihydrotestosteron, og at det dannes lokalt i organet ved påvirkning af testosteron-5α-reduktase. Det er derfor blevet postuleret og vist, at inhibitorer af testosteron-5a-reduktase vil tjene til at undgå eller mindske symptomer af hyperandrogen stimulering. Nayfeh et 35 al.. Steroids, 14, 269 (1969) viste in vitro, at methyl-4-androsten-3-on-17ΰ-carboxylat var en testosteron-5«-re-duktaseinhibitor. Derpå viste Voigt og Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973), canadisk patentskrift nr. 970 692,

DK 165325 B

2 * at ovennævnte ester og den tilsvarende frie syre 4-andro-sten-3-on-175-carboxylsyre begge er aktive inhibitorer for testosteron-5α-reduktase in vitro. De viste yderligere, at topisk anvendelse af enten testosteron eller 5a-5 dihydrotestosteron forårsagede forstørrelse af hunhamsterens flankeorgan, en androgenafhængig talgagtig struktur. Ledsagende administrering af 4-androsten-3-on-17£-carboxylsyre eller dets methylester inhiberede imidlertid det af testosteron frembragte respons, men inhiberede ikke 10 det af 5a-dihydrotestosteron frembragte respons. Disse resultater blev tydet på den måde, at de indikerede, at forbindelserne var antiandrogene på grund af deres evne . til at inhibere testosteron-5a-reduktase.

15 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er derfor kraftige antiandrogener på grund af deres evne til specifikt at inhibere testosteron-5a-reduktase.

20 Det har hidtil ikke været kendt at anvende ‘4-aza-17-sub-stituerede 5a-androstan-3-oner til behandling af hyperan-drogene tilstande. I belgisk patentskrift nr. 775 919 beskriver Selye en 4-azaforbindelse af anden art samt en lang række andre forbindelser, der yderligere har en el-25 ler flere carbonitrilsubstituenter, som et katatonisk middel.

En række 4-aza-steroidforbindelser af anden art er kendte. Se f.eks. beskrivelserne til US patenterne nr.

30 2 227 876, 3 239 417, 3 264 301 og 3 285 918, fransk pa tent nr. 1 465 544, Doorenbos og Solomons, J. Phar. Sci.

62, 4, pp. 628-640 (1973) og Doorenbos og Brown, J. Phar.

Sci., 60, 8, pp. 1234-1235 (1971). Intet i den kendte teknik foreslår imidlertid de her omhandlede hidtil 35 ukendte 4-aza-forbindelser eller deres anvendelse ved behandling af hyperandrogene tilstande.

DK 165325B

3

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte antiandrogene 4-aza-17-substituerede 5«-androstan-3-oner.

5 Opfindelsen angår således fremstillingen af hidtil ukendte forbindelser med den i kravet angivne formel I, hvor A er -CH2-CH2- eller -CH=CH- 10 hvori R er hydrogen, methyl, ethyl, ethenyl eller ethy-nyl, R' er hydrogen eller methyl, 15 R" er hydrogen eller /5-methyl, Z er (1) oxo (2) tf-hydrogen og o-hydroxy, 20 (3) α-hydrogen og (Y)nQ, hvor n « 0 eller 1, Y er en lige eller forgrenet carbonhydridkæde med 1-12 carbonato-mer, og Q er CONR®, hvor R® er 25 (i) hydrogen (ii) alkyl med 1-4 carbonatomer 9 10 9 10 (iii) NR R , hvor R og R hver for sig uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen, lige 30 eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, eller (iv) OM, hvor M er hydrogen eller alkalimetal, (4) eller 35 0 (5) hydrogen og cyano

DK 165325 B

4 eller farmaceutisk acceptable salte af de ovenfor angivne forbindelser med syrer eller baser.

Med mindre andet er angivet, omfatter formlerne såvel a-5 som β-stereokonfigurationer for forskellige substituen- ter.

Repræsentative forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er bl.a. følgende: 10 17Æ-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on 17 β -N,N-diethylcarbamoyl-4-aza-5a-androstan-3-on 17β-Ν,Ν-άϊβΐΙιγ1σ3Λ3πιογ1-4-3Πΐ1ηο-4-3Ζ3-5α-3ηάΓθ3ΐ3η-3-οη 17 β-acetoxy-4-aza-5a-androstan-3-on 15 4-aza-20-spirox-5«-an-3-on 4-methyl-4-aza-5a-20-spiroxan-3-on 17β-Ν-βΐ1ιγ1οηΛ3ΐηογ1-4-πιβΐ1ιγ1-4-3Ζ3-5α-3ηάΓθ8ΐ-3-οη 4-ethyl-4-aza-5a-20-spiroxan-3-on 17β-σ3Λοπιβΐ1ιοχγ-4-πιβΐ1νγ1-4-3Ζ3-5α-3^Γθ8ΐ3η-3-οη 20

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

De hidtil ukendte forbindelser med formlen I kan således 25 fremstilles ifølge fremgangsmådevariant a) I ved, at en forbindelse med den i kravet angivne formel IV, hvor R', R" og Z har den i det foregående angivne betydning, (1) behandles med et oxiderende middel ved reduceret tem- 30 peratur til dannelse af den tilsvarende 5-oxo-3,5- secoandrostan-3-onsyreforbindelse, (2) produktet fra trin (1) behandles med en amin med formlen RNI^ til dannelse af den tilsvarende 4-aza-5- 35 androsten-3-onforbindelse, der er substitueret i 4- stillingen med R, og

DK 165325B

5 (3) produktet fra trin (2) behandles med hydrogen under katalytiske betingelser til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori A er 5 Det sidste trin ved denne fremgangsmåde er således et hydrogeneringstrin, som indfører 5a-hydrogen. De i det foregående angivne reaktioner forklares mere detaljeret i eksempel 1-8 i det følgende, og reaktionerne vises skematisk ved hjælp af følgende reaktionsskema: 10

Z Z

« rf?21, rfø

U R" HO R

rnh2 20 (IV) \y (v) “ <11 n2?"'1

R R

30 (VH) (VI) 35

DK 165325 B

6 hvor R’, R", R og Z har den i det foregåendé anførte betydning.

Hvor det er ønsket at fremstille forbindelser med formlen 5 I, hvori A er -CH=CH-, kan der yderligere på de ved de i det foregående angivne procedurer opnåede produkter udøves følgende trin (fremgangsmådevariant a) II): (1) behandling af den 1,2-mættede forbindelse med lithi- 10 umdiisopropylamid til dannelse af det tilsvarende enolat, (2) behandling af enolatet fra trin (1) in situ med di-phenyldisulfid til dannelse af den tilsvarende a-phe- 15 nylthioforbindelse, (3) oxidation af produktet fra trin (2) til dannelse af den tilsvarende sulfoxidforbindelse, og 20 (4) opvarmning af produktet fra trin (3) til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori A er -CH=CH-.

En typisk procedure af denne type er beskrevet i eksempel 9 i det følgende.

25

En foretrukken fremgangsmåde ifølge fremgangsmådevariant b) til fremstilling af 17 0 -N, N-diethylcarbamoyl-4-methyl- 4-aza-5a-androstan-3-on, en særligt foretrukken forbindelse, omfatter følgende trin: (1) pregnenolon VIII, et 30 tilgængeligt udgangsmateriale, behandles ved haloform-

King-reaktionen med iod og pyridin til dannelse af 20-py-ridiniumiodidderivatet af pregnenolonen IX, (2) pyridini-umiodidderivatet IX methanolyseres til methylesteren af 17-carboxyandrostenol X med natriummethoxid og methanol, 35 hvorved der dannes esteren til udøvelse af den efterfølgende Oppenhauer-reaktion, (3) methylesteren af 17-carboxyandrostenol X behandles med aluminiumisopropoxid og

DK 165325B

7 cyclohexanon i et passende opløsningsmiddel, såsom toluen, til opnåelse af methyl-4-androsten-3-on-17-carboxylat XI, (4) det således dannede methyl-4-androsten-3-on-17-carboxylat XI hydrolyseres til den tilsvarende 17-syre 5 XII under sure betingelser i et methanol:vand-opløsningsmiddel i et omtrentligt forhold på 4:1 (5) 17-syren XII behandles derpå med et oxalylchloridpyridinkomplex i det omtrentlige forhold 1:1 i toluen eller et andet hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. xylen, til dannelse af 10 det tilsvarende 17-syrechlorid XIII, (6) 17-syrechloridet XIII behandles derpå in situ med et overskud af diethyl-amin til dannelse af 17Æ-N,N-diethylcarbamoyl-4-andro-sten-3-onen XIV, (7) 4-androsten-3-onen XIV, der således er dannet, oxideres ved behandling med natriumperiodat og 15 kaliumpermanganat under anvendelse af tert.-butanol og vand som et opløsningsmiddelsystem, hvorved man opnår den tilsvarende 5-oxo-3,5-secoandrostan-3-onsyre XV, (8) secoandrostansyren XV overføres derpå i den tilsvarende 4- aza-forbindelse XVI ved behandling deraf med methylamin 20 i ethylenglycol i et tidsrum på ca. 1 time, i løbet af hvilket tidsrum reaktionsblandingens temperatur forøges til 140-180°C, hvor den holdes i 0,5 til 5 minutter, (9) den resulterende 170-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza- 5- androsten-3-on XVI hydrogeneres derpå ved behandling 25 deraf med hydrogen ved rumtemperatur til 60°C eller højere under anvendelse af platinoxid som katalysator til dannelse af 170-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-onen XVII som slutprodukt, som derpå fraskilles og renses.

30

De i det foregående angivne reaktioner forklares mere detaljeret i eksempel 14 i det følgende, og de vises skematisk ved hjælp af følgende reaktionsskema: 35

DK 165325 B

8

?H3 CH, -+/"Λ iP

CO I 2 Sj==/ rb rVi ho^AJ p™ HiJO ch3ok

VIII IX

COOCE,

COOCK, 1 J

n^i +

Al (isogro )-^ NaOK/K ^ .

O5" °<k^ ch3oh/h2o (X) (xi) COOK C0C1 (XII) (XIII)

DK 165325B

9 CONEt2 CONEt« - f 1 nV ^jCu n ».τ' YMB! \ “h (XIV) (XV) CONEt2

rJT! M

«3 (XVI) (XVII)

De hidtil ukendte forbindelser med formlen I, som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan også fremstilles ved en fremgangsmåde, hvis sidste trin substituerer nitrogenet i A-ringen med en methylgruppe, 5 omfattende trinnene (1) behandling af en 5-oxo-3,5-seco- androstan-3-onsyreforbindelse med ammoniak til dannelse af den tilsvarende 4-aza-5-androsten-3-onforbindelse, (2) hydrogenering af produktet fra trin (1) ved behandling deraf med hydrogen under katalytiske betingelser til dan-10 nelse af 4-aza-5a-androstan-3-onforbindelsen, og (3) behandling af produktet fra trin (2) med et methylerings-middel, f.eks. natriumhydrid og methyliodid, til dannelse af 4-methyl-4-aza-5å-androstan-3-on-slutproduktet.

DK 165325B

10 ♦

Den ovennævnte fremgangsmåde er hensigtsmæssig til fremstilling af 17p-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on, en særligt foretrukken forbindelse, til hvilken udgangsmaterialet er 17£-N,N-diethylcarbamoyl-5-5 3,5-secoandrostan.-3-onsyre.

De i det foregående beskrevne reaktioner forklares mere detaljeret i eksempel '11 i det følgende og .angives skematisk ved hjælp af følgende reaktionsskemai I NH, I H /Pt °T°^^V ° f '

OH , H

(XVIil) (XIX) z s * r’ γλ s* j i

f I 'NaH/CH I a^N-KA

, -* I jj---R* ' 1 · R ' CH, H H (xx) (xxi) hvori A, R1, R" og Z har de ovenfor anførte betydninger.

Forbindelserne med formlen I kan også fremstilles ved en 10 fremgangsmåde, hvis sidste trin er ringslutning til dannelse af den nitrogenholdige A-ring, hvilken fremgangsmåde omfatter følgende trin: (1) behandling af en 5-oxo-3,5-secoandrostan-3-onsyreforbindelse med methylamin til dannelse af den tilsvarende 5-methylamin-3,5-secoandrostan-3-15 onsyreforbindelse, (2) reduktion under katalytiske betingelser af produktet fra trin (1) til dannelse af den tilsvaren- . de 5a-hydrogenforbindelse, og (3) opvarmning in situ af produktet fra trin (2) til ring slutning og dermed dannelse

DK 165325 B

11 af 4-methyl-4-aza-5cc-androstan-3-on-slutproduktet.

Den i det foregående angivne metode er hensigtsmæssig til fremstilling af 17p-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5oc-androstan-3-on, en særligt foretrukken forbindelse, til 5 hvilken udgangsmaterialet er 17β-Ν,N-diethylcarbamoyl- 5-oxo-3,5-secoandrostan-3-onsyre.

Ovennævnte reaktioner forklares mere detaljeret i eksempel 12 i det følgende og vises skematisk ved hjælp af efterfølgende reaktionsskema: 2 -i a r'JT _J K* R* I i 1

Yl CH3NH2 , 1 2/ 0H ^3 (XXII) (XXIII) varme

-> Z

A R'jT J

o I H ^ ck3 (XXIV) hvori A, R', R" og Z har de ovenfor anførte betydninger.

Den særligt foretrukne forbindelse 17p~N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5<*_-androstan-3-on, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, hvis sidste trin er addition af nf-diethyl- 10

DK 165325B

12 amidsidekæden, omfattende følgende trin (fremgangsmådevariant h)): (1) behandling af 17p~carboxy-4-androsten-3-on med et oxiderende middel, f.eks. natriummetaperiodat, til dannelse af 5-oxo-3,5-secoandrostan-3, I7p -dionsyre, (2) behandling 5 af produktet fra trin (1) med methylamin til dannelse af 17^-carboxy-4-methyl-4-aza-EPC-androsten-3-on, (3) hydrogenering af produktet fra trin (2) under katalytiske betingelser til dannelse af 17p-carboxy-4-methyl-4-aza-5ot-androstan-3-on, (4) dannelse af natriumsaltet af produktet fra trin (3) og 10 behandling af dette med oxalylchlorid til dannelse af 17§-chlorcarbonyl-4-methyl-4-aza-5<*.-androstan-3-on, og (5) behandling af produktet fra trin (4) med diethylamin til dannelse af 17|3-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5oL-androstan- 3-on.

De ovennævnte reaktioner forklares mere detaljeret i eksempel 13 i det følgende og vises skematisk ved hjælp af følgende reaktionsskema:

DK 165325B

13 i'0H. ^-°h

> /vUJ

(XXV) (XXVI) f i?

C-OH C-OH

™3 CH® (XXVII) (XXVIII)

f B

ΠΥ ^¾¾1¾ ^ ^sixU—· -n^ (XXXIX) (XXX)

Den særligt foretrukne forbindelse 173-N,N-diethylcarbamoyl- 4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on, kan også fremstilles ved en fremgangsmåde, hvis sidste trin er diethylering af den tilsvarende 17P-carbamoylforbindelse, eller ved en 5 fremgangsmåde, hvis sidste trin er monoethylering af den tilsvarende 17P-N-ethylcarbamoylforbindelse. Disse to fremgangsmåder omfatter følgende trin:

DK 165325 B

14 (1) behandling af 17β-carboxy-4-me thyl-4-az a- 5 oc-andro stan- 3-on med med oxalylchlorid til dannelse af 17β- chlorcar-bonyl-4-methyl-4-aza-5oi-androstan-3-on, (2) behandling af produktet fra trin (1) med ammoniak til 5 dannelse af 17β-carbamoyl-4-methyl-4-aza-5α:-androstan- 3-on, og (3) behandling af produktet fra trin (2) med et ethylerings-middel, såsom ethylbromid eller diethylsulfat, i nærværelse af ækvimolære mængder natriumhydrid eller na- 10 triummethylat til dannelse af det ønskede slutprodukt, eller (2a) behandling af produktet fra trin (l) med monoethylamin til dannelse af den tilsvarende 17β-N-ethylcarbamoyl-forbindelse, og 15 (3a) behandling af produktet fra trin (2a) med et monoethyle rende middel, såsom ethylbromid og natriumhydrid, til dannelse af det ønskede slutprodukt.

Ovennævnte reaktioner forklares mere detaljeret i eksemplerne iS og 16 i det følgende og vises skematisk ved hjælp ?n af det efterfølgende reaktionsskema:

DK 165325 B

15 Λ°Η S-cib c

I H ^ H

CH3 ch3 9 C - nh2 NHsi

EtNH I

/7 iXr 7 rN1C2H5>2 f^N^S / ch3 å-S(C2H )2 /^tBr CH3 \EtBr ch3h

DK 165325 B

16

Hidtil Tikendte forbindelser med formlen I, som er^l-for-· bindeiser, dvs. hvor A er -CH=CH-, og hvori 4-nitrogenatomet bærer en substituent forskellig fra hydrogen, kan fremstilles ved de procedurer, der er beskrevet i eksempel 9 i det føl-5 gende. Hvor 4-nitrogenatomet er substitueret alene med hydrogen, kan forbindelserne fremstilles efter de procedurer, der er beskrevet i eksempel 10 i det følgende.

De efterfølgende eksempler forklarer fremgangsmåden i-følge opfindelsen nærmere.

10 EKSEMPEL 1 17P-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on_ A. 5-oxo-N, N-diethvl-4-etienamid 20 g natrium-3-oxo-4-etienat blev suspenderet i 360 ml 15 tør benzen og 0,13 ml pyridin og afkølet til 14°C. Suspensionen blev behandlet med 20 ml oxalylchlorid og omrørt ved 15°C i 15 til 20 minutter. Suspensionen blev inddampet til tørhed og det faste stof derpå opslemmet til en suspension i 125 ml tør tetrahydrofuran. Denne suspension 20 blev derpå sat til en opløsning af 25 ml diethylamin i 125 ml tetrahydrofuran og omrørt ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter blandingen blev udhældt i 4 liter isvand.

Der dannedes et halvkrystallinsk bundfald, som blev extra-heret med ethylacetat, vasket med vand og derpå med mættet 25 saltvandsopløsning og tørret og inddampet til 25,7 g produkt. Produktet blev omkrystalliseret fra ethylether; det første hold krystaller udgjorde 10,0 g og havde et smeltepunkt på 127-129°C, og den anden portion udgjorde 3»1 g og havde et smeltepunkt på 114-119°C.

DK 165325 B

17 B. 17P-N,N-diethylcarbamoyl-5-oxo-3,5-secoandrostan-3-on-syre_ 15 g af produktet fra trin A blev opløst i 150 ml dichlor-methan og 75 ml methanol og afkølet til -78°C, hvoref-5 ter ozon blev boblet gennem opløsningen, indtil en blå farve forblev. Reaktionsopløsningen blev derpå opvarmet til stuetemperatur og skyllet med nitrogen, hvorefter den blev inddampet til tørhed ved 35°C. Resten blev opløst i benzen og extraheret tre gange med 2,5 N NaOH. Disse ba-10 siske vaskevæsker blev kombineret og syrnet med koncen treret HC1, extraheret med benzen, vasket, tørret og inddampet til 11,5 g af et hvidt krystallinsk fast stof. Produktet blev omkrystalliseret fra ethylacetat og fandtes at have et smeltepunkt på 205-208°C.

15 C. 17P-N,N-diethylcarbamoyl-4-aza-4-methyl-5-androsten-3- on _

Til 190 ml ethanol blev der sat 26,3 g af produktet fra trin B til dannelse af en opløsning. Opløsningen blev afkølet i isbad og mættet med methylamin og derpå opvar-20 met ved 180°C i 8 timer. Reaktionsblandingen blev dernæst afkølet til stuetemperatur og inddampet til opnåelse af 22,3 g af et gulligt fast stof. Efter chromatografering og omkrystallisering fra ethylether viste slutproduktet sig at have et smeltepunkt på 120-122°C.

25 D. ^-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-aza-5a-androstan-3- on_______________

Til 1 liter iseddikesyre blev der sat 36,5 g af produktet fra trin C til dannelse af en opløsning. Opløsningen blev derpå behandlet med 3>5 g platinoxid-katalysator og hydro-30 generet ved 40 psi ved stuetemperatur i 8 timer. Reaktionsblandingen blev derpå filtreret og inddampet til tørhed. Resten blev opløst i chloroform og vasket med en bicarbo-

DK 165325 B

18 natopløsning, saltvand, og derpå tørret og inddampet til tørhed. Produktet blev omkrystalliseret fra ethylether til opnåelse af 30,65 g af et hvidt krystallinsk slutprodukt med et smeltepunkt på 168-170°C.

5 EKSEMPEL 2-8

Ved at gå frem efter de i eksempel 1 beskrevne procedurer, men ved at erstatte 3-oxo-4-etienatet i trin A med en ækvimolær mængde af en anden tilgængelig eller let frem-stillelig 3-oxo—A -forbindelse eller ved at erstatte 10 diethylaminen med en ækvimolær mængde af en anden passende amin, fremstilledes de i det følgende angivne forbindelser med formel I.

DK 165325B

19

Tabel 1 i1«

Eksempel ·. , Smp.

nr. R RJ (°C.) 2 H CON(CH2CH3)2 263-265 Η 1-1 283-285

O

4 CH3 I-j 138-140

O

5 H C0CH3 272-275 6 CH3 C0CH3 218-220 7 CH3 CONHCH2CH3 249-251 8 H C00CH3 300-302 20

DK 165325B

EKSEMPEL 9 17P-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-53L-androst-l-en-3-on

En opløsning af 0,20 g vandfri diisopropylamin i 5,0 ml vand-5 fri tetrahydrofuran behandles ved -78°C under nitrogen med 0,9 ml 2,2 M butyllithium. Efter 20 minutters forløb ved -78°C sættes en opløsning af 388 mg 17p-N,N-diethylcarbamoyl-4-me-thyl-4-aza-5oL-androstan-3-on i 3 ml tetrahydrofuran dråbevis til reaktionsblandingen. Efter omrøring ved -78°C i 30 minut-10 ter sættes en opløsning af 440 ml phenyldisulfid i 1 mg tetrahydrofuran langsomt til reaktionsblandingen. Efter omrøring i 10 minutter ved -78°C får reaktionsblandingen lov at opvarme til stuetemperatur. Blandingen sættes derpå til vand, og produktet extraheres over i ethylacetat. Det organiske lag vas-15 kes med fortyndet natriumhydroxidopløsning, vand, fortyndet saltsyre og endelig med mættet natriumchloridopløsning. Opløsningen tørres over calciumsulfat og koncentreres derpå til det rå faste produkt. Eluering gennem 30 g silicagel med stigende mængder ethylacetat i hexan giver 2-phenylthioderivatet 20 som en tilsyneladende blanding af 2 isomere. Dette materiale behandles, suspenderet i 5 ml 20%'s vandig methanol, med en opløsning af 2-25 ml natriummetaperiodat i 2 ml vand. Efter omrøring i 16 timer fortyndes reaktionsblandingen med vand og extraheres med methylenchlorid. Det organiske lag vaskes 25 · med vand, tørres og koncentreres, hvorved det rå sulfoxid bliver tilbage. En opløsning af dette materiale i 5 ml toluen koges under tilba.gesvaling i 30 minutter. Opløsningsmidlet fjernes, og resten chromatograferes på 20 g silicagel under eluering med stigende mængder ethylacetat i ether.

30 Slutproduktet krystalliserer efter triturering med ether.

35 21

DK 165325B

EKSEMPEL 10 17^-NyN-diethylcarbamoyl-4-aza-5c^randrost-3-on

En opløsning af 291 mg 17P-N,N-diethylcarbamoyl-4-aza-5a-androstan-3-on i. 3 ml methylenchlorid sættes ved 0°C til en 5 opløsning af 117 ml trimethyloxoniumfluorburat i methylenchlorid. Blandingen omrøres derpå ved 0°C i 4 timer og behandles derefter med 125 ml 1,5-diazobicyclo -[5,4,Q]-undec- 5-en. Omrøringen fortsættes i 2 timer, og reaktionsblandingen fortyndes med vandfri ether. Den organiske opløsning ud-10 skilles fra resten og koncentreres under reduceret tryk, hvilket efterlader den rå lactimether. Dette materiale overføres derpå i den tilsvarende Δΐ-forbindelse i overensstemmelse ved de procedurer, der er beskrevet i eksempel 14.

15 EKSEMPEL 11 l73-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a>androstan-3-on A. 173-N,N-diethylcarbamoyl-4-aza-5-androsten-3-on

En opløsning af 90 g 17P-N,N-diethylcarbamoyl-5-oxo-3,5-secoandrostan-3-onsyre. i 600 ml tør ethanol mættet med am-20 moniak ved 0°C opvarmes i en bombe ved 180°C i 8 timer. Efter afkøling får den noget brunlige opløsning lov at afdampe, og der koncentreres til tørhed, hvilket giver et gulligt skum, som efter tri turering medJ.cyclohexan giver 17β-N,N-diethylcarbamoyl-4-aza-5-androsten-3-on.

25 B. 17B-N,N-diethylcarbamovl-4-aza-5a-androstan-3-on

En opløsning af 25 g af den i trin A fremstillede forbindelse i 140 ml iseddikesyre hydrogeneres ved 40 psi og stuetemperatur i nærværelse af 2,5 g platinoxid og 0,1 ml perchlor-syre. Efter optagelse af den teoretiske mængde hydrogen, der 30 kræves, efter ca. 6 timers forløb, filtreres resten, og fil- 22

DK 165325B

tratet koncentreres til tørhed. Resten opløses i 100 ml methyl enchlorid, vaskes to gange med 50 ml mættet natriumchlo-ridopløsmng og derpå med 50 ml af en 5%'s natriumbicarbonat-opløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat koncentreres 5 opløsningen til tørhed, og restolien opløses i ethanol, filtreres med aktivt kul, og der tilsættes langsomt vand, indtil krystallisering begynder. Efter køling ved 5°C frafiltreres det krystallinske produkt; det vaskes med vand og tørres.

C. 17B-N,N-diethvlcarbamovl-4-methvl-4-aza-5a-androstan-5-on 10 En opløsning af 36 g af produktet fra trin B behandles i 700 ml toluen med en opslemning af 5>4 g 50$’ s natriumhy-dridemulsion i 20 ml toluen, efterfulgt af langsom tilsætning af 16 g methyliodid. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur afskrækkes eventuelt uomsat natriumhydrid med 5 ml 15 ethanol i 25 ml toluen efterfulgt af 1 liter vand. Produktet extraheres 3 gange med 500 ml toluen hver gang, og de kombinerede extrakter vaskes derpå 3 gange med vand, tørres over magnesiumsulfat, og filtratet koncentreres til tørhed. Den rene 17β-Ν,Ν- diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5o(.-androstan-20 3-on opnåes ved krystallisering fra ethanol og vand.

EKSEMPEL 12 17B-N ,N-diethvlcarbamovl-4-methvl-4-aza- 5a-androstan-.5-on

En opslemning af 20 g 17β-Ν ,N-diethylcarbamoyl-5-oxo-3,5-seépandrostan-3-onsyre i 120 ml ethanol mættes med gasfor-25 mig methylamin og sættes til en autoklav indeholdende 2 g forudreduceret platinoxid i 25 ml ethanol. Blandingen reduceres derpå i 6 timer ved 40 psi og 40°C. Autoklaven ventile- . res dernæst, lukkes igen og opvarmes ved 180°C i 8 timer til bevirkning er ringslutning. Blandingen filtreres, og filtra-30 tet koncentreres i vacuum til tørhed. Resten udkrystalliseres fra ether. Filtrering og tørring giver i det væsentlige ren 17p-N,N-diethylcarbamoyl-4-me.thyl-4-aza-5c<c-androstan-3-on.

23

DK 165325B

EKSEMPEL 13 176-N,N~diethylcarbamovl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-5-on A. 5-OXO-3,5-secoandrostan-3,17fi~dionsyre

Til 31,6 g (0,1 mol) 17-carboxy-4-androstan-3-on i 1100 ml 5 tert.-butanol sættes en opløsning af 27,6 g kaliumcarbonat i 150 ml vand. Der fremstilles en opløsning af 148 g natrium-metaperiodat i 925 ml vand, og 185 ml af denne opløsning tilsættes på én gang, idet resten tilsættes med en hastighed på 37 ml pr. minut. En 1,6 %’s vandig opløsning af kaliumperman-10 ganat (18, 5 ml) tilsættes i forhold til den oprindelige mængde periodatopløsning, og derefter tilsættes efter behov for at holde en pinkfarvet reaktionsblanding. Under tilsætningsperioden holdes temperaturen ved 35° C. Efter omrøring i yderligere 2 timer filtreres blandingen, og der tilsættes en 15 tilstrækkelig mængde natriumbi sulfit til at fjerne den lyserøde farve. Blandingen koncentreres derpå til det halve volumen, syrnes og ekstraheres over i ethylacetat. Opløsningen koncentreres derpå til opnåelse af produktet, 5-oxo-3,5-seco-androstan-3,173“ dionsyre, med en tilstrækkelig renhed til an-20 vendelse i det næste trin.

B. 17-carboxy-4-methyl-4-aza-5-androstan

En opslemning af 20 g af produktet fra trin A i 150 ml ethanol mættes med methylamin på gasform, og blandingen overføres til en autoklav og opvarmes ved 180° C i 8 timer. Blandingen af-25 køles derpå og koncentreres til tørhed. Resten opslemmes i vand, syrnes og filtreres til opnåelse af 17-carboxy-4-methyl- 4-aza-5-androstan~3-on.

C. 17“Carbo3cy-4-methyl-4-aza-5a-androstan-5-on

En opløsning af 10,0 g af produktet fra trin B i 40 ml is-30 eddikesyre og 0,05 ml perchlorsyre hydrogeneres ved 40 psi ved stuetemperatur med 1,0 g platinoxid som katalysator. Efter ophør af hydrogenoptagelsen frafiltreres katalysatoren, og

DK 165325B

24 filtratet koncentreres til næsten tørhed. Resten opløses i fortyndet vandig natriumbicarbonat, behandles med 1,0 g aktivt kul, filtreres, og filtratet syrnes. Produktet filtreres og tørres.

5 D. 17B-N,N-diethvlcarbamovl-4-methvl-4-aza-5a:-androstan-5-on 5,0 g af produktet fra trin C behandles med en ækvivalent mængde 1 N natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres natten over, lyofiliseres og tørres over phosphorpentoxid i vakuum. Natriumsaltet af 17-carboxyforbindelsen, der dannes således, 10 suspenderes i 100 ml tør toluen. Opslemningen afkøles til 15° C, og 3 ml oxalylchlorid tilsættes dråbevis ved 15° C. Blandingen omrøres i yderligere 20 minutter og koncentreres derpå til tørhed. Dernæst tilsættes 30 ml tetrahydrofuran, og den opnåede blanding sættes under afkøling og omrøring til en op-15 løsning af 6 ml diethylamin i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 1 time og udhældes i 1 liter vand. Produktet ekstra-heres over i chloroform, vaskes successivt med fortyndet natriumbicarbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning og tørres derpå over magnesiumsulfat. Chloroformekstrakten 20 destilleres i vakuum, og resten krystalliseres fra ether til opnåelse af i det væsentlige ren 17B-N, N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5oc-androstan-3-on.

EKSEMPEL 14 17B-N,N-diethvlearbamovl-4-methvl-4-aza-5tt-androstan-5-on 25 A. (5B-hydroxypregn-5-en-20-on-21-yl)pyridinumiodid

Til 2 liter pyridin blev der sat 1 kg (3,16 mol) pregnenolon, og blandingen blev opvarmet til 90° - 95° C under moderat omrøring, hvorefter pregnenolonen var helt opløst. Til blandingen blev der derpå forsigtigt sat ialt 866,1 g (3,41 mol) 30 iod i løbet af 15 - 20 minutter, og reaktionsblandingens temperatur viste sig at stige til 120° C. Blandingen blev omrørt i 1 time ved 100° C eller derover, hvorefter den fik lov at

DK 165325 B

Zd afkøle gradvist i 1 time og derpå blev anbragt i et bad af koldt vand for at bringe den til stuetemperatur. Produktet blev opsamlet på en middelporøs silicagelskilletragt, og det viste sig at være gummiagtig og gellignende. Filtreringen blev 5 lettet ved tilsætning af pyridin, og det filtrerede produkt blev vasket 6 gange med 300 ml· pyridin og derpå 6 gange med 300 ml ether, efterfulgt af lufttørring. Produktet, der havde et smeltepunkt på 228° - 230° C, blev opnået i et udbytte på 99 % (1635,8 g).

10 B. Methvl-5-androsten-36-ol-17B-carboxylat

Til en kolbe blev der sat 2,7 kg (5,177 mol) (3p-hydroxypregn- 5- en-20-on-21-yl)pyridiniumiodid, 13,5 liter methanol og 900 g natriummethoxid. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 1 time, hvorefter den fik lov at afkøle til ca. 53° C og der-15 naest blev afskrækket ved tilsætning af 24 liter is og 2 liter vand, hvilket bragte reaktionsblandingens temperatur ned på 5° C. Blandingen blev derpå neutraliseret ved tilsætning af 2100 ml 1:1 saltsyre og vand, hvilket gav en pH-værdi på 6- 7. Blandingen henstod i 45 minutter, hvorpå der blev op-20 samlet på en Lapp-skilletragt, efterfulgt af omhyggelig vask med koldt vand, indtil det meste af farven var vasket ud. Produktet blev kort tørret på skilletragten og derpå overført til to glasskåle for tørring i en luftovn ved 50° C natten over. Produktudbyttet var 83,6 % (1440 g).

25 C. Methyl-4-androsten-3-on-17B-carboxylat

Til en kolbe blev der sat 160,0 g methyl-5-androsten-3P-ol-17B“carboxylat, 2,4 liter sigtetørret toluen og 680 ml cyclo-hexanon. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling, og eventuelt tilstedeværende vånd blev fjernet ved azeotrop.

30 destillation i 15 minutter, d.v.s. indtil destillatet var klart. Derpå blev der på én gang tilsat 88 g aluminiumiso-propoxid i 320 ml tør toluen som en opslemning. Reaktionsblandingen blev kogt under tilbagesvaling under fjernelse af ca. 800 ml toluen i løbet af 1 time. Blandingen blev derpå

DK 165325B

26 afkølet til 25° C, og der blev tilsat 40 g diatomé-jord, efterfulgt af 80 ml vand. Blandingen blev omrørt i 10 minutter og filtreret gennem diatomé-jord, derpå vasket 3 gange med 300 ml toluen. Filtratet blev koncentreret til næsten tørhed, 5 derpå afkølet i et isbad. Det produkt, der udkrystalliserede, henstod ved 0° - 5° C, blev opsamlet og vasket med kold hexan, derpå tørret i vakuum. Produktudbyttet var 83,6 % (133 g), og produktet havde et smeltepunkt på 130° - 132° C.

D. 4-androsten-3-on-17B-carboxylsyre 10 Til 2,462 kg methyl-4-androsten-3-on-17P-carboxylat i 24,6 liter methanol blev der sat 1,23 kg kaliumhydroxid i 4,9 liter vand. Reaktionsblandingen blev kogt under tilbagesvaling under nitrogen i 6 timer og fik derpå lov til at afkøle til stuetemperatur natten over. Blandingen blev syrnet med 3200 ml 15 6 N saltsyre. Størstedelen af produktet udkrystalliserede som fine krystaller. Derpå blev der tilsat 14 liter vand i en strøm i løbet af 30 minutter, hvilket bevirkede udfældning af resten af produktet. Blandingen henstod under omrøring i 4 timer ved 30° C og blev dernæst filtreret på en tragt og 20 vasket med vand, indtil vaskevandet viste sig neutralt.

Produktet blev tørret i en ovn ved 50° C natten over, og det blev opnået i 98 %*s udbytte (2,313 g) og havde et smeltepunkt på 245° - 248° C.

E. 176-N, N-diethylcarbamovl-4-androsten-3-on 25 Til en kolbe blev der sat 700 g 4-androsten-3-on-17P-carboxyl-syre og 11,6 liter toluen, der var azeotroptørret. Til blandingen blev der sat 226 ml sigtetørret pyridin, hvorefter der forsigtigt blev tilsat 250 ml oxalylchlorid i 250 ml tørret toluen i løbet af 20 minutter. Reaktionsblandingen 30 henstod i 1 time ved stuetemperatur og blev derpå afkølet til 10° C. Dernæst blev der tilsat sigtetørret diethylamin i et lige så stort volumen tør toluen i en tilstrækkelig mængde til opnåelse af et vedvarende alkalisk pH. Ca. 2,4 liter opløsning var påkrævet. Reaktionsblandingen henstod i

27 DK 165325 B

30 minutter og "blev derpå afskrækket ved tilsætning af 16 liter isvand. De resulterende lag blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret 3 gange med 4 liter ethylacetat. De kombinerede organiske lag blev vasket med 8 liter vand og salt-5 syre for at gøre portionen sur (pH 3), og derpå med 8 liter vand og endelig med 8 liter mættet natriumchloridopløsning. Portionen blev tørret over natriumsulfat og derpå koncentreret til et lille volumen på 3 - 4 liter på en stor roterende inddamper. Derpå blev der sat 4 literhexan til portionen, og 10 den blev afkølet til 0° - 5° C i 1 time. Produktet blev opsamlet og vasket 3 gange med små mængder kold hexan, derpå tørret i en luftovn natten over ved 40° - 50° C. Produktet, der havde et smeltepunkt på 119° - 121° C, blev opnået i 75 %fs udbytte (616,5 g).

15 F. 176-N.N-diethvlcarbamovl-5-oxo-3.5-secoandrostan-5-onsvre

Til en kolbe blev der sat 600 g 17P~N,N-diethylcarbamoyl-4-androsten-3-on og 18 liter tert.-butanol, hvori det var opløst. Derpå blev der feilsat en opløsning af 258 g natriumcarbonat i 1200 ml vand. Dernæst blev der i løbet af 1,5 timer tilsat 20 en opløsning af 2,4 kg natriumperiodat i 18 liter vand, mens der i samme tidsrum blev tilsat 1340 ml 2 %’s kaliumpermanga-nat for at vedligeholde den lyserøde farve for reaktions-blandingen. Temperaturen blev holdt mellem 25° og 40° C under tilsætningen. Blandingen henstod 2 timer, blev filtreret, 25 og filterkagen blev vasket med vand. Tert.-butanolen blev afdampet, indtil der kun var en vandig opløsning tilbage, og denne blev d.erpå afkølet til 10° C og syrnet med 110 ml 50 9ό * s svovlsyre (pH 3). Den vandige opløsning blev ekstraheret 3 gange med 6 liter ethylacetat. De kombinerede ethylacetat-30 vaskevæsker blev vasket med 4 liter 5. %'s natriumbi sulfatopløsning, efterfulgt af vask 2 gange med 4 liter mættet natriumchloridopløsning. De kombinerede ekstrakter blev tørret over natriumsulfat og koncentreret til 1,5 liter og derpå bragt til kogepunktet, hvorefter de henstod i 2 timer ved 35 5° - 10° C. Portionen blev filtreret, og filterkagen blev vasket med ethylacetat. Der blev opnået 77 % (488 g) af et 28

DK 165325 B

produkt med et smeltepunkt på 205° - 208° C.

G. 17B-N.N-diethvlcarbamoyl--4-methvl-4-aza-5-androsten-5-on I en gradueret cylinder holdt i et tørisbad blev der konden-5 seret 200 ml methylamin, som derpå under omrøring blev sat til 1250 ml ethylenglycol ved stuetemperatur. Der blev observeret en volumenforøgelse på 16 %. Methylamin/ethylenglycol-opløsningen blev sat til· 250 g 17β-Ν,N-diethylcarbamoyl-5-oxo-3,5-secoandrostan-3-syre i en 3 liters kolbe. Der op-10 nåedes opløsning på nogle få minutter. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 110° C i løbet af 40 minutter, og opvarmningen blev fortsat med en hastighed på 2 deg. pr. minut, indtil temperaturen nåede 180° C. Derpå blev varmen fjernet.

Den totale opvarmningstid var 70 minutter. Reaktionsblandin-15 gen blev afskrækket i 10 liter vand, og der opnåedes en mælket opløsning, som :blev ekstraheret 5 gange med 2 liter dichlor-methan. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med 4 liter vand syrnet med koncentreret saltsyre, 4 liter 5 %’s natriumbicarbonatopløsning og 3 gange med 4 liter vand. De 20 kombinerede organiske ekstrakter blev derpå tørret over natriumsulfat og behandlet med 50 g siliciumdioxid og dernæst koncentreret til tørhed. Resten blev opløst i en opløsning af 750 mg cyclohexanon i 750 ml n-hexan og henstod derpå under omrøring ved stuetemperatur natten over. Produktet blev filtreret, 25 vasket med n-hexan og tørret i vakuum. Det endelige udbytte af et produkt, der havde et smeltepunkt på 115° - 118° C, var 91 % (226 g).

H. 173-N,N-diethylcarbamovl-4-methvl-4-aza-5a-androstan-3-on

Til en kolbe blev der sat 150 g 17P-N,N-diethylcarbamoyl-4-30 methyl-4-aza-5-androsten-3-on og 750 ml iseddikesyre, og blandingen blev opvarmet til 60° C under nitrogen ved 45 psi i 4 timer. Produktet blev filtreret, filterkagen vasket med dichlormethan, og filtratet blev koncentreret til tørhed.

Resten blev opløst i 750 ml dichlormethan og vasket to gange 35 nied 500 ml 1 N svovlsyre, en gang med 500 ml vand, en gang 29

DK 165325B

med 500 ml med mættet natriumbicarbonatoplø sning og en gang med mættet natriumchloridopløsning. Opløsningen blev tørret over magnesiumsulfat og behandlet med 15 g aktivt kul og filtreret gennem 75 g siliciumdioxid. Filterkagen 5 blev vasket med 1 liter dichlormethan, og der blev koncentreret til tørhed. Resten blev opløst i 450 ml ethylacetat, og opløsningen henstod i 1 time ved stuetemperatur og 1 time i et isbad. Produktet blev frafiltreret og vasket med 50 ml ethylacetat, dernæst med 100 ml n-hexan og tørret.

10 Filtratet blev koncentreret til tørhed, opløst i 100 ml ethylacetat, henstod 2 timer ved stuetemperatur, blev filtreret og vasket med 15 ml ethylacetat og 100 ml n-hexan. Produktudbyttet var 76,6% (115 g), og produktet havde et smeltepunkt på 172° - 174° C.

15 EKSEMPEL 15 176-N,N-diethylcarbamovl-4-methvl-4-aza-5g-androstan-3-on A. 176-carbamoyl-4-methvl-4-aza-5a-androstan-5-on

Til en toluenopløsning af 17P-chlorcarbonyl-4-methyl-4-aza-5g-androstan-3-on sættes en opløsning af ammoniak i 20 tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Tilsætning af vand og ekstraktion med ethylacetat. giver mellemproduktamidet.

B. 176-N.N-diethvlcarbamovl-4-methvl-4-aza-5g-androstan-5-on

Produktet fra trin A ethyleres med ethylbromid i nærværelse 25 af en ækvimolær mængde natriumhydrid i en toluenopløsning. Anvendelse af 2 mol af ethylbromidet pr. mol produkt fra trin A giver slutproduktet.

EKSEMPEL 16 173-N.N-diethvlcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5g-androstan-5-on 30

DK 165325B

A. 173-N-ethvlcarbamovl-4-methvl--4-aza-5a-androstan--3-on

Til en toluenopløsning af 17P-carbonylchlor-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on sættes en opløsning af monoethylamin i tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved 5 stuetemperatur. Tilsætning af vand og ekstraktion med ethyl-acetat giver 17p-N-ethylcarbamoyl-produkt.

B. r73-N,N-diethylcarbamovl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on

Produktet fra trin A ethyleres under anvendelse af ethylbromid og natriumhydrid på samme måde som beskrevet i trin B i 10 eksempel 16, men under anvendelse af et mol ethylbromid pr. mol af produktet fra trin A.

EKSEMPEL 17 N-methyl-N-[17β- ( N *, N *-diethylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5a- · androst-3-en-3-yl1aminhvdrochlorid_ 15 Til en blanding af 160 mg trimethyloxoniumfluorborat i 3 ml methylenchlorid sættes ved 0°C en opløsning af 375 mg 13/3- N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on i 3 ml methylenchlorid. Efter omrøring ved 0° - 5° C i 6 timer: får blandingen lov at henstå ved stuetemperatur natten over.

20 Diazabicyclo[5.4.0.]undec-5-en (160 mg) tilsættes, og det organiske lag fortyndes med vandfri ether. Den faste rest fjernes ved centrifugering, og det organiske lag koncentreres til tørhed, hvilket efterlader A2-lactiminomethylether. En blanding af dette materiale med 1,0 g methylamin i 5 ml 25 toluen opvarmes i et lukket rør ved 100° C i 24 timer. Efter afkøling åbnes røret, og opløsningen koncentreres til tørhed under en nitrogenstrøm. Resten opløses i 8 ml ethylacetat, og der indføres en langsom strøm af vandfrit hydrogenchlorid ved 0° C.- Det udfældede produkt, som fjernes ved céntrifuge-30 ring, vaskes to gange med ether og tørres i vakuum, og det er N-methyl-N- [17β- (N1, N1 -diethylcarbamoyl) -4-aza-4-methyl-5a-andr o stan-3-en-3-yl ] amin-hydr ochlorid.

31

Farmaceutisk aktivitet

Den 5a-reduktaseinhiberende aktivitet af de 4-aza-17-sub-stituerede 5a-androstan-3-oner fremstillet ved fremgangs-5 måden ifølge opfindelsen blev bestemt ved sammen at inkubere forskellige mængder af en prøveforbindelse (angivet i ng) og et enzympræparat (0,21 ml) under anvendelse af progesteron (tabel I) og den mest foretrukne forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, 17/5-10 N, N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on (tabel II) som indre standard. Den procentvise inhibering indikerer inhibering af overføringen af radioaktiv testosteron i dihydrotestosteron.

15 Tabel I

Procentvis 5a-reduktaseinhibering af forbindelser med formlen I i forsøg, hvor den indre standard var progesteron.

20 2 \ ^ ^ ( I ”1 R* 25 h/\/\ 0 ] ^ R"

R

30 35 32

DK 165325B

5a-reduktaseinhibering, % R R' R" Z 150 ng 50 ng 25 ng H CH_ H C0N(Et)9 95,95 81 5------- CH9 CHq H CON (Et) 9 99,4 75 ά d Z 87 100 H CH9 H C09Me 95 98 54 72,5 10 CH9 CHq H /—v 81 73 63 <i > 84 H CH3 H 68 62 48 V" 15------- H CH3 H C02K 58 CH3 CH3 H COMe 100 85 H CH3 H COMe 100 92 2Q CH3 CH3 H CONHEt 83 CHg Η H OH 81 CH CH CH 3 /~\ 95 h > 100 X'* 91 25

Modionen i Z er H.

30 35 33

DK 165325B

De tilsvarende værdier (%) for progesteron anvendt som indre standard, var som følger: 150 ng/rør: 70, 90, 87, 100, 97, 76, 54, 63, 68,6, 68,5, 59, 64, 69, 78, 74 5 50 ng/rør: 39, 57, 38

Tabel II

Procentvis 5a-reduktaseinhibering af forbindelser med 10 formlen I i forsøg, hvor den indre standard var forbindelsen ifølge eksempel 1.

Z

- 11'

15 J

ch3 20 25 30 35 34

DK 165325 B

Z 150 ng 50 ng 25 ng 16 2/3 ng 5 ng 1 ng 0,2 ng CH(CH3)(C02)Me 86.75 61 45 34 4 - O 60,67 42 25 - · - 5----:----- CN 68 56 - 31 - - CH2C02Na 97 - 56.94 - 46.87 CH2C02Et 88-77 52 - CH,CON(Et) 97 - 92,98,87 - 70.78.69 47.26 3 10 _f_* ___ CH(CH3)CON{Et)2 83 83 49 14 - CH(CH3)C02Na 96 - 92.90 - 84,73,69 42.36 16,18 CH(CH3){CH2)2C02Me 84 - 51.50 - 13.25 15 CH(CH3)(CH2)2C02Na 88 - 77.85 - 57,72 COjMe 95.2 - 61.59 - 27.19 CH(CH3)(CH2)2CON(Et)2 100 - 43.73 - 14.31 COjNa 91 63.64 - 28.18 20 CON(Et)2(A=-CH2=CH2-) 66.63 22 5 - (30 ng) (6 ng) CONH(CH2)7Me 99-91 - 76,75 27 COK(iPr)2 100 74 - 51 -

25 ICOH(Me)2 100 I - I 83.78 I - I 35 I - I - I

CONH2 91 - 47 - 21 -

En eventuel oodion i Z er H.

30 35 35

DK 165325B

De tilsvarende værdier (%) for 170-N,N-diethylcarbamoyl~ 4-methyl-4-aza-5o-androstan-3-on (forbindelsen ifølge eksempel 1) anvendt som indre standard var som følger: 5 50 ng/rør: 88, 87, 89, 89, 88 25 ng/rør: 80, 77, 78, 83, 85, 77, 81, 74, 86, 58, 74, 91, 84 16 3/4 ng/rør:66, 64 5,5 ng/rør: 53, 34, 63, 60, 54, 47, 39, 50, 40, 49, 36, 10 45 1,9 ng/rør: 23 15 20 25 30 35

Claims

20 R" er hydrogen eller /5-methyl, Z er (1) oxo, (2) b-hydrogen og a-hydroxy, '25 (3) α-hydrogen og (Y)nQ, hvor n « O eller 1, Y er en lige eller forgrenet carbonhydridkæde med 1-12 carbonato-mer, og 8 8 Q er COR , hvor R er 30 (i) hydrogen (ii) alkyl med 1-4 carbonatomer 9 10 9 10 (iii) NR R , hvor R og R hver for sig uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen, lige el- 35 ler forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, eller (iv) OM, hvor M er hydrogen eller alkalimetal, (4) - 37 0\.' eller 5 (5) hydrogen og cyano eller farmaceutisk acceptable salte deraf med syrer eller baser, kendetegnet ved, at 10 a) (I) en forbindelse med formlen: z « I IV 15 ^ R" 20 hvor R', R" og Z har den i det foregående angivne betydning, (1) behandles med et oxidationsmiddel ved reduceret temperatur til dannelse af den tilsvarende 5-oxo-3,5- 25 secoandrostan-3-onsyreforbindelse, (2) produktet fra trin (1) behandles med en amin med formlen RNI^, hvor R har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af den tilsvarende 4-aza-5-andro- 30 sten-3-on-forbindelse substitueret i 4-stillingen med R, hvor R har den ovenfor angivne betydning, og (3) produktet fra trin (2) behandles med hydrogen under katalytiske betingelser til dannelse af en forbindel- 35 se med formlen I, hvori A er DK 165325B 38 (XX) eller til fremstilling af forbindelser med formel I, hvori A er -CH=CH-, udføres yderligere følgende trin på produkter fremstillet ved procedurerne (I) i det foregående: 5 (1) behandling af den 1,2-mættede forbindelse med lithi-umdiisopropylamid til dannelse af det tilsvarende enolat, 10 (2) behandling af enolatet fra trin (1) in situ med di- phenyldisulfid til dannelse af den tilsvarende a-phe-nylthioforbindelse, (3) oxidation af produktet fra trin (2) til dannelse af 15 den tilsvarende sulfoxid-forbindelse, og (4) opvarmning af produktet fra trin (3) til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori A er -CH=CH-, 20 eller at (III) en forbindelse med formlen: z 25
30 R hvor R, R’, R" og Z har den ovenfor angivne betydning, behandles med hydrogen under katalytiske betingelser til dannelse af en forbindelse med formlen I,hvori A.er 35 og om ønsket udføres ovennævnte trin (II) yderligere, DK 165325 B 39 b) eller til fremstilling af en forbindelse med formlen: H(C2HS)2 c=o
5 I _) T' 10 (1) behandler pregnenolon med iod og pyridin til dannelse af det tilsvarende 20-pyridiniumiodid-derivat af pregnenolon, (2) methanolyserer produktet fra trin (1) til dannelse af 15 methylesteren af 17-carboxyandrostenol, (3) behandler produktet fra trin (2) med aluminiumiso-propoxid og cyclohexanon til dannelse af methyl-4-an-drosten-3-on-17-carboxylat, 20 (4) hydrolyserer produktet fra trin (3) til dannelse af den tilsvarende 17-syreforbindelse, (5) behandler produktet fra trin (4) med et oxalylchlo- 25 ridipyridinkomplexs til dannelse af den tilsvarende 17-syrechloridforbindelse, (6) behandler produktet fra trin (5) in si tu med diethyl-amin til dannelse af 170-N,N-diethylcarbamoyl-4-an- 30 drosten-3-on, (7) oxiderer produktet fra trin (6) med natriumperiodat og kaliumpermanganat i et tert.-butanol:vand-opløsningssystem til dannelse af den tilsvarende 5-oxo- 35 3,5-secoandrostan-3-on-syreforbindelse, DK 165325B 40 (8) behandler produktet fra trin (7.) med methylamin i ethylenglycol til dannelse af 170-N,N-diethylcarba-moy 1 - 4 -me thy 1 -4-aza-5-androsten-3-on, 5 (9) hydrogenerer produktet fra trin (8) ved behandling deraf med hydrogen under katalytiske betingelser til dannelse af slutproduktet, 170-N,N-diethylcarbamoyl- 4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on, eller 10 c) (1) behandler 4-androsten-3-on-170-carboxylsyre med et oxalylchlorid: pyridinkomplex til dannelse af det tilsvarende 17-syrechlorid, 15 (2) behandler produktet fra trin (1) in situ med diethyl-amin til dannelse af 17b-N,N-diethylcarbamoyl-4-an-drosten-3-on, 20 (3) oxiderer produktet fra trin (2) med natriumperiodat og kaliumpermanganat i et tert.-butanol:vand-opløsningssystem til dannelse af den tilsvarende 5-oxo- 3,5-secoandrostan-3-onsyref orbindelse, 25 (4) behandler produktet fra trin (3) med methylamin i ethylenglycol til dannelse af 170-N,N-diethylcarba-moyl-4-methyl-4-aza- 5 -androsten-3 -on, (5) hydrogenerer produktet fra trin (4) ved behandling 30 deraf med hydrogen under katalytiske betingelser til dannelse af slutproduktet, 170-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on, eller d) behandler 17 5-N, N- diethylcarbamoy1-4-methyl-4-aza-5- 35 androsten-3-on med hydrogen under katalytiske beting elser til dannelse af slutproduktet, 17fi-N,N-diethyl-carbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on, eller DK 165325 B 41 e) behandler 17/5-N,N-diethylcarbamoyl-4-aza-5a-andro-stan-3-on med et methyleringsmiddel til dannelse af slutproduktet, 170-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4- aza-5«-androstan-3-on, eller 5 f) · opvarmer 170-N,N-diethylcarbamoyl-5a-hydrogen-5-meth- ylamin-3,5-secoandrostan-3-on-syre til ringslutning og dannelse af slutproduktet, 170-N,N-diethylcarbamo-yl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on, eller 10 g) behandler 17-chlorcarbonyl-4-methyl-4-aza-5a-andro-stan-3-on med diethylamin til dannelse af slutproduktet , 17 i) -N, N-diethylcarbamoyl - 4-methyl - 4- aza-5o -andros tan-3-on, 15 eller h) 20 (1) behandler 17/5-carboxy-4-androsten-3-on med et oxida tionsmiddel til dannelse af den tilsvarende 5-oxo- 3,5-secoandrostan-3-on-170-syre, (2) behandler produktet fra trin (1) med methylamin til 25 dannelse af 170-carboxy-4-methyl-4-aza-5a-androsten- 3-on, (3) behandler produktet fra trin (2) med hydrogen under katalytiske betingelser til dannelse af 170-carboxy- 30 4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on, (4) danner natriumsaltet af produktet fra trin (3) og behandler det med oxalylchlorid til dannelse af 17/J-chlorcarbonyl-4-methyl-4~aza-5a-androstan-3-on, og 35 (5) behandler produktet fra trin (4) med diethylamin til dannelse af slutproduktet, 170-N,N-diethylcarbamoyl- DK 165325B 42 4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on, eller i) behandler 17 i - carb amoy 1 - 4 -methyl -4-aza-5a- andr os t an- 3-on med et ethyleringsmiddel til dannelse af slut-5 produktet, 170-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza- 5a-androstan-3-on, eller j ) behandler 170-N-ethylcarbamoy 1 -4-methyl-4-aza-5 α-an-drostan-3-on med et ethyleringsmiddel til dannelse af 10 slutproduktet, 170-N,N-diethylcarbamoyl-4-methyl-4- aza-5a-androstan-3-on, eller k) behandler 170-N,N-diethylcarbamoyl-5-oxo-3,5-secoan-drostan-3-onsyre med methylamin under katalytiske be-15 tingelser eller med ammoniak efterfulgt af hydroge nering under katalytiske betingelser og methylering, hvorpå en ifølge en vilkårlig af metoderne a)-k) fremstillet forbindelse om ønsket overføres i et farmaceutisk 20 acceptabelt salt deraf med en syre eller base. 25 30 35