przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych w polozeniu 17 *l-aza-3o0-androstanonów-3 uzytecznych jako inhibitory 3 Wiadomym jest, ze pewne niepozadane objawy fizjologiczne, jak tradzik pospolity, nadmierne owlosienie u kobiet i lysienie mezczyzn oraz dobrotliwy przerost gruczolu krokowego sa wynikiem hiperandro^onicznej stymulacji, powodowanej nadmierna akumulacja testosteronu lub podobnych hormonów androgonowych iv ukladzie metabolicznym.Wczesne próby opracowania czynnika choinoterapeutycznego leczacego niepozadane skutki hiperandrogonii doprowadzily do odkrycia kilku steroidowych androgenów, które jednakze wykazuja niepozadana klasna czynnosc hormonalna.Przykladowo estrogeny nie tylko przeciwdzialaja androgenom, lecz równiez dzialaja feminizujaco. Opracowano takze antyandrogeny niesteroidowe, np. ^*-nitro-3*-tróJfluoro- metyloizobutyranilid, patrz \'eri i inni, i^ndo, vol. 91 nr 2 /1972/. Jednakze produkty te, choc pozbawione czynnosci hormonalnej dzialaja obwodowo, wspólzawodniczac z natural¬ nymi anurogenami na receptorach i stad maja tendencje do fetninizowania meskiego biorcy lub meskiego plodu u biorcy zenskiego.Ostatnio odkryto, ze glównym mediatorem czynnosci androgenowej w pewnych narzadach jest 5^C-dwuwodorotestosteron, tworzacy sie w danym organie pod wplywem 5X» reduktazy testosteronowej. Na tej podstawie postulowano i wykazano, ze inhibitory 5^0-reduktazy testosteronowej beda zapobiegac objawom stymulacji hiperandrogenowej lub lagodzic jo.Nayfeh i inni, Steroids, ik% 269 /19Ó9/ wykazali in vitro, ze ester metylowy 17 OC - karboksyandrosten-5-onu-3 Jest inhibitorem 5 Yoigt i lisie, Endoorinology, 92, 1216 /1973/, kanadyjski opis patentowy nr. 970 692 wykazali, ze powyzszy ©ster i wolny kwas - 17DC-karboksyandrosten-4-on-3 sa aktywnymi fnhibitorami 3 Wykazali oni równiez, ze miejscowe stosowanie testosteronu lub 5oC-dwuwodorote¬ stosteronu powoduje powiekszenie gruczolu pachwinowego u samicy Ohoalka, który jest androgonozalezna struktura wydzielajaca tluszcz. Równoczesne podanie 17oC-karboksy- androsten-4-onu-3 lub jeGo estru metylowego inhibitujo reukeju wywolana testosteronem, lecz nie inhibituje reakcji na jji-dwuwodorotestostrrou. iowyzszc wyniki interpreto¬ wano jako wskazujace na to, ze zwiazki te sa antyandrogciiiic wskutek zdolnosci inhibitowania 5 Tak wiec nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa silnyni antyandro- genami wskutek zdolnosci specyficznego inhibitowania 50C-reduktazy testosteronowej.Podstawione w polozeniu 17 4-aza-5cC -androatanóny-3 nie byly dotychczas stosowane do leczenia stanów hiperandrogenicznych, aczkolwiek w belgijskim ^opisie patentowym nr 775 919 Selye przedstawia ten zwiazek oraz inne, majace dodatkowo jeden lub wiecej podstawników karbonitrylowych, jako czynniki katatoksyczne, uzyteczne miedzy innymi w leczeniu przerostu gruczolu krokowego.Znanych jest szereg zwiazków 4-azo-steroidowych, patrz np. opisy patentowe 5t« Zjedm Ameryki nr 2 227 876, 3 239 4l7» 3 264 301 i 3 285 918; francuski opis patento¬ wy nr 1 ^65 544; Dooreabos i Solomons, J. Pharm. Sci., 62, 4, atr. 638-640 /1973/ oraz Doorenbos i Brown, J. Phar. Sci«, 60, 8, str. 1234-1235 /1971/* Jednakze zaden ze znanych zwiazków nie sugeruje zwiazków 4-azo- wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku lub stosowania ich w leczeniu stanów hiperandrogenii.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych antyandrogenowych podsta¬ wionych w polozeniu 17 4-aza-5oC*androstononów-3 oraz ich pewnych izomerów przestrze¬ nnych i pochodnych* Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym A oznacza -CH0CHp-, -C/CII,./CK0- lub rodnik o wzorze 2, B oznacza rodnik o wzo- rze 3, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, etenylowy lub 2 3 2 3 etynylowy lub grupe NR*"R , gdzie R** i R oznaczaja atomy Wuuoru lub rodniki metylowe \ # lub U oznacza grupe cyjanowa, R wo wzorze 1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik 6 -metylowy, R oznacza rodnik p -metylowy lub grupe wodorotlenowa, Z oznacza atom tlenu, A -II i Cv-Oli lub °C -H lub o»C-OH lub grupe /Y/ Q, gdzie n = 0 lub 1, Y oznacza prusty lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy o n 8 8 1 do 12 atomach wegla, a Q oznacza rodnik -COR , gdzie R oznacza atom wodoru, grupe 9 10 9 10 wodorotlenowa, rodnik C . alkilowy, grupe NR R , gdzie R iTl niezaleznie ozna¬ czaja atom wodoru, rodnik C k alkilowy o Lancuchu prostym lub rozgalezionym, rod- 9 10 nik Co £ cykloalkilowy lub rodnik fonyIowy lub R i U lacznio z atomem azotu, z któ¬ rym sa zwiazane, stanowia 5-6 czlonowy nasycony pierscien, zawierajacy ewentualnie 8 jeden dalszy heteroatom, wybrany sposród atomów tlenu i azotu lub R oznaczaja grupe oR , gdzie R oznacza M, gdzie M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego lub R oznacza rodnik Cj.jo alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym lub rod¬ nik benzylowy lub Q oznacza grupe <-R , z tym, ze dla 17^0 -Cli n musi byc równe 1, 12 gdzie R oznacza rodnik c1-20 alkilokarbonylawyt fenylo-C. n -alkilokarbonylowy, C~-10 cykloalkilokarbonylowyi benzoilowy lub C^ „ alkoksykarbonylowy lub Z we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze 4, w którym przerywana linia zastepuje 17 oC -H lub grupe NIWOR 3, « tym, ze dla 17 oC -OH n musi byc równe 1, gdzie R1** oznacza rodnik ' „0 QAQ 1- I *- alkilowy lub grupe N"R R v lub Z oznacza grupe cyjanowa lub totrazolilowa oraz dopu¬ szczalnych w farmacji soli powyzszych zwiazków.Jezeli nie podano inaczej, dopuszczalne sa konfiguracje^ lub B poszczególnych podstawników.Reprezentatywnymi zwiazkami wytwarzanymi spos obem wedlug wynalazku sa miedzy innymi nastepujace:126 826 3 17 Q -N,N-dwumetylokarbamylo-4-metylo-4-aza-5 ÓC -androstenon-3» 17 0 -N,N-dwuetylokar- baaylo-4-aza-5 cC -androst&non-3f 17 £-NtN-dwuetylokarbamylo-4-amino-4»aza5oC-andro¬ stenon-3; 17/9 -acetoksy-4-aza-5 0^ -androstenon-J} 4-aza-20spiroks-5 OC -anon-3J 4-metylo-4-aza-5 d^ -20-spiroksanon-3f 17/8 -N-etylokarbamylo-4-metylo-4-aza-5 cG -androjte- »on-3; 4-etylo-4-aza-5 -androstenon-$#< Nowe zwiazki o wzorzel, otrzymuje sie wedlug wynalazku ze zwiazku o wzorze 5f w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, w sekwencji reakcji obejmujacej - dzialanie na zwiazek o wzorze 5 czynnikiem utleniajacym w obnizonej temperaturze, z wytworzeniem odpowiedniego 3-karboksy-5~tceto-3f 5-sekoandrostanu, - dzialanie na otrzymany wyzej produkt amina o wzorze R NH?, z wytworzeniem odpo- 1 wiedniego 4-aza-5-androstenonu-3 podstawionego w polozeniu 4 podstawnikiem R oraz, - dzialanie na powyzszy produkt wodorem w obecnosci katalizatora, z wytworzeniem Tak wiec ostatnia operacja w sposobie jest uwodornienie wprowadzajace 5 OC-H* Powyzsze reakcje sa przedstawione na schemacie i zilustrowane w przykladaoh I-YIII* Nowe zwiazki z podstawnikiem 1,2 o6-metylenowym, tj* zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza rodnik o wzorze 2 mozna otrzymywac znanymi sposobami, jak np* opisany w Chem* and Ind str. 1710/10 pazdziernika 1964/ przez Loeva i innych* Sposoby wytwarzania nowych zwiazków, wyzej opisane ogólnie, sa zilustrowane ponizszymi przykladami* EESEtiS^-ll.. 17 fi -N,N-dVuetylokarbamylo-4-metylo-4-aza-5 °C -androstenon-3.A, 3-keto-K,N-dwuetylo-4-etienamid* 20 g 3-keto-4-etienianu w postaci soli sodowej zawieszono w 360 ml suchego ben¬ zenu i 0,13 ml pirydyny i oziebiono do 14 C* Zawiesine zadano 20 ml chlorku oksalilu i w ciagu 15-20 minut mieszano w 15 C* Z kolei zawiesine odparowano do sucha i zewieszo- no w 125 ml suchego czterowodorofuranu* Te zawiesine dodano do roztworu 25 ¦! dimetyloa¬ miny w 125 ml czterowodorofuranu i mieszano w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, po czym wylano mieszanine do 4 litrów wody z lodem* Wytracil sie polkrystaliczny osad, który ekstrahowano octanem etylu, przemyto woda i nasycona solanka, wysuszono i odparowano, otrzymujac 25,7 g produktu* Produkt przekrystaiizowano z eteru etylowego; pierwszy rzut 10,0 g mial temperature topnienia 127-129°C, a drugi rzut 3.1 g mial temperature topienia 114-119°C* B» 3-karboksy-17 p -N,X-dwuetylokarbaBylo-5-keto-3f5-sekoandrostan* 15 g produktu z etapu A rozpuszczono w 150 ml dwuchlorornotanu i 75 nil metanolu i oziebiono do -78 C, po czym przepuszczano przez roztwór ozon do utrzymania sie niebies¬ kiej barwy. Nastepnie roztwór reakcyjny podgrzano do temperatury pokojowej i przedmucha¬ no azotem, po czym odparowano do sucha w 35°C* Pozostalosc rozpuszczono w benzgnie i trzykrotnie ekstrahowano 295^h NaCH* Zasadowe ekstrakty polaczono, zakwaszono stezonym HC1 i ekstrahowano benzenem, a benzenowy ekstrakt przemyto, wysuszono i odparowano, otrzymujac 11,5 6 krystalicznej pozostalosci barwy bialej* Produkt przekrystalizowano z octanu etylu, otrzymujac substa¬ ncje o temperaturze topnienia. 205-208 c* C. 17 & -N,N-dwuetylokarbamylo-4-aza-4-metylo-5 oC -androstenon-3« Sporzadzono roztwór 26,3 S produktu z etapu B w 190 ml etanolu* Roztwór oziebiono w lazni z lodem i wysycono metyloamina, a nastepnie w ciagu 8 godzin ogrzewano w 100°C.Mieszanine reakcyjna oziebiono do temperatury pokojowej i odparowano, otrzymujac 22,3 g stalego produktu zóltawej barwy* Po chromatografii i krystalizacji z eteru etylowego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 120-122°C.D* 17 B -N,N-dwuetyLokarbamylo-4-metylo»4-aza-5 C^ -androstanon-3.Sporzadzono roztwór 36,5 g produktu z etapu C w 1 litrze lodowatego kwasu octo¬ wego* Roztwór zadano 3,5 g tlenku platyny i uwodorniono pod cisnieniem 2,8 atm , w4 126 826 temperaturze pokojowej, w ciagu 8 godzin. Mieszanine reakcyjna przesaczono i odparowa¬ no dn sucha. Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie, a roztwór przemyto roztworem wodo- roweclanu i solanka, wysuszono i odparowano do sucha. Produkt przekrystalizowano z eteru etylowego i otrzymujac 30,65 g krystalicznego, bialej barwy produktu koncowego, o tempera¬ turze topnienia 1ó8-170°C.Przvklad_ II-VIII. Sposobem opisanym w przykladzie I, zastepujac 3»keto-4-ftiBBlan w etapie A równomolowa iloscia dostepnego lub latwego do otrzymania zwiazku 3-keto £ lub zastepujac dwuetyloamine równomolowa iloscia innej odpowiedniej aminy, otrzymano przedstawione w tablicy zwiazku o wzorze 6 /mieszczacym sie w zakresie ogólnego wzoru 1/ Tablica /Zwiazki o wzorze 6/ Nr przykladu Znaczenie podstawnika R R T Temperatura topnienia, C II III IV V VI VII VIII H H CH II CH CII II C0N/CH2CH / wzór k wzór k CCCH3 CCCH3 comici:2Ci'i3 C(j0CHo 263-265 283-285 138-140 272-275 218-220 2^9-251 300-302 Zastrzezeni • patent o we Sposób wytwarzania nowych podstawionych w polozeniu 17 4 aza-5 CH^-.-C/CH^/CIU- lub rodnik o wzorze Zt 3 oznacza -c/chycn2. nów-3 o wzorze 1 , w którym A oznacza rodnik -CII rodnik o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, atenyIowy 2 3 2 3 lub etynylowy lub grupe NR R , gdzie R i R oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe 1 * lub R oznacza grupe cyjonowa, a R we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik p -metylowy, R oznacza rodnik 0 -metylowy lub grupe wodorotlenowa, Z oznacza atom tlenu, Pi -II i % -OH lub cC-K lub rJ -CII lub grupo /Y/ Q, gdzie n±0 lub 1, Y oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy o 1 do 12 atomach wegla a Q oznacza rodnik -CCR gdzie R oznacza atom wodoru, grupe wodorotlenowa, rodnik C„ 9 10 9 10 ¦' alkilowy, grupe NR l\ , gdzie R i R niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik C ^ alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik C0 ^ cykloalkilowy lub rodnik feny- 9 10 •* Iowy lub R i R Lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, stanowia 5-6 czlonowy nasyo cny pierscien, zawierajacy ewentualnie jeden dalszy heteroatom, wyux«ny sposród ato¬ mów tlen 1 azotu lub R oznacza grupe OR , gdzie R oznacza M, gdzie M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego lub R oznacza rodnik C4 AQ alkiloy o Lancuchu pro- 12 stym lub rozgalezionym lub rodnik benzylowy lub Q oznacza grupe OR , z tym, ze dla 17 oC-OH n musi byc równe 1, gdzie R oznacza rodnik C« ^n alkilokarbonylowy, fenj^lo-C,. 20 alkilokarbonylowy, Cj, 10~cykloalkilokarbonylowy, benzoilowy lub C1_g alkoksykarbonylowy lub Z we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze 4, w którym przerywana linia zastepuje 17 oC -II, lub grupe NHCOR , z tym, ze dla 17 OC -OH n musi byc równe 1, gdzie R J oznacza rodnik 9 10 C. .^ alkilowy lub grupe NR R lub Z oznacza grupe cyjanowa lub tetrazolilowa oraz dopuszczalnych w farmacji soli powyzszych zwiazków, znamienny tym, ze na zwia¬ zek o wzorze 5t w którym wszystkie symbole naja wyzej podane znaczenia dziala sie czynni¬ kiem utleniajacym w obnizonej temperaturze, otrzymujac odpowiedni 3-karboksy-5-keto-3,5- sekoandrostan, na który dziala sie amina o wzorze R NHp, otrzymujac odpowiedni 4-aza-5- androstenon-3 podstawiony w polozeniu 4 podstawnikiem R , a ten z kolei zwiazek katality¬ cznie uwodornia, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1f w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenia.126 826 WZÓR 1 -CH CH- WZOR 2 I N ii WZÓR L WZÓR 5 } rIh WZÓR 3 WZÓR 6126 826 WZÓR S" WZÓR 1.SCHEMAT PracowniaPoligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL