ES2212266T3 - Derivados de 3'-n-oxido, 3'-n-dimetilamina, 9-oxima eritromicina a. - Google Patents
Derivados de 3'-n-oxido, 3'-n-dimetilamina, 9-oxima eritromicina a.Info
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Abstract
LA INVENCION PRESENTADA SE REFIERE A NUEVOS DERIVADOS DE 3'' - N - O, PROTEGIDOS CON 9 - O - OXIMA, 6 - O - ALQUILO ERITROMICINA A DE FORMULA (I) Y A UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE LOS MISMOS. LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE 6 - O - ALQUILO ERITROMICINA A QUE CONSISTE EN ELIMINAR EL GRUPO 3'' - N - OXIDO Y LOS GRUPOS DE PROTECCION 9 - O - OXIMA Y DESPROTEGER OPCIONALMENTE LOS GRUPOS HIDROXI DE LAS POSICIONES 2'' Y 4" BAJO CONDICIONES DE REACCION ADECUADAS.
Description
Derivados
3'-N-oxido,
3'-N-dimetilamina,
9-oxima eritromicina A.
La presente invención se relaciona con derivados
de la eritromicina, con un procedimiento de preparación de los
mismos y con su conversión en
6-O-alquil-eritromicina
A. Más concretamente, la presente invención se relaciona con
derivados 3'-N-óxido,
3'-dimetilamina y 9-oxima de la
eritromicina A y con su uso en la producción de
6-O-alquileritromicina A.
La
6-O-metileritromicina A
(claritromicina), mostrada a continuación, es un potente antibiótico
macrólido descrito en la Patente EE.UU. Nº 4.331.803.
En general, se puede pensar que el procedimiento
de producción de la claritromicina es un procedimiento en cuatro
etapas que se inicia en la eritromicina A como material de
partida:
Etapa 1: convertir eventualmente el grupo
9-oxo en una oxima.
Etapa 2: proteger los grupos 2' y
4''-hidroxilo.
Etapa 3: metilar el grupo
6-hidroxilo.
Etapa 4: desproteger en las posiciones 2', 4'' y
9.
Se ha descrito una variedad de medios para
preparar 6-O-metileritromicina A. Se
puede preparar
6-O-metileritromicina A metilando un
derivado
2'-O-3'-N-di-benciloxicarbonil-des-N-metilo
de la eritromicina A (Patente EE.UU. Nº 4.331.803). También de puede
preparar 6-O-metileritromicina A a
partir de derivados 9-oxima de la eritromicina A
(véanse, por ejemplo, las Patentes EE.UU. Nº 5.274.085, 4.680.386,
4.668.776, 4.670,549 y 4.672.109 y la Solicitud de Patente Europea
0260938 A2).
En las descripciones que se relacionan con
derivados 9-oxima de la eritromicina A, la oxima es
protegida durante la metilación con un grupo
2-alquenilo (Patentes EE.UU. Nº 4.670.549 y
4.668.776), un grupo bencilo o bencilo substituido (Patentes EE.UU.
Nº 4.680.386 y 4.670.549) o un resto seleccionado entre el grupo
consistente en alquilo inferior, alquilo substituido, alquenilo
inferior, metilo aril-substituido, oxalquilo
substituido y tiometil substituido (Patente EE.UU. Nº
4.672.109).
Existen inconvenientes en los métodos existentes
para producir 6-O-metileritromicina
A. A modo de ejemplo, el fallo en proteger el grupo
2'-OH da lugar a una metilación no deseada de ese
grupo. Los métodos existentes para proteger el grupo
2'-OH son insatisfactorios, ya que dichos métodos
también requieren la protección del nitrógeno 3'. La Patente EE.UU.
Nº 4.680.386 describe la protección del grupo 2'-OH
con un resto de benciloxicarbonilo. En tales circunstancias, sin
embargo, el nitrógeno 3' también sufre
N-desmetilación, seguida de formación de
N-benciloxicarbonilo. Este grupo
3'-N-benciloxicarbo-nilo
debe ser desprotegido después de la
6-O-metilación. El grupo
3'-dimetilamino es regenerado después de la
6-O-metilación por
N-metilación. La Patente EE.UU. Nº 4.670.549
describe la protección del grupo 2'-OH como un
substituyente bencilo o similar. En estas circunstancias, el grupo
3'-nitrogenado debe ser también protegido como sal
cuaternaria. Esta sal cuaternaria debe ser eliminada después de la
6-O-metilación para regenerar el
grupo 3'-dimetilamino. A modo de otro ejemplo, el
uso de grupos benciloxicarbonilo para la protección del grupo
2'-hidroxi (Patente EE.UU. Nº 4.331.803) requiere
grandes cantidades de cloroformiato de bencilo, que es altamente
irritante y tóxico.
Sigue habiendo necesidad de disponer de un método
rápido y eficiente de producción de compuestos de
6-O-alquileritromicina que emplee
condiciones sintéticas suaves y neutras. En particular, es deseable
disponer de un procedimiento que no requiera la protección del
grupo 2'-hidroxi.
La invención se relaciona con nuevos derivados
3'-N-dimetilamina,
9-oxima,
6-O-alquileritromicina A, con un
procedimiento para su preparación y con su uso en la preparación de
6-O-alquileritromicina A.
En un aspecto, la presente invención se relaciona
con un compuesto que tiene la fórmula:
donde:
R^{2} es independientemente hidrógeno o un
grupo hidroxi-protector y R^{1} es H;
R^{3} es un grupo alquilo inferior;
Y es seleccionado entre el grupo consistente
en:
- (a)
- una oxima que tiene la fórmula: N-O-R^{4}, donde R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en:
- un grupo alquenilo inferior,
- un grupo alquilarilo,
- un grupo alquilarilo substituido,
- un grupo aril(alquilo inferior) o
- un grupo aril(alquilo inferior) substituido, o
- (b)
- una oxima que tiene la fórmula:
N-O-
\melm{\delm{\para}{R ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}-O-R^{5}
donde
R^{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- un grupo alquilo inferior,
- un grupo cicloalquilo,
- un grupo fenilo y
- un grupo aril(alquilo inferior),
o R^{5} y R^{6} o R^{5} y R^{7} y los
átomos a los que se unen forman juntos un anillo de 5 a 7 miembros
que contiene un átomo de oxígeno;
R^{6} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- un grupo alquilo inferior y
- un grupo (alcoxi inferior)metilo,
- o R^{6} y R^{5} y los átomos a los que se unen forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno,
- o R^{5} y R^{6} y los átomos a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros, y
R^{7} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo alquilo inferior,
- un grupo fenilo y
- un grupo aril(alquilo inferior),
- o R^{7} y R^{5} y los átomos a los que se unen forman juntos un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno,
- o R^{7} y R^{6} y los átomos a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros,
- con la condición de que sólo un par de substituyentes (R^{5} y R^{6}), (R^{5} y R^{7}) o (R^{6} y R^{7}) puedan ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo según se ha definido antes, y
Z es hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido.
En otro aspecto, la presente invención se
relaciona con un procedimiento para preparar los compuestos de
fórmula (I), consistente en las siguientes etapas:
a) preparación de un derivado oxima
9-O-protegida del compuesto que
tiene la fórmula:
donde Y, R^{1}, R^{2} y Z son como se ha
definido
antes;
b) oxidación del 3'-N del
derivado oxima 9-O-protegida para
obtener un compuesto que tiene la fórmula:
y
c) alquilar el grupo 6-hidroxi
del compuesto de fórmula (III) con un agente alquilante.
En otro aspecto, la presente invención se
relaciona con un procedimiento para preparar
6-O-alquileritromicina A,
consistente en:
eliminar el grupo 3'-N-óxido, el
grupo protector de 9-O-oxima, y
desproteger eventualmente los grupos 2'- y
4'-hidroxi en el compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la invención son intermediarios
clave de utilidad en la preparación de derivados de
6-O-alquileritromicina A. El
procedimiento de preparación de los compuestos de la invención y su
posterior conversión en
6-O-alquileritromicinas proporciona
un proceso eficiente, que elimina la necesidad de proteger el grupo
2'-OH y hace fácil introducir y eliminar la
funcionalidad N-óxido en condiciones suaves. Las
6-O-alquileritromicinas son agentes
antibacterianos conocidos.
Se utilizan aquí una serie de términos definidos
para designar elementos particulares de la presente invención.
Cuando son así utilizados, se pretenden los siguientes
significados:
El término "derivados de eritromicina" se
refiere a eritromicina A sin grupo substituyente o con grupos
substituyentes convencionales en síntesis orgánica, en lugar de los
átomos de hidrógeno de los grupos 2'- y
4'-hidroxi.
El término "alquilo" se refiere a radicales
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen entre
uno y diez átomos de carbono, incluyendo, aunque sin limitación,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo y neopentilo.
El término "reactivo alquilante" se refiere
a un reactivo capaz de colocar un grupo alquilo en un sitio
nucleofílico, incluyendo, aunque sin limitación, haluros de
alquilo, tales como bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de
n-propilo, yoduro de metilo, yoduro de etilo y
yoduro de n-propilo; sulfatos de dialquilo, tales
como sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo y sulfato de
di-n-propilo, y sulfonatos de
alquilo o de arilo, tales como p-toluensulfonato de
metilo, metanosulfonato de etilo, metanosulfonato de
n-propilo y similares.
El término "aril(alquilo inferior)"
se refiere a un radical alquilo inferior que tiene unido al mismo
1-3 grupos hidrocarbonados aromáticos, como, por
ejemplo, bencilo, difenilbencilo, tritilo y feniletilo.
El término "ariloxi" se refiere a un radical
hidrocarbonado aromático que se une al resto de la molécula a través
de una unión éter (es decir, a través de un átomo de oxígeno),
como, por ejemplo, fenoxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical hidrocarbonado monocíclico saturado que tiene de tres a ocho
átomos de carbono en el anillo y que está eventualmente substituido
con uno a tres radicales adicionales seleccionados entre alquilo
inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Como
ejemplos de radicales cicloalquilo se incluyen, aunque sin
limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, 1-fluorociclopropilo,
2-fluorociclopro-pilo y
2-aminociclopropilo.
El término "grupo
hidroxi-protector" es bien conocido en la técnica
y se refiere a substituyentes sobre grupos hidroxi funcionales de
compuestos que sufren transformación química, que evitan reacciones
y degradaciones no deseadas durante una síntesis (véase, por
ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, New York (1991)).
Como ejemplos de grupos hidroxi-protectores se
incluyen, aunque sin limitación, benciloxicarbonilo, acetilo o un
grupo sililo substituido de fórmula SiR^{8}R^{9}R^{10}, donde
R^{8}, R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes y cada uno es
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo
fenil-substituido en donde el resto de alquilo tiene
de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo
que tiene de 5 a 7 átomos de carbono o un grupo alquenilo inferior
que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, y donde al menos uno de
R^{8}, R^{9} y R^{10} no es un átomo de hidrógeno, y
similares.
El término "alquenilo inferior" se refiere a
un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene
entre dos y seis átomos de carbono y que posee al menos un doble
enlace carbono-carbono. Como ejemplos de radicales
alquenilo inferior se incluyen vinilo, alilo, 2- o
3-butenilo, 2-, 3- o 4-pentenilo,
2-, 3-, 4- o 5-hexenilo y sus formas isoméricas.
El término "alcoxi inferior" se refiere a un
radical alquilo inferior que se une al resto de la molécula a través
de una unión éter (es decir, a través de un átomo de oxígeno). Como
ejemplos de radicales alcoxi inferior se incluyen, aunque sin
limitación, metoxi y etiloxi.
El término "alquilo inferior" se refiere a
un radical alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono,
incluyendo, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, terc-butilo y neopentilo.
El término "alquilarilo" se refiere a un
grupo arilo que tiene substituyentes alquilo unidos al grupo
arilo.
El término "alquilarilo substituido" se
refiere a un grupo alquilarilo según se ha definido anteriormente
con substituyentes tales como nitro, alquilo, amino, halo o alcoxi
según se ha definido antes y similares.
El término "hidroxi protegido" se refiere a
un grupo hidroxi protegido con un grupo
hidroxi-protector según se ha definido antes.
El término "solvente aprótico polar" se
refiere a solventes orgánicos polares que carecen de un protón
fácilmente eliminado, incluyendo, aunque sin limitación,
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
N-metil-2-pirrolidona,
triamida hexametilfosfórica, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo o acetato de etilo
y similares.
El término "base fuerte de metal alcalino"
se refiere a una base de metal alcalino que tiene un ácido conjugado
débil, incluyendo, aunque sin limitación, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio,
t-butóxido de potasio y similares.
El término "aril(alquilo inferior)
substituido" se refiere a un residuo de aril(alquilo
inferior) según se ha definido antes que tiene entre uno y tres
substituyente del anillo distintos de hidrógeno, cada uno
independientemente seleccionado entre halógeno, alcoxi inferior,
alquilo inferior, alquilo inferior
hidroxi-substituido y alquilamino inferior. Como
ejemplos de radicales aril(alquilo inferior) substituidos se
incluyen 2-fluorofenilmetilo,
4-fluorofeniletilo y
2,4-difluorofe-nilpropilo.
El procedimiento de la invención consiste en las
etapas de conversión de un derivado de eritromicina en un derivado
9-oxima por métodos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, el derivado de eritromicina reacciona con hidroxilamina y
base, hidroxilamina en metanol o hidroxilamina y un ácido orgánico
(véase, por ejemplo, la Patente EE.UU. Nº 5.274.085), cuya
descripción es aquí incorporada como referencia.
El grupo hidroxi del derivado
9-oxima es protegido por reacción con un grupo
protector de hidroxi antes descrito por métodos conocidos en la
técnica. El grupo hidroxi del derivado 9-oxima puede
ser también protegido por reacción con un compuesto de fórmula:
(IV)R^{8}-
\melm{\delm{\para}{R ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}-O-R^{5}
donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se ha
definido antes y R^{8} es un grupo de fórmula
-O-R^{9}, donde R^{9} es un grupo alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, en un solvente en presencia de un catalizador
con agitación, para obtener un compuesto de fórmula II. En esta
reacción, la cantidad del compuesto de fórmula (IV) es de 2 a 20
equivalentes, preferiblemente de 2 a 10 equivalentes, en relación
al derivado 9-oxima de
eritromicina.
Se describen ejemplos de los compuestos de
fórmula (IV) en la Patente EE.UU. 4.990.602, aquí incorporada a modo
de referencia. Preferiblemente, el grupo protector de la
9-O-oxima es seleccionado entre el
grupo consistente en grupos isopropilciclohexilcetal,
2-clorobencilo, trialquilsililo, acilo y alilo.
Son ejemplos del solvente usado para la reacción
de la 9-oxima de la eritromicina A con el compuesto
de fórmula IV diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano (THF),
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
acetona, acetonitrilo, nitroetano, tolueno y similares. Son ejemplos
de los catalizadores las sales de terc-aminas (por
ejemplo, piridina, trietilamina y similares) con ácido clorhídrico,
ácido sulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
fórmico y similares, preferiblemente clorhidrato de piridina y
p-toluensulfonato de piridinio. La cantidad usada
de catalizador es de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5
equivalentes, preferiblemente de aproximadamente 1,5 a
aproximadamente 2 equivalentes, en relación a la
9-oxima de la eritromicina A. La temperatura de la
reacción es de 0ºC hasta la temperatura de reflujo del solvente,
pero normalmente la reacción procede a temperatura ambiente.
La N-oxidación del derivado
9-O-oxima protegida de eritromicina
es llevada a cabo por reacción de la
9-O-oxima protegida con un agente
oxidante adecuado en un solvente adecuado. Como ejemplos de agentes
oxidantes adecuados se incluyen ácido
m-cloroperoxibenzoico en cloruro de metileno, ácido
peroxibenzoico en benceno, peróxido de hidrógeno en metanol,
hidroperóxido de t-butilo en presencia de pentóxido
de vanadio y carbonato de calcio con ozono y similares.
La cantidad de agentes oxidantes varía de 1,0 a
10 equivalentes, preferiblemente de 1,5 a 2 equivalentes, en
relación al compuesto 9-oxima de eritromicina. La
temperatura de reacción es de -20ºC a la temperatura de reflujo del
solvente, pero normalmente las reacciones son llevadas a cabo a
temperatura ambiente durante un período de 5 minutos a 48
horas.
La alquilación del compuesto
3'-N-óxido así obtenido es llevada a cabo con un
reactivo alquilante en presencia de una base fuerte de metal
alcalino, en un solvente aprótico polar adecuadamente agitado o una
mezcla de dichos solventes apróticos polares mantenida a una
temperatura de reacción y durante un período de tiempo suficientes
para efectuar la alquilación, preferiblemente a una temperatura de
desde -15ºC hasta la temperatura ambiente durante un período de una
a 8 horas. Los agentes alquilantes comprenden bromuro de metilo,
bromuro de etilo, bromuro de n-propilo, yoduro de
metilo, yoduro de etilo, yoduro de n-propilo,
sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, sulfato de
di-n-propilo,
p-toluensulfonato de metilo, metanosulfonato de
etilo y metanosulfonato de n-propilo. La cantidad
usada de agente alquilante es de 1 a 3 equivalentes molares en
relación al compuesto 3'-N-óxido. La base de metal
alcalino es seleccionada entre el grupo consistente en un hidruro de
metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino o un alcóxido de
metal alcalino. Como ejemplos de la base de metal alcalino se
incluyen hidruro de sodio y de potasio, hidróxido de sodio y
potasio y t-butóxido de potasio. La cantidad de la
base usada es normalmente de 1 a 2 equivalentes en relación al
compuesto 3'-N-óxido.
Se reduce entonces el derivado
3'-N-óxido,
6-O-alquilo,
9-O-oxima de la eritromicina a
3'-N-dimetil,
6-O-alquil,
9-O-oxima por reacción con un
agente reductor en un solvente adecuado. La reacción es llevada a
cabo a una temperatura de desde aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente 60ºC durante un período de aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 48 horas. Como ejemplos de agentes reductores se
incluyen hidrógeno y níquel Raney en etanol, hidrógeno y óxido de
platino, hidruro de sodio y telerio en etanol, anhídrido fórmico
acético en cloruro de metileno, aleación de
sodio-níquel e hidróxido de potasio en metanol,
hidruro de tributilestaño en tetrahidrofurano (THF), yoduro de
samario en dioxano, clorhidrato de hidroxilamina en THF, yoduro de
litio en dioxano, nitrato férrico, cloruro estánnico y yoduro de
sodio en acetonitrilo, levadura de pan en agua, sulfato ferroso en
metanol, zinc en ácido acético y agua y similares.
El grupo protector
9-O-oxima es fácilmente eliminado
para reproducir el grupo 9-ceto por desoximación en
condiciones como las descritas en los Ejemplos de Referencia
1-3 de la Patente EE.UU. 4.990.602, aquí incorporada
a modo de referencia.
Si el compuesto de la invención es protegido con
un grupo hidroxi-protector a la posición 4'', dicho
grupo hidroxi-protector es eliminado en condiciones
adecuadas conocidas en la técnica.
Los siguientes ejemplos, que se facilitan con
fines ilustrativos y no como limitación de la invención, servirán
para dar una mayor ilustración del procedimiento y de las ventajas
de la invención.
Cuando se utilizan muestras del material de
partida, se disuelve el material de partida en el solvente apropiado
y se analiza por HPLC, obteniéndose así una valoración exacta de
cada compuesto individual. Se realizó un análisis similar por HPLC
sobre las mezclas de productos para obtener una valoración exacta de
cada compuesto producto.
Se emplean determinadas abreviaturas
repetidamente en la descripción que se da a continuación. Éstas
incluyen: DMSO para el sulfóxido de dimetilo, HPLC para la
cromatografía líquida de alto rendimiento, IPCH cetal para el
isopropilciclohexilcetal, TEA para la trietilamina, THF para el
tetrahidrofurano y TMS para el trimetilsililo.
Los Ejemplos 1-3 describen la
preparación de compuestos 9-O-oxima
protegida, 3'-N-O-óxido de
eritromicina A. Los materiales de partida, los derivados
9-O-oxima protegida de eritromicina
A, en estos Ejemplos son preparados mediante métodos conocidos en
la técnica; véase, por ejemplo, la Patente EE.UU. 4.672.109.
A una suspensión de
isopropilciclohexilcetal-oxima de eritromicina A
(8,88 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (100 ml), se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (3,45 g). Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el
solvente a presión reducida para obtener un sólido blanco, que fue
suspendido en una solución al 20% de NaHCO_{3}. Se filtró el
sólido y se volvió a disolver en MeOH (100 ml) y se precipitó
entonces con una solución de K_{2}CO_{3} al 10%. Se filtró el
sólido, se lavó con H_{2}O y se secó en un horno de vacío a 40ºC
durante la noche, para obtener 8,1 g de N-óxido de
isopropilciclohexilcetaloxima de eritromicina A como un sólido
blanco. Se confirmó la estructura por RMN y espectro de masas.
Espectro de masas (APCI): [M+H]+/z = 905, MW = 904. ^{1}H RMN
(500 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,45 (3H, s,
6-CH_{3}), 3,25 (3H, s,
O-NHC_{3}), 3,28 (3H, s,
O-NCH_{3}), 3,36 (3H, s,
3''-OCH_{3}). ^{13}C RMN
(MeOH-d_{4}): \delta (ppm) = 54,7
(O-NCH_{3}), 57,8 (O-NCH_{3}),
50,1 (3''-OCH_{3}), 76,1 (6-C),
97,8 (1''-C), 103,1 (1'-C), 171,9
(9-C), 177,0 (1-C).
A una solución enfriada (\sim5ºC) de
9-oxima de eritromicina A (15 g) en sulfóxido de
dimetilo (25 ml) y tetrahidrofurano (25 ml), se añadieron cloruro
de 2-clorobencilo (3,2 g) y KOH al 85% (91,5 g). Se
agitó la mezcla a 5\sim10ºC durante 3 horas. Se añadió entonces a
la mezcla una solución acuosa de metilamina al 40% (5 ml), se agitó
la mezcla durante 10 minutos y se añadió agua (50 ml). Se extrajo
el producto con acetato de isopropilo (200 ml). Se lavó la capa
orgánica con agua (2 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío, para obtener un sólido, el cual fue triturado con
heptano, filtrado y secado para obtener 11 g de
9-O-(2-clorobencil)oxima de
eritromicina A como un sólido blanco. Se confirmó la estructura por
RMN y espectro de masas. Espectro de masas (CI): [M+H]+/z = 873, MW
= 872. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) = 2,28
(6H, s, 3'-N-(CH_{3})_{2}), 3,31 (3H, s,
3''-OCH_{3}), 5,16 (2H, s, -OCH_{2}). ^{13}C
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 40,2
(3'-N-(CH_{3})_{2}), 49,4
(3''-OCH_{3}), 73,0 (-OCH_{2}).
A una solución de
9-O-(2-clorobencil)oxima de
eritromicina A (8,72 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (100 ml),
se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (3,45 g). Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1/2
hora. Se eliminó el solvente a presión reducida para obtener un
sólido blanco, que fue suspendido en una solución al 20% de
NaHCO_{3}. Se filtró el sólido y se disolvió de nuevo en MeOH
(100 ml) y se precipitó después con una solución de K_{2}CO_{3}
al 10%. Se filtró el sólido, se lavó con H_{2}O y se secó en un
horno de vacío a 4Pre0ºC durante la noche, para obtener 8,5 g de
N-óxido de
9-O-(2-clorobencil)oxima de
eritromicina A. Se confirmó la estructura por RMN y espectro de
masas. Espectro de masas (APCI): [M+H]+/z = 889, MW = 888. ^{1}H
RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,41 (3H, s,
6-CH_{3}), 3,21 (3H, s,
O-NCH_{3}), 3,23 (3H, s,
O-NCH_{3}), 3,37 (3H, s,
3''-OCH_{3}), 5,16 (2H, s, -OCH_{2}),
7,28\sim7,48 (4H, m, Ar). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta
(ppm) = 54,3 (O-NCH_{3}), 58,3
(O-NCH_{3}), 50,1 (3''-OCH_{3}),
75,9 (6-C), 97,8 (1''-C), 103,1
(1'-C), 130,2\sim137,0 (Ar-C),
173,0 (9-C), 177,4 (1-C).
A una solución helada (0\sim5ºC) del N-óxido de
isopropilciclohexilcetaloxima de eritromicina A del Ejemplo 1 (904
mg, 1 mmol) en una mezcla de sulfóxido de dimetilo y
tetrahidrofurano (8 ml, mezcla 1:1), se añadió hidróxido de potasio
(87% puro, 225 mg, 3,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a
1\sim5ºC durante 20 minutos. Se añadió entonces yoduro de metilo
(0,22, 3,5 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 1\sim5ºC durante
1,5 horas y se vertió en 50 ml de una solución
medio-saturada de cloruro de sodio. Se extrajo el
producto con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se separaron las capas
orgánicas, se combinaron y se lavaron con una solución saturada de
cloruro de sodio y se secaron luego sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a presión reducida, para obtener 956 mg de N-óxido de
isopropilciclohexilcetaloxima de
6-O-metileritromicina A como un
sólido amarillo claro, que fue usado en la etapa siguiente sin
mayor purificación. Se confirmó la estructura por espectro de
masas. Espectro de masas (LC-MS): [M+H]+/z = 919,
MW = 918.
A una solución helada del N-óxido de
9-O-(2-clorobencil)oxima de
eritromicina A obtenido anteriormente (888 mg, 1 mmol) en una mezcla
de sulfóxido de dimetilo y tetrahidrofurano (8 ml, mezcla 1:1), se
añadieron hidróxido de potasio (87% puro, 193 mg, 3,0 mmol) y se
agitó la mezcla de reacción a 1\sim5ºC durante 35 minutos. Se
añadió entonces yoduro de metilo (0,19, 3,0 mmol). Se agitó la
mezcla resultante a 1\sim5ºC durante 35 minutos y se vertió en 50
ml de una solución medio-saturada de cloruro de
sodio. Se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se
separaron las capas orgánicas, se combinaron y se lavaron con una
solución saturada de cloruro de sodio y se secaron luego sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida, para obtener
860 mg de producto bruto como un sólido vítreo blanco, que fue
usado en la etapa siguiente sin mayor purificación. Se confirmó la
estructura por espectro de masas. Espectro de masas
(LC-MS): [M+H]+/z = 903, MW = 902.
A una solución de N-óxido de
isopropilciclohexilcetaloxima de
6-O-metileritromicina A bruto (1,0
g) en etanol (30 ml), se añadió catalizador W4-Ni
Raney. Se agitó la mezcla de reacción vigorosamente a 40ºC durante
3,5 horas bajo una presión de hidrógeno de 0,345 l (5 psi), se
filtró la mezcla y se lavó el catalizador con etanol. Se concentró
el filtrado combinado a presión reducida para obtener
isopropilciclohexilcetaloxima de
6-O-metileritromicina A bruta como
un sólido vítreo. Se purificó el producto bruto por cromatografía en
columna (cloroformo:metanol:trietilamina 100:2:1), para obtener 438
mg de isopropilciclohexilcetaloxima de
6-O-metileritromicina A como un
sólido blanco. Se confirmó la estructura por RMN y espectro de
masas. Espectro de masas (FAB): [M+H]+/z = 903, MW = 902. ^{1}H
RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,41 (3H, s,
6-CH_{3}), 2,30 (6H, s,
3'-N-(CH_{3})_{2}), 3,11 (3H,
6-OCH_{3}), 3,33 (3H, s,
3''-OCH_{3}). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta
(ppm) = 40,3 (3'-N(CH_{3})_{2}),
49,4 (3''-OCH_{3}), 78,7 (6-C),
96,0 (1''-C), 102,7 (1'-C), 169,8
(9-C), 175,5 (1-C).
A una solución del N-óxido de
9-O-(2-clorobencil)oxima de
6-O-metileritromicina A obtenido
anteriormente (500 mg) en etanol (30 ml), se añadió el catalizador
W4-Ni Raney. Se agitó la mezcla de reacción
vigorosamente a 40ºC durante 3,5 horas bajo una presión de hidrógeno
de 5 psi, se filtró la mezcla y se lavó el catalizador con etanol.
Se concentró el filtrado combinado a presión reducida para obtener
isopropilciclohexilcetaloxima de
6-O-metileritromicina A como un
sólido vítreo. Se purificó el producto bruto por cromatografía en
columna (cloroformo:metanol:trietilamina 100:2:1), para obtener 205
mg de
9-O-(2-clorobencil)oxima de
6-O-metileritromicina A como un
sólido blanco. Se confirmó la estructura por RMN y espectro de
masas. Espectro de masas (LC-MS): [M+H]+/z = 887,
MW = 886. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,42
(3H, s, 6-CH_{3}), 2,30 (6H, s,
3'-N-(CH_{3})_{2}), 3,00 (3H, s,
6-OCH_{3}), 3,31 (3H, s,
3''-OCH_{3}), 5,13 (2H, s, -OCH_{2}),
7,10\sim7,51 (4H, m, Ar). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta
(ppm) = 40,3 (3'-N-(CH_{3})_{2}), 49,4
(3''-OCH_{3}), 50,8 (6-OCH_{3}),
72,6 (-OCH_{2}), 78,7 (6-C), 96,0
(1''-C), 102,7 (1'-C),
126,5\sim135,7 (Ar-C), 171,0
(9-C), 175,5 (1-C).
A una solución del N-óxido de
isopropilciclohexilcetaloxima de
6-O-metileritromicina A obtenido
anteriormente (92 mg) en alcohol isopropílico (5 ml), se añadió una
solución de bisulfuro de sodio (200 mg) en H_{2}O (1 ml). Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se eliminó el alcohol isopropílico a presión reducida. Se añadió al
residuo más H_{2}O (10 ml), se suspendió el sólido blanco en
H_{2}O durante 5 minutos, se filtró y se secó en un horno de
vacío, para obtener 84 mg de isopropilciclohexilcetaloxima de
6-O-metileritromicina A. Se confirmó
la estructura por RMN y espectro de masas. Espectro de masas (FAB):
[M+H]+/z = 903, MW = 902. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 1,41 (3H, s, 6-CH_{3}), 2,30
(6H, 3'-N-(CH_{3})_{2}), 3,11 (3H,
6-OCH_{3}), 3,33 (3H, s,
3''-OCH_{3}). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta
(ppm) = 40,3 (3'-N-(CH_{3})_{2}), 49,4
(3''-OCH_{3}), 78,7 (6-C), 96,0
(1''-C), 102,7 (1'-C), 169,8
(9-C), 175,5 (1-C).
A una solución del N-óxido de
9-O-(2-cloro-benciloxima)
de 6-O-metileritromicina A obtenido
anteriormente (451 mg) en alcohol isopropílico (15 ml), se añadió
una solución de bisulfuro de sodio (300 mg) en H_{2}O (3 ml). Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se vertió la mezcla de reacción en H_{2}O, se extrajo el
producto con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se separaron las capas
orgánicas, se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a presión reducida, para obtener 440 mg de
9-O-(2-cloroben-cil)oxima
de 6-O-metileritromicina A. Se
confirmó la estructura por RMN y espectro de masas. Espectro de
masas (LS-MS): [M+H]+/z = 887, MW = 886. ^{1}H
RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,42 (3H, s,
6-CH_{3}), 2,30 (6H, s,
3'-N-(CH_{3})_{2}), 3,00 (3H, s,
6-OCH_{3}), 3,31 (3H, s,
3''-OCH_{3}), 5,13 (2H, s, -OCH_{2}),
7,10\sim7,51 (4H, m, Ar). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta
(ppm) = 40,3 (3'-N-(CH_{3})_{2}), 49,4
(3''-OCH_{3}), 50,8 (6-OCH_{3}),
72,6 (-OCH_{2}), 78,7 (6-C), 96,0
(1''-C), 102,7 (1'-C),
126,5\sim135,7 (Ar-C), 171,0
(9-C), 175,5 (1-C).
Claims (12)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
donde:
R^{2} es independientemente hidrógeno o un
grupo hidroxi-protector y R^{1} es H;
R^{3} es un grupo alquilo inferior;
Y es seleccionado entre el grupo consistente
en:
- (a)
- una oxima que tiene la fórmula: N-O-R^{4}, donde R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en:
- un grupo alquenilo inferior,
- un grupo alquilarilo,
- un grupo alquilarilo substituido,
- un grupo aril(alquilo inferior) o
- un grupo aril(alquilo inferior) substituido, o
- (b)
- una oxima que tiene la fórmula:
N-O-
\melm{\delm{\para}{R ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}-O-R^{5}donde
R^{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- un grupo alquilo inferior,
- un grupo cicloalquilo,
- un grupo fenilo y
- un grupo aril(alquilo inferior),
o R^{5} y R^{6} o R^{5} y R^{7} y los
átomos a los que se unen forman juntos un anillo de 5 a 7 miembros
que contiene un átomo de oxígeno;
R^{6} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- un grupo alquilo inferior y
- un grupo (alcoxi inferior)metilo,
- o R^{6} y R^{5} y los átomos a los que se unen forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno,
- o R^{5} y R^{6} y los átomos a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros, y
R^{7} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo alquilo inferior,
- un grupo fenilo y
- un grupo aril(alquilo inferior),
- o R^{7} y R^{5} y los átomos a los que se unen forman juntos un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno,
- o R^{7} y R^{6} y los átomos a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros,
- con la condición de que sólo un par de substituyentes (R^{5} y R^{6}), (R^{5} y R^{7}) o (R^{6} y R^{7}) puedan ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo según se ha definido antes, y
Z es hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R_{2} es hidrógeno.
3. El compuesto de la Reivindicación 2, donde
R_{4} es 2-clorobencilo.
4. El compuesto de la Reivindicación 1, donde el
compuesto es 9-isopropilciclohexilcetaloxima,
3'-N-óxido de eritromicina A.
5. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula:
donde:
R^{2} es independientemente hidrógeno o un
grupo hidroxi-protector y R^{1} es H;
R^{3} es un grupo alquilo inferior;
Y es seleccionado entre el grupo consistente
en:
- (a)
- una oxima que tiene la fórmula: N-O-R^{4}, donde R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en:
- un grupo alquenilo inferior,
- un grupo alquilarilo,
- un grupo alquilarilo substituido,
- un grupo aril(alquilo inferior) o
- un grupo aril(alquilo inferior) substituido, o
- (b)
- una oxima que tiene la fórmula:
N-O-
\melm{\delm{\para}{R ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}-O-R^{5}donde
R^{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- un grupo alquilo inferior,
- un grupo cicloalquilo,
- un grupo fenilo y
- un grupo aril(alquilo inferior),
o R^{5} y R^{6} o R^{5} y R^{7} y los
átomos a los que se unen forman juntos un anillo de 5 a 7 miembros
que contiene un átomo de oxígeno;
R^{6} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- un grupo alquilo inferior y
- un grupo (alcoxi inferior)metilo,
- o R^{6} y R^{5} y los átomos a los que se unen forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno,
- o R^{5} y R^{6} y los átomos a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros, y
R^{7} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo alquilo inferior,
- un grupo fenilo y
- un grupo aril(alquilo inferior),
- o R^{7} y R^{5} y los átomos a los que se unen forman juntos un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno,
- o R^{7} y R^{6} y los átomos a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros,
- con la condición de que sólo un par de substituyentes (R^{5} y R^{6}), (R^{5} y R^{7}) o (R^{6} y R^{7}) puedan ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo según se ha definido antes, y
Z es hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
consistente en las siguientes etapas:
- a) preparación de un derivado 9-O-oxima protegida de eritromicina que tiene la fórmula:
donde Y, R^{1}, R^{2} y Z son como se ha
definido
antes;
- b) oxidación del 3'-N del derivado oxima 9-O-protegida de eritromicina para obtener un compuesto que tiene la fórmula:
y
- c) alquilar el grupo 6-hidroxi del compuesto de fórmula (II) con un agente alquilante.
6. El procedimiento de la Reivindicación 5, donde
R_{2} es hidrógeno.
7. El procedimiento de la Reivindicación 5, donde
R4 es 2-clorobencilo.
8. El procedimiento de la Reivindicación 5, donde
el compuesto es 9-isopropilciclohexilcetaloxima,
3'-N-óxido de eritromicina A.
9. El procedimiento de la Reivindicación 5, donde
la oxidación es llevada a cabo por reacción de la oxima
9-O-protegida con un agente oxidante
adecuado en un solvente adecuado y a una temperatura de -20ºC a la
temperatura de reflujo durante un período de cinco minutos a 48
horas y la alquilación es llevada a cabo con un agente alquilante
en presencia de una base metálica fuerte en un solvente aprótico
polar, a una temperatura de reacción y durante un período de tiempo
suficientes para efectuar la alquilación.
10. El procedimiento de la Reivindicación 9,
donde la alquilación es llevada a cabo con yoduro de metilo en
presencia de hidróxido de potasio, una temperatura de
aproximadamente -15ºC a la temperatura ambiente durante un período
de una a 8 horas.
11. El procedimiento de la Reivindicación 10,
donde el compuesto es
9-isopropilciclohexilcetaloxima,
3'-N-óxido de eritromicina A.
12. Un procedimiento para preparar
6-O-alquileritromicina A a partir de
un compuesto de fórmula:
donde:
R^{2} es independientemente hidrógeno o un
grupo hidroxi-protector y R^{1} es H;
R^{3} es un grupo alquilo inferior;
Y es seleccionado entre el grupo consistente
en:
- (a)
- una oxima que tiene la fórmula: N-O-R^{4}, donde R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en:
- un grupo alquenilo inferior,
- un grupo alquilarilo,
- un grupo alquilarilo substituido,
- un grupo aril(alquilo inferior) o
- un grupo aril(alquilo inferior) substituido, o
- (b)
- una oxima que tiene la fórmula:
N-O-
\melm{\delm{\para}{R ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}-O-R^{5}donde
R^{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- un grupo alquilo inferior,
- un grupo cicloalquilo,
- un grupo fenilo y
- un grupo aril(alquilo inferior),
o R^{5} y R^{6} o R^{5} y R^{7} y los
átomos a los que se unen forman juntos un anillo de 5 a 7 miembros
que contiene un átomo de oxígeno;
R^{6} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- un grupo alquilo inferior y
- un grupo (alcoxi inferior)metilo,
- o R^{6} y R^{5} y los átomos a los que se unen forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno,
- o R^{5} y R^{6} y los átomos a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros, y
R^{7} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo alquilo inferior,
- un grupo fenilo y
- un grupo aril(alquilo inferior),
- o R^{7} y R^{5} y los átomos a los que se unen forman juntos un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno,
- o R^{7} y R^{6} y los átomos a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros,
- con la condición de que sólo un par de substituyentes (R^{5} y R^{6}), (R^{5} y R^{7}) o (R^{6} y R^{7}) puedan ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo según se ha definido antes, y
Z es hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
consistente en eliminar el grupo 3'-N-óxido, el
grupo protector de la 9-O-oxima, y
desproteger eventualmente el grupo 4''-hidroxi en
los compuestos.
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