CZ294481B6

CZ294481B6 - 3´-N-oxid-3´-N-dimethylamino-9-oximderiváty erythromycinu A

Info

Publication number: CZ294481B6
Application number: CZ19992704A
Authority: CZ
Inventors: Yi-Yin Ku; David A. Riley
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 2005-01-12
Also published as: CN1246864A; CA2279932A1; SK97499A3; BR9807349A; EP0966477A1; SK284157B6; CZ270499A3; AU6260898A; DK0966477T3; TR199901874T2; HUP0001330A2; BG64099B1; BG103673A; ZA98986B; CA2279932C; WO1998035976A1; IL130697A0; AR012032A1; CN1326865C; KR20000070985A

Abstract

3'-N-Oxid-3'-N-dimethylamino-9-oxim-6-O-alkylderiváty erythromycinu A obecného vzorce I, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu 6-O-alkylerythromycinu A.ŕ

Description

Klarithromycin

Obecně je možné způsob přípravy klarithromycinu pokládat za čtyřstupňový proces, který vychází z erythromycinu A jako z výchozí složky:

stupeň 1: případná konverze 9-oxoskupiny na oxim;

stupeň 2: ochrana 2' a 4 hydroxylových skupin;

stupeň 3: methylace 6-hydroxylové skupiny;

stupeň 4: sejmutí chránících skupin z poloh 2'-, 4- a 9-.

Je známo více způsobů přípravy 6-O-methylerythromycinu A. 6-O-methylerythromycin A lze připravit methylací 2-0-3 '-V-dibenzyloxykarbonyl-V-demethyl-derivátu erythromycinu A (patent US 4 331 803). 6-O-methylerythromycin A je možné také připravit z 9-oximových derivátů erythromycinu A (viz například patenty US 5 274 085; 4 680 386; 4 668 776; 4 670 549 a 4 672 109 a Evropská patentová přihláška 260 938 A2).

Podle těchto patentových spisů týkajících se 9-oximových derivátů erythromycinu A, je oxim chráněn během methylace pomocí 2-alkenylové skupiny (patenty US 4 670 549 a 4 668 776), benzylové nebo substituované benzylové skupiny (patent US 4 680 386 a 4 670 549), nebo se chrání skupinou vybranou ze skupiny zahrnující nižší alkyl, substituovaný alkyl, nižší alkenyl, aryl-substituovaný methyl, substituovaný oxoalkyl, a substituovaný thiomethyl (patent US 4 672 109).

Tyto známé způsoby přípravy 6-CMnethylerythromycinu A však mají nedostatky. Například selhání ochrany 2'-OH skupiny vede k nežádoucí methylaci této skupiny. Známé způsoby ochrany 2'-OH skupiny jsou neuspokojivé, protože tyto způsoby rovněž vyžadují ochranu 3'dusíku. V patentu US 4 680 386 je uvedena ochrana 2'-OH skupiny pomocí benzyloxykarbonylové skupiny. Za těchto podmínek však dochází i k A-demethylaci 3'-dusíku s následnou tvorbou A-benzyloxykarbonylu. Tato 3'-A-benzyloxykarbonylová skupina musí být po 6-O-methylaci sejmuta. 3'-A-dimethylaminoskupina se po 6-O-methylaci regeneruje A-methylací. V patentu US 4 670 549 je uvedeno chránění 2'-OH skupiny benzylovým nebo podobným substituentem. Za těchto podmínek musí být také chráněna 3'-dusíková skupina a to jako kvarterní sůl. Po 6-Omethylaci je zapotřebí kvarterní sůl odstranit k regeneraci 3'-dimethylamino skupiny. Další příklad použití benzyloxykarbonylových skupin pro chránění 2'-hydroxyskupiny (patent US 4 331 803) vyžaduje velká množství benzylchlorformiátu, který je výrazně dráždivý a toxický.

Stále je tedy potřebné poskytnout rychlý a účinný způsob přípravy 6-čT-alkylerythromycinových sloučenin, při kterém se používá mírných a neutrálních podmínek syntézy. Zejména je žádoucí, poskytnout způsob, který nevyžaduje chránění 2'-hydroxyskupiny.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových 3'-A-oxid-3'-A-dimethylamino-9-oxim-6-0-alkylderivátů erythromycinu A, způsobu jejich přípravy a jejich použití pro přípravu 6-O-alkylerythromycinu A.

Podle jednoho aspektu se vynález týká sloučeniny obecného vzorce I:

kde R²	nezávisle znamená vodík nebo chránící skupinu hydroxyskupiny a R¹ je vodík;
R³	znamená nižší alkylovou skupinu;
Y	znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

-2CZ 294481 B6

a) oxim vzorce N-O-R⁴ kde

R⁴ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkenyl;

alkylaryl;

substituovaný alkylaryl;

aryl(nižší alkyl), nebo substituovaný aryl(nižší alkyl), nebo

b) oxim vzorce:

kde

R⁵ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, aryl(nižší alkyl), nebo se R⁵ a R⁶ nebo R⁵ a R⁷ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku;

R⁶ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

nižší alkyl, nižší alkoxymethyl;

nebo se R⁶ a R⁵ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R⁷ a R⁶ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří

5- až 7-člennou cykloalkylovou skupinu; a

R⁷ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, aryl(nižší alkyl), nebo se R⁷ a R⁵ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R⁷ a R⁶ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5až 7-člennou cykloalkylovou skupinu; a s tou výhradou, že pouze jeden pár substituentů (R⁵ a R⁶), (R⁵ a R⁷) nebo (R⁶ a R⁷) může společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vytvořit výše uvedený kruh; a

Z znamená vodík, hydroxyskupinu, nebo chráněnou hydroxyskupinu.

Podle dalšího aspektu se vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje následující stupně:

a) přípravu 9-O-cli raněného oximového derivátu sloučeniny obecného vzorce II:

kde Y, R¹, R², a Z mají výše uvedený význam; a

b) oxidací 3'-tV uvedeného 9-O-chráněného oximového derivátu za získání sloučeniny obecného vzorce III:

c) alkylaci 6-hydroxyskupiny sloučeniny vzorce III alkylačním prostředkem.

V dalším aspektu se vynález týká způsobu přípravy 6-O-alkyl-erythromycinu A, který zahrnuje:

eliminaci 3'-7V-oxidové skupiny, 9-O-oximové chránící skupiny, a případně odstranění chránící skupiny z 2'- a 4-hydroxyskupiny sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodnými klíčovými meziprodukty při přípravě derivátů 6-0alkyl-erythromycinu A. Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu a jejich následná konverze na 6-O-alkyl-erythromyciny poskytuje účinný proces, který eliminuje potřebu chránění 2'-OH skupiny a umožňuje snadné zavedení a odstranění A-oxidové funkční skupiny za mírných podmínek. Tyto 6-O-alkyl-erythromyciny jsou, známými antimikrobiálními prostředky.

Podrobný popis vynálezu

Definice

K označení jednotlivých skupin v popisu vynálezu se používá více definovaných výrazů. Při jejich použití mají následující výrazy následující významy.

-4CZ 294481 B6

Výraz „deriváty erythromycinu“ se týká erythromycinu A, který nemá žádnou substituční skupinu nebo má v organických syntézách obvyklé substituční skupiny, místo atomů vodíku v

2'- a 4'-hydroxyskupinách.

Výraz „alkyl“ znamená nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují od jednoho do deseti atomů uhlíku, a zahrnuje, ale bez omezení jen na ně, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, /erc-butyl a neopentyl.

Výraz „alkylační prostředek“ znamená prostředek schopný umístit alkylovou skupinu na nukleofílní místo, a zahrnuje, ale bez omezení jen na ně, alkylhalogenidy jako je methylbromid, ethylbromid, propylbromid, methyljodid, ethyljodid, propyljodid; dialkylsulfáty jako je dimethylsulfát, diethylsulfát, dipropylsulfát; a alkyl nebo arylsulfonáty jako je methyl-p-toluensulfonát, ethyl-methansulfonát, propyl-methansulfonát, a podobně.

Výraz „aryl(nižší alkyl)“ znamená nižší alkylový radikál s připojenými 1-3 aromatickými uhlovodíkovými skupinami jako je například benzyl, difenylbenzyl, trityl a fenylethyl.

Výraz „aryloxy“ znamená aromatický uhlovodíkový radikál připojený ke zbytku molekuly přes etherový můstek (tj. přes atom kyslíku)a znamená například fenoxy.

Výraz „cykloalkyl“ znamená nasycený monocyklický uhlovodíkový radikál o třech až osmi atomech uhlíku v kruhu, který je případně substituovaný jedním až třemi dalšími radikály vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen(nižší alkyl), nižší alkoxy, halogen. Příklady cykloalkýlových radikálů zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 1-fluor-cyklopropyl, 2-fluorcyklopropyl, a 2-aminocyklopropyl.

Výraz „skupina chránicí hydroxyskupinu“ je v oboru dobře známý, a zahrnuje substituenty na funkčních hydroxyskupinách sloučenin podléhajících chemické transformaci, kde zabraňují nežádoucím reakcím a degradacím během chemických syntéz (viz například T. H. Greene a P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2. vydání, John Wiley & Sons, New York (1991)). Příklady skupin chránících hydroxyskupinu zahrnují, ale bez omezení pouze na ně, benzyloxykarbonyl, acetyl, nebo substituovanou silylovou skupinu vzorce SiR⁸R⁹R¹⁰, kde R⁸, R⁹, a R¹⁰ mají stejný nebo různý význam a každý může znamenat skupinu zahrnující atom vodíku, nižší alkyl, fenylem-substituovaný alkyl, kde alkylová část má 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, nebo nižší alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku a kde nejméně jeden z R⁸, R⁹, a R¹⁰ neznamená atom vodíku; a podobně.

Výraz „nižší alkenyl“ znamená uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím od dvou do šesti atomů uhlíku a majícím nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Příklady nižších alkenylových radikálů zahrnují vinyl, allyl, 2- nebo 3-butenyl, 2-,.3- nebo 4pentenyl, 2-, 3-, 4-, nebo 5-hexenyl a jejich izomemí formy.

Výraz „nižší alkoxy“ znamená nižší alkylový radikál, kterýje připojený ke zbytku molekuly přes etherový můstek (tj. přes atom kyslíku). Příklady nižších alkoxylových radikálů zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, methoxy a ethoxy.

Výraz „nižší alkyl“ znamená alkylový radikál o jednom až šesti atomech uhlíku, a zahrnuje, ale není omezen pouze na ně, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, fórc-butyl a neopentyl.

Výraz „alkylaryl“ znamená arylovou skupinu, která obsahuje připojené alkylové substituenty.

Výraz „substituovaný alkylaryl“ znamená alkylarylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná substituenty zahrnujícími skupiny jako je nitro, alkyl, amino, halogen, alkoxy, kde tato skupina má význam uvedený výše, a podobně.

-5CZ 294481 B6

Výraz „chráněná hydroxyskupina“ znamená chráněnou hydroxylovou skupinu chráněnou skupinou chránící hydroxyskupinu, která má význam uvedený výše.

Výraz „polární aprotické rozpouštědlo“ znamená organická polární rozpouštědla postrádají snadno se odštěpující vodíkové ionty, a zahrnuje, ale bez omezení pouze na ně, 7V,7V-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, A-methyl-2-pyrrolidinon, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, acetonitril nebo ethylacetát, a podobně.

Výraz „silná báze alkalického kovu“ znamená bázi alkalického kovu, která je konjugovaná se slabou kyselinou, a zahrnuje, ale bez omezení jen na ně, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný, hydrid draselný, Zerc-butoxid draselný, a podobně.

Výraz „substituovaný aryl(nižší alkyl)“ znamená aryl(nižší alkyl)-zbytek definovaný výše, obsahující jeden až tři substituenty v kruhu, které neznamenají vodík, a každý z nich znamená skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující halogen, nižší alkoxy, nižší alkyl, hydroxysubstituovaný nižší alkyl, a (nižší alkyl)amino. Příklady substituovaných aryl(nižší alkyl) radikálů zahrnují 2-fiuorfenylmethyl, 4-fluorfenylethyl a 2,4-difluorfenylpropyl.

Způsob podle vynálezu zahrnuje stupně, při kterých se provede konverze derivátu erythromycinu na 9-oximový derivát způsoby známými v oboru. Například derivát erythromycinu se nechá reagovat s buď hydroxylaminem a bází, s volným hydroxylaminem v methanolu, nebo s hydroxylaminem a organickou kyselinou, viz například patent US 5 274 085, kterýje včleněn do tohoto textu odkazem.

Hydroxyskupina derivátu 9-oximu se chrání reakcí se skupinou chránící hydroxyskupinu popsanou výše, provedenou způsoby v oboru známými. Uvedená hydroxyskupina derivátu 9oximu může také být chráněná reakcí se sloučeninou vzorce IV:

r ,

R^s—C—O-R* *’ (IV).

kde R⁵, R⁶, R⁷ mají výše uvedený význam, a R⁸ znamená skupinu vzorce -O-R⁹, kde R⁹ znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, za míchání v rozpouštědle a v přítomnosti katalyzátoru, kde touto reakcí se získá sloučenina vzorce II. Při této reakci se použije 2 až 20 ekvivalentů sloučeniny vzorce IV vzhledem k 9-oximovému derivátu erythromycinu, výhodně 2 až 10 ekvivalentů.

Příklady sloučenin vzorce IV jsou popsané v patentu US 4 990 602, který je do tohoto textu včleněn odkazem. Výhodně se 9-0-oxim chránící skupina volí ze skupiny zahrnující izopropylcyklohexylketal, 2-chlorbenzyl, trialkylsilyl, acyl a allyl skupiny.

Příklady rozpouštědel použitých při reakci 9-oxim-erythromycin A se sloučeninou vzorce IV zahrnují dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran (THF), Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aceton, acetonitril, nitroethan, toluen a podobně. Příklady katalyzátorů zahrnují soli terc-aminů (např. pyridinu, triethylaminu a podobně) s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou mravenčí a podobně, výhodně to je pyridin-hydrochlorid a pyridinium-p-toluensulfonát. Použité množství katalyzátoru vzhledem k 9-oxim-erythromycinu A je asi 1,5 až asi 5 ekvivalentů, výhodně od asi 1,5 do asi 2 ekvivalentů. Reakční teplota je od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, ale obvykle reakce probíhá při teplotě místnosti.

-6CZ 294481 B6

Ν'-oxidace uvedeného 9-O-chráneného oximu erythromycinového derivátu se provede reakcí 9O-chráněného oximu s vhodným oxidačním prostředkem ve vhodném rozpouštědle. Příklady vhodných oxidačních prostředků zahrnují kyselinu m-chlorperoxybenzoovou v methylenchloridu, kyselinu peroxybenzoovou v benzenu, peroxid vodíku v methanolu, Zerc-butylhydrogenperoxid v přítomnosti oxidu vanadičitého, uhličitan vápenatý s ozónem a podobně.

Množství oxidačních prostředků se pohybuje od 1,0 do 10 ekvivalentů, výhodně od 1,5 do 2 ekvivalentů vzhledem k 9-oxim-erythromycinové sloučenině. Reakční teplota je od -20 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, ale obvykle se reakce provádí při teplotě místnosti po dobu 5 minut až 48 hodin.

Alkylace takto získané 3'-N-oxidové sloučeniny se provede pomocí alkylačního činidla v přítomnosti silné báze alkalického kovu ve vhodným způsobem míchaném nebo třepaném polárním aprotickém rozpouštědle, nebo ve směsi těchto aprotických rozpouštědel, přičemž směs se udržuje na reakční teplotě po dobu dostatečnou k provedení alkylace, výhodně na teplotě od 15 °C do teploty místnosti, po dobu od jedné do 8 hodin. Uvedená alkylační činidla zahrnují methylbromid, ethylbromid, propylbromid, methyljodid, ethyljodid, propylbromid, dimethylsulfát, diethylsulfát, dipropylsulfát, methyl-p-toluensulfonát, ethyl-methansulfonát, a propylmethansulfonát. Použité množství alkylačního činidla vzhledem k 3'-N-oxidové sloučenině je v rozmezí od 1 do 3 molárních ekvivalentů. Báze alkalického kovu se zvolí ze skupiny zahrnující hydrid alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu nebo alkoxid alkalického kovu. Příklady bází alkalických kovů zahrnují hydrid sodný a draselný, hydroxid sodný a draselný a tercbutoxid draselný. Použité množství báze vzhledem 3'N-oxidové sloučenině tvoří obvykle 1 až 2 ekvivalenty.

Tento 3'-N-oxid-6-0-alkyl-9-0-oxim-erythromycinový derivát se pak redukuje na 3’-Ndimethyl,6-C>-alkyl,9-č>-oxim redukcí pomocí redukčního prostředku ve vhodném rozpouštědle. Reakce se provádí při teplotě asi 0 °C až asi 60 °C po dobu od asi 1 až asi 48 hodin. Příklady redukčních činidel zahrnují vodík a Raney nikl v ethanolu, vodík a oxid platičitý, hydrid teluričito-sodný v ethanolu, anhydrid kyseliny mravenčí v methylenchloridu, slitinu nikl-sodík a hydroxid draselný v methanolu, tributylcínhydrid v tetrahydrofuranu (THF), jodid samaria v dioxanu, hydroxylamin-hydrochlorid v THF, jodid lithný v dioxanu, dusičnan železitý, chlorid cíničitý a jodid sodný v acetonitrilu, Bakerovy kvasinky ve vodě, síran železnatý v methanolu, zinek v kyselině octové a vodě a podobně.

Skupinu chránící 9-O-oxim lze snadno eliminovat deoximací s reprodukcí 9-ketoskupiny, kterou lze provést za podmínek popsaných v referenčních příkladech 1-3 patentu US 4 990 602, včleněného do tohoto textu odkazem.

Jestliže sloučenina podle vynálezu je v poloze 4”- chráněná skupinou chránící hydroxyskupinu, pak lze tuto skupinu chránící hydroxyskupinu eliminovat za vhodných podmínek, které jsou v oboru známé.

Příklady provedení vynálezu

K objasnění vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které však vynález nijak neomezují a slouží pouze k dalšímu znázornění způsobu a výhod podle tohoto vynálezu.

Jestliže se použije směs výchozích složek, tak výchozí složky se rozpustí ve vhodném rozpouštědle a provede se analýza metodou HPLC k přesnému stanovení každé jednotlivé složky. Podobně se provádí analýza metodou HPLC v případě směsi produktů tak, aby se zjistil obsah každé sloučeniny v produktu.

-7CZ 294481 B6

Zkratky

V popisu, který následuje, se často a opakovaně používají určité zkratky. Tyto zkratky zahrnují: DMSO pro dimethylsulfoxid, HPLC pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií; IPCH ketal pro izopropyl-cyklohexyl-ketal; TEA pro triethylamin; THF pro tetrahydrofuran, TMS pro trimethylsilyl.

Příklady 1-3 popisují přípravu 9-O-chráněného oximu, 3'-A-O-oxidu sloučenin erythromycinu A. Výchozí složky, 9-O-chráněné oximové deriváty erythromycinu A použité v těchto příkladech se připraví způsoby známými v oboru, viz například patent US 4 672 109.

Příklad 1

Příprava izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-A-oxidu erythromycinu A

Ksuspenzi izopropylcyklohexyl-ketal-oximu erythromycinu A (8,88 g, 10 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá kyselina 3-chlorperoxybenzoová (3,45 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a získá se tak bílá pevná hmota, která se suspenduje v 20% roztoku NaHCO₃. Pevný podíl se odfiltruje a rozpustí se v MeOH (100 ml) a pak se vysráží 10% roztokem K₂CO₃. Pevná hmota se odfiltruje, promyje se H₂O a vysušením ve vakuové sušárně přes noc při 40 °C se získá 8,1 g izopropylcyklohexylketal-oxim-A-oxidu erythromycinu A ve formě bílé pevné látky. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum(APCI): [M+H]⁺/z = 905, m.h. = 904. ’H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm) = 1,45 (3H, s, 6-CH3), 3,25 (3H, s, O-NCH3), 3,28 (3H, s, O-NCH3), 3,36 (3H, s, 3-OCH3). ¹³C NMR (MeOH-d4): d(ppm) = 54,7 (O-NCH₃), 57,8 (O-NCH₃), 50,1 (3-OCH₃), 76,1 (6-C), 97,8 (1-C), 103,1 (l'-C), 171,9 (9-C), 177,0 (1-C).

Příklad 2

Příprava 9-O-(2-chlorbenzyl)-oxim-erythromycinu A

K ochlazenému (~ 5 °C) 9-oxim-erythromycinu A (15 g) v dimethylsulfoxidu (25 ml) a v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá 2-chlorbenzylchlorid (3,2 g) a 85% KOH (91,5 g). Tato směs se míchá 3 hodiny při teplotě 5 až 10 °C. Ke směsi se pak přidá 40% vodný roztok methylaminu (5 ml), směs se míchá 10 minut a přidá se voda (50 ml). Produkt se pak extrahuje izopropylacetátem (200 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se Na₂SO₄ a zahuštěním ve vakuu se získá bílá pevná hmota, která se trituruje s heptanem, směs se zfiltruje a vysušením se získá 11 g 9-O-(2-chlorbenzyl)oximu eiythromycinu A ve formě bílé pevné hmoty. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum(CI): [M+H]⁺/z = 873, m.h. = 872. 'H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm) = 2,28 (6H, s, 3'-N(CH3)2), 3,31 (3H, s, 3-OCH3), 5,16 (2H, s, -OCH2). ¹³C NMR (CDC13): d(ppm) = 40,2 (3'-N-(CH₃)₂), 49,4 (3-OCH₃), 73,0 (-OCH₂).

Příklad 3

Příprava 9-O-(2-chlorbenzyl)-oxim-A-oxidu erythromycinu A

K roztoku 9-O-(2-chlorbenzyl)-oximu erythromycinu A (8,72 g, 10 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá kyselina 3-chlorperoxybenzoová (3,45 g). Reakční směs se míchá 1/2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a získá se tak bílá pevná hmota která se suspenduje v 20% roztoku NaHCO₃. Pevný podíl se odfiltruje a znovu se rozpustí

-8CZ 294481 B6 v MeH (100 ml) a pak se provede srážení pomocí roztoku K₂CO₃. Pevný podíl se opět odfiltruje, promyje se H₂O a vysušením přes noc ve vakuové sušárně při 40 °C se získá 8,5 g 9-O-(2chlorbenzyl)-oxim-A-oxidu erythromycinu A. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (APCI):

[M+H]7z = 889, m.h. = 888. ‘H NMR (500 MHz, CDC1₃); d(ppm) =1,41 (3H, s, 6-CH₃), 3,21 (3H, s, O-NCH₃), 3,23 (3H, s, O-NCH₃), 3,37 (3H, s, 3-OCH₃)), 5,16 (2H, s, -OCH₂), 7,28-7,48 (4H, m, Ar). ¹³C NMR (CDC1₃): d(ppm) = 54,3 (O-NCH₃), 58,3 (O-NCH₃), 50,1 (3''OCH₃), 75,9 (6—C), 97,8 (1”-C), 103,1 (l'-C), 130,2-137,0 (Ar-C), 173,0 (9-C), 177,4 (1-C).

Příklad 4

Příprava izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-7V-oxidu 6-O-methylerythromycinu A

K ledem chlazenému roztoku (0 až 5 °C) izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-TV-oxidu erythromycinu A podle příkladu 1 (904 mg, 1 mmol) ve směsi dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu (8 ml, směs v poměru 1 : 1) se přidá hydroxid draselný (87% čistoty, 225 mg, 3,5 mmol) a reakční směs se míchá 20 minut při 1 až 5 °C. Pak se přidá methyljodid (0,22, 3,5 mmol). Získaná směs se míchá 1,5 hodiny při 1 až 5 °C a potom se vlije do 50 ml z poloviny nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické vrstvy se oddělí, spojí se a promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší Na₂SO₄ a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 956 mg surového izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-W-oxidu 6-Omethylerythromycinu A, který je ve formě světležluté pevné látky, a který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. Struktura této sloučeniny byla potvrzena hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (LC-MS): [M+H]⁺/z = 919, m.h. = 918.

Příklad 5

Příprava 9-0-(2-chlorbenzyl)-oxim-7V-oxidu 6-O-methylerythromycinu A

K ledem chlazenému roztoku 9-O-(2-chlorbenzyl)-oxim-A-oxidu erythromycinu A získaného výše (888 mg, 1 mmol) ve směsi dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu (8 ml, směs v poměru 1 : 1) se přidá hydroxid draselný (87% čistoty, 193, mg, 3,0 mmol) a reakční směs se míchá 35 minut při 1 až 5 °C. Pak se přidá methyljodid (0,19, 3,0 mmol). Získaná směs se míchá 35 minut při 1 až 5 °C a potom se vlije do 50 ml z poloviny nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické vrstvy se oddělí, spojí se a promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší Na₂SO₄ a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 860 mg surového produktu ve formě bílé, sklovité, pevné hmoty která se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. Struktura této sloučeniny byla potvrzena hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (LC-MS): [M+H]7z = 903, m.h. = 902.

Příklad 6

Příprava izopropylcyklohexyl-ketal-oximu 6-O-methylerythromycinu A

K roztoku surového izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-A-oxidu 6-O-methylerythromycinu A (1,0 g) v ethanolu (30 ml) se přidá katalyzátor, W4-Raney Ni. Reakční směs se intenzivně třepe 3,5 hodiny při 40 °C při tlaku vodíku 34,474 kPa (5 psi), pak se směs zfiltruje a katalyzátor se promyje ethanolem. Filtrát se spojí a zahuštěním za sníženého tlaku se získá surový izopropylcyklohexyl-ketal-oxim 6-O-methylerythromycinu A ve formě sklovité pevné hmoty. Tento surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci (chloroform : methanol : triethylamin, 100 : 2 : 1) a získá se tak 438 mg izopropylcyklohexyl-ketal-oximu 6-O-methyl-erythromycinu A ve formě bílé pevné hmoty. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním

-9CZ 294481 B6 spektrem. Hmotnostní spektrum (FAB): [M+HJ⁺/z = 903, m.h. = 902. *H NMR (500 MHz,

CDC1₃); d(ppm) = 1,41 (3H, s, 6-CH₃), 2,30 (6H, s, 3'-N-(CH₃)₂), 3,11 (3H, 6-O-CH₃), 3,33 (3H, s, 3-OCH₃). ^,3C NMR (CDC1₃): d(ppm) = 40,3 (3'-N-(CH₃)₂), 49,4 (3-OCH₃), 78,8 (6C), 96,0 (1-C), 102,7 (l'-C), 169,8 (9-C), 175,5 (1-C).

Příklad 7

Příprava 9-O-(2-chlorbenzyl)-oximu 6-O-methylerythromycinu A

K roztoku 9-0-(2-chlorbenzyl)-oxim-7V-oxidu 6-O-methylerythromycinu A (500 mg) získané výše, v ethanolu (30 ml), se přidá katalyzátor, W4-Raney Ni. Reakční směs se intenzivně třepe 3,5 hodiny při 40 °C při tlaku vodíku 34,474 kPa (5 psi), pak se směs zfíltruje a katalyzátor se promyje ethanolem. Filtrát se spojí a zahuštěním za sníženého tlaku se získá surový izopropylcyklohexyl-ketal-oxim 6-O-methylerythromycinu A ve formě sklovité pevné hmoty. Tento surový produkt se přečistí chromatograflí na sloupci (chloroform : methanol : triethylamin, 100:2: 1) a získá se tak 205 mg 9-O-(2-chlorbenzyl)-oximu 6-O-methylerythromycinu A ve formě bílé pevné hmoty. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (LC-MS): [M+H]⁺/z = 887, m.h. = 886. ’H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm) = 1,42 (3H, s, 6-CH3), 2,30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,00 (3H, 6-O-CH3), 3,31 (3H, s, 3-OCH3, 5,13 (2H, s, -OCH2), 7,10 ~ 7,51 (4H, m, Ar). ¹³C NMR (CDC13): d(ppm) = 40,3 (3'-N-(CH₃)₂), 49,4 (3-OCH₃), 50,8 (6-OCH₃), 72,6 (-OCH₂), 78,7 (6-C), 96,0 (1-C), 102,7 (l'-C), 126,5 - 135,7 (Ar-C), 171,0 (9-C), 175,5 (1-C).

Příklad 8

Příprava izopropylcyklohexyl-ketal-oximu 6-O-methylerythromycinu A

K roztoku izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-TV-oxidu 6-O-methylerythromycinu A získaného jak je uvedeno výše (92 mg) v izopropylalkoholu (5 ml) se přidá roztok bisulfídu sodného (200 mg) v H₂O (1 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se izopropylalkohol odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá další H₂O (10 ml), bílá pevná hmota se 5 minut suspenduje v H₂O, směs se zfíltruje, a vysušením ve vakuové sušárně se získá 84 mg izopropylcyklohexyl-ketal-oximu 6-O-methylerythromycinu A. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (FAB): [M+H]⁺/z = 903, m.h. = 902. ’H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm) = 1,41 (3H, s, 6-CH3), 2,30 (6H, 3'-N-(CH3)2), 3,11 (3H, 6-O-CH3), 3,33 (3H, s, 3-OCH3). ¹³C NMR (CDC13): d(ppm) = 40,3 (3'-N-(CH₃)₂), 49,4 (3-OCH₃), 78,7 (6-C), 96,0 (1-C), 102,7 (l'-C), 169,8 (9-C), 175,5 (1-C).

Příklad 9

Příprava 9-0-(2-chlorbenzyl)-oximu-6-0-methylerythromycinu A

K roztoku 9-<9-(2-chlorbenzyl)-oxim-/V-oxidu 6-O-methyl-erythromycinu A získaného jak je uvedeno výše (451 mg) v izopropylalkoholu (15 ml) se přidá roztok bisulfídu sodného (300 mg) v H₂O (3 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do H₂O, produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), organické vrstvy se oddělí, spojí se, vysuší se nad Na₂SO₄ a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 440 mg 9-O-(2-chlorbenzyl)oximu 6-O-methylerythromycinu A. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (LC-MS): [M+H]⁺/z = 887, m.h. = 886. *H NMR (500 MHz, CDC13); d(ppm) = 1,42 (3H, s, 6-CH3), 2,30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,00 (3H, s, 6-OCH3), 3,31 (3H, s, 3-OCH3), 5,13 (2H, s, -OCH2), 7,10-7,51 (4H, m, Ar). ¹³C NMR (CDC13):

-10CZ 294481 B6 d(ppm) = 40,3 (3'-N-(CH₃)₂), 49,4 (3-OCH₃), 50,8 (6-OCH₃), 72,6 (-OCH₂), 87,7 (6-C), 96,0 (1-C), 102,7 (l'-C), 126,5-135,7 (Ar-C), 171,0 (9-C), 175,5 (1-C).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. 3'-7V-oxid-3'-N-dimethylamino-9-oximderivát erythromycinu A obecného vzorce I:

kde R² znamená nezávisle vodík nebo chránící skupinu hydroxyskupiny a R¹ je vodík;

R³ znamená nižší alkylovou skupinu mající 1 až6 atomů uhlíku;

Y znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

a) oxim vzorce N-O-R⁴ kde

R⁴ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

nižší alkenyl mající od 2 do 6 atomů uhlíku;

alkylaryl, mající arylovou skupinu s připojenými alkylovými skupinami o 1 až 10 atomech uhlíku;

substituovaný alkylaryl mající arylovou skupinu s připojenými alkylovými skupinami o 1 až 10 atomech uhlíku;

aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo substituovaný aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku; nebo

b) oxim vzorce:

kde

-11 CZ 294481 B6

R⁵ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl mající 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu, který je případně substituovaný 1 až 3 substituenty, fenyl, aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo se R⁵ a R⁶ nebo R⁵ a R⁷ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku;

R⁶ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alkoxymethyl mající 1 až 6 atomů uhlíku v alkylu; nebo se R⁶ a R⁵ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až Ίčlenný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R⁵ a R⁶ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až Ίčlennou cykloalkylovou skupinu; a

R⁷ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

atom vodíku, nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, fenyl, aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo se R⁷ a R⁵ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až Ίčlenný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R⁷ a R⁶ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7člennou cykloalkylovou skupinu;

s tou výhradou, že pouze jeden pár substituentů (R⁵ a R⁶), (R⁵ a R⁷) nebo (R⁶ a R⁷) může společně s atomy, ke kterým jsou připojené vytvořit výše uvedený kruh; a

Z znamená vodík, hydroxyskupinu, nebo chráněnou hydroxyskupinu.

2. 3'--7V-oxid-3'-A-dimethylamino-9-oximderivát erythromycinu A podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R² znamená vodík.

3. 3'-A-oxid-3'-A^r-dimethylamino-9-oximderivát erythromycinu A podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R⁴ znamená 2-chlorbenzylovou skupinu.

4. 3'-A-oxid-3'-A-dimethylamino-9-oxirnderivát erythromycinu A podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je 9-izopropylcyklohexyl-ketal-oxim 3'-;V-oxiderythromycinu A.

5. Způsob přípravy 3'-A-oxid-3'-A-dimethylamino-9-oximderivátu erythromycinu A obecného vzorce I:

- 12CZ 294481 B6 kde R² znamená nezávisle vodík nebo chránící skupinu hydroxyskupiny a R¹ je vodík;

R³ znamená nižší alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku;

Y znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

a) oxim vzorce N-O-R⁴ kde

R⁴ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

nižší alkenyl mající od 2 do 6 atomů uhlíku;

b) oxim vzorce:

kde

R⁶ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku,

- 13 CZ 294481 B6 nižší alkoxymethyl mající 1 až 6 atomů uhlíku v alkylu;

nebo se R⁶ a R⁵ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až Ίčlenný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R⁵ a R⁶ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7člennou cykloalkylovou skupinu; a

R⁷ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

Z znamená vodík, hydroxyskupinu, nebo chráněnou hydroxyskupinu, vyznačující se t í m , že obsahuje stupně zahrnující:

a) oxidaci v poloze 3'-7V-9-(9-chráněného oximového derivátu erythromycinu obecného vzorce II: x^’or²

OCH, gi) kde Y, R¹, R², a Z mají výše uvedený význam; za tvorby sloučeniny obecného vzorce III:

- 14CZ 294481 B6 ( ΠΙ ), a

b) alkylaci 6-hydroxyskupiny sloučeniny obecného vzorce III alkylačním prostředkem.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že, R² znamená vodík.

7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že R⁴ znamená 2-chlorbenzylovou skupinu.

8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je 9izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-3 '-A-oxid-erythromycin A.

9. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že oxidace se provádí reakcí 9-0chráněné oximové sloučeniny s vhodným oxidačním prostředkem ve vhodném rozpouštědle při teplotách od -20 °C do teploty zpětného toku po dobu pěti minut až 48 hodin, a alkylace se provádí alkylačním prostředkem v přítomnosti silné báze alkalického kovu v polárním aprotickém rozpouštědle při reakční teplotě a po dostatečnou dobu pro dosažení alkylace.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že alkylace se provádí methyljodidem v přítomnosti hydroxidu draselného při teplotě od -15 °C do teploty místnosti po dobu jedné až osmi hodin.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je 9izopropylcyklohexyl-ketal-oxim-3 '-A-oxid-erythromycin A.

12. Způsob přípravy 6-O-alkyl-erythromycinu A ze sloučeniny obecného vzorce I:

- 15 CZ 294481 B6 kde R³ znamená nižší alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku;

Y znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

a) oxim vzorce N-O-R⁴ kde

R⁴ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

nižší alkenyl mající od 2 do 6 atomů uhlíku;

b) oxim vzorce:

N-OR⁶

I _s

C—O-R⁵L kde

R⁵ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl mající 3 až 8 atomů uhlíku v kruhu, který je případně substituovaný 1 až 3 substituenty, fenyl, aryl(nižší alkyl) mající 1 až 3 aromatické uhlovodíkové skupiny připojené na alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo se R⁵ a R⁶ nebo R⁵ a R⁷ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku;

R⁶ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

nižší alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alkoxymethyl mající 1 až 6 atomů uhlíku v alkylu;

nebo se R⁶ a R⁵ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7členný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R⁵ a R⁶ společně s atomy, ke kterým jsou připojené, vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7člennou cykloalkylovou skupinu; a

R⁷ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

-16CZ 294481 B6 s tou výhradou, že pouze jeden pár substituentů (R⁵ a R⁶), (R⁵ a R⁷) nebo (R⁶ a R⁷) může společně s atomy, ke kterým jsou připojené vytvořit výše uvedený kruh; a

Z znamená vodík, hydroxyskupinu, nebo chráněnou hydroxyskupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje:

eliminaci 3'-N-oxidové skupiny, 9-O-oximové chránící skupiny, a případně sejmutí chránící skupiny z 4-hydroxyskupiny uvedených sloučenin.