CZ294481B6 - 3´-N-oxid-3´-N-dimethylamino-9-oximderiváty erythromycinu A - Google Patents
3´-N-oxid-3´-N-dimethylamino-9-oximderiváty erythromycinu A Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294481B6 CZ294481B6 CZ19992704A CZ270499A CZ294481B6 CZ 294481 B6 CZ294481 B6 CZ 294481B6 CZ 19992704 A CZ19992704 A CZ 19992704A CZ 270499 A CZ270499 A CZ 270499A CZ 294481 B6 CZ294481 B6 CZ 294481B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- attached
- lower alkyl
- atoms
- Prior art date
Links
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- -1 oxime erythromycin derivative Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N n-[(e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/CNC(=O)C1=CC=CN=C1 KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 21
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical class [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N propyl methanesulfonate Chemical compound CCCOS(C)(=O)=O DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006420 1-fluorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(F)* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021542 Vanadium(IV) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKZYWCNBYOUKP-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ni] Chemical compound [Na].[Na].[Ni] KYKZYWCNBYOUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GRUMUEUJTSXQOI-UHFFFAOYSA-N vanadium dioxide Chemical compound O=[V]=O GRUMUEUJTSXQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
3'-N-Oxid-3'-N-dimethylamino-9-oxim-6-O-alkylderiváty erythromycinu A obecného vzorce I, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu 6-O-alkylerythromycinu A.ŕ
Description
Klarithromycin
Obecně je možné způsob přípravy klarithromycinu pokládat za čtyřstupňový proces, který vychází z erythromycinu A jako z výchozí složky:
stupeň 1: případná konverze 9-oxoskupiny na oxim;
stupeň 2: ochrana 2' a 4 hydroxylových skupin;
stupeň 3: methylace 6-hydroxylové skupiny;
stupeň 4: sejmutí chránících skupin z poloh 2'-, 4- a 9-.
Je známo více způsobů přípravy 6-O-methylerythromycinu A. 6-O-methylerythromycin A lze připravit methylací 2-0-3 '-V-dibenzyloxykarbonyl-V-demethyl-derivátu erythromycinu A (patent US 4 331 803). 6-O-methylerythromycin A je možné také připravit z 9-oximových derivátů erythromycinu A (viz například patenty US 5 274 085; 4 680 386; 4 668 776; 4 670 549 a 4 672 109 a Evropská patentová přihláška 260 938 A2).
Podle těchto patentových spisů týkajících se 9-oximových derivátů erythromycinu A, je oxim chráněn během methylace pomocí 2-alkenylové skupiny (patenty US 4 670 549 a 4 668 776), benzylové nebo substituované benzylové skupiny (patent US 4 680 386 a 4 670 549), nebo se chrání skupinou vybranou ze skupiny zahrnující nižší alkyl, substituovaný alkyl, nižší alkenyl, aryl-substituovaný methyl, substituovaný oxoalkyl, a substituovaný thiomethyl (patent US 4 672 109).
Tyto známé způsoby přípravy 6-CMnethylerythromycinu A však mají nedostatky. Například selhání ochrany 2'-OH skupiny vede k nežádoucí methylaci této skupiny. Známé způsoby ochrany 2'-OH skupiny jsou neuspokojivé, protože tyto způsoby rovněž vyžadují ochranu 3'dusíku. V patentu US 4 680 386 je uvedena ochrana 2'-OH skupiny pomocí benzyloxykarbonylové skupiny. Za těchto podmínek však dochází i k A-demethylaci 3'-dusíku s následnou tvorbou A-benzyloxykarbonylu. Tato 3'-A-benzyloxykarbonylová skupina musí být po 6-O-methylaci sejmuta. 3'-A-dimethylaminoskupina se po 6-O-methylaci regeneruje A-methylací. V patentu US 4 670 549 je uvedeno chránění 2'-OH skupiny benzylovým nebo podobným substituentem. Za těchto podmínek musí být také chráněna 3'-dusíková skupina a to jako kvarterní sůl. Po 6-Omethylaci je zapotřebí kvarterní sůl odstranit k regeneraci 3'-dimethylamino skupiny. Další příklad použití benzyloxykarbonylových skupin pro chránění 2'-hydroxyskupiny (patent US 4 331 803) vyžaduje velká množství benzylchlorformiátu, který je výrazně dráždivý a toxický.
Stále je tedy potřebné poskytnout rychlý a účinný způsob přípravy 6-čT-alkylerythromycinových sloučenin, při kterém se používá mírných a neutrálních podmínek syntézy. Zejména je žádoucí, poskytnout způsob, který nevyžaduje chránění 2'-hydroxyskupiny.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových 3'-A-oxid-3'-A-dimethylamino-9-oxim-6-0-alkylderivátů erythromycinu A, způsobu jejich přípravy a jejich použití pro přípravu 6-O-alkylerythromycinu A.
Podle jednoho aspektu se vynález týká sloučeniny obecného vzorce I:
| kde R2 | nezávisle znamená vodík nebo chránící skupinu hydroxyskupiny a R1 je vodík; |
| R3 | znamená nižší alkylovou skupinu; |
| Y | znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: |
-2CZ 294481 B6
a) oxim vzorce N-O-R4 kde
R4 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkenyl;
alkylaryl;
substituovaný alkylaryl;
aryl(nižší alkyl), nebo substituovaný aryl(nižší alkyl), nebo
b) oxim vzorce:
kde
R5 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, aryl(nižší alkyl), nebo se R5 a R6 nebo R5 a R7 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku;
R6 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
nižší alkyl, nižší alkoxymethyl;
nebo se R6 a R5 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R7 a R6 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří
5- až 7-člennou cykloalkylovou skupinu; a
R7 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, aryl(nižší alkyl), nebo se R7 a R5 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R7 a R6 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5až 7-člennou cykloalkylovou skupinu; a s tou výhradou, že pouze jeden pár substituentů (R5 a R6), (R5 a R7) nebo (R6 a R7) může společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vytvořit výše uvedený kruh; a
Z znamená vodík, hydroxyskupinu, nebo chráněnou hydroxyskupinu.
Podle dalšího aspektu se vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje následující stupně:
a) přípravu 9-O-cli raněného oximového derivátu sloučeniny obecného vzorce II:
kde Y, R1, R2, a Z mají výše uvedený význam; a
b) oxidací 3'-tV uvedeného 9-O-chráněného oximového derivátu za získání sloučeniny obecného vzorce III:
c) alkylaci 6-hydroxyskupiny sloučeniny vzorce III alkylačním prostředkem.
V dalším aspektu se vynález týká způsobu přípravy 6-O-alkyl-erythromycinu A, který zahrnuje:
eliminaci 3'-7V-oxidové skupiny, 9-O-oximové chránící skupiny, a případně odstranění chránící skupiny z 2'- a 4-hydroxyskupiny sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodnými klíčovými meziprodukty při přípravě derivátů 6-0alkyl-erythromycinu A. Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu a jejich následná konverze na 6-O-alkyl-erythromyciny poskytuje účinný proces, který eliminuje potřebu chránění 2'-OH skupiny a umožňuje snadné zavedení a odstranění A-oxidové funkční skupiny za mírných podmínek. Tyto 6-O-alkyl-erythromyciny jsou, známými antimikrobiálními prostředky.
Podrobný popis vynálezu
Definice
K označení jednotlivých skupin v popisu vynálezu se používá více definovaných výrazů. Při jejich použití mají následující výrazy následující významy.
-4CZ 294481 B6
Výraz „deriváty erythromycinu“ se týká erythromycinu A, který nemá žádnou substituční skupinu nebo má v organických syntézách obvyklé substituční skupiny, místo atomů vodíku v
2'- a 4'-hydroxyskupinách.
Výraz „alkyl“ znamená nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují od jednoho do deseti atomů uhlíku, a zahrnuje, ale bez omezení jen na ně, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, /erc-butyl a neopentyl.
Výraz „alkylační prostředek“ znamená prostředek schopný umístit alkylovou skupinu na nukleofílní místo, a zahrnuje, ale bez omezení jen na ně, alkylhalogenidy jako je methylbromid, ethylbromid, propylbromid, methyljodid, ethyljodid, propyljodid; dialkylsulfáty jako je dimethylsulfát, diethylsulfát, dipropylsulfát; a alkyl nebo arylsulfonáty jako je methyl-p-toluensulfonát, ethyl-methansulfonát, propyl-methansulfonát, a podobně.
Výraz „aryl(nižší alkyl)“ znamená nižší alkylový radikál s připojenými 1-3 aromatickými uhlovodíkovými skupinami jako je například benzyl, difenylbenzyl, trityl a fenylethyl.
Výraz „aryloxy“ znamená aromatický uhlovodíkový radikál připojený ke zbytku molekuly přes etherový můstek (tj. přes atom kyslíku)a znamená například fenoxy.
Výraz „cykloalkyl“ znamená nasycený monocyklický uhlovodíkový radikál o třech až osmi atomech uhlíku v kruhu, který je případně substituovaný jedním až třemi dalšími radikály vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen(nižší alkyl), nižší alkoxy, halogen. Příklady cykloalkýlových radikálů zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 1-fluor-cyklopropyl, 2-fluorcyklopropyl, a 2-aminocyklopropyl.
Výraz „skupina chránicí hydroxyskupinu“ je v oboru dobře známý, a zahrnuje substituenty na funkčních hydroxyskupinách sloučenin podléhajících chemické transformaci, kde zabraňují nežádoucím reakcím a degradacím během chemických syntéz (viz například T. H. Greene a P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2. vydání, John Wiley & Sons, New York (1991)). Příklady skupin chránících hydroxyskupinu zahrnují, ale bez omezení pouze na ně, benzyloxykarbonyl, acetyl, nebo substituovanou silylovou skupinu vzorce SiR8R9R10, kde R8, R9, a R10 mají stejný nebo různý význam a každý může znamenat skupinu zahrnující atom vodíku, nižší alkyl, fenylem-substituovaný alkyl, kde alkylová část má 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, nebo nižší alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku a kde nejméně jeden z R8, R9, a R10 neznamená atom vodíku; a podobně.
Výraz „nižší alkenyl“ znamená uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím od dvou do šesti atomů uhlíku a majícím nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady nižších alkenylových radikálů zahrnují vinyl, allyl, 2- nebo 3-butenyl, 2-,.3- nebo 4pentenyl, 2-, 3-, 4-, nebo 5-hexenyl a jejich izomemí formy.
Výraz „nižší alkoxy“ znamená nižší alkylový radikál, kterýje připojený ke zbytku molekuly přes etherový můstek (tj. přes atom kyslíku). Příklady nižších alkoxylových radikálů zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, methoxy a ethoxy.
Výraz „nižší alkyl“ znamená alkylový radikál o jednom až šesti atomech uhlíku, a zahrnuje, ale není omezen pouze na ně, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, fórc-butyl a neopentyl.
Výraz „alkylaryl“ znamená arylovou skupinu, která obsahuje připojené alkylové substituenty.
Výraz „substituovaný alkylaryl“ znamená alkylarylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná substituenty zahrnujícími skupiny jako je nitro, alkyl, amino, halogen, alkoxy, kde tato skupina má význam uvedený výše, a podobně.
-5CZ 294481 B6
Výraz „chráněná hydroxyskupina“ znamená chráněnou hydroxylovou skupinu chráněnou skupinou chránící hydroxyskupinu, která má význam uvedený výše.
Výraz „polární aprotické rozpouštědlo“ znamená organická polární rozpouštědla postrádají snadno se odštěpující vodíkové ionty, a zahrnuje, ale bez omezení pouze na ně, 7V,7V-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, A-methyl-2-pyrrolidinon, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, acetonitril nebo ethylacetát, a podobně.
Výraz „silná báze alkalického kovu“ znamená bázi alkalického kovu, která je konjugovaná se slabou kyselinou, a zahrnuje, ale bez omezení jen na ně, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný, hydrid draselný, Zerc-butoxid draselný, a podobně.
Výraz „substituovaný aryl(nižší alkyl)“ znamená aryl(nižší alkyl)-zbytek definovaný výše, obsahující jeden až tři substituenty v kruhu, které neznamenají vodík, a každý z nich znamená skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující halogen, nižší alkoxy, nižší alkyl, hydroxysubstituovaný nižší alkyl, a (nižší alkyl)amino. Příklady substituovaných aryl(nižší alkyl) radikálů zahrnují 2-fiuorfenylmethyl, 4-fluorfenylethyl a 2,4-difluorfenylpropyl.
Způsob podle vynálezu zahrnuje stupně, při kterých se provede konverze derivátu erythromycinu na 9-oximový derivát způsoby známými v oboru. Například derivát erythromycinu se nechá reagovat s buď hydroxylaminem a bází, s volným hydroxylaminem v methanolu, nebo s hydroxylaminem a organickou kyselinou, viz například patent US 5 274 085, kterýje včleněn do tohoto textu odkazem.
Hydroxyskupina derivátu 9-oximu se chrání reakcí se skupinou chránící hydroxyskupinu popsanou výše, provedenou způsoby v oboru známými. Uvedená hydroxyskupina derivátu 9oximu může také být chráněná reakcí se sloučeninou vzorce IV:
r ,
Rs—C—O-R* *’ (IV).
kde R5, R6, R7 mají výše uvedený význam, a R8 znamená skupinu vzorce -O-R9, kde R9 znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, za míchání v rozpouštědle a v přítomnosti katalyzátoru, kde touto reakcí se získá sloučenina vzorce II. Při této reakci se použije 2 až 20 ekvivalentů sloučeniny vzorce IV vzhledem k 9-oximovému derivátu erythromycinu, výhodně 2 až 10 ekvivalentů.
Příklady sloučenin vzorce IV jsou popsané v patentu US 4 990 602, který je do tohoto textu včleněn odkazem. Výhodně se 9-0-oxim chránící skupina volí ze skupiny zahrnující izopropylcyklohexylketal, 2-chlorbenzyl, trialkylsilyl, acyl a allyl skupiny.
Příklady rozpouštědel použitých při reakci 9-oxim-erythromycin A se sloučeninou vzorce IV zahrnují dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran (THF), Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aceton, acetonitril, nitroethan, toluen a podobně. Příklady katalyzátorů zahrnují soli terc-aminů (např. pyridinu, triethylaminu a podobně) s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou mravenčí a podobně, výhodně to je pyridin-hydrochlorid a pyridinium-p-toluensulfonát. Použité množství katalyzátoru vzhledem k 9-oxim-erythromycinu A je asi 1,5 až asi 5 ekvivalentů, výhodně od asi 1,5 do asi 2 ekvivalentů. Reakční teplota je od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, ale obvykle reakce probíhá při teplotě místnosti.
-6CZ 294481 B6
Ν'-oxidace uvedeného 9-O-chráneného oximu erythromycinového derivátu se provede reakcí 9O-chráněného oximu s vhodným oxidačním prostředkem ve vhodném rozpouštědle. Příklady vhodných oxidačních prostředků zahrnují kyselinu m-chlorperoxybenzoovou v methylenchloridu, kyselinu peroxybenzoovou v benzenu, peroxid vodíku v methanolu, Zerc-butylhydrogenperoxid v přítomnosti oxidu vanadičitého, uhličitan vápenatý s ozónem a podobně.
Množství oxidačních prostředků se pohybuje od 1,0 do 10 ekvivalentů, výhodně od 1,5 do 2 ekvivalentů vzhledem k 9-oxim-erythromycinové sloučenině. Reakční teplota je od -20 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, ale obvykle se reakce provádí při teplotě místnosti po dobu 5 minut až 48 hodin.
Alkylace takto získané 3'-N-oxidové sloučeniny se provede pomocí alkylačního činidla v přítomnosti silné báze alkalického kovu ve vhodným způsobem míchaném nebo třepaném polárním aprotickém rozpouštědle, nebo ve směsi těchto aprotických rozpouštědel, přičemž směs se udržuje na reakční teplotě po dobu dostatečnou k provedení alkylace, výhodně na teplotě od 15 °C do teploty místnosti, po dobu od jedné do 8 hodin. Uvedená alkylační činidla zahrnují methylbromid, ethylbromid, propylbromid, methyljodid, ethyljodid, propylbromid, dimethylsulfát, diethylsulfát, dipropylsulfát, methyl-p-toluensulfonát, ethyl-methansulfonát, a propylmethansulfonát. Použité množství alkylačního činidla vzhledem k 3'-N-oxidové sloučenině je v rozmezí od 1 do 3 molárních ekvivalentů. Báze alkalického kovu se zvolí ze skupiny zahrnující hydrid alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu nebo alkoxid alkalického kovu. Příklady bází alkalických kovů zahrnují hydrid sodný a draselný, hydroxid sodný a draselný a tercbutoxid draselný. Použité množství báze vzhledem 3'N-oxidové sloučenině tvoří obvykle 1 až 2 ekvivalenty.
Tento 3'-N-oxid-6-0-alkyl-9-0-oxim-erythromycinový derivát se pak redukuje na 3’-Ndimethyl,6-C>-alkyl,9-č>-oxim redukcí pomocí redukčního prostředku ve vhodném rozpouštědle. Reakce se provádí při teplotě asi 0 °C až asi 60 °C po dobu od asi 1 až asi 48 hodin. Příklady redukčních činidel zahrnují vodík a Raney nikl v ethanolu, vodík a oxid platičitý, hydrid teluričito-sodný v ethanolu, anhydrid kyseliny mravenčí v methylenchloridu, slitinu nikl-sodík a hydroxid draselný v methanolu, tributylcínhydrid v tetrahydrofuranu (THF), jodid samaria v dioxanu, hydroxylamin-hydrochlorid v THF, jodid lithný v dioxanu, dusičnan železitý, chlorid cíničitý a jodid sodný v acetonitrilu, Bakerovy kvasinky ve vodě, síran železnatý v methanolu, zinek v kyselině octové a vodě a podobně.
Skupinu chránící 9-O-oxim lze snadno eliminovat deoximací s reprodukcí 9-ketoskupiny, kterou lze provést za podmínek popsaných v referenčních příkladech 1-3 patentu US 4 990 602, včleněného do tohoto textu odkazem.
Jestliže sloučenina podle vynálezu je v poloze 4”- chráněná skupinou chránící hydroxyskupinu, pak lze tuto skupinu chránící hydroxyskupinu eliminovat za vhodných podmínek, které jsou v oboru známé.
Příklady provedení vynálezu
K objasnění vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které však vynález nijak neomezují a slouží pouze k dalšímu znázornění způsobu a výhod podle tohoto vynálezu.
Jestliže se použije směs výchozích složek, tak výchozí složky se rozpustí ve vhodném rozpouštědle a provede se analýza metodou HPLC k přesnému stanovení každé jednotlivé složky. Podobně se provádí analýza metodou HPLC v případě směsi produktů tak, aby se zjistil obsah každé sloučeniny v produktu.
-7CZ 294481 B6
Zkratky
V popisu, který následuje, se často a opakovaně používají určité zkratky. Tyto zkratky zahrnují: DMSO pro dimethylsulfoxid, HPLC pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií; IPCH ketal pro izopropyl-cyklohexyl-ketal; TEA pro triethylamin; THF pro tetrahydrofuran, TMS pro trimethylsilyl.
Příklady 1-3 popisují přípravu 9-O-chráněného oximu, 3'-A-O-oxidu sloučenin erythromycinu A. Výchozí složky, 9-O-chráněné oximové deriváty erythromycinu A použité v těchto příkladech se připraví způsoby známými v oboru, viz například patent US 4 672 109.
Příklad 1
Příprava izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-A-oxidu erythromycinu A
Ksuspenzi izopropylcyklohexyl-ketal-oximu erythromycinu A (8,88 g, 10 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá kyselina 3-chlorperoxybenzoová (3,45 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a získá se tak bílá pevná hmota, která se suspenduje v 20% roztoku NaHCO3. Pevný podíl se odfiltruje a rozpustí se v MeOH (100 ml) a pak se vysráží 10% roztokem K2CO3. Pevná hmota se odfiltruje, promyje se H2O a vysušením ve vakuové sušárně přes noc při 40 °C se získá 8,1 g izopropylcyklohexylketal-oxim-A-oxidu erythromycinu A ve formě bílé pevné látky. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum(APCI): [M+H]+/z = 905, m.h. = 904. ’H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm) = 1,45 (3H, s, 6-CH3), 3,25 (3H, s, O-NCH3), 3,28 (3H, s, O-NCH3), 3,36 (3H, s, 3-OCH3). 13C NMR (MeOH-d4): d(ppm) = 54,7 (O-NCH3), 57,8 (O-NCH3), 50,1 (3-OCH3), 76,1 (6-C), 97,8 (1-C), 103,1 (l'-C), 171,9 (9-C), 177,0 (1-C).
Příklad 2
Příprava 9-O-(2-chlorbenzyl)-oxim-erythromycinu A
K ochlazenému (~ 5 °C) 9-oxim-erythromycinu A (15 g) v dimethylsulfoxidu (25 ml) a v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá 2-chlorbenzylchlorid (3,2 g) a 85% KOH (91,5 g). Tato směs se míchá 3 hodiny při teplotě 5 až 10 °C. Ke směsi se pak přidá 40% vodný roztok methylaminu (5 ml), směs se míchá 10 minut a přidá se voda (50 ml). Produkt se pak extrahuje izopropylacetátem (200 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se Na2SO4 a zahuštěním ve vakuu se získá bílá pevná hmota, která se trituruje s heptanem, směs se zfiltruje a vysušením se získá 11 g 9-O-(2-chlorbenzyl)oximu eiythromycinu A ve formě bílé pevné hmoty. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum(CI): [M+H]+/z = 873, m.h. = 872. 'H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm) = 2,28 (6H, s, 3'-N(CH3)2), 3,31 (3H, s, 3-OCH3), 5,16 (2H, s, -OCH2). 13C NMR (CDC13): d(ppm) = 40,2 (3'-N-(CH3)2), 49,4 (3-OCH3), 73,0 (-OCH2).
Příklad 3
Příprava 9-O-(2-chlorbenzyl)-oxim-A-oxidu erythromycinu A
K roztoku 9-O-(2-chlorbenzyl)-oximu erythromycinu A (8,72 g, 10 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá kyselina 3-chlorperoxybenzoová (3,45 g). Reakční směs se míchá 1/2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a získá se tak bílá pevná hmota která se suspenduje v 20% roztoku NaHCO3. Pevný podíl se odfiltruje a znovu se rozpustí
-8CZ 294481 B6 v MeH (100 ml) a pak se provede srážení pomocí roztoku K2CO3. Pevný podíl se opět odfiltruje, promyje se H2O a vysušením přes noc ve vakuové sušárně při 40 °C se získá 8,5 g 9-O-(2chlorbenzyl)-oxim-A-oxidu erythromycinu A. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (APCI):
[M+H]7z = 889, m.h. = 888. ‘H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm) =1,41 (3H, s, 6-CH3), 3,21 (3H, s, O-NCH3), 3,23 (3H, s, O-NCH3), 3,37 (3H, s, 3-OCH3)), 5,16 (2H, s, -OCH2), 7,28-7,48 (4H, m, Ar). 13C NMR (CDC13): d(ppm) = 54,3 (O-NCH3), 58,3 (O-NCH3), 50,1 (3''OCH3), 75,9 (6—C), 97,8 (1”-C), 103,1 (l'-C), 130,2-137,0 (Ar-C), 173,0 (9-C), 177,4 (1-C).
Příklad 4
Příprava izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-7V-oxidu 6-O-methylerythromycinu A
K ledem chlazenému roztoku (0 až 5 °C) izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-TV-oxidu erythromycinu A podle příkladu 1 (904 mg, 1 mmol) ve směsi dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu (8 ml, směs v poměru 1 : 1) se přidá hydroxid draselný (87% čistoty, 225 mg, 3,5 mmol) a reakční směs se míchá 20 minut při 1 až 5 °C. Pak se přidá methyljodid (0,22, 3,5 mmol). Získaná směs se míchá 1,5 hodiny při 1 až 5 °C a potom se vlije do 50 ml z poloviny nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické vrstvy se oddělí, spojí se a promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší Na2SO4 a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 956 mg surového izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-W-oxidu 6-Omethylerythromycinu A, který je ve formě světležluté pevné látky, a který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. Struktura této sloučeniny byla potvrzena hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (LC-MS): [M+H]+/z = 919, m.h. = 918.
Příklad 5
Příprava 9-0-(2-chlorbenzyl)-oxim-7V-oxidu 6-O-methylerythromycinu A
K ledem chlazenému roztoku 9-O-(2-chlorbenzyl)-oxim-A-oxidu erythromycinu A získaného výše (888 mg, 1 mmol) ve směsi dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu (8 ml, směs v poměru 1 : 1) se přidá hydroxid draselný (87% čistoty, 193, mg, 3,0 mmol) a reakční směs se míchá 35 minut při 1 až 5 °C. Pak se přidá methyljodid (0,19, 3,0 mmol). Získaná směs se míchá 35 minut při 1 až 5 °C a potom se vlije do 50 ml z poloviny nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické vrstvy se oddělí, spojí se a promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší Na2SO4 a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 860 mg surového produktu ve formě bílé, sklovité, pevné hmoty která se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. Struktura této sloučeniny byla potvrzena hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (LC-MS): [M+H]7z = 903, m.h. = 902.
Příklad 6
Příprava izopropylcyklohexyl-ketal-oximu 6-O-methylerythromycinu A
K roztoku surového izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-A-oxidu 6-O-methylerythromycinu A (1,0 g) v ethanolu (30 ml) se přidá katalyzátor, W4-Raney Ni. Reakční směs se intenzivně třepe 3,5 hodiny při 40 °C při tlaku vodíku 34,474 kPa (5 psi), pak se směs zfiltruje a katalyzátor se promyje ethanolem. Filtrát se spojí a zahuštěním za sníženého tlaku se získá surový izopropylcyklohexyl-ketal-oxim 6-O-methylerythromycinu A ve formě sklovité pevné hmoty. Tento surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci (chloroform : methanol : triethylamin, 100 : 2 : 1) a získá se tak 438 mg izopropylcyklohexyl-ketal-oximu 6-O-methyl-erythromycinu A ve formě bílé pevné hmoty. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním
-9CZ 294481 B6 spektrem. Hmotnostní spektrum (FAB): [M+HJ+/z = 903, m.h. = 902. *H NMR (500 MHz,
CDC13); d(ppm) = 1,41 (3H, s, 6-CH3), 2,30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,11 (3H, 6-O-CH3), 3,33 (3H, s, 3-OCH3). ,3C NMR (CDC13): d(ppm) = 40,3 (3'-N-(CH3)2), 49,4 (3-OCH3), 78,8 (6C), 96,0 (1-C), 102,7 (l'-C), 169,8 (9-C), 175,5 (1-C).
Příklad 7
Příprava 9-O-(2-chlorbenzyl)-oximu 6-O-methylerythromycinu A
K roztoku 9-0-(2-chlorbenzyl)-oxim-7V-oxidu 6-O-methylerythromycinu A (500 mg) získané výše, v ethanolu (30 ml), se přidá katalyzátor, W4-Raney Ni. Reakční směs se intenzivně třepe 3,5 hodiny při 40 °C při tlaku vodíku 34,474 kPa (5 psi), pak se směs zfíltruje a katalyzátor se promyje ethanolem. Filtrát se spojí a zahuštěním za sníženého tlaku se získá surový izopropylcyklohexyl-ketal-oxim 6-O-methylerythromycinu A ve formě sklovité pevné hmoty. Tento surový produkt se přečistí chromatograflí na sloupci (chloroform : methanol : triethylamin, 100:2: 1) a získá se tak 205 mg 9-O-(2-chlorbenzyl)-oximu 6-O-methylerythromycinu A ve formě bílé pevné hmoty. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (LC-MS): [M+H]+/z = 887, m.h. = 886. ’H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm) = 1,42 (3H, s, 6-CH3), 2,30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,00 (3H, 6-O-CH3), 3,31 (3H, s, 3-OCH3, 5,13 (2H, s, -OCH2), 7,10 ~ 7,51 (4H, m, Ar). 13C NMR (CDC13): d(ppm) = 40,3 (3'-N-(CH3)2), 49,4 (3-OCH3), 50,8 (6-OCH3), 72,6 (-OCH2), 78,7 (6-C), 96,0 (1-C), 102,7 (l'-C), 126,5 - 135,7 (Ar-C), 171,0 (9-C), 175,5 (1-C).
Příklad 8
Příprava izopropylcyklohexyl-ketal-oximu 6-O-methylerythromycinu A
K roztoku izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-TV-oxidu 6-O-methylerythromycinu A získaného jak je uvedeno výše (92 mg) v izopropylalkoholu (5 ml) se přidá roztok bisulfídu sodného (200 mg) v H2O (1 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se izopropylalkohol odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá další H2O (10 ml), bílá pevná hmota se 5 minut suspenduje v H2O, směs se zfíltruje, a vysušením ve vakuové sušárně se získá 84 mg izopropylcyklohexyl-ketal-oximu 6-O-methylerythromycinu A. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (FAB): [M+H]+/z = 903, m.h. = 902. ’H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm) = 1,41 (3H, s, 6-CH3), 2,30 (6H, 3'-N-(CH3)2), 3,11 (3H, 6-O-CH3), 3,33 (3H, s, 3-OCH3). 13C NMR (CDC13): d(ppm) = 40,3 (3'-N-(CH3)2), 49,4 (3-OCH3), 78,7 (6-C), 96,0 (1-C), 102,7 (l'-C), 169,8 (9-C), 175,5 (1-C).
Příklad 9
Příprava 9-0-(2-chlorbenzyl)-oximu-6-0-methylerythromycinu A
K roztoku 9-<9-(2-chlorbenzyl)-oxim-/V-oxidu 6-O-methyl-erythromycinu A získaného jak je uvedeno výše (451 mg) v izopropylalkoholu (15 ml) se přidá roztok bisulfídu sodného (300 mg) v H2O (3 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do H2O, produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), organické vrstvy se oddělí, spojí se, vysuší se nad Na2SO4 a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 440 mg 9-O-(2-chlorbenzyl)oximu 6-O-methylerythromycinu A. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (LC-MS): [M+H]+/z = 887, m.h. = 886. *H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm) = 1,42 (3H, s, 6-CH3), 2,30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,00 (3H, s, 6-OCH3), 3,31 (3H, s, 3-OCH3), 5,13 (2H, s, -OCH2), 7,10-7,51 (4H, m, Ar). 13C NMR (CDC13):
-10CZ 294481 B6 d(ppm) = 40,3 (3'-N-(CH3)2), 49,4 (3-OCH3), 50,8 (6-OCH3), 72,6 (-OCH2), 87,7 (6-C), 96,0 (1-C), 102,7 (l'-C), 126,5-135,7 (Ar-C), 171,0 (9-C), 175,5 (1-C).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. 3'-7V-oxid-3'-N-dimethylamino-9-oximderivát erythromycinu A obecného vzorce I:
kde R2 znamená nezávisle vodík nebo chránící skupinu hydroxyskupiny a R1 je vodík;
R3 znamená nižší alkylovou skupinu mající 1 až6 atomů uhlíku;
Y znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
a) oxim vzorce N-O-R4 kde
R4 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
nižší alkenyl mající od 2 do 6 atomů uhlíku;
alkylaryl, mající arylovou skupinu s připojenými alkylovými skupinami o 1 až 10 atomech uhlíku;
substituovaný alkylaryl mající arylovou skupinu s připojenými alkylovými skupinami o 1 až 10 atomech uhlíku;
aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo substituovaný aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku; nebo
b) oxim vzorce:
kde
-11 CZ 294481 B6
R5 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl mající 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu, který je případně substituovaný 1 až 3 substituenty, fenyl, aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo se R5 a R6 nebo R5 a R7 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku;
R6 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alkoxymethyl mající 1 až 6 atomů uhlíku v alkylu; nebo se R6 a R5 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až Ίčlenný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R5 a R6 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až Ίčlennou cykloalkylovou skupinu; a
R7 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, fenyl, aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo se R7 a R5 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až Ίčlenný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R7 a R6 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7člennou cykloalkylovou skupinu;
s tou výhradou, že pouze jeden pár substituentů (R5 a R6), (R5 a R7) nebo (R6 a R7) může společně s atomy, ke kterým jsou připojené vytvořit výše uvedený kruh; a
Z znamená vodík, hydroxyskupinu, nebo chráněnou hydroxyskupinu.
2. 3'--7V-oxid-3'-A-dimethylamino-9-oximderivát erythromycinu A podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 znamená vodík.
3. 3'-A-oxid-3'-Ar-dimethylamino-9-oximderivát erythromycinu A podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R4 znamená 2-chlorbenzylovou skupinu.
4. 3'-A-oxid-3'-A-dimethylamino-9-oxirnderivát erythromycinu A podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je 9-izopropylcyklohexyl-ketal-oxim 3'-;V-oxiderythromycinu A.
5. Způsob přípravy 3'-A-oxid-3'-A-dimethylamino-9-oximderivátu erythromycinu A obecného vzorce I:
- 12CZ 294481 B6 kde R2 znamená nezávisle vodík nebo chránící skupinu hydroxyskupiny a R1 je vodík;
R3 znamená nižší alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku;
Y znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
a) oxim vzorce N-O-R4 kde
R4 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
nižší alkenyl mající od 2 do 6 atomů uhlíku;
alkylaryl, mající arylovou skupinu s připojenými alkylovými skupinami o 1 až 10 atomech uhlíku;
substituovaný alkylaryl mající arylovou skupinu s připojenými alkylovými skupinami o 1 až 10 atomech uhlíku;
aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo substituovaný aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku; nebo
b) oxim vzorce:
kde
R5 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl mající 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu, který je případně substituovaný 1 až 3 substituenty, fenyl, aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo se R5 a R6 nebo R5 a R7 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku;
R6 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku,
- 13 CZ 294481 B6 nižší alkoxymethyl mající 1 až 6 atomů uhlíku v alkylu;
nebo se R6 a R5 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až Ίčlenný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R5 a R6 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7člennou cykloalkylovou skupinu; a
R7 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, fenyl, aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo se R7 a R5 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až Ίčlenný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R7 a R6 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7člennou cykloalkylovou skupinu;
s tou výhradou, že pouze jeden pár substituentů (R5 a R6), (R5 a R7) nebo (R6 a R7) může společně s atomy, ke kterým jsou připojené vytvořit výše uvedený kruh; a
Z znamená vodík, hydroxyskupinu, nebo chráněnou hydroxyskupinu, vyznačující se t í m , že obsahuje stupně zahrnující:
a) oxidaci v poloze 3'-7V-9-(9-chráněného oximového derivátu erythromycinu obecného vzorce II: x^’or2
OCH, gi) kde Y, R1, R2, a Z mají výše uvedený význam; za tvorby sloučeniny obecného vzorce III:
- 14CZ 294481 B6 ( ΠΙ ), a
b) alkylaci 6-hydroxyskupiny sloučeniny obecného vzorce III alkylačním prostředkem.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že, R2 znamená vodík.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že R4 znamená 2-chlorbenzylovou skupinu.
8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je 9izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-3 '-A-oxid-erythromycin A.
9. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že oxidace se provádí reakcí 9-0chráněné oximové sloučeniny s vhodným oxidačním prostředkem ve vhodném rozpouštědle při teplotách od -20 °C do teploty zpětného toku po dobu pěti minut až 48 hodin, a alkylace se provádí alkylačním prostředkem v přítomnosti silné báze alkalického kovu v polárním aprotickém rozpouštědle při reakční teplotě a po dostatečnou dobu pro dosažení alkylace.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že alkylace se provádí methyljodidem v přítomnosti hydroxidu draselného při teplotě od -15 °C do teploty místnosti po dobu jedné až osmi hodin.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je 9izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-3 '-A-oxid-erythromycin A.
12. Způsob přípravy 6-O-alkyl-erythromycinu A ze sloučeniny obecného vzorce I:
- 15 CZ 294481 B6 kde R3 znamená nižší alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku;
Y znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
a) oxim vzorce N-O-R4 kde
R4 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
nižší alkenyl mající od 2 do 6 atomů uhlíku;
alkylaryl, mající arylovou skupinu s připojenými alkylovými skupinami o 1 až 10 atomech uhlíku;
substituovaný alkylaryl mající arylovou skupinu s připojenými alkylovými skupinami o 1 až 10 atomech uhlíku;
aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo substituovaný aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku; nebo
b) oxim vzorce:
N-OR6
I s
C—O-R5 L kde
R5 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl mající 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu, který je případně substituovaný 1 až 3 substituenty, fenyl, aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo se R5 a R6 nebo R5 a R7 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku;
R6 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alkoxymethyl mající 1 až 6 atomů uhlíku v alkylu;
nebo se R6 a R5 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7členný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R5 a R6 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7člennou cykloalkylovou skupinu; a
R7 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, fenyl, aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo se R7 a R5 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až Ίčlenný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R7 a R6 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7člennou cykloalkylovou skupinu;
-16CZ 294481 B6 s tou výhradou, že pouze jeden pár substituentů (R5 a R6), (R5 a R7) nebo (R6 a R7) může společně s atomy, ke kterým jsou připojené vytvořit výše uvedený kruh; a
Z znamená vodík, hydroxyskupinu, nebo chráněnou hydroxyskupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje:
eliminaci 3'-N-oxidové skupiny, 9-O-oximové chránící skupiny, a případně sejmutí chránící skupiny z 4-hydroxyskupiny uvedených sloučenin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/800,009 US5864023A (en) | 1997-02-13 | 1997-02-13 | 3'-N'oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ270499A3 CZ270499A3 (cs) | 1999-11-17 |
| CZ294481B6 true CZ294481B6 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=25177295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992704A CZ294481B6 (cs) | 1997-02-13 | 1998-02-03 | 3´-N-oxid-3´-N-dimethylamino-9-oximderiváty erythromycinu A |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5864023A (cs) |
| EP (1) | EP0966477B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001512456A (cs) |
| KR (1) | KR100561326B1 (cs) |
| CN (1) | CN1326865C (cs) |
| AR (1) | AR012032A1 (cs) |
| AT (1) | ATE252108T1 (cs) |
| AU (1) | AU725274B2 (cs) |
| BG (1) | BG64099B1 (cs) |
| BR (1) | BR9807349A (cs) |
| CA (1) | CA2279932C (cs) |
| CZ (1) | CZ294481B6 (cs) |
| DE (1) | DE69818977T2 (cs) |
| DK (1) | DK0966477T3 (cs) |
| ES (1) | ES2212266T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0001330A3 (cs) |
| IL (1) | IL130697A0 (cs) |
| NO (1) | NO993876D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ336482A (cs) |
| PL (1) | PL187357B1 (cs) |
| PT (1) | PT966477E (cs) |
| SK (1) | SK284157B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901874T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998035976A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA98986B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100317907B1 (ko) * | 1998-11-24 | 2001-12-24 | 김 완 주 | 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법 |
| US6437106B1 (en) | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
| KR20010008496A (ko) * | 1999-07-01 | 2001-02-05 | 유충식 | 6-오-메틸 에리트로마이신의 제조방법 |
| KR100336447B1 (ko) * | 1999-11-24 | 2002-05-15 | 민경윤 | 클라리스로마이신의 개선된 제조방법 |
| CZ20021999A3 (cs) * | 1999-12-16 | 2003-02-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Způsob přípravy klaritromycinových polymorfních forem a nového polymorfu IV |
| JP2003519661A (ja) * | 2000-01-11 | 2003-06-24 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | クラリスロマイシンの多形の製造方法 |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| PL366021A1 (en) * | 2000-02-29 | 2005-01-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same |
| HUP0300418A3 (en) * | 2000-03-15 | 2003-09-29 | Hanmi Pharm Co Ltd Hwaseong Gu | Method of preparing clarithromycin of form ii crystals |
| KR20000037126A (ko) * | 2000-04-08 | 2000-07-05 | 김용규 | 6-메틸 에리스로마이신 ａ의 제조방법 |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| EP1648415A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
| AU2004258944B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258953B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004264939A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. | Robust pellet |
| US8062672B2 (en) * | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP5686494B2 (ja) * | 2003-08-29 | 2015-03-18 | シオノギ インコーポレイテッド | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| AU2004273830B2 (en) * | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2550983C (en) * | 2003-12-24 | 2013-09-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
| JP2008505124A (ja) * | 2004-07-02 | 2008-02-21 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | パルス送達用錠剤 |
| US7694523B2 (en) * | 2004-07-19 | 2010-04-13 | Earthrenew, Inc. | Control system for gas turbine in material treatment unit |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| WO2009023191A2 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | An improved process for the preparation of clarithromycin |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| JPS61229895A (ja) * | 1985-04-03 | 1986-10-14 | Nippon Zeon Co Ltd | 保護化デス−ｎ−メチルエリスロマイシン誘導体 |
| EP0254534A3 (en) * | 1986-07-24 | 1991-04-17 | William S. Robinson | Erythromycin derivatives and compositions and use for inhibiting virus replication and disease |
| DE3782994T2 (de) * | 1986-09-18 | 1993-04-08 | Taisho Pharma Co Ltd | Erythromycin-a-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| JP2751385B2 (ja) * | 1988-05-19 | 1998-05-18 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 |
-
1997
- 1997-02-13 US US08/800,009 patent/US5864023A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-03 CA CA002279932A patent/CA2279932C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-03 AU AU62608/98A patent/AU725274B2/en not_active Ceased
- 1998-02-03 AT AT98904822T patent/ATE252108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 CN CNB988023784A patent/CN1326865C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-03 IL IL13069798A patent/IL130697A0/xx unknown
- 1998-02-03 HU HU0001330A patent/HUP0001330A3/hu unknown
- 1998-02-03 CZ CZ19992704A patent/CZ294481B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 ES ES98904822T patent/ES2212266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 BR BR9807349-4A patent/BR9807349A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-03 SK SK974-99A patent/SK284157B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 WO PCT/US1998/001929 patent/WO1998035976A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-03 PT PT98904822T patent/PT966477E/pt unknown
- 1998-02-03 EP EP98904822A patent/EP0966477B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 DE DE69818977T patent/DE69818977T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-03 PL PL98335301A patent/PL187357B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 KR KR1019997007251A patent/KR100561326B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-03 TR TR1999/01874T patent/TR199901874T2/xx unknown
- 1998-02-03 NZ NZ336482A patent/NZ336482A/en unknown
- 1998-02-03 JP JP53578098A patent/JP2001512456A/ja not_active Ceased
- 1998-02-03 DK DK98904822T patent/DK0966477T3/da active
- 1998-02-06 ZA ZA98986A patent/ZA98986B/xx unknown
- 1998-02-10 AR ARP980100584A patent/AR012032A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-08-11 NO NO993876A patent/NO993876D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-08-20 BG BG103673A patent/BG64099B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294481B6 (cs) | 3´-N-oxid-3´-N-dimethylamino-9-oximderiváty erythromycinu A | |
| US5872229A (en) | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives | |
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| EP0891370A1 (en) | 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin a derivatives | |
| AU1526899A (en) | 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b | |
| EP1232171B1 (en) | Method of preparing clarithromycin | |
| DK157495B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf | |
| CN111302945A (zh) | 3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法 | |
| MXPA99007519A (en) | 3'-n-oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives | |
| KR100330973B1 (ko) | 클라리스로마이신의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| KR20010032613A (ko) | 6-ｏ-알킬 에리트로마이신 ｃ의 화학적 합성 방법 | |
| KR20010008496A (ko) | 6-오-메틸 에리트로마이신의 제조방법 | |
| WO2005021567A1 (en) | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation | |
| KR20000037127A (ko) | 에리스로마이신 ａ 6-메틸 유도체의 제조방법 | |
| CA2526732A1 (en) | Q-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation | |
| KR19990085779A (ko) | 6-0-메틸 에리트로마이신의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100203 |