BG64099B1 - 3'-n-оксидни, 3'-n-диметиламинови, 9-оксимни производни на еритромицин а - Google Patents

3'-n-оксидни, 3'-n-диметиламинови, 9-оксимни производни на еритромицин а Download PDF

Info

Publication number
BG64099B1
BG64099B1 BG103673A BG10367399A BG64099B1 BG 64099 B1 BG64099 B1 BG 64099B1 BG 103673 A BG103673 A BG 103673A BG 10367399 A BG10367399 A BG 10367399A BG 64099 B1 BG64099 B1 BG 64099B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
compound
lower alkyl
oxime
oxide
Prior art date
Application number
BG103673A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103673A (bg
Inventor
Yi-Yin Ku
David Riley
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG103673A publication Critical patent/BG103673A/bg
Publication of BG64099B1 publication Critical patent/BG64099B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови 3'-N-O-, 9-O-оксим защитени производни на 6-О-алкилеритромицин с формула (I), разкрита в описанието, и до метод за тяхното получаване. Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на 6-О-алкилеритромицинА чрез отстраняване на 3'-N-оксидната група и на 9-О-оксимзащитните групи и евентуално деблокиране на хидроксилните групи на 2'-ра и 4''-та позиция при подходящи условия на реакцията.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до производни на еритромицина, до метод за тяхното получаване и до превръщането им в 6-О-алкилеритромицин А. По-специално, изобретението се отнася до 3’-М-оксидни, 3’-диметиламинови, 9оксимни производни на еритромицин А и до тяхното използване за получаването на 6-0алкилеритромицин А.
Предшестващо състояние на техниката
6-О-метилеритромицин А (Кларитромицин), показан по-долу, е мощен макролиден антибиотик, описан в US 4 331 803.
кларитромицин
Методът за получаване на кларитромицин протича в четири етапа, като се започва с еритромицин А като изходен материал:
Етап 1: в даден случай превръщане на
9-оксогрупата в оксим;
Етап 2: защита иа 2’- и 4”-хидроксилните групи;
Етап 3: метилиране на 6-хидроксигрупата;
Етап 4: деблокиране на позициите 2’, 4” и 9.
Описани са най-разнообразни методи за получаване на 6-О-метилеритромицин А. 6-Ометилеритромицин А може да се получи чрез метилиране на 2’-О-3’-М-дибензилоксикарбонилдес-М-метилово производно на еритромицин А (US 4 331 803). 6-О-метилеритромицин А може да се получи също от производните на 9оксима на еритромицин А (вижте например US
274 085; 4 680 386; 4 668 776; 4 670 549 и ЕР 0260938 А2).
В тези доклади, свързани с производните на 9-оксима на еритромицин А, по време на метилирането оксимът е защитен с 2-алкенилна група (US 4 670 549 и 4 668 776), с бензилова или със заместена бензилова група (US 4 680 386 и 4 670 549) или с част, избрана от нисш алкил, заместен алкил, нисш алкенил, метил, заместен с арил, заместен оксалкил и заместен тиометил (US 4 672 109).
В известните методи за получаване на 6-О-метилеритромицин А са налице редица недостатъци. Например при отказ да се защити 2’-ОН групата, се стига до нежелано метилиране на тази група. Съществуващите методи за защита на 2’-ОН групата са незадоволителни, защото тези методи изискват също така защита на 3’-азотния атом. В US 4 680 368 е описана защитата на 2’-ОН групата с бензилоксикарбонилна част. При тези условия обаче 3’-азотът също претърпява N-деметилиране, последвано от образуване на N-бензилоксикарбонил. Тази 3*-К-бензилоксикарбонилна група трябва да бъде деблокирана след 6-Ометилирането. 3’-диметиламиногрупата се регенерира след 6-О-метилирането чрез N-метилиране. В US 4 670 549 е описана защитата на 2’-ОН групата като бензилов или друг заместител. При тези условия 3’-азотната група трябва да бъде също така защитена като кватернерна сол. Тази кватернерна сол трябва да бъде отстранена след 6-О-метилирането, за да се регенерира 3’-диметиламиногрупата. В следващ пример използването на бензилоксикарбонилни групи за защита на 2’-хидроксигрупата (US 4 331 803) изисква големи количества бензилхлороформиат, който е изключително дразнещ и токсичен.
Очевидна е необходимостта от създаването на бърз и ефективен метод за получаване на 6-О-алкилеритромицинови съединения, при който да се използват меки неутрални условия на синтез. По-специално, да се създаде метод, който не изисква защита на 2’-хидроксигрупата.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови 3’-Nоксидни, 3’-И-диметиламинови, 9-оксимни производни на 6-О-алкилеритромицин А, до метод за тяхното получаване и до използването им за получаване на 6-О-алкилеритромицин А.
В един от аспектите изобретението се отнася до съединение с формула
в която Rt и R2 означават независимо един от друг водород или хидрокси-защитна група;
R3 е нисша алкилова група;
Y е избран от следните групи:
а) оксим с формула N-O-R4, в която R4 е избран от нисша алкенилова група, алкиларилова група, заместена алкиларилова група, арил(нисша алкилова) група или заместен арил (нисша алкилова) група, или
б) оксим с формула
Re
I
N —0—С —О—Rg
I R?
в която Rj е избран от групата на нисша алкилова група, циклоалкилова група, фенилна група, арил (нисша алкилова) група; или Rs и R6 или Rj и R, и атомите, към които те са свързани, са взети заедно, за да се образуват
5- до 7-членен пръстен, съдържащ един кислороден атом; R6 е избран от групата на нисша алкилова група, нисша алкоксиметилова група; или R6 и Rj и атомите, към които те са свързани, взети заедно образуват 5- до 7-членен пръстен, съдържащ един кислороден атом; или R? и R6 и атомите, към които те са свързани, взети заедно, образуват 5- до 7-членна циклоалкилова група; и R, е избран от групата на водороден атом, нисша алкилова група, фенилна група, арил (нисша алкилова) група; или R, и Rj и атомите, към които те са свързани, взети заедно образуват 5- до 7-членен пръстен, съдържащ кислороден атом; или R, и R6 и атомите, към които те са свързани, взети заед но, образуват 5- до 7-членна циклоалкилова група; при условието, че само една двойка заместители (Rj и R6), (Rj и R?) или (R6 и Ry) могат да бъдат взети заедно с атомите, към които те са свързани, за да образуват посочения по-горе пръстен, и Z е водород, хидроксилна или защитена хидроксилна група.
В един от аспектите си изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула I, включващ следните етапи:
а) получаване на 9-О-защитено оксимно производно на съединението с формула
в която Y, Rp Rj и Z имат значенията, дефинирани по-горе, и
б) окисляване на 3’-N на 9-О-защитеното оксимно производно за получаване на съе-
в) алкилиране на 6-хидроксигрупата на съединението с формула III с алкилиращ агент.
В друг аспект, изобретението се отнася до метод за получаване на 6-О-алкилеритромицин А, включващ елиминиране на 3*-N-okсидната група, на 9-О-оксимната защитна група и в даден случай освобождаване на 2’- и 4”-хидроксигрупите в съединението с формула I.
Съединенията от изобретението са полезни ключови междинни съединения за полу3 чаването на производни на 6-О-алкилеритромицин А. Методът за получаване на съединенията от изобретението и тяхното по-нататъшно превръщане в 6-О-алкилеритромицин дава ефективен процес, елиминиращ необходимостта от защита на 2’-ОН групата и улеснява въвеждането и отстраняването на N-оксидната функционална група при умерени условия. 6О-алкилеритромицините са известни антибактериални агенти, както е описано по-горе.
За означаване на специфичните елементи от представеното изобретение са използвани даден брой определени термини. Значенията, които те имат при използването им, са следните:
Терминът “еритромицинови производни” се отнася до еритромицин А, който няма никакви заместители или има традиционните заместители от органичния синтез, водородни атоми на мястото на 2’- и 4”-хидроксилните групи.
Терминът “алкил” се отнася до наситени въглеводородни радикали с неразклонена или разклонена верига, съдържащи от един до десет въглеродни атома и включващи, но без това да ги ограничава: метил, етил, пропил, изопропил, n-бутил, трет.-бутил и неопентил.
Терминът “алкилиращ реагент” се отнася до реагент, способен да въведе алкилова група в нуклеофилно място, като включва, но без това да е ограничение, алкилхалиди, като метилбромид, етилбромид, n-пропилбромвд, метилйодид, етилйодид, п-пропилйодид; диалкилсулфати като диметилсулфат, диетилсулфат, ди-п-пропилсулфат и алкилови или арилови сулфонати като метил-р-толуенсулфонат, етилметансулфонат, п-пропилметансулфонат и други.
Терминът “арил (нисш алкил) ” се отнася до нисши алкилови радикали, към които са свързани 1-3 ароматни въглеводородни групи, например бензил, дифенилбензил, тритил и фенилетил.
Терминът “алкокси” се отнася до ароматен въглеводороден радикал, който е свързан към останалата част от молекулата с етерна връзка (т.е. чрез кислороден атом), например фенокси.
Терминът “циклоалкил” се отнася до наситен моноциклен въглеводороден радикал с от три до осем въглеродни атома в пръстена и евентуално е заместен с един до три допълнителни радикали, подбрани от нисш алкил, халоген (нисш алкил), нисш алкокси, халоген.
Примерите за циклоалкилови радикали включват без ограничение циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил,
1- флуороциклопропил, 2-флуороциклопропил и 2-аминоциклопропил.
Терминът “хидроксизащитна група” е известен и се отнася до заместители на функционалните хидроксилни групи на съединенията, претърпяващи химични превръщания, които предотвратяват нежелани реакции и разграждания по време на синтеза (вижте напр., Τ. Н. Green and Р. G. М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)). Примерите за хидроксизащитни групи включват без ограничение бензилоксикарбонил, ацетил или заместена силилова група с формула SiRgR,R|0, в която Rt, R, и Rl0 са еднакви или различни и всеки един означава водороден атом, нисша алкилова група, заместена с фенил алкилова група, в която алкидната част е с 1 до 3 въглеродни атома, фенилова група, циклоалкилова група с от 5 до 7 въглеродни атома или нисша алкенилова група с от 2 до 5 въглеродни атома и в която най-малко един от Rg, R9 и R|0 не е водороден атом и други.
Терминът “нисш алкенил” се отнася до въглеводороден радикал с неразклонена или разклонена верига, съдържащ от 2 до 6 въглеродни атома и имащ най-малко една въглеродвъглеродна двойна връзка. Примерите за нисшите алкенилови радикали включват винил, алил, 2- или 3-бутенил, 2-, 3- или 4-пентенил,
2- , 3-, 4- или 5-хексенил и изомерните им форми.
Терминът “нисш алкокси” се отнася до нисш алкилов радикал, който е свързан към останалата част на молекулата с етерна връзка (т.е. чрез кислороден атом). Примерите за нисши алкоксирадикали включват, но без това да ги ограничава, метокси и етилокси.
Терминът “нисш алкил” се отнася до алкилов радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, като включва без ограничение метил, етил, пропил, изоприл, п-бутил, трет.-бутил и неопентил.
Терминът “алкиларил” се отнася до арилова група с алкилови заместители, свързани с ариловата група.
Терминът “заместен алкиларил” се отнася до алкиларилова група, както е дефинирана по-горе, заместена със заместители като нитро, алкил, амино, хало, алкокси, както са дефинирани по-горе, и други.
Терминът “защитена хидроксигрупа” се отнася до хидроксигрупа защитена с хидроксизащитна група, както е дефинирана по-горе.
Терминът “полярен непротонен разтворител” се отнася до полярни органични разтворители, на които липсва лесно отстраним протон, като включват без ограничение, Ν,Νдиметилформамид, диметилсулфоксид, N-метил2-пиролидон, хексаметилфосфорен триамид, тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан, ацетонитрил или етилацетат и други.
Терминът “силна база на алкален метал” се отнася до база на алкален метал, имаща слаба конюгирана киселина, като включва без ограничения натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев хидрид, калиев хидрид, калиев трет.-бутоксид и други.
Терминът “заместен арил(нисш алкил)” се отнася до арил (нисш алкилов) остатък, както е дефиниран по-горе, имащ от 1 до 3 неводородни заместители в пръстена, като всеки един от тях независимо подбран от халоген, нисш алкокси, нисш алкил, хидрокси-заместен нисш алкил и (нисш алкил) амино. Примерите за заместени арил(нисши алкилови) радикали включват 2-флуорофенилметил, 4-флуорофенилетил и 2,4-дифлуорофенилпропил.
Методът от изобретението включва етапите на превръщане на еритромициново производно в 9-оксимно производно по известни методи. Например еритромициновото производно взаимодейства или с хидроксиламин и база, със свободен хидроксиламин в метанол или с хидроксиламин и органична киселина (вижте напр. US 5 274 085), чието описание е включено тук за позоваване.
Хидроксилната група на 9-оксима е защитена чрез реакция с хидроксизащитна група, описана по-горе, по известни от практиката методи. Хидроксилната група на 9-оксима може да бъде също така защитена чрез взаимодействие със съединение с формула
Re
I Rg С 0— R5 Rr (IV).
в която RJt R6 и R, са дефинирани погоре, a Rj е група с формула: -О-R,, в която R9 е алкилова група, имаща от 1 до 6 въгле родни атома, в разтворител и в присъствието на катализатор, при разбъркване, за да се получи съединението с формула II. При тази реакция, количеството на съединението с формула IV е от 2 до 20 еквивалента, за предпочитане, от 2 до 10 еквивалента спрямо 9-оксимното производно на еритромицина.
Примери за съединенията с формула IV са описани в US 4 990 602, включен тук за позоваване. За предпочитане в 9-О-оксимната защитна група да бъде подбрана от групата на: изопропилциклохексилкетал, 2-хлоробензил, триалкилсилил ацил и алил.
Примери на разтворители, използвани за реакцията на 9-О-оксим-еритромицин А със съединението с формула IV, са дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран (ТХФ), Ν,Ν-диметилформамид, диметилсулфоксид, ацетон, ацетонитрил, нитроетан, толуен и други.
Примерите за катализатори са солите на третични амини (напр. пиридин, триетиламин и др.) със солна киселина, сулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, мравчена киселина и др., за предпочитане е пиридин хидрохлорид и пиридин р-толуенсулфонат. Количеството на използвания катализатор е приблизително от 1,5 до 5 еквивалента, за предпочитане приблизително от 1,5 до 2 еквивалента спрямо 9-О-оксимеритромицин А. Реакционната температура е от 0°С до температурата на кипене под обратен хладник на разтворителя, но обикновено реакцията протича при стайна температура.
N-окислението на 9-О-защитено оксимеритромициново производно се провежда чрез реакция на 9-О-защитен оксим с подходящ окисляващ агент в подходящ разтворител. Примерите за подходящи окисляващи агенти включват m-хлоропероксибензоена киселина в метиленхлорид, пероксибензоена киселина в бензен, водороден пероксид в метанол, трет.бутилхидропероксид в присъствието на ванадиев петоксид и калциев карбонат с озон и други.
Количеството окислител варира от 1,0 до 10 еквивалента, за предпочитане, от 1,5 до 2 еквивалента спрямо еритромициновото 9-Ооксимно съединение. Реакционната температура е от -20°С до температурата на кипене под обратен хладник на разтворителя, но обикновено, реакциите се провеждат при стайна температура за период от 5 min до 48 h.
Алкилирането на така полученото 3’-Nоксидно съединение се провежда с алкилиращ агент в присъствието на силна база на алкален метал в подходящо разбъркван полярен непротонен разтворител или в смес от такива 5 полярни непротонни разтворители, поддържани при температурата на реакцията и за период от време, достатъчен, за да се извърши алкилирането, за предпочитане от -15°С до стайна температура за период от 1 до 8 h. Алкили- 10 ращите агенти включват метилбромид, етилбромид, n-пропилбромид, метилйодид, етилйодид, n-пропилйодид, диметилсулфат, диетилсулфат, ди-п-пропилсулфат, метил-р-толуенсулфонат, етилметансулфонат и п-пропилметан- 15 сулфонат. Количеството на използвания алкилиращ агент е от 1 до 3 моларни еквивалента спрямо 3’-М-оксидното съединение. Базата на алкален метал се избира от групата, състояща се от хидрид на алкален метал, хидроксид на 20 алкален метал или алкоксид на алкален метал. Примерите за база на алкален метал включват натриев и калиев хидрид, натриев и калиев хидроксид и калиев трет.-бутоксид. Количеството на използваната база обикновено е 1 до 2 25 еквивалента спрямо 3’-М-оксидното съединение.
Производното на 3’-М-оксид-6-О-алкил9-О-оксимеритромицин след това се редуцира до 3’-М-диметил-6-О-алкил-9-О-оксим чрез реакция с редуциращ агент в подходящ разтво- 30 рител. Реакцията се провежда при температура от около 0 до около 60°С за период от време приблизително от 1 до 48 h. Примерите за редуциращи агенти включват водород и Реней-никел в етанол, водород и платинов ок- 35 сид, натриевотелуров хидрид в етанол, мравчено-оцетен анхидрид в метиленхлорид, натриево-никелова сплав и калиев хидроксид в метанол, трибутилкалай в тетрахидрофуран, самариев йодид в диоксан, хидроксиламин хид- 40 рохлорид в ТХФ, литиев йодид в диоксан, феринитрат, станихлорид и натриев йодид в ацетонитрил, дрожди на Бейкър във вода, феросулфат в метанол, цинк в оцетна киселина и вода и други. 45
9-О-оксимната защитна група лесно се елиминира за получаване на 9-кетогрупа чрез деоксимиране, което се провежда при условията, описани в сравнителни примери 1-3 на US 4 990 602, включен тук за позоваване. 50
Ако съединенията от изобретението са защитени с хидроксизащитни групи на 2’- и
4”-позиции, тези хидроксизащитни групи се отстраняват при подходящи условия, известни от практиката.
Следващите примери поясняват изобретението, без да го ограничават.
Когато се използват смеси от изходен материал, изходният материал се разтваря в подходящ разтворител и се анализира с висококачествена течна хроматография (HPLC), като по този начин се получава точна оценка за всяко отделно съединение. Подобен HPLC-анализ се провежда върху смесите от продуктите, за да се даде точна оценка за всяко съединение от продукта.
Съкращения.
ДМСО означава диметилсулфоксид; HPLC - висококачествена течна хроматография; IPCH-кетал - изопропилциклохексилкетал; TEA - триетиламин; ТХФ - тетрахидрофуран и ТМС - триметилсилил.
В примерите от 1 до 3 е описано получаването на съединенията 9-О-загцитен оксимS’-N-О-оксиди на еритромицин А. Изходните материали, производни на 9-О-защитен оксим на еритромицин А в тези примери, са получени по известни методи например от US 4 672 109.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Получаване на изопропилциклохексилкеталоксим-N -оксид на еритромицин А
Към суспензия на изопропилциклохексилкеталоксим на еритромицин А (8,88 g, 10 mmol) в метиленхлорид (100 ml) се прибавя 3хлоропероксибензоена киселина (3,45 g). Реакционната смес се разбърква 2 h при стайна температура. Разтворителят се отстранява под понижено налягане за получаването на бял твърд продукт, който се суспендира в 20% разтвор на NaHCO3. Твърдата фаза се филтрува и се разтваря отново в МеОН (100 ml), след което се утаява с 10% разтвор на К2СО3. Твърдият продукт се филтрува, промива се с Н2О и се суши във вакуумна сушилня при 40°С една нощ, за да се получи 8,1 g изопропилциклохексилкеталоксим-N-оксид на еритромицин А като бял твърд продукт. Структурата е потвърдена с ЯМР и масспектри. Масспектър (APCI): [M+H]+/z - 905, Мол. маса - 904.
Ή ЯМР (500 MHz, CDC13); d (ppm) 1,45 (ЗН, s, 6-CH3), 3,25 (ЗН, s, O-NCH3), 3,28 (ЗН, s, O-NCH3), 3,36 (ЗН, s, 3”-OCH3).
13С ЯМР (MeOH-d4); d (ppm) = 54,7 (ONCH3), 57,8 (O-NCH3), 50,1 (3”-OCH3), 76,1 (6-C), 97,8 (1”-C), 103,1 (Г-С), 171,9 (9-C), 177,0 (1-C).
Пример 2. Получаване на 9-О-(2-хлоробензил) оксим на еритромицин А
Към охладен (~5°С) разтвор на 9-оксимеритромицин А (15 g) в диметилсулфоксид (25 ml) и тетрахидрофуран (25 ml) се прибавя 2-хлоробензилхлорид (3,2 g) и 85% КОН (91,5 g). Сместа се разбърква при температура от 5 до 10°С в продължение на 3 h. След това към сместа се прибавя 40% воден разтвор на метиламин (5 ml), разбърква се 10 min, след което се прибавя вода (50 ml). Продуктът се екстрахира с изопропилацетат (200 ml). Органичният слой се промива с вода (2 х 100 ml), суши се върху Na2SO4 и се концентрира под вакуум за получаването на твърд бял продукт, който се стрива с хептан, филтрува се и се суши за получаването на 9-О-(2-хлоробензил) оксим на еритромицин А като твърд бял продукт. Структурата е потвърдена с ЯМР и масспектри. Масспектър (Cl): [M+H]+/z - 873, Мол. маса - 872.
Ή ЯМР (500 MHz, CDC13); d (ppm) 2,28 (6H, s, 3’-N-(CH3)2), 3,31 (ЗН, s, 3”OCH3), 5,16 (2H, s, O-CH2).
13C ЯМР (MeOH-d4); d (ppm) - 40,2 (3’N-(CH3)2), 49,4 (3”-OCH3), 73,0 (-OCH2).
Пример 3. Получаване на 9-0-(2-хлоробензил) оксим-И-оксид на еритромицин А
Към разтвор на 9-О-(2-хлоробензил) оксим на еритромицин А (8,72 g, 10 mmol) в метиленхлорид (100 ml) се прибавя 3-хлоропероксибензоена киселина (3,45 g). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1/2 h. Разтворителят се отстранява под понижено налягане за получаването на бял твърд продукт, който се суспендира в 20% разтвор на NaHCO3. Твърдата фаза се филтрува и се разтваря отново в МеОН (100 ml), след което се утаява с 10% разтвор на К2СО3. Твърдият продукт се филтрува, промива се с Н2О и се суши във вакуумна сушилня при 40°С една нощ, за да даде 8,5 g 9-0(2-хлоробензил)оксим-14-оксид на еритромицин А. Структурата е потвърдена с ЯМР и масспектри. Масспектър (APCI): [M+H]+/z-889, Мол.маса = 888.
Ή ЯМР (500 MHz, CDC13); d (ppm) -
1,41 (ЗН, s, 6-CH3), 3,21 (ЗН, s, O-NCH3),
3,23 (ЗН, s, O-NCH3), 3,37 (ЗН, s, 3”-OCH3), 5,16 (2H, s, -OCH2), 7,28 ~ 7,48 (4H, m, Аг).
13C ЯМР (CDC13); d (ppm) » 54,3 (ONCH3), 58,3 (O-NCH3), 50,1 (3”-OCH3), 75,9 (6-0,97,8 (1”-C), 103,1 (l’-C), 130,2-137,0 (Ar-C), 173,0 (9-C), 177,4 (1-C).
Пример 4. Получаване на изопропилциклохексилкеталоксим-И-оксид на 6-О-метилеритромицинА
Към охладен с лед (0 до 5°С) разтвор на изопропилциклохексилкеталоксим-И-оксид на еритромицин А от пример 1 (904 mg, 1 mmol) в смес от диметилсулфоксид и тетрахидрофуран (8 ml, 1:1) се прибавя калиев хидроксид (87% чист, 225 mg, 3,5 mmol) и реакционната смес се разбърква при 1-5°С в продължение на 20 min. След това се прибавя метилйодид (0,22,
3,5 mmol). Получената смес се разбърква при 1-5°С в продължение на 1,5 h и се излива в 50 ml полунаситен разтвор на натриев хлорид. Продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml). Органичните слоеве се отделят, събират се и се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се сушат върху Na2SO4 и се концентрират под понижено налягане, за да се получи 956 mg суров изопропилциклохексилкеталоксил-1Ч-оксид на 6-О-метилеритромицин А като бледожълт твърд продукт, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Структурата се потвърждава с масспектри. Масспектър (LS-MS): [M+H]+/z“919, Мол. маса “ 918.
Пример 5. Получаване на 9-О-(2-хлоробензил) оксим-И-оксид на 6-О-метилеритромицин А
Към охладен с лед (0-5°С) разтвор на 9О- (2-хлоробензил) оксим-И-оксид на еритромицин А, получен по-горе (888 mg, 1 mmol) в смес от диметилсулфоксид и тетрахидрофуран (8 ml, 1:1), се прибавя калиев хидроксид (87% чист, 193 mg, 3,0 mmol) и реакционната смес се разбърква при 1-5°С в продължение на 35 min. След това се прибавя метилйодид (0,19, 3,0 mmol). Получената смес се разбърква при 1-5°С в продължение на 35 min и се излива в 50 ml полунаситен разтвор на натриев хлорид. Продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml). Органичните слоеве се отделят, събират се и се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се сушат върху Na2SO4 и се концентрират под понижено налягане, за да дадат 860 mg суров продукт като бяло, стък7 ловидно твърдо тяло, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Структурата се потвърждава с масспектри. Масспектър (LS-MS): [M+H]+/z- 903, Мол.маса “ 902.
Пример 6. Получаване на изопропилциклохексилкеталоксим на 6-О-метилеритромицин А Към разтвор на суров изопропилциклохексилкеталоксим-N-оксид на 6-О-метилеритромицин А (1,0 g) в етанол (30 ml) се прибавя катализатор W4-Peнeй-ниkeл. Реакционната смес се разклаща енергично при 40°С в продължение на 3,5 h при налягане на водорода 0,35 bar (5 psi), след което се филтрува и катализаторът се промива с етанол. Събраният филтрат се концентрира под понижено налягане за получаване на суровия изопропилцик; лохексилкеталоксим на 6-О-метилеритромицин А като стъкловидна маса. Суровият продукт се пречиства с колонна хроматография (100:2:1 хлороформ:метанол:триетиламин) за получаването на 438 mg изопропилциклохексилкеталоксим на 6-О-метилеритромицин А като твърд бял продукт. Структурата се определя с ЯМР и масспектри. Масспектър (FAB): [M+H]+/z 903, Мол. маса “ 902.
Ή ЯМР (500 MHz, CDC13); d (ppm) -
1,41 (ЗН, s, 6-CH3), 2,30 (6H, s, 3’-N-(CH3)2), 3,11 (ЗН, 6-OCH3), 3,33 (ЗН, s, 3”-ОСН3).
|3С ЯМР (CDC13); d (ppm) -40,3 (3’-N(CH3)2), 49,4 (3”-OCH3), 78,7 (6-С), 96,0 (1”С), 102,7 (Г-С), 169,8 (9-С), 175,5 (1-С).
Пример 7. Получаване на 9-О-(2-хлоробензил) оксим на 6-О-метилеритромицин А
Към разтвор на 9-О- (2-хлоробензил) оксим -N-оксид на 6-О-метилеритромицин А, получен по-горе, (500 mg) в етанол (30 ml) се прибавя катализатор ^М-Реней-никел. Реакционната смес се разклаща енергично при 40°С в продължение на 3,5 h при налягане на водорода 0,35 bar (5 psi), след което се филтрува и катализаторът се промива с етанол. Събраният филтрат се концентрира под понижено налягане за получаване на суровия 9-О-(2-хлоробензил) оксим на 6-О-метилеритромицин А като стъкловидна маса. Суровият продукт се пречиства с колонна хроматография (100:2:1 хлороформ:метанол:триетиламин) за получаването на 205 mg 9-0-(2-хлоробензил) оксим на 6О-метилеритромицин А като твърд бял продукт. Структурата се определя с ЯМР и масспектри. Масспектър (LC-MS): [M+H]+/z »
887, Мол. маса “ 886.
Ή ЯМР (500 MHz, CDC13); d (ppm) -
1,42 (ЗН, s, 6-CH3), 2,30 (6H, s, 3’-N-(CH3)2), 3,00 (ЗН, s, 6-OCH3), 3,31 (ЗН, s, 3”-ОСН3), 5,13 (2Н, s, -ОСН2), 7,10-7,51 (4Н, ш, Аг).
13С ЯМР (CDC13); d (ppm) - 40,3 (3’-N(CH3)2), 49,4 (3”-OCH3), 50,8 (6-ОСН3), 72,6 (-ОСН3), 78,7 (6-С), 96,0 (1”-С), 102,7 (Г-С),
126,5-135,7 (Аг-С), 171,0 (9-С), 175,5 (1-С).
Пример 8. Получаване на изопропилциклохексилкеталоксим на 6-О-метилеритромицин А
Към разтвор на изопропилциклохексилкеталоксим-И-оксид на 6-О-метилеритромицин А, получен по-горе (92 mg) в изопропилов алкохол (5 ml) се прибавя разтвор на натриев бисулфид (200 mg) в Н2О (1 ml). Реакционната смес се разбърква 1 h при стайна температура. Изопропиловият алкохол се отстранява под понижено налягане. Към остатъка се прибавя още Н2О (10 ml), бялата твърда маса се суспендира в Н2О за 5 min, филтрува се и се суши във вакуумна сушилня за получаването на 84 mg изопропилциклохексилкеталоксим на
6-О-метилеритромицин А. Структурата се потвърждава с ЯМР и масспектри. Масспектър (FAB): [M+H]+/z “ 903, Мол. маса - 902.
Ή ЯМР (500 MHz, CDC13): d (ppm) -
1.41 (ЗН, s, 6-CH3), 2,30 (6H, s, 3’-N-(CH3)2), 3,11 (ЗН, 6-OCH3), 3,33 (ЗН, s, 3”-ОСН3).
,3С ЯМР (CDC13); d (ppm) - 40,3 (3’-N(CH3)2), 49,4 (3”-OCH3), 78,7 (6-С), 96,0 (1”-С),
102,7 (Г-С), 169,8 (9-С), 175,5 (1-С).
Пример 9. Получаване на 9-О-(2-хлоробензил) оксим на 6-О-метилеритромицин А
Към разтвор на 9-О-(2-хлоробензил) окCHM-N-оксид на 6-О-метилеритромицин А, получен по-горе (451 mg) в изопропилов алкохол (15 ml) се прибавя разтвор на натриев бисулфид (300 mg) в Н2О (3 ml). Реакционната смес се разбърква 30 min при стайна температура, продуктът се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml), органичните слоеве се отделят, събират, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират под понижено налягане за получаването на 440 mg 9-0-(2-хлоробензил) оксим на 6О-метилеритромицин А. Структурата се потвърждава от ЯМР и масспектри. Масспектър (LC-MS): [M+H)+/z - 887, Мол. маса - 886.
Ή ЯМР (500 MHz, CDC13); d (ppm) -
1.42 (ЗН, s, 6-CH3), 2,30 (6H, s, 3’-N-(CH3)2), 3,00 (ЗН, s, 6-OCH3), 3,31 (ЗН, s, Зи-ОСН3), 5,13 (2Н, s, -ОСН2), 7,10-7,51 (4Н, ш, Аг).
,3С ЯМР (CDClj); d (ppm) - 40,3 (3’-N(CH3)2), 49,4 (3”-OCH3), 50,8 (6-OCH3), 72,6 (-OCH3), 78,7 (6-C), 96,0 (1”-C), 102,7 (l’-C),
126,5-135,7 (Ar-C), 171,0 (9-C), 175,5 (1-C).

Claims (12)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение c формула в която R, и R2 означават независимо един от друг водород или хидрокси-защитна група; R3 е нисша алкилова група; Y е подбран от групата, състояща се от:
    а) оксим с формула N-O-R4, в която R4 е избран от групите: нисша алкенилова група; алкиларилова група; заместена алкиларилова група; арил (нисша алкилова) група или заместен арил (нисша алкилова) група, или
    б) оксим с формула
    Re
    I
    Ν—О—С—О— R«
    I Rr в която Rs е избран от групите: нисша алкилова група, циклоалкилова група, фенилна група, арил (нисша алкилова) група; или R5 и R6 или Rs и R, и атомите, към които те са свързани, са взети заедно, за да се образуват
    5- до 7-членен пръстен, съдържащ един кислороден атом; Rt е избран от групите: нисша алкилова група, нисша алкоксиметилова група; или R6 и Rs и атомите, към които те са свързани, взети заедно образуват 5- до 7-членен пръстен, съдържащ един кислороден атом; или R, и R6 и атомите, към които те са свързани, взети заедно, образуват 5- до 7-членна циклоалкилова група; и R, е избран от групата, състояща се от: водороден атом, нисша алкилова група, фенилна група, арил (нисша алки лова) група; или R, и R3 и атомите, към които те са свързани, взети заедно образуват 5- до
    7-членен пръстен, съдържащ кислороден атом; или R, и R6 и атомите, към които те са свързани, взети заедно, образуват 5- до 7-членна циклоалкилова група; при условие, че само една двойка заместители (R3 и R6), (Rs и R,) или (R6 и R?) могат да бъдат взети заедно с атомите, към които те са свързани, за да образуват посочения по-горе пръстен, и Z е водород, хидроксилна или защитена хидроксилна група.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което и двата заместителя на R1 и R2 са водород.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, в което R4 е 2-хлоробензил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, при което съединението е 9-изопропилциклохексилкеталоксим-3’-14-оксид на еритромицин А.
  5. 5. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:
    а) получаване на 9-О-защитено оксимно производно на съединение с формула в която Y, Rp Rj и Z имат значенията, посочени по-горе, и
    б) окисляване на 3’-N на 9-О-защитеното оксимно производно за получаване на съе- (III)
    в) алкилиране на 6-хидроксигрупата на съединението с формула II с алкилиращ агент.
  6. 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че и двата заместителя на Rj и R2 са водород.
  7. 7. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че R4 означава 2-хлоробензил.
  8. 8. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съединението е 9-изопропилциклохексилкеталоксим-3’-М-оксид на еритромицин А.
  9. 9. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че окислението се осъществява чрез взаимодействие на 9-О-защитения оксим с подходящ окислител в подходящ разтворител при температура от -20°С до температура на кипене под обратен хладник, за време от 5 min до 48 h, а алкилирането се осъщест вява с алкилиращ агент в присъствието на силна база на алкален метал в полярен непротонен разтворител при температура на реакцията и време, достатъчни за осъществяване на алкилирането.
    5 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че алкилирането се извършва с метилйодид в присъствието на калиев хидроксид при температура от около -15°С до стайна температура за време от 1 до 8 h.
  10. 10
  11. 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че съединението е 9изопропилциклохексилкеталоксим-3 ’-N-оксид на еритромицин А.
  12. 12. Метод за получаване на съединение 15 съгласно претенциите 1 и 5, характеризиращ се с това, че включва отстраняване на 3’-Nоксидната група, на 9-О-оксимната защитна група и в даден случай деблокиране на 2’ и 4”-хидроксигрупите в съединенията.
BG103673A 1997-02-13 1999-08-20 3'-n-оксидни, 3'-n-диметиламинови, 9-оксимни производни на еритромицин а BG64099B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/800,009 US5864023A (en) 1997-02-13 1997-02-13 3'-N'oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives
PCT/US1998/001929 WO1998035976A1 (en) 1997-02-13 1998-02-03 3'-n-oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103673A BG103673A (bg) 2000-02-29
BG64099B1 true BG64099B1 (bg) 2003-12-31

Family

ID=25177295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103673A BG64099B1 (bg) 1997-02-13 1999-08-20 3'-n-оксидни, 3'-n-диметиламинови, 9-оксимни производни на еритромицин а

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5864023A (bg)
EP (1) EP0966477B1 (bg)
JP (1) JP2001512456A (bg)
KR (1) KR100561326B1 (bg)
CN (1) CN1326865C (bg)
AR (1) AR012032A1 (bg)
AT (1) ATE252108T1 (bg)
AU (1) AU725274B2 (bg)
BG (1) BG64099B1 (bg)
BR (1) BR9807349A (bg)
CA (1) CA2279932C (bg)
CZ (1) CZ294481B6 (bg)
DE (1) DE69818977T2 (bg)
DK (1) DK0966477T3 (bg)
ES (1) ES2212266T3 (bg)
HU (1) HUP0001330A3 (bg)
IL (1) IL130697A0 (bg)
NO (1) NO993876D0 (bg)
NZ (1) NZ336482A (bg)
PL (1) PL187357B1 (bg)
PT (1) PT966477E (bg)
SK (1) SK284157B6 (bg)
TR (1) TR199901874T2 (bg)
WO (1) WO1998035976A1 (bg)
ZA (1) ZA98986B (bg)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100317907B1 (ko) * 1998-11-24 2001-12-24 김 완 주 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법
US6437106B1 (en) 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives
KR20010008496A (ko) * 1999-07-01 2001-02-05 유충식 6-오-메틸 에리트로마이신의 제조방법
KR100336447B1 (ko) * 1999-11-24 2002-05-15 민경윤 클라리스로마이신의 개선된 제조방법
EP1254146B1 (en) * 1999-12-16 2005-08-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph iv
PT1280535E (pt) * 2000-01-11 2005-04-29 Teva Pharma Processos para a preparacao de polimorfos de claritromicina
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
CA2401571A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Ilya Avrutov Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same
BR0109194A (pt) * 2000-03-15 2003-02-11 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Método para preparar claritromicina em cristais da forma ii
KR20000037126A (ko) * 2000-04-08 2000-07-05 김용규 6-메틸 에리스로마이신 ａ의 제조방법
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
JP2006528189A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
EP1648407A4 (en) * 2003-07-21 2011-08-31 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, CORRESPONDING USE AND FORMULATION
WO2005009364A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1653925A1 (en) * 2003-08-11 2006-05-10 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
EP1658034A4 (en) * 2003-08-29 2011-06-22 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
CA2538064C (en) * 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004308419B2 (en) * 2003-12-24 2011-06-02 Victory Pharma, Inc. Enhanced absorption of modified release dosage forms
WO2006014427A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US7694523B2 (en) * 2004-07-19 2010-04-13 Earthrenew, Inc. Control system for gas turbine in material treatment unit
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
WO2009023191A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. An improved process for the preparation of clarithromycin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4331803A (en) * 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
JPS60214796A (ja) * 1984-04-06 1985-10-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
US4670549A (en) * 1985-03-18 1987-06-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for selective methylation of erythromycin a derivatives
JPS61229895A (ja) * 1985-04-03 1986-10-14 Nippon Zeon Co Ltd 保護化デス−ｎ−メチルエリスロマイシン誘導体
EP0254534A3 (en) * 1986-07-24 1991-04-17 William S. Robinson Erythromycin derivatives and compositions and use for inhibiting virus replication and disease
DE3782994T2 (de) * 1986-09-18 1993-04-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Erythromycin-a-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
JP2751385B2 (ja) * 1988-05-19 1998-05-18 大正製薬株式会社 エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR9807349A (pt) 2000-04-25
CN1326865C (zh) 2007-07-18
DE69818977T2 (de) 2004-08-12
KR100561326B1 (ko) 2006-03-16
JP2001512456A (ja) 2001-08-21
DE69818977D1 (en) 2003-11-20
WO1998035976A1 (en) 1998-08-20
CA2279932A1 (en) 1998-08-20
CZ294481B6 (cs) 2005-01-12
AU725274B2 (en) 2000-10-12
PT966477E (pt) 2004-03-31
SK284157B6 (sk) 2004-10-05
NO993876L (no) 1999-08-11
HUP0001330A2 (hu) 2000-08-28
AU6260898A (en) 1998-09-08
EP0966477A1 (en) 1999-12-29
NZ336482A (en) 2001-02-23
BG103673A (bg) 2000-02-29
AR012032A1 (es) 2000-09-27
CZ270499A3 (cs) 1999-11-17
KR20000070985A (ko) 2000-11-25
PL335301A1 (en) 2000-04-10
TR199901874T2 (xx) 2000-04-21
ZA98986B (en) 1998-08-05
HUP0001330A3 (en) 2000-09-28
CN1246864A (zh) 2000-03-08
ES2212266T3 (es) 2004-07-16
EP0966477B1 (en) 2003-10-15
NO993876D0 (no) 1999-08-11
ATE252108T1 (de) 2003-11-15
SK97499A3 (en) 2000-01-18
IL130697A0 (en) 2000-06-01
PL187357B1 (pl) 2004-06-30
US5864023A (en) 1999-01-26
DK0966477T3 (da) 2004-02-23
CA2279932C (en) 2008-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64099B1 (bg) 3'-n-оксидни, 3'-n-диметиламинови, 9-оксимни производни на еритромицин а
USRE39383E1 (en) Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives
EP0891370B1 (en) 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin a derivatives
EP1040107B1 (en) 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b
EP0158467B1 (en) Method for selective methylation of erythromycin a derivatives
KR100336447B1 (ko) 클라리스로마이신의 개선된 제조방법
MXPA99007519A (en) 3'-n-oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives
KR100330973B1 (ko) 클라리스로마이신의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR20010032613A (ko) 6-ｏ-알킬 에리트로마이신 ｃ의 화학적 합성 방법
CA2250736C (en) 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin a derivatives
KR820001220B1 (ko) 반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법
WO2005021567A1 (en) O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
MXPA00005402A (en) 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b
MXPA00005404A (en) Chemical synthesis of 6-o-alkyl erythromycin c