MXPA99007519A

MXPA99007519A - Derivados 3'-n-oxido,3'-n-dimetilamina,9-oxima deeritromicina a

Info

Publication number: MXPA99007519A
Application number: MXPA/A/1999/007519A
Authority: MX
Inventors: A Riley David; Ku Yiyin
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1999-08-13
Publication date: 2000-04-24

Abstract

La presente invención se refiere:invención descrita se refiere a derivados novedosos de 3ï-N-O, oxima-9-O protegida, de 6-O-alquil eritromicina de la fórmula (1), un proceso para preparar la misma. La invención se refiere también a un proceso para preparar 6-O-alquil eritromicina A mediante la eliminación del grupo 3'-N-óxido y grupos protectores de 9-O-oxima y opcionalmente desproteger los grupos hidroxi en las posiciones 2ï- y 4"- bajo condiciones adecuadas de reacción.

Description

DERIVADOS 3'-N-OXIDO, 3'-N-DIMETILAMINA.9-OXIMA DE ERITROMICINA A CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de eritromicina, proceso para preparar la misma y su conversión a 6-O-alquil eritromicina A. Más particularmente, la presente invención concierne a derivados de eritromicina A en 3'-N-óxido, 3'-dimetilamina, 9-oxima y su uso en la producción de 6-O-alquil eritromicina A.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La 6-O-metil eritromicina A (claritromicina), mostrada abajo, es un potente antibiótico macrólido descrito en la Patente de E. U., No. 4,331,803.

Claritromicina En general, el proceso para hacer claritromicina puede pensarse como un procedimiento de cuatro pasos que comienza con eritromicina A como el material de partida: Paso 1: convertir opcionalmente el grupo 9-Oxo a una oxima; Paso 2: proteger los grupos hidroxilo 2' y 4"; Paso 3: metilar el grupo 6-hidroxilo; Paso 4: desproteger en las posiciones 2', 4" y 9. Se ha descrito una variedad de medios para preparar 6-O-metil eritromicina A. La 6-O-metil eritromicina A puede prepararse mediante la metilación de un derivado 2'-O-3'-N-dibenciloxicarbonil-des-N-metil de eritromicina A (Patente de E. U., No. 4,331,803). La 6-O-metil eritromicina A puede hacerse también a partir de derivados 9-oxima de eritromicina A (ver, v.g., Patentes de E. U. Nos. 5,274,085; 4,680,386; 4,668,776; 4,670,549 y 4,672,109 y la Solicitud de Patente Europea 0260938 A2). En estos reportes referentes a derivados 9-oxima de eritromicina A, la oxima está protegida durante la metilación con un grupo 2-alquenilo (Patentes de E. U., Nos. 4,670,549 y 4,668,776), un grupo bencilo o bencilo substituido (Patentes de E. U., Nos. 4,680,386 y 4,670,549) o una porción seleccionada del grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo substituido, alquenilo inferior, metilo substituido con arilo, oxalquilo substituido, y tiometilo substituido (Patente de E. U., No. 4,672,109) Hay inconvenientes para los métodos existentes para producir 6-O-metil eptromicina A A manera de ejemplo la falla para proteger el grupo 2'-OH conduce a la metilación no deseada de ese grupo. Los métodos existentes para proteger el grupo 2'-OH son insatisfactorios porque esos métodos requieren también la protección del nitrógeno-3". La Patente de E. U . , No. 4,680,386 describe la protección del grupo 2'-OH con una porción benciloxi carbonilo. Bajo tales circunstancias, sin embargo, el nitrógeno-3' también sufre una N-desmetilación seguida por formación de N-benciloxi carbonilo. Este grupo 3'-N-benciloxi carbonilo debe ser desprotegido luego de la metilación 6-O-. El grupo 3'-dimetilamino es regenerado enseguida de la metilación 6-O- mediante N-metilación. La Patente de E. U. , No. 4,670,549 describe la protección del grupo 2'-OH como un bencilo o substituto similar. Bajo estas circunstancias, el grupo nitrógeno-3' debe ser protegido también como una sal cuaternaria. Esta sal cuaternaria debe ser removida siguiendo a la metilación en 6-O- para regenerar el grupo 3'-dimetil amino. A manera de ejemplo adicional, el uso de grupos benciloxi carbonilo para protección del grupo 2'-hidroxi (Patente de E. U . , No. 4,331 ,803 requiere grandes cantidades de cloroformato de bencilo, el cual es severamente irritante y tóxico. Continua siendo una necesidad proporcionar un método rápido, eficiente para producir compuestos 6-O-alquil eritromicina que use condiciones de síntesis suaves, neutras. En particular, es deseable proporcionar un proceso que no req uiera protección del grupo 2'-hidroxi.

BREVE DESCRIPC IÓN DE LA I NVENCIÓN La invención se refiere a derivados novedosos de 6-O-alquil eritromicina A en 3'-N-óxido, 3'-N-dimetilamina, 9-oxima, a un proceso para preparar los mismos, y a su uso para preparar 6-O-alquil eritromicina A. En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: (1) en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es un grupo alquilo inferior; Y se selecciona del grupo que consiste de: a) una oxima que tiene la fórmula: N-O-R4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquenilo inferior; un grupo alquilarilo; un grupo alquilarilo substituido; un grupo aril(alquilo inferior), o un grupo aril(alquilo inferior) substituido; o b) una oxima que tiene la fórmula: R6 f N-O-C-O-R5 I R7 en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo, un grupo aril(alquilo inferior); o R5 y R6 o R5 y R7 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno ; R6 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquilo inferior, un grupo alcoximetilo inferior; o R6 y Rs y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxigeno, o R7 y Rs y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros; y R7 se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de hidrógeno, un gru po alqu ilo inferior, un grupo fenilo, un grupo aril(alquilo inferior) ; o R7 y Rs y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno; o R7 y R6 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros; con el requisito de que solamente un par de substitutos (R5 y R6) , (R5 y R7) o (R6 y R7) pueden ser tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo como se definió antes; y Z es hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I), que comprenden los pasos de: a) preparar un derivado de oxima protegido en 9-O- del compuesto que tiene la fórmula: di) en donde Y, R1 , R2, y Z son como se definieron antes; y b) oxidar el 3'-N del derivado de oxima protegido en 9-O- para obtener un compuesto que tiene la fórmula: (M i ); y c) alquilar el grupo 6-hidroxi del compuesto de la fórmula (I I I) con un agente alquilante. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar 6-0 -alquil eritromicina A que comprende: eliminar el grupo 3'- N-óxido, el grupo protector de 9-O-oxima, y opcionalmente desproteger los grupos hidroxi 2' y 4" en el compuesto de la fórmula (I) . Los compuestos de la invención son intermedios claves útiles en la preparación de derivados de 6-O-alqu il eritromicina A. El proceso para preparar los compuestos de la invención y su conversión subsecuente a 6-O-alqu il eritrom icinas proporciona un proceso eficiente, el cual elimina la necesidad de proteger el grupo 2'-OH , y facilita introducir y remover la funcional idad N-óxido bajo condiciones suaves. Las 6-O- alquil eritromicinas son agentes antibacterianos conocidos como se describió antes.

DESCRI PC IÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Definiciones En la presente se usan un número de términos para designar elementos particulares de la presente invención. Cuando se usan así, se pretende los siguientes significados: El término "derivados de eritromicina" se refiere a eritromicina A que no tiene grupo substituto o que tiene grupos substitutos convencionales, en s íntesis orgánica, en lugar de los átomos de hidrógeno de los grupos hidroxi 2'-, y 4"-. El término " alquilo" se refiere a radicales de hidrocarburo saturados , de cadena recta o ramificada que contienen entre uno y diez átomos de carbono incluyendo, pero no limitados a, metilo, etilo , propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, y neo-pentilo. El término "reactivo de alqui lación" se refiere a un reactivo capaz de colocar un grupo alquilo en un lugar nucleof ílico, i ncluyendo, pero no limitado a , haluros de alquilo tales como bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de n-propilo , yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de n-propilo ; sulfatos de dialquilo tales como sulfato de di metilo, su lfato de dietilo , sulfato de di-n-propilo; y sulfonatos de alquilo o arilo tales como p-toluensulfonato de metilo , metansulfonato de etilo , metansulfonato de n-propilo, y los similares.

El término "aril(alquilo inferior)" se refiere a un radical alquilo inferior que tiene ligado al mismo de 1 -3 grupos hidrocarburo aromáticos, como por ejemplo bencilo, dífenilbencilo, tritil y feniletil. El término "ariloxi" se refiere a un radical hidrocarburo aromático el cual está unido al resto de la molécula vía una ligadura de éter (es decir, a través de un átomo de oxígeno), como por ejemplo fenoxi . El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo saturado monocíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono en el anillo y substituido opcionalmente con entre uno y tres radicales adicionales seleccionados entre alquilo inferior, halo(alquilo inferior) , alcoxi inferior, halógeno. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 1 -fluoro-ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo y 2-aminociclopropilo. El término "grupo protector de hidroxi" es bien conocido en la técnica y se refiere a substitutos en grupos hidroxi funcionales de compuestos que sufren transformación química que evitan reacciones y degradaciones indeseables durante una síntesis (ver, por ejemplo , Protective Groups in Organic Synthesis, de T. H. Greene y P. G. M . Wuts, 2a edición , John Wiley & Sons, New York (1991 ). Ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen, pero no están limitados a, benciloxicarbonilo, acetilo , o un grupo sililo substituido de fórmula Si R8R9R 10, en donde R8, R9, y R10 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un g rupo alquilo substituido con fenilo en el cual la porción alqu i lo tiene de uno a tres átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo cilcoalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono o un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y en donde por lo menos uno de R8, R9 y R10 no es un átomo de hid rógeno, y los similares El término "alquenilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene entre dos y seis átomos de carbono y posee por lo menos una doble ligadura carbono-carbono Ejemplos de radicales alquenilo inferior incluyen vínilo , aillo, 2- o 3-butenilo , 2-, 3- o 4-pentenilo, 2-, 3-, 4- o 5-hexen? lo y formas isoméricas de los m ismos. El término "alcoxi inferior" se refiere a un radical alquilo inferior el cual está unido al resto de la molécula vía una unión éter (es decir, a través de un átomo de oxígeno). Ejemplos de radicales alcoxi inferior incluyen, pero no están lim itados a, metoxi y etiloxi. El término "alqu ilo inferior" se refiere a un radical alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono incluyendo, pero no limitado a, metilo, etilo, propilo , isopropilo, n-butilo , ter-butilo, y neo-pentilo El término "alquilap lo" se refiere a un grupo aplo que tiene substitutos alquilo unidos al grupo aplo. El térm i no "a lqu i la plo su bstitu ido" se refiere a un grupo alquilaplo como se definió antes, substituido con substituyentes tales como n itro, alquilo, amino , halo, alcoxi como se definió antes, y los sim ilares El término "hid roxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi proteg ido con u n g rupo protector de h id roxi , como se definió antes El término "solvente polar aprótico" se refiere a solventes orgánicos polares que carecen de un protón removido fácilmente, incluyendo, pero no limitados a, N , N-dimetil-formamida , sulfóxido de dimetilo, N-metil-2-pirrolidona, triamida hexametil-fosfórico, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo o acetato de etilo, y los similares. El término "base fuerte de metal alcalino" se refiere a una base de metal alcalino que tiene un ácido conjugado débil, incluyendo, pero no limitado a, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, h idruro de potasio, t-butóxido de potasio, y los similares. El término "aril(alquilo inferior) substituido" se refiere a un residuo de aril(alquilo inferior) como se definió antes que tiene entre uno y tres substitutos de anillo que no son hidrógeno, cada uno seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi inferior, alqu i lo inferior, alquilo inferior substituido con hidroxi, y (alquilo ¡nferior)amino. Ejemplos de radicales aril(alquilo inferior) substituidos incluyen 2-fluorofenilmetilo, 4-fluorofeniletilo y 2,4-d ifluorofenilpropilo. El proceso de la invención comprende los pasos de convertir un derivado de eritromicina en un derivado 9-oxima mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el derivado de eritromicina se hace reaccionar con cualquiera hidroxilamina y base, hidroxilamina libre en metanol o hidroxilamina y un ácido orgánico (ver, v. g. , la Patente de E. U . , No. 5, 274 ,085) , cuya descripción se incorpora a la presente por referencia.

El grupo hidroxi del 9-ox?ma está protegido mediante reacción con un grupo protector de hidroxi descrito antes mediante métodos conocidos en la técnica. El grupo hidroxi del 9-ox?ma también puede ser protegido mediante reacción con un compuesto de la fórmula R6 I R8-C-O-Rs I R7 (IV) , en donde R5, R6, R7 son como se definieron antes, y R8 es un grupo de la fórmula --O— R9 en donde R9 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en un solvente en la presencia de un catalizador con agitación para dar un compuesto de la fórmula I I En esta reacción, la cantidad del compuesto de la fórmula (IV) es de 2 a 20 equivalentes, de preferencia de 2 a 10 equivalentes con relación al derivado 9-ox?ma eptromicina Ejemplos de los compuestos de la fórmula (IV) están descritos en la Patente de E U , No 4, 990 ,602, la cual se incorpora a la presente por referencia De preferencia, el grupo protector de 9-O-ox?ma se selecciona del grupo que consiste de isopropilciclohexil cetal , 2-clorobencilo, tpalquilsililo , acilo y grupos aillo Ejemplos del solvente u sado para la reacción de ertromicina A 9-oxima con el compuesto de la formula IV son diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano (TH F) , N , N -d ?met?lformam?da , sulfoxido de dimetilo, acetona, acetonitrilo, nitroetano, tolueno y los similares Ejemplos de los catalizadores son sales de ter-aminas (v g. , pipdina, tpetilamina y los similares) con ácido clorhídrico , ácido sulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido fórmico, y los similares, de preferencia piridin clorhídrico y p-toluensulfonato de pipdinio. La cantidad del catalizador usado es desde aproximadamente 1 5 hasta aproximadamente 5 equivalentes, de preferencia desde aproximadamente 1 .5 hasta aproximadamente 2 equivalentes con relación a la erítromicina A 9-oxima La temperatura de reacción es desde 0o C hasta la temperatura de reflujo del solvente, pero usualmente la reacción procede a temperatura ambiente La oxidación en N del derivado de eritromicina de oxima protegido en 9-O- se lleva a cabo haciendo reaccionar la oxima protegida en 9-O-con un agente de oxidación adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de agentes oxidantes adecuados incluyen M-cloroperoxibenzoico en cloruro de metileno, ácido peroxibenzoico en benceno, peróxido de hid rógeno en metanol , t-butilhidroperóxido en la presencia de pentóxido de vanadio, y carbonato de calcio con ozono y los si milares La cantidad de agentes oxidantes varía desde 1 0 hasta 10 equ ivalentes, de preferencia, desde 1 .5 hasta 2 equivalentes con relación al compuesto de eptromioina 9-ox?ma La temperatura de reacción es desde -20° C hasta la temperatu ra de reflujo del solvente, pero usualmente las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente durante un periodo de 5 minutos a 48 horas La alquilación del compuesto 3'-N-óxido así obtenido se lleva a cabo con un reactivo alquilante en presencia de una base fuerte de metal alcalino, en un solvente polar aprótico adecuado con agitación , o una mezcla de tales solventes polares apróticos mantenida a una temperatura de reacción y durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la alquilación , de preferencia desde - 15° C hasta temperatura ambiente durante un periodo de 1 a 8 horas . Los agentes alquilantes comprenden bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de n-propilo , yoduro de meti lo, yoduro de etilo, bromuro de n-propilo, sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, sulfato de di-n-propilo, p-toluensulfonato de metilo, metansu lfonato de etilo, metansulfonato de n-propilo. La cantidad de agente alquilante usada es desde 1 a 3 equivalentes molares con relación al compuesto 3'-N-óxido. La base de metal alcalino se selecciona del grupo que consiste de un hidruro de metal alcalino, h idróxido de metal alcal ino o alcóxido de metal alcalino. Ejemplos de la base de metal alcalino incluyen hidruro de sodio y potasio, hidróxido de sodio y potasio y t-butóxido de potasio. La cantidad de la base usada es generalmente de 1 a 2 equ ivalentes con relación al compuesto de 3'-N-óxido . El derivado de eritromicina 3'-N-óxido, 6-O-alquilo, 9-O-oxima es reducido entonces a 3'- N-dimetilo, 6-O-alquilo, 9-O-oxima medíante reacción con un agente reductor en -un solvente adecuado. La reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0o C hasta ap roximadamente 60° C durante un periodo de aproximadamente 1 a aproxi madamente 48 horas . Ejem plos de agentes reductores incluyen hidrógeno y N íquel Raney en etanol, hidrógeno y óxido de platino, hidruro de sodio telerio en etanol, anhídrido acético fórmico en cloruro de metileno, aleación sodio-níquel e hidróxido de potasio en metanol , tributil tin en tetrahidrofurano (TH F), yoduro de samario en dioxano, hidrocloruro de hidroxilamina en TH F, yoduro de litio en dioxano, nitrato férrico, cloruro estánico y yoduro de sodio en acetonitrilo, levadura de Backer en agua, sulfato ferroso en metanol, zinc en ácido acético y agua y los similares. El grupo protector de 9-O-oxima se elimina fácilmente para reproducir el grupo 9-ceto mediante deoximación puede llevarse a cabo bajo condiciones como se describe en Ejemplos de Referencia 1 -3 de la Patente de E. U . , No. 4,990,602 incorporada a la presente por referencia. Si los compuestos de la invención están protegidos con grupos protectores de hidroxi en las posiciones 2'-, y 4"-, tales grupos protectores de hidroxi se eliminan bajo condiciones adecuadas conocidas en la técnica. EJEM PLOS Los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan para ilustración y no limitativos de la invención, servirán para ilustrar adicionalmente el proceso y las ventajas de la invención. Donde las mezclas de material de partida son utilizadas, el material de partida está disuelto en el solvente apropiado y analizado med iante H PLC, proporcionando as í un esti mado exacto de cada compuesto individual . U n análisis de HPLC si m ilar se efectuó en las mezclas de productos, para proporcionar un estimado exacto de cada compuesto de producto.

ABREVIACIONES Se usan repetidamente ciertas abreviaciones en la especificación que sigue. Estas incluyen: DMSO para sulfóxido de dimetilo; HPLC para cromatografía de líquido de alto rendimiento; IPCH cetal para isopropil ciciohexil cetal; TEA para trietilamina; THF para tetrahidrofurano; TMS para trimetilsililo. Los Ejemplos 1-3 describen la preparación de compuestos de eritromicina A de oxima protegida en 9-O-, 3'-N-O-óxido. Los materiales de partida, derivados de eritromicina A de oxima protegida en 9-O-, en estos Ejemplos se preparan mediante los métodos conocidos en la técnica, ver por ejemplo, la Patente de E. U., No.4,672,109.

Ejemplo 1 Preparación de Eritromicina A Isopropilciclohexil Cetal Oxima N-óxido A una suspensión de eritromicina A isopropilcíclohexil cetal oxima (8.88 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (100 mi) se agregó ácido 3-cloroperoxi-benzoico (3.45 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido blanco el cual fue suspendido en una solución al 20% de NaHCO3. El sólido se filtró y redisolvió en MeOH (100 mi), y se precipitó después con solución al 10% de K2CO3. El sólido se filtró, se lavó con H2O y se secó en un horno al vacío a 40° C durante una noche para dar 8.1 g de eritromicina A isopropil-ciclohexil cetal oxima N-óxido como un sólido blanco. La estructura se confirmó mediante NMR y espectro de masa. Espectro de masa (APCI): [M+H] +/z = 905, PM = 904. 1H NMR (500 MHz, CDCI3); d (ppm) = 1.45 (3H, s, 6-CH3), 3.25 (3H, s, O-NCH3), 3.28 (3H, s, O-NCH3), 3.36 (3H, s, 3"-OCH3). 13C NMR (MeOH-d4); d (ppm) = 54.7 (O-NCH3), 57.8 (O-NCH3), 50.1 (3"-OCH3), 76.1 (6-C), 97.8 (1"-C), 103.1 (1'-C), 171.9 (9-C), 177.0 ( -C).

Ejemplo 2 Preparación de Eritromicina A 9-O-(2-clorobencilo) Oxima A una solución enfriada (~5° C) de eritromicina A 9-oxima (15 g) en sulfóxido de dimetilo (25 mi) y tetrahidrofurano (25 mi) se agregó cloruro de 2-cloro-bencilo (3.2 g) y KOH al 85% (91.5 g). La mezcla se agitó a 5 ~ 10° C durante 3 horas. A la mezcla se agregó entonces solución acuosa de metilamina al 40% (5 mi), la mezcla se agitó durante 10 minutos, se agregó agua (50 mi). El producto se extrajo con acetato de isopropilo (200 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 mi), el cual se trituró con heptano, se filtró y se secó para dar 11 g de eritromicina A 9-O-(2-clorobencilo)oxima como un sólido blanco. La estructura se confirmó mediante NMR y espectro de masa. Espectro de masa (Cl): [M + H] +/z = 873, PM ='872. 1H NMR (500 MHz, CDCI3); d (ppm) = 2.28 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.31 (3H, s, 3"-OCH3), 5.16 (2H, s, -OCH2). 13C NMR (CDCI3); d (ppm) = 40.2 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3"-OCH3), 73.0 (-OCH2).

Ejemplo 3 Preparación de Eritromicina A 9-Q-(2-clorobencilo) Oxima N-óxido A una solución de eritromicina A 9-O-(2-clorobencilo) oxima (8.72 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (100 mi) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (3.45 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1/2 hora. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido blanco el cual se suspendió en una solución al 20% de NaHCO3. El sólido se filtró y se redisolvió en MeOH (100 mi), y se precipitó después con solución al 10% de K2CO3. La solución se filtró, se lavó, con H2Oy secó en un horno al vacío a 40° C durante una noche para dar 8.5 g de eritromicina A 9-O-(2-clorobencilo)oxima N-óxido. La estructura se confirmó mediante NMR y espectro de masa. Espectro de masa (APCI): [M + H] +/z = 889, PM = 888. 1H NMR (500 MHz, CDCI3); d (ppm) = 1.41 (3H, s, 6-CH3), 3.21 (3H, s, O-NCH3), 3.23 (3H, s, O-NCH3). 3.37 (3H, s, 3"-OCH3), 5.16 (2H, s, -OCH2), 7.28 ~ 7.48 (4H, m, Ar). 13C NMR (CDCI3); d (ppm) = 54.3 (O-NCH3), 58.3 (O-NCH3), 50.1 (3"-OCH3), 75.9 (6-C), 97.8 (1"-C), 103.1 (1'-C), 130.2 ~ 137.0 (Ar-C), (173.0 (9-C)), 177.4 (1-C).

Ejemplo 4 Preparación de 6-O-Metileritromicina A Isopropilciclohexil Cetal Oxima N-óxido A una solución enfriada con hielo (0 - 5° C) de eritromicina A isopropilciclohexil cetal oxima N-óxido del Ejemplo 1 (904 mg, 1 mmol) en una mezcla de sulfóxido de dimetilo y tetrahidrofurano (8 mi, mezcla 1 1 ) se agregó hidróxido de potasio (87% de pureza, 225 mg , 3 5 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 1 ~ 5° C durante 20 m inutos Se agregó entonces yoduro de metilo (0 22 , 3 5 mmol) La mezcla resultante se agitó a 1 ~ 5° C durante 1 5 horas y se vertió 50 mi de solución de cloruro de sodio medio saturada El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) Las capas orgánicas se separaron , combinaron y lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, y se secó entonces sobre Na2SO4y se concentró bajo presión reducida para dar 956 mg de 6-O-met?ler?trom?c?na A isopropilciclohexil cetal oxima N-óxido cruda como un sólido amari llo claro el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional La estructura se confirmó mediante espectro de masa Espectro de masa (LC-MS) [M + H] +/z = 919, PM = 91 8 Eiemplo 5 Preparación de 6-O-Met?ler?trom?c?na A 9-Q-(2-Clorobenc?lo) Oxima N- oxido A una solución enfriada con hielo de eptromicina A 9-O-(2-clorobencilo) oxima N-óxido obtenida antes (888 mg, 1 mmol) en una mezcla de sulfóxido de dimetilo y tetrahidrofurano (8 m i , mezcla 1 1 ) se ag regó hidróxido de potasio (87% de pureza , 1 93 mg , 3 0 mmol) , la mezcla de reacción se agitó a 1 - 50' C durante 35 minutos Se agregó entonces yoduro de metilo (0 19, 3 0 mmol) La mezcla resultante se agitó a 1 - 5° C durante 35 minutos y se vertió en 50 mi de solución de cloru ro de sodio medio saturada El p roducto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas se separaron , combinaron y lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, y se secó entonces sobre Na2SO y se concentró bajo presión reducida para dar 860 mg de producto crudo como un sólido blanco vidrioso el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La estructura se confirmó mediante espectro de masa. Espectro de masa (LC-MS): [M + H] +/z = 903, PM = 902.

Ejemplo 6 Preparación de 6-O-Metileritromicina A Isopropilciclohexil Cetal Oxima A una solución de 6-O-metileritromícina A isopropilciclohexil cetal oxima N-óxido cruda (1 .0 g) en etanol (30 mi) se agregó catalizador Ni W4-Raney. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 40° C durante 3.5 horas bajo presión de hidrógeno de 0.35 kg/cm2, la mezcla se filtró, el catalizador se lavó con etanol. El fi ltrado combinado se concentró bajo presión reducida para dar 6-O-metileritromicina A isopropilciclohexil cetal oxima cruda como un sólido vidrioso. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (100:2 : 1 cloroformo: metanol:trietillamina) para dar 438 mg de 6-O-metileritromicína A isopropilciclohexil cetal oxima como un sól ido blanco. La estructura se confirmó mediante NM R y espectro de masa. Espectro de masa (FAB): [M + H] +/z = 903, PM = 902. 1 H N M R (500 M Hz, C DCI3) d (ppm) = 1 .41 (3H, s, 6-CH3), 2.30 (6H , s, 3'- N-(CH3)2), 3.1 1 (3H. 6-OCH3) , 3.33 (3H, s, 3"-OCH3). 13C NM R (C DCI3); d (ppm) = 40.3 (3'-N-(C H3)2) , 49.4 (3"-OCH3), 78.7 (6-C), 96.0 (1"-C), 102.7 (1'-C), 169.8 (9-C), 175.5 (1-C).

Ejemplo 7 Preparación de 6-Q-Metileritromicina A 9-O-(2-Clorobencil) Oxima A una solución de 6-O-metileritromicina A 9-O-(2-clorobencil) oxima N-óxido obtenido antes (500 mg) en etanol (30 mi) se agregó el catalizador Ni W4-Raney. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 40° C durante 3.5 horas bajo presión de hidrógeno de 0.35 kg/cm2, la mezcla se filtró, el catalizador se lavó con etanol. El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida para dar 6-O-metileritromicina A isopropilciclohexil cetal oxima cruda como un sólido vidrioso. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (100:2:1 cloroformo:metanol:trietillamina) para dar 205 mg de 6-O-metileritromicina A 9-O-(2-clorobencil) oxima como un sólido blanco. La estructura se confirmó mediante NMR y espectro de masa. Espectro de masa (LC-MS): [M + H] = 887, PM = 886. 1H NMR (500 MHz, CDCI3); d (ppm) = 1.42 (3H, s, 6-CH3), 2.30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.00 (3H, s, 6-OCH3), 3.31 (3H, s, 3"-OCH3), 5.13 (2H, s, -OCH2), 7.10 ~ 7.51 (4H, m, Ar). 13C NMR (CDCI3); d (ppm) = 40.3 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3"-OCH3), 50.8 (6-OCH3), 72.6 (-OCH2), 78.7 (6-C), 96.0 (1"-C), 102.7 (1'-C), 126.5 ~ 135.7 (Ar-C), 171.0 (9-C), 175.5 (I^C).

Ejemplo 8 Preparación de 6-O-Metileritromicina A Isopropilciclohexil Cetal Oxima A una solución de 6-O-met?ler?trom?c?na A isopropilciclohexil cetal oxima N-oxido obtenida antes (92 mg) en alcohol isopropílico (5 mi) se agrego una solución de bisulfito de sodio (200 mg) en H2O ( 1 mi) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora El alcohol isopropílico fue removido bajo presión reducida Al residuo se agregó mas H2O (10 mi) , el sólido blanco se suspendió en H2O durante 5 minutos se filtro y secó en horno al vacío para dar 84 mg de 6-O-metileptromicina A isopropilciclohexil cetal oxima La estructura se confirmo mediante NMR y espectro de masa Espectro de masa (FAB) [M + H] +/z = 903, PM = 902 1 H N MR (500 M Hz, CDCI3) d (ppm) = 1 41 (3H , s, 6-CH3) , 2 30 (6H , 3,-N-(C H3)2), 3 1 1 (3H , 6-OCH3) , 3 33 (3H , s, 3"-OCH3) 13C NM R (CDCI3), d (ppm) = 40 3 (3'-N-(CH3)2), 49 4 (3"-OCH3) , 78 7 (6-C), 96 0 (1 "-C), 102 7 (1 '-C), 169 8 (9-C), 1 75 5 (1 -C) Eiemplo 9 Preparación de 6-O-Met?ler?trom?c?na A 9-O-(2-Clorobenc?l) Oxima A una solución de 6-O-met?ler?trom?c?na A 9-O-(2-clorobenc?l) oxima N-oxido obtenido antes (451 mg ) en alcohol isopropílico (1 5 mi) se ag rego una solución de bisulfito de sodio (300 mg) en H2O (3 mi) La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos La mezcla de reacción se vertió en H2O, el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) , la capa1 orgánica se separo, combinó, secó en Na2SO concentro bajo presión reducida para dar 440 mg de 6-O-metileptromicina A 9-O-(2-clorobenc?l) oxima La estructura se confirmó mediante N MR y espectro de masa E spectro de masa (LC-MS) [M + H ] +/z = 887, PM = 886. 1H NMR (500 MHz, CDCI3). d (ppm) = 1.42 (3H, s, 6-CH3), 2.30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.00 (3H, s, 6-OCH3), 3.31 (3H, s, 3"-OCH3), 5.13 (2H, s, -OCH2), 7.10 ~ 7.51 (4H, m, Ar). 13C NMR (CDCI3); d (ppm) = 40.3 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3"-OCH3), 50.8 (6-OCH3), 72.6 (OCH2), 78.7 (6-C), 96.0 (1"-C), 102.7 (1'-C), 126.5 ~ 135.7 (Ar-C), 171.0 (9-C), 175.5 (1-C).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula: (l) en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es un grupo alquilo inferior; Y se selecciona del grupo que consiste de: a) una oxima que tiene la fórmula N-O-R4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquenilo inferior; un grupo alquilarilo; un grupo alquilarilo substituido; un grupo aril(alquílo inferior), o un grupo aril(alquilo inferior) substituido; o b) una oxima que tiene la fórmula:
R6 I N-O-C-O-R5 I R7 en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo, un grupo aril(alquilo inferior); o R5 y R6 o R5 y R7 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un an illo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquilo inferior, un grupo alcoximetilo inferior; o R6 y R5 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxigeno, o R 7 y R6 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un grupo cicloalquílo de 5 a 7 miembros; y
R7 se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de hidrógeno, * un grupo alquilo inferior, un grupo feni lo, un grupo a ril (alquilo inferio r); o R7 y R5 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno; o R7 y R6 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros; con el requisito de que solamente un par de substitutos (R5 y R6) , (Rs y R7) o (R6 y R7) pueden ser tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo como se definió antes; y Z es hidrógeno, hídroxi o hidroxi protegido. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R 1 y R2 son ambos hidrógeno. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R4 es 2-clorobencilo. 4. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde el compuesto es 9-isopropi lciclohexil cetal oxima, 3'-N-óxido eritromicina A. 5. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: (l) en donde R y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es un grupo alquilo inferior; Y se selecciona del grupo de: a) una oxima que tiene la fórmula N-O-R4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquenilo inferior; un grupo alquilarilo; un grupo alquilarilo substituido; un grupo arii(alquilo inferior), o un grupo aril(alquilo inferior) substituido; o b) una oxima que tiene la fórmula: R6 I N-O-C-O-R5 I R 7 en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un gru po feni lo , un grupo aril(alquilo inferior); o R5 y R6 o R5 y R7 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un an illo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquilo inferior, un grupo alcoximetilo inferior; o R6 y R5 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxigeno, o R5 y R6 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un grupo cícloalquilo de 5 a 7 miembros ; y R7 se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de hidrógeno, un grupo alqu ilo inferior, un grupo fenilo, un grupo aril(alquilo inferior); o R7 y R5 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno; o R7 y R6 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un g rupo cicloalqui lo de 5 a 7 miembros; con el requisito de que solamente un par de substitutos (R5 y R6) , (R5 y R7) o (R6 y R7) pueden ser tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo como se definió antes ; y Z es h idrógeno , hidroxi o^ hidroxi protegido, que comprende los pasos de: a) preparar un derivado de eritromicina de oxima protegido en 9-O- que tiene la fórmula .
(II) en donde Y, R1 , R2, y Z son como se definieron antes; b) oxidar el 3'-N del derivado de eritromicina de oxima protegido en 9-O- para obtener un compuesto que tiene la fórmula:
(I I I) c) alquilar el grupo 6-hidroxi del compuesto de la fórmula (I I) con un agente alquilante.
6. El proceso de la reivindicación 5, en donde R 1 y R2 son ambos hidrógeno.
7. El proceso de la reivindicación 5, en donde R4 es 2-clorobencilo.
8. El proceso de la reivindicación 5, en donde el compuesto es 9-isopropilciclohexil cetal oxima, 3'-N-óxido eritromicina A.
9. El proceso de la reivindicación 5, en donde la oxidación se lleva a cabo haciendo reaccionar la oxima en 9-O-protegida con un agente oxidante adecuado en un solvente adecuado a una temperatura desde -20° C hasta le temperatura de reflujo durante un periodo de cinco minutos hasta 48 horas , y la alquilación se lleva a cabo con un agente alquilante en presencia de una base fuerte de metal alcalino en un solvente polar aprótico a una temperatura de reacción durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la alquilación .
10. El proceso de la reivindicación 9, en donde la alquilación se lleva a cabo con yoduro de metilo en la presencia de hidróxido de potasio a una temperatura desde aproximadamente - 1 5° C hasta temperatura ambiente durante un periodo de una a ocho horas. 1 1 . El proceso de la reivindicación 10, en donde el compuesto es 9-isopropilciclohexil cetal oxima, 3'-N-Oxido eritromicina A. 12. Un proceso para preparar 6-O-alquil eritromicina A a partir de un compuesto de la fórmu la : (l) en donde R 1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es un grupo alquilo inferior; Y se selecciona del grupo que consiste de: a) una oxima que tiene la fórmula N-O-R4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquenilo inferior; un grupo alquilarilo; grupo alquilarilo substituido; un grupo aril(alquilo inferior), o un grupo aril(alquílo inferior) substituido; o b) una oxima que tiene la fórmula: R6 I N-O-C-O-R5 I R 7 en donde Rs se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo, un grupo aril(alquilo inferior); o R5 y R6 o R5 y R7 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un an illo de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno; 0 R6 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquilo inferior, un grupo alcoximetilo inferior; o R6 y R5 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 15 un átomo de oxigeno, o R 7 y R6 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un grupo cicloalqui lo de 5 a 7 miembros; y R 7 se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de hidrógeno, 20 un grupo alqu ilo inferior. un gru po fenilo, un grupo aril(alquilo inferior); o R 7 y R5 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene "> S un átomo de oxígeno , o R7 y R6 y los átomos a los cuales están unidos se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros; con el requisito de que solamente un par de substitutos (Rs y R6), (R5 y R7) o (R6 y R7) pueden ser tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo como se definió antes; y Z es hidrógeno, hidroxi o hidroxí protegido, que comprende: eliminar el grupo 3'-N-óxido, el grupo protector de 9-O-oxima y, opcionalmente, desproteger los grupos hidroxi en 2'- y 4"- en los compuestos.