FI67389C - Framstaellning av saosom 5alfa-reduktas-inhibitorer anvaendbara 4-aza-17-substituerad-5alfa-androstan-3-oner - Google Patents
Framstaellning av saosom 5alfa-reduktas-inhibitorer anvaendbara 4-aza-17-substituerad-5alfa-androstan-3-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI67389C FI67389C FI791193A FI791193A FI67389C FI 67389 C FI67389 C FI 67389C FI 791193 A FI791193 A FI 791193A FI 791193 A FI791193 A FI 791193A FI 67389 C FI67389 C FI 67389C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- aza
- androstan
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 phenylthio compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- XWFWMYFLNHTEBF-RVPRXVRWSA-N methyl (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC(C(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 XWFWMYFLNHTEBF-RVPRXVRWSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N pregnenolone succinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 4
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical class I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WWXDNYIMBIXQKN-GOAHMHIGSA-N (3aS,3bS,9aR,9bS,11aS)-N,N-diethyl-9a,11a-dimethyl-7-oxo-2,3,3a,3b,4,8,9,9b,10,11-decahydro-1H-indeno[5,4-f]quinoline-6-carboxamide Chemical compound C(C)N(C(=O)N1C2=CC[C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CCC1=O)C)CC WWXDNYIMBIXQKN-GOAHMHIGSA-N 0.000 description 2
- VMNRNUNYBVFVQI-QYXZOKGRSA-N (5s,8s,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 VMNRNUNYBVFVQI-QYXZOKGRSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBWDOBGKBXFRNJ-CXWWUJLYSA-N CCN(CC)C(N([C@@H](CC1)[C@](C)(CC2)[C@@H]3[C@@H]1[C@H](CCC1)[C@]1(C)CC3)C2=O)=O Chemical compound CCN(CC)C(N([C@@H](CC1)[C@](C)(CC2)[C@@H]3[C@@H]1[C@H](CCC1)[C@]1(C)CC3)C2=O)=O LBWDOBGKBXFRNJ-CXWWUJLYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QKXFBVMFKBSRTD-WGBDHRSASA-N (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1[C@]2(C)[C@@H](CC=1)[C@@H]1CC[C@H]3C[C@H](O)CC[C@]3(C)[C@H]1CC2 QKXFBVMFKBSRTD-WGBDHRSASA-N 0.000 description 1
- ZCFIZYOPIMNSHX-MVGOCFBLSA-N (3as,3bs,9ar,9bs,11as)-6,9a,11a-trimethyl-7-oxo-2,3,3a,3b,4,8,9,9b,10,11-decahydro-1h-indeno[5,4-f]quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@]2(C)C(C(O)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CC=C3N(C)C(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 ZCFIZYOPIMNSHX-MVGOCFBLSA-N 0.000 description 1
- JNHYWWDGUVETAN-DEPCRRQNSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-13-ethyl-10-methyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC)CC2 JNHYWWDGUVETAN-DEPCRRQNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051372 3-oxo-5 beta-steroid delta 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241001326189 Gyrodactylus prostae Species 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 101150090172 ccmH gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000012021 ethylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000005911 haloform reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFWMYFLNHTEBF-YFWFAHHUSA-N methyl (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 XWFWMYFLNHTEBF-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- WGYHVQYXJNPQAA-JIUSCHCVSA-N methyl (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylate Chemical compound C1C=C2CC(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 WGYHVQYXJNPQAA-JIUSCHCVSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- DXLSXNUUWQHAFK-UHFFFAOYSA-N oxalyl dichloride;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.ClC(=O)C(Cl)=O DXLSXNUUWQHAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
- C07J33/007—Cyclic thioketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
R3?71 Γβΐ fl1^UULUTUSJULKAISU ^77 QQ
JNTa lBJ ^ UTLÄGCNINGSSKRIFT θ/όθ9 pt) Kuilla} c 07 J 73/00 SUOMI—FINLAND (mj hwei^-hiwoMito^ 791193 Q2) HtfciwhpihH—Aimaknlmfitt 11.0A.79 /aei\. ' ' v' (23) AMmp«M—GlMgMadaf 11.0A.79 (41) TmNik JulklNksI — Blhrtt oHwcllg 1 A. 10.79
Patentti· ja rekisterihallitut NihcMM^mon μ ku^uUaUw prm.-
Pitenfr och registerstyralssn ' 7 AmNcm uthgd odi ucUkrifMn publlcararf 3 0.1 1 .8 A
(32)(33)(31) «moUwo»—Bsflrd prtortcac 13.0A.78 USA(US) 896120 (71) Merck S Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) David Bruce Randolph Johnston, Warren, New Jersey, Gary Henry Rasmusson, Watchung, New Jersey, Donald Floyd Reinhold, North Plainfield, New Jersey, Torleif Utne, Warren, New Jersey, Ronald Bradford Jobson,
East Brunswick, New,Jersey, USA(US) (7A) Oy Koister Ab (5A) 5'vreduktaasi-inhibi it toreina käyttökelpoisten A-atsa-17"subst i tuoi tu--5°^androstan-3"Onien valmistus - Framstälining av säsom 5Qf-reduktas--inhi bi torer användbara A-aza-17-substi tuerad-5o^androstan-3-oner Tämä keksintö koskee menetelmiä testosteroni-5-reduktaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten uusien 4-atsa-17-substituoitu-5oC-androstan-3-onien valmistamiseksi.
Alan asiantuntijat ovat hyvin selvillä siitä, että tietyt ei toivotut fysiologiset ilmiöt kuten tavallinen näppyläisyys, ta-linvuoto, naisen liikakarvaisuus, ja maskuliininen kaljuus sekä hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu ovat seurausta hyperandrogeeni-sesta stimulaatiosta, jonka aiheuttajana on testosteronin tai samankaltaisten androgeenisten hormonien liiallinen kasautuminen aineen-vaihduntasysteemiin. Aikaisemmat yritykset saada ke m ©terapeuttinen aine vastustamaan ei-toivottuja hyperandrogeenisuuden seuraus-ilmiöitä johtivat useiden steroidaalisten antiandrogeenien löytymiseen, joilla itsellään on ei-toivottuja hormonaalisia vaikutuksia.
2 67389
Estrogeeneilla, esimerkiksi, ei ole ainoastaan androgeenien vaikutusta vastustava vaikutus, vaan niillä on myös naismaisuutta lisäävä vaikutus. On kehitetty myös ei-steroidaalisia antiandrosgeeneja, esimerkkinä 4'-nitro-3'-trifluorimetyyli-isobutyylianilidi. Katso Neri ym., Endo., Voi. 91, no. 2 (1972). Näillä tuotteilla, vaikka niiltä puuttuvatkin hormonaaliset vaikutukset, on kuitenkin perifeerinen vaikutus, joka kilpailee luonnossa esiintyvien androgeenien kanssa reseptori-kohdista, ja sen vuoksi niillä on taipumus muuttaa miespuolinen isäntä tai naispuolinen isännän miespuolinen sikiö naismaiseksi.
Hiljattain alan asiantuntijain tietoon on tullut, että pääasiallisena andrgoneenisen aktiivisuuden välittäjänä eräissä kohde-elimissä on 5 οώ-dihydrotestosteroni, ja että sitä muodostuu paikallisesti kohde-elimessä testosteroni-5 06-reduktaasin vaikutuksesta. Sen vuoksi on oletettu ja esitetty, että testosteroni-5 <X-reduktaa-sin inhibiittorit ehkäisevät tai vähentävät hyperandrogeenisen stimuloinnin oireita. Nayfeh ym., Steroids, 14, 269 (1969), osoittivat in vitro, että metyyli-4-androsten-3-oni-17 y<?-karboksylaatti oli testosteroni-5ού-reduktaasi-inhibiittori. Sitten Voigt ja Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973), CA-patenttijulkaisu 970 692, esittivät, että edellä mainittu esteri ja vastaava happo, 4-androsten- 3-oni-17ö-karboksyylihappo ovat molemmat aktiivisia testosteroni-5 r^C-reduktaasin inhibiittoreita in vitro. He osoittivat lisäksi, että testosteronin tai 5o0-dihydrotestosteronin paikallinen käyttö aiheutti naarashamsterin kuve-elinten suurenemisen ja muuttumisen androgeenista johtuen talimaiseksi. Kuitenkin käyttämällä samanaikaisesti 4-androsten-3-oni-17/3 -karboksyylihappoa tai sen metyy-liesteriä testosteronin aiheuttama reaktio estyi, mutta 5 <?6-di-hydrotestosteronin aiheuttama reaktio ei estynyt. Näiden tulosten tulkittiin osoittavan, että yhdisteet olivat antiandrogeenisia johtuen niiden kyvystä ehkäistä testosteroni-5<s6-reduktaasia.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ehkäisevät spesifisesti testosteroni-5Λ-reduktaasia ja ovat siten tehokkaita antiandrogeeneja.
Aikaisemmin ei ole ollut tunnettua, että 4-atsa-17-substi-tuoitu-5o6-androstan-3-oneja käytetään hyperandrogeenisten tilojen hoitamiseen, vaikkakin BE-patenttijulkaisussa 775 919 on kuvattu 67389 sellainen yhdiste, ja useita muita yhdisteitä, joissa on lisäksi yksi- tai useampia karbonitriili-substituentteja, ja joiden ilmoitetaan olevan katatoksisia aineita ja käyttökelpoisia hoidettaessa mm. eturauhasen liikakasvua.
Tunnetaan monia 4-atsa-steroidi-yhdisteitä. Katso esimerkiksi US-patenttijulkaisuja 2 227 876; 3 239 417; 3 264 301; ja 3 285 918; FR-patenttijulkaisua 1 465 544; Doorenbos ja Solomons, J. Pharm. Sei. 62, 4, sivut 638-640 (1973) ja Doorenbos ja Brown, J. Pharm. Sei., 60, 6, sivut 1234-1235 (1971). Kuitenkaan mitkään näistä tunnetuista yhdisteistä eivät viittaa tämän keksinnön 4-at-sa-yhdisteisiin tai niiden käyttöön hyperandrogeenisten tilojen hoitamiseen.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-atsa-17-substituoitu-5-androstan-3-onijohdannaisten valmistamiseksi , jonka kaava on
-rtS
frr
R
jossa A on -CH2~CH2- tai -CH=CH-, R on vety, metyyli tai etyyli, R' on vety tai metyyli, R" on vety tai β -metyyli, Z on (1) okso, (2) vety ja hydroksi, (3) vety ja (Y)nQt jossa n on 0 tai 1, Y on alempi alkyleeni, ja Q on -CON(alempi—alkyyli)2, -CONH(alempi-alkyyli), -COOH tai vastaava suola tai esteri, -OH, -NH2, -N(alempi-alkyyli) 2· ~NH(alempi-alkyyli), <4> l (5) vety ja syaani, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
4 67389
Ellei muuta mainita, sekä oC :11a että β :llä takoitetaan eri substituenttien stereo-konfiguraatioita.
Tyypillisiä tämän keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistettuja yhdisteitä ovat seuraavat: 17 fi -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5‘*: -androstan-3-oni 17 fb -N ,N-dietyylikarbamoyyli-4-atsa-5 -androstan-3-oni 17 fi> -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-amino-4-atsa-5 <^-androstan-3-oni Π -asetoksi-4-atsa-5 ^-androstan-S-oni 4-atsa-20-spiroks-5 c^-an-3-oni 4-metyyli-4-atsa-5o<- -20-spiroksan-3-oni 17/^ -N-etyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5o£ -androst-3-oni 4-etyyli-4-atsa-5^ -20-spiroksan-3-oni 17/& -karbometoksi^-metyyli^-atsa-S** -androstan-3-oni.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) yhdiste, jonka kaava on crr o R" jossa A, R', R" ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, (1) hapetaan vastaavaksi 5-okso-3,5-seko-androstaani-3-karboksyylihappo-yhdisteeksi, (2) vaiheen (1) tuotetta käsitellään kaavan RNi^ mukaisella amiinilla, jolloin saadaan vastaava 4-atsa-5-androstan-3-oni-yh-diste, jonka 4-asemassa on substituentti R, ja (3) vaiheen (2) tuote hydrataan katalyyttisesti kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai (b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A on -CH=CH-, (1) edellä saatua 1,2-tyydyttynyttä yhdistettä käsitellään litium-di-isopropyyliamidilla vastaavaksi enolaatiksi, (2) enolaatti saatetaan reagoimaan difenyylidisulfidin kanssa sa, jolloin saadaan vastaava fenyylitio-yhdiste, 67389 (3) vaiheen (2) tuote hapetetaan vastaavaksi sulfoksidi-yhdisteeksi, ja (4) vaiheen (3) sulfoksidi-yhdistettä kuumennetaan, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on -CH=CH-, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Edellä mainitut kohdan fe) reaktiot on esitetty yksityiskohtaisesti esimerkeissä 1-8, ja kaavamaisesti seuraavassa diagrammissa: ^ V R" (II) ( 10,82 t111’
V
z z
pi Λτΐ . R' I I
jJij—I ^ —
cr « \ E I
R H R ovi (VI)
Kohdan (b) tyyppinen menetelmä on kuvattu esimerkissä 14.
Edulliseen menetelmään, jolla valmistetaan erityisen edullista 17/3 -N,N-di-etyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5 i>6-androstan- 3-onia, sisältyvät seuraavat vaiheet: (a) pregnenolonia (VIII), joka on kaupallinen tuote, käsitellään King*in haloformi-reaktion mukaisesti jodin ja pyridiinin seoksella, jolloin muodostuu pregnelono-nin pyridiniumjodidi-johdannaista (IX); (b) pyridiniumjodidi-johdannainen (IX) metanolysoidaan 17-karboksi-androstenolin metyyli-esteriksi (X) natriurametylastilla ja metanolilla, esterimuodon ollessa suositeltava suoritettaessa seuraavaksi Oppenauer-reaktio; (c) 17-karboksi-adrostenolin metyyliesteriä (X) käsitellään alu- 6 67389 miniumsopropoksidilla ja sykloheksanonilla sopivassa liuottimessa kuten tolueenissa, jolloin saadaan metyyli-4-androsten-3-oni-17-karboksylaattia (XI); (d) näin muodostettu metyyli-4-androsten- 3-oni-17-karboksylaatti (XI) hydrolysoidaan 17-hapoksi (XII) hap-pamissa olosuhteissa metanoli-vesiseoksessa (4:1); (e) 17-happoa (XII) käsitellään sitten oksalyylikloridi-pyridiini-kompleksilla (suhde noin 1:1) tolueenissa tai muussa sopivassa liuottimessa, esim. ksyleenissä, jolloin muodostuu 17-happokloridia (XIII); (f) 17-happokloridia (XIII) käsitellään sitten in situ dietyyli-amiini-ylimäärän kanssa, jolloin muodostuu 17/3 -N,N-dietyylikarba-moyyli-4-androsten-3-onia (XIV); (g) näin muodostettu 4-androsten- 3- oni (XIV) hapetaaan natriumperjodaatilla ja kaliumpermanganaatilla käyttäen liuotinsysteeminä tert.butanoli-vesi-seosta, vastaavaksi 5-okso-3-,5-seko-androstaani-3-karboksyylihapoksi (XV); (h) seko-androstaanikarboksyylihappo (XV) muutetaan sitten vastaavaksi 4-atsa-yhdisteeksi (XIV) käsittelemällä sitä metyyliamiinil-la etyleeniglykolissa noin tunnin ajan, jona aikana reaktioseok-sen lämpötila kohotetaan välille 140-180°C, jossa se pidetään 0,5-5 minuutin ajan; (i) saatu 17/3 -n,N-dietyylikarbamoyyli-4-raetyyli- 4- atsa-5-androsten-3-oni (XVI) hydrataan sitten vedyllä lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja 60°C:n välillä tai tätä korkeampi, käyttämällä katalyyttinä platinaoksidia, jolloin muodostuu 17/*- N ,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5i<S -androstan-3-oni (XVII) -lopputuotetta, joka eristetään ja puhdistetaan.
Edellä esitettyjä reaktioita on selostettu yksityiskohtaisesti esimerkissä 13, ja ne on esitetty kaavamaisesti seuraavassa kaaviossa:
CH2 - \_J IU
CO 00 I --->> l JL J OLCJNa pyridilia^ ^ "> (VIII) iIX) 67389 7 _ COOCH, COOCH. 1 3 rrS Π-\ l ^ NaOH/H ® £) .o o ch3oh/h2o^ (X> (XI) COOH C0C1 tolueeni (i^V^ (XII) fXIII) CONEt, ?°NEt2 1 2 i^n^v^iL, 0/yV^ v ΛΑχ1 KMn0< 1 mv) (XV) 8 67389 CON Et 2 I CONEt2
JyO XT
°ΐ> (XVI) (XVII) Tämän keksinnön kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa myös menetelmällä, jonka viimeisessä vaiheessa A-renkaan typpiatomi substituoidaan metyyliryhmällä, johon menetelmään sisältyvät vaiheet (1), jossa 5-okso-3,5-seko-androstaani-3-karboksyyli-happo-yhdistettä käsitellään ammoniakilla, jolloin muodostuu vastaavaa 4-atsa-5-androsten-3-oni-yhdistettä; (2) vaiheen (1) tuote hydrataan vedyllä katalyyttisissä olosuhteissa, jolloin muodostuu 4-atsa-5'x:-androstan~3-oni-yhdistettä; ja (3) vaiheen (2) tuotetta käsitellään metylointiaineella, esim. natriumhydridillä ja metyyli-jodidilla, jolloin muodostuu 4-metyyli-4-atsa-5-androstan-3-oni-lopputuotetta.
Edellä esitetty menetelmä soveltuu lT/'-NfN-dietyylikarba-moyyli-4-metyyli-4-atsa-5 <*i-androstan-3-onin, tämän keksinnön erityisen edullisen yhdisteen valmistamiseen, jonka lähtöaineena on 17 6 -N,N-dietyy1ikarbamoyy1i-5-okso-3,5-seko-androstaani-3-karb-oksyylihappo.
Edellä olevia reaktioita on selostettu yksityiskohtaisemmin esimerkissä 10, ja ne on esitetty kaavamaisesti seuraavassa kaaviossa: 9 67389
. pÄ r-A
J J A ^ R' Γ ] --A -.. N"3 ·, I ] j VPt ...
Ο υ R” 0 XN - \ „ OH ‘ (XVIII) (XIX) z z Λ R· f R· ] 1 v T , r s-^v O' R” ^ I Ö R”
H H CHR
(XX) (XXI)
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös menetelmällä, jonka viimeisenä vaiheena on renkaan sulkeminen, jolloin muodostuu typpipitoinen A-rengas, johon menetelmään sisältyvät vaiheet: (1) 5-okso-3,5-seko-androstaani-3-karboksyylihappo-yhdis-tettä käsitellään metyyliamiinilla, jolloin muodostuu vastaava 5-metyyliamiini-3,5-seko-androstaani-3-karboksyylihappo-yhdiste; (2) vaiheen (1) tuote pelkistetään katalyyttisesti, jolloin muodostuu vastaava 5-vety-yhdiste; ja (3) vaiheen (2) tuotetta kuumennetaan renkaan sulkemiseksi, jolloin saadaan 4-metyyli-4-atsa-5A-androstan-3-oni lopputuote.
Edellä esitetty menetelmä soveltuu 17/^-N,N-dietyylikarba-moyyli-4-metyyli-4-atsa-5 X-androstan-3-onin, tämän keksinnön erityisen edullisen yhdisteen valmistamiseen, jonka lähtöaineena on 17 -N,N-dietyylikarbamoyyli-5-okso-3,5-seko-androstaani-3-karb-oksyylihappo.
Edellä olevia reaktioita on selostettu yksityiskohtaisemmin esimerkissä 11, ja ne on esitetty kaavamaisesti seuraavassa kaaviossa: 67389 10 z r^lA Γ i A R' I I f λ|Λ
pi ] ch3mh2 , A| A /........I
<f O^' N . H /Pt Jh j J
R 2 o !n^/\
0H OH^ H R
(XXII) 3 (XXIII) z
Kuumennus ^ A^R'!
Ca o A ; R"
CHjH
(XXIV) 17 -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5 oC-androstan- 3- onia, voidaan valmistaa menetelmällä, jonka viimeisenä vaiheena on 17/*-aseman dietyyliamidi-sivuketjun liittäminen, johon menetelmään sisältyvät vaiheet: (1) 17/^ -karboksi-4-androsten-3-onin käsittely hapettavalla aineella, esim. natriummetaperjodaatilla, jolloin muodostuu 5-okso-3,5-seko-androstaani-3,17-karboksyylihap-poa; (2) vaiheen (1) tuotteen käsittely metyyliamiinilla, jolloin muodostuu 17β -karboksi-4-metyyli-4-atsa-5-androsten-3-onia; (3) vaiheen (2) tuotteen hydraus katalyyttisesti, jolloin muodostuu 17/5-karboksi-4-metyyli-4-atsa-5:>c -androsten-3-onia; (4) vaiheen (3) tuotteen natriumsuolan muodostaminen ja sen käsittely oksal-yylikloridilla, jolloin muodostuu 17/^ -karbonyyli-kloori-4-metyyli- 4- atsa-5 ^-androstan-3-onia; ja (5) vaiheen (4) tuotteen käsittely dietyyliamiinilla, jolloin muodostuu 17/*-N,Ν-dietyylikarbamo-yyli - 4-metyyli-4-atsa-5 -androstan-3-onia.
li 67389
Edellä olevia reaktioita on selostettu yksityiskohtaisemmin esimerkissä 12, ja ne on esitetty kaavamaisesti seuraavassa kaaviossa:
?'0H (H-OH
^ T CH^KH0 o? ‘ ^
ÖH
OCXV) (XXVI)
S
C-OH C-°H
/s. L/\ /—--H^/Pt fjj ~-> f T J LCOCI); ^ 0h3 ch3 (XXVII) (XXVIII) f s C-Cl i-N'C2H5»2 ί^Υγ N(C H ) - HP —“iiu
CH3H
(XXXIX) (XXX) 12 6 7 3 8 9 17 /3 -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli~4-atsa-5 x-androstan- 3-onia, voidaan valmistaa myös menetelmällä, jonka viimeisenä vaiheena on vastaavan 17/3-Karbamoyyli-yhdisteen dietylointi, tai menetelmällä, jonka viimeisenä vaiheena on vastaavan 17 /’-etyylikarba-moyyli-yhdisteen monoetylointi. Näihin kahteen menetelmään sisältyvät seuraavat vaiheet: (1) 17 f1 -karboksi-4-metyyli-4-atsa-5 x-androstan-3-onia käsitellään oksalyylikloridilla, jolloin muodostuu 17/-'-karbonyyli-kloori-4-metyyli-4-atsa-5,i androstan-3-onia; (2) vaiheen (1) tuotetta käsitellään ammoniakilla, jolloin muodostuu 17/3 -karbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5 x-androstan-3-onia;ja (3) vaiheen (2) tuotetta käsitellään etylointiaineella kuten etyylibromidilla tai dietyylisulfaatilla ekvimolaarisen natrium-hydridi- tai vastaavasti natriummetylaatti-määrän läsnäollessa, jolloin muodostuu haluttua lopputuotetta; vaihtoehtoisesti (2a) vaiheen (1) tuotetta käsitellään monoetyyliamiinilla, jolloin muodostuu vastaavaa 17 3-N-et.yylikarbamoyyli-yhdistettä; ja (3a) vaiheen (2a) tuotetta käsitellään monoetylointiaineel-la kuten etyylibromidilla ja natriumhydridillä, jolloin muodostuu haluttua lopputuotetta.
Edellä esitettyjä reaktioita on selostettu yksityiskohtaisemmin seuraavissa esimerkeissä 14 ja 15, ja ne on esitetty kaavamaisesti seuraavassa kaaviossa: 13 67389 ?-0H ( 9 I e-ci
^VT/L J (cocd7. i 1 J
O f ,v^---_2V cr
I H I H
CH3 CH3 9 L_ ^ nh2
NH J
EtNH φ \ ^ \l ^'V!>2
L- . H ! H
I / CH3 ^ EtBr / 0 / O^Av/ ^ NaH C-N(C H ) /EtBr
j H I H / NaH
CH3 \ EtBr AlA’ /
VaH 1/ ^ jXt
O N 1 CH3H
14 67389
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, jota ovat Z\ 1-yhdisteitä, so. yhdisteitä, joissa A on -CH=CH, ja joiden 4-typessä on muu substituentti kuin vety, voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 9.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen 4-atsa-17-substituoitu-5 oi-androstan-3-onien 5 ού-reduktaasi-inhibiitio-aktiivisuus määritettiin inkuboimalla yhdessä erilaisia määriä koeyhdistettä (määrä ng:oina) ja entsyymiseosta (0,21 ml) käyttäen sisäisenä standardina progesteronia (taulukko I) ja keksinnön mukaista edullisinta yhdistettä 17/*-N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5'5C-androstan-3-onia (taulukko II). Inhibitio-% ilmoittaa estymisen radioaktiivisen testosteronin muuttumisessa dihydrotestoste-roniksi.
67389 15
Taulukko I
Kaavan I mukaisten yhdisteiden 5'X-reduktaasi-inhibitio-% kokeissa, joissa sisäisenä standardina oli progesteroni.
Z
R' f n . Nm ··' ' o y ^ R"
R H
- | f R R R" Z 5 -x-reduktaasi-inhibitio,% _______150 ng 50 ng__25 ng j
H CH3 H C0N(Et)2 95,95 | 81 I
CH3 CH3 H CON(Et)2 99,4 ,87,100 j 75 j H CH3 H COJte 95 i 98,72,5 54 |
^ ! I
CH3 CH3 h (£ ) 81,84 | 73 63 I
I I
/—\ ! s H CH-. H n 68 ! 62 48 ! , v" j j h ; ch3 | h co^ - - 58 : CH3 ! CH3 j H COMe 100 85 - j ! H i CH, H OCMe 100 i 92 - i ! 1 J ( ! j CH3 j ai3 H GONHEt 83 j j CH-, i H H OH 81 ) i 3 i i ! ί ΛΛ 1 | CH3 j CH3 j CH3 (^ > j 95,100,91 ! J-1-:-1-1-1---
Sisäisenä standardina käytetyllä progesteronilla vastaavat arvot (%) olivat: 150 ng/putki: 70, 90, 87, 100, 97, 76, 54, 63, 68,6, 68,5, 59, 64, 69, 78, 74 50 ng/putki: 39, 57, 38 16 67389
Taulukko II
Kaavan II mukaisten yhdisteiden 5 "ic—reduktaasi-inhibitio—% kokeissa, joissa sisäisenä standardina oli esimerkin 1 yhdiste.
Z
... P:ö r v j 11 0 -N H^' CH3 ~ " j ----.,. .......... ' | ____150 ng j 50 no1 25 ng 16 2/3n3 5 ng I 1 ng_0,2 na
I i I
CH(CHL)CCLMe i 86,75 61 i 45 34 4 i | 3 2 | i O 60,67 42 25 - CN 68 56 - 31 CH2C02Na 97 - 56,94 - 46,87 CH2C02Et 88 - | 77 52 - CH2C0N(Et)2 97 - 92,98,87 ! - 70,78,69 47,26 3 CH(CH3)CH2OH 100 - 84,84,79 - 46,46 13 CH(CH3)CCJN(Et)2 83 83 49 14 CH(CH3)C02Na 96 - 92,90 - 84,73,69 42,36 16,18 CH(CH3) (CH^CO^ 84 - 51,50 ! - 13,25 CH(CH3)(CH2)2C02Na 88 - 77,85 j - 57,72 jCO^ 95,2 - 61,59 j - 27,191-
iCH(CH^) (CHj-C0N(Et)o 100 - | 43,73 ' - ! 14,31 I
J £ £ έ I , i l | CCXjNa 91 j - I 63,64 1 - j 28,18 CON(Et)2(A=-CH2=CH2-) 66,63 j - j 22(30 ng) j - j 5 (6 ng) |CCMH(CH2)7Me 99 j - | 91 - ; 76,75 I 27 C0N(iPr)_ 100 i - ; 74 i - 51 ! - 2 ! i 'il CCN(Me2) 100 j - j 83,78 — i 35 j - ! C0NH2 j 91 | - ; 47 - 21 ! - jca^ 90 ; - i - : - - ! - ! - i —--i-L____;_!___
Sisäisenä standardina näytetyllä 17 β -N ,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5 x—androstan—3-onilla (esimerkin 1 yhdiste) vastaavat arvot (%) olivat: 50 ng/putki: 88, 87, 89, 89, 88 25 ng/putki: 80, 77, 78, 83, 85, 77, 81, 74, 86, 58, 74, 91, 84 16 3/4 ng/putki: 66, 64 5,5 ng/putki: 53, 34, 63, 60, 54, 47, 39, 50, 40, 49, 36, 45 1,9 ng/putki: 23 17 67389
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä kuvataan seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 17,/3-N ,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5X,-androstan- 3-oni A. 3-okso-N,N-dietyyli-4-eteeniamidi
Kaksikymmentä grammaa natrium-3-okso~4-etenaattia suspen-doitiin 360 ml:aan kuivaa bentseeniä ja 0,13 ml:aan pyridiiniä ja jäähdytettiin 14°C:seen. Suspensioon lisättiin 20 ml oksalyyliklo-ridia ja sekoitettiin 15°C:ssa 15-20 minuuttia. Suspensio haihdutettiin kuiviin ja lietettiin sitten, suspensiona, 125 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Tämä suspensio lisättiin sitten liuokseen, jossa oli 25 ml dietyyliamiinia 125 mlrssa tetrahydrofuraania ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen seos kaadettiin 4 litraan jäävettä. Muodostui puolikiteinen sakka, joka uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, ja kuivattiin ja haihdutettiin 25,7 grammaksi tuotetta. Tuote kiteytettiin uudelleen etyylieetteristä; ensimmäisen 10,0 gramman erän sp. oli 127-129°C ja toisen 3,1 gramman erän sp. oli 114-119°C.
B. 17 -N,N-dietyylikarbainoyyli-5-okso-3,5-seko-androstaani- 3-karboksyylihappo
Viisitoista grammaan vaiheen A tuotetta liuotettiin 150 ml:aan dikloorimetaania ja 75 ml:aan metanolia ja jäähdytettiin -78°C:seen, minkä jälkeen liuoksen läpi johdettiin otsonia kunnes liuos pysyi sinisenä. Reaktioliuos lämmitettiin sitten huoneen lämpötilaan ja huuhdeltiin typellä, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin 35°C:ssa. Jäännös liuotettiin bentseeniin ja uutettiin kolme kertaa 2,5-norm. NaOH:lla. Emäksiset pesunesteet yhdistettiin ja tehtiin happameksi väkevällä HCl:llä, uutettiin bentseenillä, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin 11,5 grammaksi valkeata, kiteistä, kiinteätä ainetta. Tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja sen sulamispisteeksi todettiin 205-208°C.
C. 17/fl -N,N-dietyylikarbamoyyli-4 -atsa^- 4-metyyli-5-andros-ten-3-oni 190 ml:aan etanolia lisättiin 26,3 g vaiheen B tuotetta, jolloin muodostui liuos. Liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja kyl- 18 67389 lästettiin metyyliamiinilla, ja sen jälkeen lämmitettiin 180°C:ssa 8 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 22,3 g kellertävää kiinteätä ainetta. Kromatografoinnin ja etyylieetteristä suoritetun uusin-takiteytyksen jälkeen lopullisen tuotteen sulamispisteeksi todettiin 120-122°C.
D. 17/3 -N,N-dietyylikarbamoyyll-4-metyyli-4-atsa-5 X-androstan-3-oni
Litraan jääetikkahappoa lisättiin 36,5 g vaiheen C tuotetta, jolloin syntyi liuos. Liuosta käsiteltiin sitten 3,5 gramman kanssa platinaoksidi-katalyyttiä ja hydrattiin 276 kPa:n paineessa huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Sitten reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, suolaliuoksella, ja sen jälkeen kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Tuote kiteytettiin uudelleen etyylieetteristä, jolloin saatiin 30,65 g valkeata, kiinteätä lopputuotetta, jonka sulamispiste oli 168-170°C.
Esimerkit 2-8
Noudattamalla edellä esimerkissä 1 selostettuja menetelmiä, mutta korvaamalla vaiheen A 3-okso-4-etenaatti ekvimoolimäärällä muita saatavissa olevia tai helposti valmistettavia olevia 3-okso-Δ* -yhdisteitä, tai korvaamalla dietyyliamiini ekvimoolimäärällä muuta sopivaa amiinia valmistettiin seuraavassa taulukossa luetellut kaavan I mukaiset yhdisteet.
67389 19
Taulukko R3
il H
Esim.____Sp. (°C)_ 2 H CON(CH2CH3)2 263-265 3 H £ | 283-285 4 CH3 I-----1 138-140
O
5 H C0CH3 272-275 6 CH3 C0CH3 218-220 7 CH3 CONHCH2CH3 249-251 8 H C00CH3 300-302 20 67389
Esimerkki 9 17 Λ -N ,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5LX/ -androst- l-en-3-oni
Liuosta, jossa on 0,20 g kuivaa di-isopropyyliamiinia 5,0 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania käsitellään -78°C:ssa typen suojaamana 0,9 ml:n kanssa 2,2-mol. butyylilltiumia. 20 minuutin kuluttua reaktioseokseen lisätään -78°C:ssa tiputtamalla liuos, jossa on 388 mg 17^ -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-atsa-5 ^-androstan-3-onia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania.
Kun seosta on sekoitettu -78°C:ssa 30 minuuttia, reaktio-seokseen lisätään hitaasti liuos, jossa on 440 mg fenyylidisulfi-dia 1 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun reaktioseosta on sekoitettu 10 minuuttia -78°c:ssa, sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Sitten seos lisätään veteen, ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros pestään laimealla natriumhydroksidiliuoksella, sitten vedellä, sitten laimealla suolahapolla, ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Liuos kuivataan kalsiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan sitten kiinteäksi raakatuotteeksi. Elu-oitaessa 30 g:n silikageeli-erän läpi käyttämällä lisääntyvin määrin etyyliasetaattia heksaanissa saadaan 2-fenyylitiöjohdannaista ilmeisesti kahden isomeerin seoksena. Tätä ainetta, suspendoituna 5 ml:aan 20-prosenttista metanolin vesiliuosta käsitellään liuoksen kanssa, jossa on 225 mg natriumraetaperjodaattia 2 ml:ssa vettä. Kun reaktioseosta on sekoitettu 16 tuntia, se laimennetaan vedellä ja uutetaan raetyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan, jolloin jäljelle jää raakaa sulfoksidia. Liuosta, jossa tämä aine on 5 ml:ssa tolueenia, kiehutetaan 30 minuuttia. Liuotin poistetaan ja jäännös kromatografoidaan 20 grammalla piigeeliä eluoimalla etyyliasetaatin ja eetterin seoksella, jonka etyyliasetaattiosuus jatkuvasti lisääntyy. Lopullinen tuote kiteytyy trituroitaessa eetterin kanssa.
Esimerkki 10 17 fr-N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5aC -androstan- 3-oni A. 17-N,N-dietyylikarbamoyyli-4-atsa-5-androsten-3-oni
Liuosta, jossa on 90 g 17/^-N,N-dietyylikarbamoyyli-5-okso- 3,5-seko-androstaani-3-karboksyylihappoa 600 ml:ssa kuivaa etanolia 21 67389 kyllästettynä ammoniakilla 0°C:ssa, lämmitetään pommiputkessa 180°C:ssa 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen hiukan ruskehtavan liuoksen annetaan haihtua ja väkevöivään kuiviin, jolloin saadaan kellertävää vaahtoa, josta trituroimalia sykloheksaanin kanssa saadaan 17 3 -N ,N-dietyylikarbamoyvli-4-atsa-5-androsten-3-onia.
B. 17 Λ -N ,N-dietyylikarbamoyyli-4-atsa-5 ;>ί'-androstan-3-oni
Liuosta, jossa on 25 g edellä vaiheessa A valmistettua yhdistettä 140 ml:ssa jääetikkahappoa, hydrataan 276 kPatn paineessa huoneen lämpötilassa, jolloin läsnä on 2,5 g platinaoksidia ja 0,1 ml perkloorihappoa. Kun teoreettisesti tarvittava vetymäärä on adsorboitunut, noin 6 tunnin kuluttua, jäännös suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia, pestään kahdesti 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja sitten 50 ml:11a 5-prosenttista natriura-vetykarbonaattiliuosta. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäänyt öljy liuotetaan etanoliin, suodatetaan aktiivipuuhiilen kera, ja liuokseen lisätään hitaasti vettä kunnes kiteytyminen alkaa. 5°C:een jäähdyttämisen jälkeen kiteinen tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan.
C. 17 <4 -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5oc - androstan-3-oni
Liuosta, jossa on 36 g edellä olevan vaiheen B tuotetta 700 ml:ssa tolueenia, käsitellään lietteen kanssa, jossa on 5,4 g 50-prosehttista natriumhydridiemulsiota 20 ml:ssa tolueenia, minkä jälkeen lisätään hitaasti 16 g metyylijodidia. Kun seosta on sekoitettu 3 tuntia huoneen lämpötilassa, reagoimaton natriumhydridi hajotetaan 5 ml:11a etanolia 25 ml:11a tolueenia, ja sen jälkeen litralla vettä. Tuote uutetaan kolme kertaa 500 ml:n tolueeni-erillä ja yhdistetyt uutteet pestään sitten kolme kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Puhdasta 17 /’ -N ,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5 jC~ androstan-3-onia saadaan kiteyttämällä etanolista ja vedestä.
Esimerkki 11 17/3 -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5 06-androstan- 3-oni
Liete, jossa on 20 g 17/^-N,N-dietyylikarbamoyyli-5-okso- 22 6 7 3 8 9 3,5-seko-androstaani-3-karboksyylihappoa 120 mlrssa etanolia, kyllästetään metyyliamiini-kaasulla ja pannaan autoklaaviin, jossa on 2 g esipelkistettyä platinaoksidia 25 ml:ssa etanolia. Seosta pelkistetään sitten 6 tuntia 276 kPa:n paineessa 40°C:ssa. Sitten autoklaavin venttiili avataan, suljetaan uudelleen, ja yhdisteen renkaan sulkemiseksi lämmitetään 180°C:ssa 8 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään eetteristä. Suodattamalla ja kuivaamalla saadaan olennaisesti puhdasta 17ib -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-5-atsa-5 ^-androstan- 3-onia.
Esimerkki 12 17 ^-N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5 ,^-androstan- 3-oni Ä. 5-okso-3,5-seko-androstaani-3,17-dikarboksyylihappo 31,6 g:aan (0,1 moolia) 17 karboksi-4-androstan-3-onia, joka on 1100 ml:ssa tert.-butanolia, lisätään liuos, jossa on 27,6 g kaliumkarbonaattia 150 mlrssa vettä. Valmistetaan liuos, jossa on 148 g natriummetaperjodaattia 925 mlrssa vettä ja yhtenä eränä lisätään 185 ml tätä liuosta, kun taas loput lisätään nopeudella 37 ml/minuutti. Osa 1,6-prosenttisesta kaliumpermanganaatin vesi-liuoksesta (18,5 ml) lisätään alkuperäisen perjodaattiliuoserän kanssa ja sitten sitä lisätään tarvittavin määrin reaktioseoksen pitämiseksi vaaleanpunaisena. Lisäyksen aikana lämpötila pidetään 35°C:ssa. Kun seosta on sekoitettu vielä 2 tuntia, se suodatetaan ja lisätään niin riittävästi natriumvetysulfiittia, että vaaleanpunainen väri katoaa. Sitten seos konsentroidaan puoleen tilavuudestaan, tehdään happameksi, ja uutetaan etyyliasetaattiin. Sitten liuos konsentroidaan, jolloin saadaan tuotetta, 5-okso-3,5-seko-androstaani-3,17/^-dikarboksyylihappoa riittävän puhtaana käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
B. 17-karboksi-4-metyyli-4-atsa-5-androsten-3-oni
Liete, jossa on 20 g edellä mainitun vaiheen A tuotetta 150 mlrssa etanolia, kyllästetään metyyliamiini-kaasulla ja seos siirretään autoklaaviin ja kuumennetaan 8 tuntia 180°C:ssa. Sitten seos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös lietetään veteen, tehdään happameksi, ja suodatetaan, jolloin saadaan 17-karb-oksi-4-metyyli-4-atsa~5-androstan-3-onia.
67389 23 C. 17-karboksi-4-metyyll-4-atsa-5g</-androstan-3-oni Liuosta, jossa on 10,0 g edellä mainitun vaiheen B tuotetta 40 ml:ssa jääetikkahappoa ja 0,05 ml perkloorihappoa, hydrataan 276 kPa:n paineessa huoneen lämpötilassa käyttämällä katalyyttinä 1.0 platinaoksidia. Vedyn adsorboitumisen lakattua katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan lähes kuiviin. Jäännös liuotetaan laimeaan natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen, lisätään 1.0 aktiivi-puuhiiltä, suodatetaan ja suodos tehdään happameksi. Tuote suodatetaan ja kuivataan.
D. 17 ^-N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5 -androstan-3-oni 5,0 grammma edellä mainittua vaiheen C tuotetta käsitellään ekvivalenttimäärän kanssa 1-norm. natriumhydroksidiliuosta. Seosta sekoitetaan yön ajan, minkä jälkeen se lyofilisoidaan ja kuivataan fosforipentoksidin päällä vakuumissa. Näin muodostunut 17-karboksi-yhdisteen natriumsuola suspendoida an 100 ml:aan kuivaa tolueenia. Liete jäähdytetään 15°C:seen ja tiputtamalla lisätään 15°C:ssa 3 ml oksalyylikloridia. Seosta sekoitetaan vielä kaksikymmentä minuuttia ja haihdutetaan sitten kuiviin. Sitten lisätään kolmekymmentä millilitraa tetrahydrofuraania ja tämä seos lisätään jäähdyttäen ja sekoittaen liuokseen, jossa on 6 ml dietyyliamiinia 30 mlsssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan tunnin ajan ja kaadetaan litraan vettä. Tuote uutetaan kloroformiin, pestään peräkkäin laimealla natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, ja sen jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformiuute tislataan vakuumissa ja jäännös kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan olennaisesti puhdasta 17y^ -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5?C -androstan-3-onia. Esimerkki 13 17/l-N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5 Λ,-androstan- 3-oni A. (3/*1 -hydroksipregn-5-en-29-on-21-yyli) -pyridiniumjodidi 2 litraan pyridiiniä lisätään 1 kg (3,16 moolia) pregneno-lonia, ja seos lämmitetään kohtuullisesti sekoittaen 90-95°C:een, minkä jälkeen koko pregnenoloni-määrä liukeni. Seokseen lisättiin sitten varovaisesti kaikkiaan 866,1 g (3,41 moolia) jodia 15-20 minuutin aikana, ja reaktioseoksen lämpötilan todettiin kohoavan 24 67389 120°C:een. Seosta sekoitettiin tunnin ajan lämpötilan ollessa 100°C tai korkeampi, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä vähitellen tunnin kuluessa ja pantiin sitten jäähdytysvesihauteeseen huoneen lämpötilaan silikageelisuppiloon ja sen todettiin olevan kumimaista ja geelimäistä. Suodattumista avustettiin lisäämällä pyridiiniä, ja suodatettu tuote pestiin 6 kertaa 300 ml:11a pyridiiniä, ja sitten 6 kertaa 300 ml:11a eetteriä, minkä jälkeen ilmakuivattiin. Tuotetta, jonka sp. oli 228-230°C, saatiin 99 %:n saannoin (1635,8 g).
B. Metyyli-5-androsten-3/^ -oli-17/3 -karboksylaatti
Pulloon pantiin 2,7 kg (5,177 moolia) (3/3-hydroksipregn- 5-en-20-on-21-yyli)-pyridiniumjodidia, 13,5 1 etanolia ja 900 g natriummetylaattia. Seosta kiehutettiin tunnin ajan, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä noin 53°C:een, ja sitten jäähdytettiin lisäämällä 24 litraa jäitä ja 2 1 vettä siten, että reaktioseoksen lämpötilaksi saatiin 5°C. Sitten seos neutraloitiin lisäämällä 2100 ml seosta, jossa oli suhteessa 1:1 kloorivetyä ja vettä, jolloin pH saatiin välille 6-7. Seosta pidettiin paikoillaan 45 minuuttia ja pantiin sitten Lewis-suppiloon, minkä jälkeen sitä pestiin hyvin kylmällä vedellä kunnes suurin osa väristä oli huuhtoutunut pois. Tuote kuivattiin nopeasti suppilossa ja siirrettiin sitten kahdelle lasilevylle kuivumaan lämpökaappiin yön ajan 50°c:ssa. Tuotteen saanto oli 83,6 % (1440 g).
C. Metyyli-4-androsten-3-oni-17 -karboksylaatti f
Pulloon pantiin 160,0 g metyyli-5-androsten-3 -oli-17/* -karboksylaattia, 2,4 litraa suotimella kuivattua tolueenia, ja 680 ml sykloheksanonia. Seosta lämmitettiin kiehuttaen ja kaikki läsnäoleva vesi poistettiin atseotrooppisesti 15 minuutin kuluessa, so. kunnes tisle oli kirkasta. Sitten lisättiin lietteenä kerralla 88 g aluminiumisopropoksidia 320 ml:ssa kuivaa tolueenia. Reaktio-seosta kiehutettiin poistettaessa tunnin kuluessa noin 800 ml tolueenia. Sitten seos jäähdytettiin 25°C:een ja lisättiin 40 g piimaata, ja sen jälkeen 80 ml vettä. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja suodatettiin piimään läpi, pestiin kolme kertaa 300 ml:lla tolueenia. Suodos konsentroitiin lähes kuiviin, minkä jälkeen jäähdytettiin jäähauteessa. Tuote kiteytyi erilleen, sitä pidettiin 0-5°C:ssa, se koottiin ja pestiin kylmällä heksaanilla, minkä jälkeen kuivattiin vakuumissa. Tuotteen saanto oli 83,6 % (133 g), sen sulamispiste oli 130-132°C.
6738 9 D. ^androsten-O-oni-lT/^-karboksyylihappo
Seokseen, jossa oli 2,462 g metyyli-4-androsten-3-oni- 17/k-karboksylaattia 24,6 litrassa metanolia lisättiin 1,23 g kali umhydrok s idia 4,9 litrassa vettä. Reaktioseosta kiehutettiin typen suojaamana 6 tuntia, ja sen annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan yön aikana. Seos tehtiin happameksi 3200 ml:11a 6n suolahappoa. Suurin osa tuotteesta kiteytyi hienoina kiteinä.
Sitten lisättiin valuttamalla 14 litraa vettä 30 minuutin kuluessa, jolloin koko tuotemäärä saostui. Seosta pidettiin 4 tuntia sekoittaen 30°:ssa. Seos suodatettiin kannella varustetussa suppilossa ja pestiin vedellä kunnes pesuvesi osoittautui neutraaliksi. Tuotetta kuivattiin yön ajan uunissa 50°C:ssa. Tuotetta, jonka sp. oli 245-248°C, saatiin 98 %:n saannoin (2,313 g).
E. 17 fb -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-androsten-3-oni
Pulloon pantiin 700 g 4-androsten-3-oni-17, ;^-karboksyyli- happoa ja 11,6 litraa tolueenia, joka oli kuivattu atseotrooppi-sesti. Seokseen lisättiin 226 ml seulalla kuivattua pyridiiniä, minkä jälkeen siihen lisättiin 20 minuutin kuluessa varovaisesti 250 ml oksalyylikloridia 250 ml:ssa kuivattua tolueenia. Reaktio-seoksen annettiin olla paikoillaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen jäähdytettiin 10°C:een. Sitten lisättiin seulalla kuivattua dietyyliamiinia samassa tilavuusmäärässä kuivaa tolueenia niin paljon, että pH pysyi alkalisella puolella. Liuosta tarvittiin 2,4 litraa. Reaktioseosta pidettiin 30 minuuttia paikoillaan ja se jäähdytettiin sitten lisäämällä 16 litraa jäävettä. Muodostuneet kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin kolme kertaa 4 litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 8 litralla vettä ja suolahapolla siten, että erä tuli happameksi (pH 3), ja sitten pelkästään 8 litralla vettä, ja lopuksi 8 litralla kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Erä kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin sitten pienitilavuiseksi, 3-4 litraksi, suuressa pyörivässä haihduttimessa. Sitten erään lisättiin 4 1 heksaania ja sitä jäähdytettiin 0-5°C:ssa tunnin ajan. Tuote koottiin talteen ja pestiin kolme kertaa pienillä, kylmillä heksaanierillä, minkä jälkeen kuivattiin yön ajan ilmauunissa 40-50°C:ssa. Tuotetta, jonka sp. oli 119-121°C, saatiin 75 %:n saannoin (616,5 g).
26 67389 F. lT/^-t^N-dletyylikarbamoyyli-S-okso-SrS-seko-androstan- 3-karboksyylihappo
Pulloon pantiin 600 g 17 ^-N,N-dietyylikarbamoyyli-4-andros-ten-3-onia ja 18 litraa tert.-butanolia, johon se liukeni- Sitten lisättiin liuos, jossa oli 258 g natriumkarbonaattia 1200 mlrssa vettä. Seuraavaksi lisättiin 1,5 tunnin kuluessa liuos, jossa oli 2,4 kg natriumperjodaattia 18 litrassa vettä, lisäämällä saman ajan kuluessa 1340 ml 2-prosenttista kaliumpermanganaattia reaktioseok-sen värin pysyttämiseksi vaaleanpunaisena. Lämpötila pidettiin li-syksen aikana välillä 25-40°C. Seosta pidettiin paikoillaan 2 tuntia, se suodatettiin, ja suodatinkakku pestiin vedellä. Tert.-butanolia haihdutettiin pois kunnes jäljellä oli ainoastaan vesiliuosta, ja tämä jäähdytettiin 10°C:een ja tehtiin happameksi 110 ml:11a 50-prosenttista rikkihappoa (pH 3). Vesiliuos uutettiin 3 kertaa 6 litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin 4 litralla 5-prosenttista natriumvetysulfaattiliuosta, sitten 4 litralla kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin 1,5 litraksi, minkä jälkeen seos kuumennettiin kiehuvaksi ja pidettiin 2 tuntia 5-10°C:ssa. Erä suodatettiin ja suodatinkakku pestiin etyyliasetaatilla. Tuotetta saatiin 77 %:n saannolla, sen sulamispisteen ollessa 205-208°C.
G. 17 -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5-andros-ten-3-oni
Asteikolla varustettuun, kuivajäähauteessa pidettyyn sylinteriin kondensoitiin 200 ml metyyliamiinia, joka lisättiin sitten sekoittaen 1250 ml:aan huoneen lämpöistä etyleeniglykolia. Tilavuuden todettiin lisääntyvän 16 %. Metyyliamiini/etyleeniglykoli-liuos lisättiin 250 grammaan 17/3-N,N-dietyylikarbamoyyli-5-okso- 3,5-seko-androstaani-3-karboksyylihappoa, joka oli 3 litran pullossa. Liukeneminen tapahtui muutamassa minuutissa. Reaktioseosta lämmitettiin 110°C:ssa 40 minuutin ajan, ja lämmittämistä jatkettiin nopeudella 2°/minuutti kunnes lämpötila oli kohonnut 180°C:een. Sitten lämmitys lopetettiin. Koko lämmitysaika oli 70 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin kaatamalla 10 litraan vettä, muodostunut maitomainen liuos uutettiin 5 kertaa 2 litralla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 4 litralla vettä, joka oli 27 67389 tehty happameksi väkevällä suolahapolla, 4 litralla 5-prosenttis-ta natriumvetykarbonaattiliuosta, ja 3 kertaa 4 litralla vettä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin sitten natriumsulfaatilla ja käsiteltiin sitten 50 gramman kanssa piidioksidia, minkä jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin liuokseen, jossa oli 750 mg sykloheksanonia 750 ml:ssa n-heksaania, ja sen jälkeen liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin n-heksaanilla, ja kuivattiin vakuumissa. Tuotteen lopullinen saanto oli 91 % (226 g), sp. 115-118°C.
H. 17 -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5 oC-androstan-3-oni
Pulloon pantiin 150 g 17/3 -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyy-li-4-atsa-5-androsten-3-onia ja 750 ml jääetikkahappoa, ja seosta lämmitettiin 60°C:ssa typen suojaamana 310 kPa:n paineen alaisena 4 tuntia. Tuote suodatettiin erilleen, suodatinkakku pestiin di-kloorimetaanilla, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 750 ml:aan dikloorimetaania ja pestiin kahdesti 500 ml:11a In rikkihappoa, kerran 500 ml:11a vettä, kerran 500 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta, ja kerran kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sitä käsiteltiin 15 gramman kanssa aktiivi-puuhiiltä, suodatettiin 75 gramman piidioksidi-kerroksen läpi. Suodatinkakku pestiin litralla dikloorimetaania ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 450 ml:aan etyyliasetaattia ja sen jälkeen sitä pidettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan jäähauteessa. Tuote suodatettiin erilleen ja pestiin 50 ml:11a etyyliasetaattia, sitten 100 ml:11a n-heksaania ja kuivattiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia, pidettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatettiin, ja pestiin 15 ml :11a etyyliasetaattia ja 100 ml:11a n-heksaania. Tuotteen, jonka sp. oli 172-174°C, saanto oli 76,6 % (115 g).
Esimerkki 14 17 /-N,N-dietyyllkarbamoyyll-4-metyyli-4-atsa-5a£-andcostan-3-ani A. 17/1 -karbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5<0-androstan-3-oni
Tolueeniliuokseen, jossa oli 17/ -karbonyylikloori-4-metyyli- 4-atsa~5Ai’ -androstan-3-onia lisätään liuos, jossa on ammoniakkia tetrahydrofuraanissa, ja reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättäessä vettä ja uutettaessa etyyliasetaatilla saadaan amidi-välituotetta.
28 67389 B. 17 -N,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5-*' -andros-tan-3-oni
Vaiheen A tuote etyloidaan etyylibromidilla siten, että läsnä on ekvimoolimäärä natriuinhydridiä tolueeniliuoksessa. Käyttämällä kaksi moolia etyylibromidia moolia kohden vaiheen A tuotetta saadaan lopputuotetta.
Esimerkki 15 17/^ -N fN-dietyylikarbamoyyli-ä-metyyli-ä-atsa-S^-androstan- 3-oni A. 17 ^-N-etyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5 cC-androstan- 3-oni
Tolueeniliuokseen, jossa oli 17^-karbonyylikloridi-4-metyy-li-4-atsa-5<<-androstan-3-onia lisätään liuos, jossa on monoetyyli-amiinia tetrahydrofuraanissa, ja reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisäämällä vettä ja uuttamalla etyyliasetaatilla saadaan 17 «3-N-etyylikarbamoyyli-tuotetta.
B. 17/¾ -N ,N-dietyylikarbamoyyli-4-metyyli-4-atsa-5<>C -androstan-3-oni
Vaiheen A tuote etyloidaan käyttämällä etyylibromidia ja natriumhydridiä samalla tavalla kun on selostettu esimerkin 14 vaiheessa B, mutta käyttämällä mooli etyylibromidia moolia kohden vaiheen A tuotetta.
Claims (1)
- 6 7 3 8 9 29 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-atsa-17-substi-tuoitu-5-androstan-3-onijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava on Z A R' f I jcrr O I R" R jossa A on tai -CH=CH-, R on vety, metyyli tai etyyli, R' on vety tai metyyli, R" on vety tai Λ -metyyli, Z on (1) okso, (2) vety ja hydroksi, (3) vety ja (Y)nQ, jossa n on 0 tai 1, Y on alempi alkyleeni, ja Q on -CON(alempi-alkyyli)2, -CONH(alempi-alkyyli), -COOH tai vastaava suola tai esteri, -OH, -NH2(alempi-alkyyli^, -NH(alempi-alkyyli), <4) k J (5) vety ja syaani, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste jonka kaava on χ*·η±ι o - · \ R„ jossa A, R', R" ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, / 30 6 7 3 8 9 (1) hapetetaan vastaavaksi 5-okso-3,5-seko-androstaani-karboksyylihappo-yhdisteeksi, (2) vaiheen (1) tuotetta käsitellään kaavan RNI^ mukaisella amiinilla, jolloin saadaan vastaava 4-atsa-5-androstan-3-oni-yh-diste, jonka 4-asemassa on substituentti R, ja (3) vaiheen (2) tuotetta hydrataan katalyyttisesti kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai (b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A on -CH=CH-, (1) edellä saatua 1,2-tyydyttynyttä yhdistettä käsitellään litiumdi-isopropyyliamidilla vastaavaksi enolaatiksi, (2) enolaatti saatetaan reagoimaan difenyylidisulfidin kanssa, jolloin saadaan vastaava fenyylitio-yhdiste, (3) vaiheen (2) tuote hapetetaan vastaavaksi sulfoksidi-yhdisteeksi, ja (4) vaiheen (3) sulfoksidi-yhdistettä kuumennetaan, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on -CH=CH-, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 67389 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt användbart 4-aza-17-substituerad-5-androstan-3-on-derivat med formeln t - rö fiT R„ R väri A är -CH2“CH2“ eller -CH=CH-, R är väte, metyl eller etyl, R' är väte eller metyl, R" är väte eller β -metyl, Z är (1) oxo, (2) väte och hydroxi, (3) väte och (Y)nQ, väri n är O eller 1, Y är lägre alkylen, och Q är -CON(lägre-alkyl)2, -CONH(lägre-alkyl), -COOH eller motsvarande sait eller ester, -OH, -NH2, -N(lägre-alkyl) 9, -NH(lägre-alkyl), «> ΓΊ \ '·' (5) väte eller cyan, och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att (a) en förening med formeln Z A R* rrr " 11 Tl" väri A, R’, R" och Z har ovan nämnd betydelse, (1) oxideras tili motsvarande 5-oxo-3,5-seko-androstan-3-karboxylsyra-förening,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/896,120 US4179453A (en) | 1978-04-13 | 1978-04-13 | Process for preparing 17β-carboxy-5-androsten-3-ones |
| US89612078 | 1978-04-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791193A7 FI791193A7 (fi) | 1979-10-14 |
| FI67389B FI67389B (fi) | 1984-11-30 |
| FI67389C true FI67389C (fi) | 1985-03-11 |
Family
ID=25405660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791193A FI67389C (fi) | 1978-04-13 | 1979-04-11 | Framstaellning av saosom 5alfa-reduktas-inhibitorer anvaendbara 4-aza-17-substituerad-5alfa-androstan-3-oner |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4179453A (fi) |
| AR (7) | AR231991A1 (fi) |
| AT (1) | AT377767B (fi) |
| DK (2) | DK165325C (fi) |
| ES (1) | ES479576A1 (fi) |
| FI (1) | FI67389C (fi) |
| GR (1) | GR68531B (fi) |
| NO (1) | NO153141C (fi) |
| PL (2) | PL126826B1 (fi) |
| PT (1) | PT69451A (fi) |
| YU (1) | YU86879A (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US4970205A (en) * | 1988-12-23 | 1990-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase |
| US4937237A (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-26 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase |
| US5360881A (en) * | 1989-06-14 | 1994-11-01 | Societe Francaise Hoechst | Method of cross-linking ethylene monomers using diallyloxyacetic acid and its basic addition salts as cross-linking agents |
| IE76452B1 (en) * | 1990-10-29 | 1997-10-22 | Sankyo Co | Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use |
| FR2724174B1 (fr) * | 1994-09-06 | 1997-01-17 | Roussel Uclaf | Procede de preparation d'un derive steroide 17beta-carboxy et nouveaux intermediaires |
-
1978
- 1978-04-13 US US05/896,120 patent/US4179453A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-03 GR GR58774A patent/GR68531B/el unknown
- 1979-04-06 PT PT69451A patent/PT69451A/pt not_active IP Right Cessation
- 1979-04-09 AR AR276126A patent/AR231991A1/es active
- 1979-04-10 NO NO791220A patent/NO153141C/no unknown
- 1979-04-11 DK DK152579A patent/DK165325C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-11 ES ES479576A patent/ES479576A1/es not_active Expired
- 1979-04-11 FI FI791193A patent/FI67389C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-12 YU YU00868/79A patent/YU86879A/xx unknown
- 1979-04-12 AT AT0275079A patent/AT377767B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-13 PL PL1979214881A patent/PL126826B1/pl unknown
- 1979-04-13 PL PL22357779A patent/PL223577A1/xx unknown
-
1980
- 1980-06-25 AR AR80281530A patent/AR241488A1/es active
- 1980-06-25 AR AR281535A patent/AR228037A1/es active
- 1980-06-25 AR AR281531A patent/AR222390A1/es active
- 1980-06-25 AR AR281532A patent/AR225045A1/es active
- 1980-06-25 AR AR281534A patent/AR224011A1/es active
- 1980-06-25 AR AR281533A patent/AR222391A1/es active
-
1992
- 1992-07-15 DK DK92921A patent/DK92192D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT377767B (de) | 1985-04-25 |
| ATA275079A (de) | 1984-09-15 |
| PL126826B1 (en) | 1983-09-30 |
| DK152579A (da) | 1979-10-14 |
| YU86879A (en) | 1983-10-31 |
| DK92192A (da) | 1992-07-15 |
| AR231991A1 (es) | 1985-04-30 |
| PL223577A1 (fi) | 1981-11-27 |
| AR224011A1 (es) | 1981-10-15 |
| AR222390A1 (es) | 1981-05-15 |
| NO153141C (no) | 1986-01-22 |
| AR225045A1 (es) | 1982-02-15 |
| NO791220L (no) | 1979-10-16 |
| AR228037A1 (es) | 1983-01-14 |
| NO153141B (no) | 1985-10-14 |
| DK92192D0 (da) | 1992-07-15 |
| ES479576A1 (es) | 1979-12-01 |
| AR222391A1 (es) | 1981-05-15 |
| DK165325B (da) | 1992-11-09 |
| PT69451A (en) | 1979-05-01 |
| AR241488A1 (es) | 1992-07-31 |
| FI67389B (fi) | 1984-11-30 |
| FI791193A7 (fi) | 1979-10-14 |
| PL214881A1 (fi) | 1981-12-11 |
| US4179453A (en) | 1979-12-18 |
| GR68531B (fi) | 1982-01-14 |
| DK165325C (da) | 1993-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4220775A (en) | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors | |
| EP0004949B1 (en) | 4-aza-17-substituted-5-alpha-androstan-3-one, their a and d homo analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4377584A (en) | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors | |
| US5418238A (en) | 17β-substituted 4-aza-5α-androstan-3-one derivatives | |
| US4760071A (en) | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors | |
| US5527807A (en) | 7β-substituted-4-aza-5α-cholestan-3-ones as 5α reductase inhibitors useful in the prevention and treatment of hyperandrogenetic disorders | |
| EP0155096B1 (en) | 17 beta-substituted-4-aza-5-alpha-androstenones and their use as 5-alpha-reductase inhibitors | |
| JPH06100587A (ja) | ５α−レダクターゼ阻害剤としての新規の７β−置換−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン | |
| US5098908A (en) | 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors | |
| FI67389C (fi) | Framstaellning av saosom 5alfa-reduktas-inhibitorer anvaendbara 4-aza-17-substituerad-5alfa-androstan-3-oner | |
| LV12721B (en) | 17-beta-carboxanilides of 4-aza-5-alpha-androstan-3-ones as 5-alpha-reductase inhibitors | |
| EP0664812A1 (en) | 17 $g(b)-ARYL ESTER CARBOXYLATES OF 4-AZA-5$g(a)-ANDROSTANE-3-ONES | |
| EP0462662A2 (en) | 17beta-N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones | |
| US5196411A (en) | 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors | |
| KR830000085B1 (ko) | 5α-환원효소 억제제로서 유용한 4-아자-17-치환-5α-안드로스탄-3-온류의 제조방법 | |
| WO2000066613A1 (en) | Bone targeting agents for osteoporosis | |
| CA2045866A1 (en) | 17-beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5 alpha-reductase inhibitors | |
| WO1995013077A1 (en) | 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-CHOLESTAN-3-ONES AS SELECTIVE 5α-REDUCTASE 1 INHIBITORS | |
| JPH06316591A (ja) | ステロイドのレダクターゼ抑制剤として選択される１７β−ポリアロイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン | |
| HU182529B (en) | Process for preparing 4-aza-17-substituted-5-alpha-androstan-3-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| FC | Application refused | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK & CO INC. |