MXPA00002419A - Derivados de 9-hidrazona y 9-azina eritromicina y un proceso para hacer los mismos - Google Patents
Derivados de 9-hidrazona y 9-azina eritromicina y un proceso para hacer los mismosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a derivados de 9- hidrazona eritromicina y 9- azina eritromicina y los procesos para hacer los mismos. Los compuestos son intermediariosútiles para la conversión en 6-O alquil eritromicina. Además se describen los procesos para convertir los compuestos en 6-O- alquil eritromicina.
Description
DERIVADOS DE 9-HIDRAZONA Y 9-AZI NA ERITROMICINA Y U N PROCESO PARA HACER LOS MISMOS
Campo técnico La presente invención se refiere a derivados de 9-hidrazona y 9-azina eritromicina y un proceso para hacer los mismos. Estos compuestos son intermediarios útiles en el proceso para preparar 6-O-alquil eritromicina de los mismos.
Antecedentes de la invención La 6-O-metileritromicina A (claritromicina), mostrada a continuación, es un antibiótico macrólido potente descrito en la patente estadounidense no. 4,331 ,803.
Claritromicina En general, el proceso para hacer claritromicina puede ser pensado como un procedimiento de cuatro pasos, empezando con eritromicina A como el material de inicio: Paso 1 : convertir opcionalmente el grupo 9-oxo a una oxima; Paso 2: proteger los grupos 2' y 4" hidroxilo; Paso 3: metilar el grupo 6-hidroxiIo; y Paso 4: desproteger en las posiciones 2' , 4" y 9. Se ha descrito una variedad de medios para preparar 6-O-metileritromicina A. La 6-O-metileritromicina A puede prepararse al metilar un derivado 2'-O-3'-N-dibenciloxicarbonil-des-N-metilo de eritromicina A (patente estadounidense no. 4,331 ,803). La 6-O-metileritromicina A también puede hacerse a partir de derivados de 9-oxima eritromicina A (Ver, por ejemplo, las patentes estadounidenses nos. 5,274, 085; 4,680,386; 4,668,776; 4,670, 549 y 4,672, 1 09, solicitud de patente estadounidense 4,990,602 y europea 0260938 A2). En aquéllos reportes que se refiere a derivados de 9-oxima eritromicina A, la oxima está protegida durante la metilación con un grupo
2-alquenilo (patentes estadounidenses nos. 4,670,549 y 4, 668,776), un grupo bencilo o bencilo substituido (patentes estadounidense nos. 4,680, 386 y 4,670, 549) o una porción seleccionada del grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo substituido, alquenilo inferior, arilo, metilo substituido, oxalquilo substituido, tiometilo substituido (patente estadounidense no. 4,672, 1 09) , y grupo cetal (estadounidense 4, 990,602).
Continúa siendo una necesidad proporcionar un método rápido y eficiente para producir compuestos de 6-O-alquil eritromicina que use condiciones sintéticas neutrales, suaves y proporcionar intermediarios novedosos útiles en la producción de derivados de 6-O-alquil eritromicina.
Breve descripción de la invención La invención se refiere a novedosos derivados de 9-hidrazona y 9-azina eritromicina, a un proceso para hacer los mismos, y su uso como intermediarios en la preparación de 6-O-alquil eritromicina. En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula:
, (ID en donde R y Ri son independientemente un hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; R2 y R4 son independientemente un hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es un grupo arilo o alquilo inferior; R5 es un hidrógeno, hidroxi o un grupo hidroxi protegido; y R6 y R7 son independientemente en cada ocurrencia un hidrógeno, un alquilo o un grupo arilo. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I , en donde el proceso comprende a) hacer reaccionar una eritromicina de la fórmula l l l :
en donde R5 es como se definió antes, con hidrazina para convertir la 9-ceto en una 9-hidrazona eritromicina correspondiente; b) proteger el 2'-hidroxi, y opcionalmente proteger el 4"-hidroxi , y el nitrógeno de amino de la hidrazona con grupos protectores de hidroxi y nitrógeno, respectivamente; y c) alquilar selectivamente el grupo 6-hidroxi.
Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula 11 , en donde el proceso comprende a) hacer reaccionar una eritromicina de la fórmula l l l :
en donde R5 es como se definió antes, con hidrazina para convertir la 9-ceto enuna 9-hidrazona eritromicina correspondiente; b) hacer reaccionar la hidrazona del paso (a) con una cetona, un aldehido o un acetal de la misma o un orto formato para producir una eritromicina 9-azina correspondiente; c) proteger el 2'-hidroxi y opcionalmente proteger el 4"-hidrox¡ y el nitrógeno de amino de la 9-azina, con grupos protectores de hidroxi y protectores de nitrógeno, respectivamente; y d) alquilar selectivamente el grupo 6-hidroxi. Los compuestos de la invención son útiles como intermediarios en la prepración de 6-O-alquil eritromicinas, las cuales son compuestos antibacterianos potentes.
El proceso para convertir el compuesto de fórmula (I) en una 6-O-alquil eritromicina comprende desproteger los grupos protegidos de hidroxi y nitrógeno o el compuesto. De manera alternativa, el proceso de convertir el compuesto de fórmula (I I) en 6-O-alquil eritromicina comprende hacer reaccionar el comuesto con hidrixoliamina para dar la oxima correspondiente, seguida por la desprotección con sulfito ácido de sodio; o hacer reaccionar el compuesto con hidrazina para dar la hidrazona correspondiente y seguido por desprotección con ácido nitroso.
Descripción detallada de la invención En la presente se usa una variedad de términos definidos para designar elementos particulares de la presente invención . El término "derivados de eritromicina" se refiere a eritrom icina A o B que no tienen un grupo substituyente o que tienen grupos substituyentes convencionales, en síntesis orgánica, en lugar de los átomos de hidrógeno de los grupos 2'- y/o 4"-hidroxi. El término "alquilo" se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturada, conteniendo entre uno y diez átomos de carbono incluyendo, pero no limitando a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo y neopentilo. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos mono- bicíclico fusionados o tricíclicos fusionados teniendo uno o más anillos aromáticos que incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenantrenilo, bifenilenilo, indaniio, indenilo y similares. El término "arilo bicíclico", como se usa en la presente, incluye antracenilo, fenantrenilo, bifenilenilo, fluorenilo y similares. Los grupos arilo (incluyendo grupos arilo bicíclico y tricíclico) pueden ser no substituidos o substituidos con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alqueniloxi, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Los substituyentes también incluyen metilendioxi y etilendioxi. Además, los grupos arilo substituidos incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo. El término "alquilarilo" se refiere a un grupo arilo teniendo substituyentes alquilo unidos al grupo arilo. El término "reactivo alquilante" se refiere a un reactivo capaz de colocar un grupo alquilo sobre un sitio nucleofílico, incluyendo, pero no limitando a, haluros de alquilo, tales como, bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de n-propilo, yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de n-propnilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, sulfato de di-n-propilo; y sulfonatos de alquilo o arilo, tales como, p-toluenosulfonato de metilo, metanosulfonato de etilo, metanosulfonato de n-propilo, trifluorometanosulfonato de metilo y similares. El término "aril(alquilo inferior)" se refiere a un radical alquilo inferior que tiene anexo al mismo 1 -3 grupos de hidrocarburo aromático, como por ejemplo, bencilo, difenilbencilo, trifilo y feniletilo. El término "ariloxi" se refiere a un radical de hidrocarburo aromático, el cual está unido al resto de la molécula vía un enlace de éter (es decir, a través de un átomo de oxígeno), como por ejemplo, fenoxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico saturado que tiene desde tres hasta ocho átomos de carbono en el anillo y opcionalmente substituido con entre uno y tres radicales adicionales seleccionados entre alquilo inferior, halo(alquilo inferior), alcoxi inferior, halógeno. Ejemplos de radicales de cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclpentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, 1 -fluoro-ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo y 2-aminociclopropilo. El término "grupo protector de hidroxi" es bien conocido en la técnica y se refiere a substituyentes en grupos hidroxi funcionales de compuestos que experimentan la transformación química, los cuales previenen reacciones y degradaciones no deseadas durante una síntesis (ver, por ejemplo, T. H. Greene y P.G . M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica) , 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1 991 )) . Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero no están limitados a, benciloxicarbonilo, acetilo, o un grupo sililo substituido de fórmula SiR8R9R10, en donde R8, R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo fenil-substituido, en el cual la porción de alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, un grupo feniio, un grupo cicloalquilo que tiene 5 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo inferior que tiene 2 a 5 átomos de carbono, y en donde al menos uno de R8, R9 y R10 no es un átomo de hidrógeno; y similares. El término "alquenilo inferior" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre dos y seis átomos de carbono y que posee al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de radicales de alquenilo inferior incluyen vinilo, alilo, 2- o 3-butenilo, 2-, 3- o 4-pentenilo, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo y formas isoméricas de los mismos. El término "alcoxi inferior" se refiere a un radical de alquilo inferior, el cual está unido al resto de la molécula vía un enlace de éter (es decir, a través de un átomo de oxígeno). Ejemplos de radicales de alcoxi inferior incluyen, pero no están limitados a, metoxi y etiloxi. El término "alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilarilo como se definió antes, substituido con substituyentes tales como, nitro, alquilo, amino, halo, alcoxi como se definió antes, y similares. El término "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se definió antes. El término "solvente aprótico polar" se refiere a solventes orgánicos polares que carecen de un protón removido fácilmente, incluyendo, pero no limitando a, N, N-dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo, N-metil-2-pirrolidona, hexametil-fosfórico triamida, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo o acetato de etilo, y similares. El término "solvente aprótico" como se usa en la presente se refiere a un solvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, no actúa como donador de protones. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, hidrocarburos, tales como, hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares, compuestos de heteroarilo, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N- metilpirrolidinona, y éteres, tales como, por ejemplo, dietil éter, bis-metoximetil éter. Tales compuestos son bien conocidos para aquéllos expertos en la técnica, y será obvio para aquéllos expertos en la técnica que pueden preferirse solventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como, la solubilidad de reactivos, reactividad de reactivos y rangos de temperatura preferida, por ejemplo. Discusiones adicionales de solventes apróticos pueden encontrarse en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , (Propiedades físicas de solventes orgánicos y métodos de purificación) , 4a ed. , editado por John A. Riddick et al. , Vol. I I , en la Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986. El término "base de metal alcalino fuerte" se refiere a una base de metal alcalino que tiene un ácido conjugado débil, que incluye, pero no está limitado a, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, t-butóxido de potasio y similares. El término "aril(alquilo inferior) substituido" se refiere a un residuo de aril(alquilo inferior) como se definió antes, que tiene uno a tres substituyentes de anillo de no hidrógeno, seleccionado cada uno independientemente de entre halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior hidroxi-substituido y (alquilo inferior)amino. Ejemplos de radicales de aril(alquilo inferior) substituido incluyen 2-fluorofenilmetilo, 4-fluorofeniletilo y 2,4-difluorofenilpropilo. Los compuestos de la invención están representados por:
en donde R y R, son independientemente un hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; R2 y R son independientemente un hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es un alquilo inferior o un grupo arilo; R5 es un hidrógeno, hidroxi o un grupo hidroxi protegido; y R6 y R7 son independientemente en cada ocurrencia un hidrógeno, un alquilo o un grupo arilo.
Representativos de los compuestos preferidos de la invención, incluyen, pero no están limitados a compuestos de fórm ula I , en donde R2 y R son grupos trimetilsililo, R5 es hidroxilo, R3 es metilo y R y Ri son independientemente hidrógeno y grupos triisopropilsililo; y R2 y R son grupos trimetilisililo, R5 es hidroxilo, R3 es metilo y R y
R-i son independientemente hidrógeno y grupos t-butildimetilsililo. Representativos de los compuestos preferidos de la invención, también incluyen, pero no están limitados a los compuestos de fórmula I I ; en donde R2 y R4 son grupos trimetilsililo, R5 es hidroxilo, R3 es metilo y R y RT son independientemente hidrógeno e isopropilideno; y R2 y R4 son grupos trimetilsililo, R5 es hidroxilo, R3 es metilo y R y Ri son independientemente hidrógeno y ciclohexilideno. Los compuestos de fórmula I son preparados al convertir primero el grupo 9-ceto de una eritromicina A o B en eritromicina 9-hidrazona. Los métodos para preparar hidrazonas se describen en Sigal et al. , J. Am. Chem. Soc , 78, 388-395 (1 956). Como, por ejemplo, la 9-hidrazona es preparada al calentar eritromicina a reflujo en un solvente alcohólico, tal como, metanol, etanol o isopropanol en la presencia de hidrazina hasta que no queda nada de material de inicio. La reacción normalmente dura desde aproximadamente 12 hasta 36 horas. El solvente es removido entonces y el sólido crudo así obtenido es usado sin purificación adicional.
Los grupos 2'- y opcionalmente 4"-hidroxi de la eritromicina 9-hidrazona son protegidos entonces vía grupos protectores de hidroxi, tales como, grupos sililo, acilo y sulfonilo y similares, mediante los métodos descritos en T. H . Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1 991 ) . Cuando el grupo protector es un grupo sililo, ambos grupos 2'- y 4"-hidroxi son sililados. De preferencia, los grupos 2'- y 4"-hidroxi son protegidos con grupos trimetilsililo al tratar una suspensión de eritromicina 9-hidrazona en acetonitrilo con hexa etildisilazano a temperatura ambiente y se agita durante 1 2-24 horas. La solución resultante se hace básica al adicionar hidróxido de sodio acuosos para ajustar el pH que varía normalmente desde 8-1 3, preferiblemente 9. El derivado de eritromicina 9-hidrazona así obtenido es extraído en un solvente aprótico y el solvente es evaporado para dar la eritromicina 2',4"-bis-0-trimetilsilil 9-hidrazona. El nitrógeno de amino del derivado de 9-hidrazona eritromicina puede ser protegido opcionalmente mediante los grupos protectores de nitrógeno por los métodos descritos en T. H . Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York, Capítulo 7, (1 991 ); y P.J . Kocienski, Protective Groups, Thieme, Capítulo 6, (1 994) ; y las referencias citadas en la misma. Como por ejemplo, el nitrógeno de amino de la 9-hidrazona es protegido al tratar eritromicina 9-hidrazona con 1 -2 equivalentes de agente sililante, tal como, triflato de triisopropilsiliio en la presencia de una base orgánica, tal como, trietilamina en un solvente aprótico. De preferencia, la reacción se realiza en ia presencia de trietilamina en dicloroetano. La reacción resulta en la formación de derivado de 9-(N-triisopropilsilil) hidrazona eritromicina, el cual está protegido en las posiciones 2'- y opcionalmente 4"-. El nitrógeno de hidrazona puede ser protegido, de manera alternativa, al tratar la 9-hidrazona con un cetal apropiado.
En otro proceso de la invención , el derivado de eritromicina 9-hidrazona se convierte en una azina por los métodos descritos en , por ejemplo, patente estadounidense 3,780,020 y patente alemana 1 ,966,310. Como por ejemplo, el derivado de azina es preparado al tratar la hidrazona con una cetona, aldehido o cetal apropiado del mismo o un ortoformato con o sin un co-solvente, y ya sea con o sin un agente deshidratante, como, tamices moleculares. La reacción se realiza a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la cetona, aldehido o el co-solvente. La reacción se realiza durante aproximadamente una hora hasta aproximadamente 24 horas. El nitrógeno de azina puede ser protegido adicionalmente al tratar el derivado de 9-azina eritromicína con un cetal apropiado en la presencia de una cantidad catalítica de ácido, tal como, ácido fórmico o acético. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche durante 6 a 18 horas. La mezcla es basificada entonces a pH 8-1 3 y el producto es extraído en un solvente apropiado. La alquilación del derivado de eritromicina 9-hidrazona y el derivado de eritromicina 9-azina-cetal se logra al hacer reaccionar el compuesto de inicio con un agente alquilante adecuado en la presencia de una base. Normalmente, la reacción se realiza con un reactivo alquilante en la presencia de una base de metal alcalino fuerte, en un solvente aprótico polar agitado o revuelto, o una mezcla de tales solvente apróticos polares mantenidos a una temperatura de reacción y durante un periodo suficiente para efectuar la alquilación, preferiblemente desde -1 5°C hasta temperatura ambiente durante un periodo de una a ocho horas. Los agentes alquilantes comprenden bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de n-propilo, yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de n-propilo, sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, sulfato de di-n-propilo, p-toluenosulfonato de metilo, metanosulfonato de etilo, trifluorometanosulfonato de metilo y metanosulfonato de n-propilo. La cantidad de agente alquilante usado es desde 1 hasta 3 equivalentes molares en relación al compuesto 3'-N-óxido. La base de metal alcalino se selecciona del grupo que consiste de un hidruro de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino o alcóxido de metal alcalino. Ejemplos de la base de metal alcalino incluyen hidruro de sodio y potasio, hidróxido de sodio y potasio y t-butóxido de potasio. La cantidad de la base usada es usualmente 1 a 2 equivalentes en relación al compuesto de inicio. La desprotección de los derivados de eritromicina 6-O-alquilada 9-hidrazona o 9-azina se realiza mediante los métodos conocidos en la técnica para obtener la eritromicina 6-O-alquilada 9-hidrazona o 9-azina. A manera de ejemplo, donde las posiciones 2'- y 4"- están sililadas, el grupo s i li lo puede ser removido al hacer reaccionar el derivado sililado con ácido fórmico en isopropanol. El grupo s il i lo también puede ser removido al usar fluoruro de n-tetrabutilamonio en tetrahidrufurano, ácido acético, tetrahidrofurano y agua, ácido cítrico y metanol. Resina Dowex® y metanol , carbonato de potasio y metanol, cloruro de n-tetrabutilamonio y fluoro de potasio o ácido fluorhídrico y acetonitrilo. En los casos donde el hidrógeno de 9-hidrazona está protegido con un grupo sililo, la remoción del grupo sililo se logra usando el mismo procedimiento como se expuso antes.
En el proceso alternativo, donde la 9-hidrazona es convertida en 9-azina, la 9-azina es removida al tratar el derivado de 9-azina con hidroxilamina o con hidrazina a una temperatura apropiada y durante un periodo suficiente a 1 00°C durante un periodo de 12 a 24 horas. Cuando se trata con hidroxilamina, la oxima resultante es desprotegida mediante métodos bien conocidos en la técnica, preferiblemente, mediante reflujo con sulfito ácido de sodio en alcohol. Cuando se trata con hidrazona, el grupo de 9-hidrazona no substituida resultante es removida mediante métodos conocidos para aquéllos expertos en la técnica, preferiblemente, al tratar la hidrazona con ácido nitroso en una solución acuosa/orgánica. La 6-O-aiquil eritromicina así obtenida es extraída de la solución acuosa después de la basificación a pH 8-1 3.
Abreviaturas Se usan repetidamente ciertas abreviaturas en la especificación que sigue. Estas incluyen: DMSO para sulfóxido de dimetilo; HPLC para cromatografía liquida de alto desempeño; I PCH cetal para isopropil ciclohexil cetal; TEA para trietilamina; TBME para t-butil metil éter; TBAF para fluoruro de n-tetrabutilamonio; MeCN para acetnonitrilo, THF para tetrahidrofurano; H MDS para hexametildisilazano; y TMS para trimetilsililo. La invención puede ser entenderse mejor por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales son presentados para ilustración y no para limitar el alcance del concepto inventivo.
Ejemplo 1 Ejemplo Ka): Eritromicina a 9-hidrazona Se disolvió eritromicina A (50 g) en metanol anhidro (150 ml) medíante calentamiento suave. A esta solución se adicionó una solución de 12.5 g de hidrazina anhidra en 50 ml de metanol. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas con la exclusión de humedad desde el aire. El metanol y exceso de hidrazina se removieron por evaporación bajo presión reducida, dejando un sólido blanco amorfo, el cual se cristalizó a partir de isopropanol acuoso para dar el producto (31 g).
Ejemplo 1(b). Eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-hidrazona Se suspendió la eritromicina A 9-hidrazona (50 g) en acetonitrilo. Se adicionaron ácido fórmico (10 ml) y hexametildisilazano (55 g) secuencialmente por debajo de 20°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se enfrió con un baño de hielo y entonces se hizo básica (pH>9) con NaOH acuoso. La mezcla se extrajo con heptano y la capa de heptano se separó y secó (Na2SO4). La evaporación a vacío dio un sólido blanco (40 g), caracterizado por los espectros de NMR y masa. 1Hnmr (500MHz, CDC13), d: 2.66 (1H, H2), 1.15 (3H, C2CH-3), 4.26 (1H, C3CH), 1.86 (1H, H4), 1.06 (C4CjH3), 3.50 (1H, C5CH), 1.41 (3H, C6CH3), 1.63, 1.41 (2H, C7CH2), 3.31 (1H, C8CH , 1.06 (3H, C8CH3), 2.63 (1H, C10CH3), 1.11 (3H, C10CH3), 3.39 (1H, C11CH , 1.13 (3H, C12CH3), 5.00 (1H, C13CH), 1.90, 1.44 (2H, C14CH2), 0.83 (3H, C15CJ13), 4.37 (1H, C1'CH), 3.16 (1H, C2'CH), 2.48 (1H, C3'CjH), 2.21 (6H, C3'N(CJ13)2), 1.62, 1.15 (2H, C4'CH2), 3.59 (1H, C5'CH), 1.13 (3H, C6'CH3), 4.89 (1H, C1"CH), 2.36, 1.46 (2H, C2"CH2) 3.27 (3H, C3"OCH3), 1.12 (3H, C3"CJÍ3). 3.13 (1H, C4"CH), 4.25 (1H, C5"CHJ, 1.19 (3H, C6"CH3), 0.12 (9H, 4"OTMS), 0.08 (9H, 2'OTMS), 3.23 (1H, 6OH), 3.18 (1H, 12OH). 13Cnmr (125MHz, CDC13), d: 176.6 (C=0), 44.8 (C2), 15.1 (C2Me), 79.2 (C3), 42.0 (C4), 10.0 (C4Me), 81.8 (C5), 75.6 (C6), 27.1 (C6Me), 39.0 (C7), 26.1 (C8), 19.0 (C8Me), 167.2 (C9, C = N), 33.2 (C10), 13.6 (C10Me), 71.1 (C11), 74.2 (C12), 16.1 (C12Me), 77.1 (C13), 21.2 (C14), 10.8 (C15), 102.9 (CV), 73.2 (C2'), 65.2 (C3'), 40.9 (C3'NMe), 30.0 (C4'), 68.1 (C5'), 21.4 (C6'). 97.2 (C1"), 35.7 (C2"), 73.1 (C3"), 49.6 (C3"OMe), 22.0 (C3"Me), 80.7 (C4"), 65.1 (C5"), 19.1 (C6"), 0.8 (C2OTMS), 0.8 (C4"OTMS). MS (m/z): FAB 892 [M + H]+
Ejemplo 1(c): Eritromicina 2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-(N-tri¡soprop¡lsil¡l) hidrazona La eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-hidrazona (1.5 g) se disolvió en CH2CI2 y se adicionó TEA (0.5 ml) seguida por triflato de triisopropilsililo (0.67 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La evaporación a vacío dio un aceite, el cual fue dividido entre TBME y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, entonces se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco 1.6 g; 91%. 1Hnmr (500MIIz, CDCI3), d: 2.63 (1H, H2), 1.16 (3H, C2CH3), 4.21 (1H, C3CH), 1.83 (1H, H4), 1.05 (C4CH3), 3.46 (1H, C5CH), 1.35 (3H, C6CH3),1.58, 1.38 (2H, C7CH2), 3.32 (1H, C8CJH), 1.10 (3H, C8CH3), 2.64 (1H, C10CH), 1.10 (3H, CIOCJ±,), 3.45 (1H, C11CH), 1.16 (3H, C12CH3), 4.98 (1H, C13CH), 1.91, 1.42 (2H, C14CH2), 0.86 (3H, C15CH3), 4.45 (1H, C1'CH), 3.20 (1H, 2.54 (1H, C3'CH), 2.25 (6H, C3'N(CH3)2), 1.65, 1.16 (2H, C4'CH2), 3.67 (1H, C5'CH), 1.16 (3H, C6'CjH3), 4.88 (1H, C1"CJ1), 2.36, 1.46 (2H, C2"CH2), 3.28 (3H, C3"OCH3), 1.12 (3H, C3"CH3), 3.13 (1H, C4"CJ1), 4.21 (1H, C5"CH), 1.16 (3H, C6"CH3), 0.13 (9H, 4"OTMS), 0.10 (9H, 2'OTMS), 3.23 (1H, 12OH), 4.94 (1H, 11OH), 5.56 (1H, =N-NH-), 1.16, 1.04 (1H&3H, CH&CH3 de iso-Pr). 13Cnmr (125MHZ, CDC13), d: 176.5 (C=0), 44.8 (C2), 14.5 (C2Me), 78.3 (C3), 42.9 (C4), 10.1 (C4Me), 82.8 (C5), 74.9 (C6), 25.6 (C6Mc), 40.1 (C7), 24.6 (C8), 19.0 (C8Me), 158.7 (C9, C=N), 33.4 (C1O), 13.6 (C10Me), 72.2 (C11), 74.3 (C12), 16.4 (C12Me), 77.5 (C13), 21.7 (C14), 11.0 (C15), 102.5 (C1'), 73.1 (C2'), 65.3 (C3'), 40.9 (C3'NMe), 29.9 (C4'), 68.0 (C5'), 21.4 (C6'), 96.4 (C1"), 35.5 (C2"), 73.2 (C3"), 49.4 (C3"OMe), 22.2 (C3"Me), 80.7 (C4"), 65.0 (C5"), 19.1 (C6"), 0.9 (C2OTMS), 0.8 (C4"OTMS), 18.2, 18.1, 17.7, 11.4 (iso-Pr). MS (m/z): FAB 1048 [M + H]+, FAB+KL 1086 [M + K]+
Ejemplo Kd): Eritromicina A 2Q'.4"-bis-O-trimetilsilil-6-Q-metil-9-(N-triisopropilsilil) hidrazona Se disolvió eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-(N-triisopropilsilil) hidrazona (1.2 g, 1.146 mmol) en una mezcla 1:1 de DMSO y THF (10 ml ) y la solución se enfrió a 5°C. Se adicionó yoduro de metilo (0.43 ml; 6.9 mmol; 6 eq) seguido por KOH (0.26 g; 4.58 mmol; 4eq). La mezcla resultante se agitó a 5°C durante 1 h, entonces se extinguió al adicionar 40% de metilamina ac. (1 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se agregó NaCI saturado (20 ml) y la mezcla se extrajo con TBME. La capa orgánica se separó y lavó con solución de NaCI saturada, entonces se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco 1.18 g; 97%. 1Hnmr (500MHz, CDC13), d: 2.90 (1H, H2), 1.20 (3H, C2CH3), 3.76 (1H, C3CH), 1.90 (1H, H4), 1.08 (C4CH3), 3.71 (1H, C5CH), 1.41 (3H, C6CH_3), 3.14 (3H, C6OCH3), 1.60, 1.53 (2H, C7CH2), 3.06 (1H, C8CH), 0.97 (3H, C8CH3), 2.52 (1H, C10CH , 1.08 (3H, C 10CH3), 3.67 (1H, C11CH), 1.18 (3H, C12CH3), 5.14 (1H, C13CH , 1.94, 1.46 (2H, C14CH2), 0.83 (3H, C15CH3), 4.46 (1H, C1'CH), 3.14 (1H, C2'CH), 2.52 (1H, C3'CH), 2.22 (6H, C3'N(CH_3)2), 1-65, 1.13 (2H, C4'CH2), 3.67 (1H, C5'CH), 1.18 (3H, C6'CH3), 4.91 (1H, C1"CH), 2.35, 1.49 (2H, C2"CH2), 3.31 (3H, C3"OCH3), 1.18 (3H, C3"CH3), 3.16 (1H, C4"CJ1), 4.23 (1H, C5"CH), 1.22 (3H, C6"CH3), 0.2 (9H, 4"OTMS), 0.10 (9H, 2'OTMS), 3.37 (1H, 12OH), 5.25 (1H, 11OH), 5.28 (1H, =N-NH-), 1.19, 1.08 (1H&3H, CH&CH3 de iso-Pr). 13Cnmr (125MHz, CDCI3), d: 175.4 (C=0), 45.2 (C2), 16.2 (C2Me), 78.2 (C3), 38.8 (C4), 9.9 (C4Me), 78.6 (C5), 78.7 (C6), 51.7 (C6OMe), 20.7 (C6Me), 37.7 (C7), 24.0 (C8), 19.2 (C8Me), 158.9 (C9, C=N), 32.6 (C10), 14.9 (C10Me), 71.1 (C11), 74.0 (C12), 16.0 (C12Me), 76.7 (C13), 21.2 (C14), 10.4 (C15), 102.3 (C1'), 73.4 (C2'), 65.2 (C3'), 41.0 (C3'NMe), 29.5 (C41), 67.0 (C5'), 22.0 (C6'), 96.2 (C1"), 35.9 (C2"), 73.1 (C3"), 49.6 (C3"OMe), 22.2 (C3"Me), 80.8 (C4"), 65.3 (C5"), 19.5 (C6"), 1.0 (C2OTMS), 0.9 (C4"OTMS), 18.2, 17.9, 11.4 (iso-Pr). MS (m/z):, FAB 1062 [M+H]+ Ejemplo 2 Ejemplo 2(a): Eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-(N-ter-butildimetilsilil) hidrazona Se disolvió eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-hidrazona (1.5 g) del Ejemplo 1(b) en CH2CI2 y se adicionó TEA (0.5 ml) seguido por triflato de ter-butildimetilsililo (0.7 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La evaporación a vacío dio un aceite, el cual se dividió entre TBME y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, entonces se secó (Na2SO ) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco 1.61 g; 95%. 1Hnmr (500MHz, CDC13), d: 2.65 (1H, H2), 1.18 (3H, C2CH3), 4.15 (1H, C3CH), 1.82 (1H, H4), 1.06 (C4CH3), 3.48 (1H, C5CH), 1.34 (3H, C6CH.3), 1.57, 1.42 (2H, C7CH2). 3.29 (1H, C8CH), 1.12 (3H, C8CH3), 2.68 (1H, C10CH), 1.12 (3H, C10CH3), 3.48 (1H, C11CH), 1.18 (3H, C12CH3), 4.99 (1H, C13CH), 1.94, 1.49 (2H, C14CH2), 0.89 (3H, C15CH3), 4.49 (1H, C1'CH), 3.23 (1H, C2'CH), 2.53 (1H, C3'CH), 2.24 (6H, C3'N(CH3)2), 1.66, 1.21 (2H, C4'CH2), 3.71 (1H, C5'CH), 1.18 (3H, C6'CH3). 4.94 (1H, C1"CH), 2.38, 1.49 (2H, C2"CH2), 3.30 (3H, C3"OCIH3), 1.15 (3H, C3"CH3), 3.16 (1H, C4"CH), 4.22 (1H, C5"CH_), 1.18 (3H, C6"CH_3), 0.15 (9H, 4"OTMS), 0.11 (9H, 2'OTMS), 3.23 (1H, 12OH), 4.94 (1H, 11OH), 5.54 (1H, = N-NH-), 0. 16, 0.06 (6H, N-N-S¡-(CH3)2), 0.91 (9H, N-Si-(CH3)3). 13Cnmr (125MHz, CDCI3), d: 176.6 (C = 0), 44.6 (C2),14.3 (C2Me), 78.0 (C3), 42.9 (C4), 10.2 (C4Me), 83.1 (C5), 74.8 (C6), 24.8 (C6Me), 40.8 (C7), 24.8 (C8), 18.8 (C8Me), 158.1 (C9, C = N), 33.5 (C10), 13.5 (C10Me), 72.2 (C11), 74.3 (C12), 16.4 (C12Me), 77.7 (C13), 21.8 (C14), 11.2 (C15), 102.4 (C1'), 73.0 (C2r), 65.3 (C3'), 41.0 (C3'NMe), 29.7 (C4'), 67.9 (C5'), 21.6 (C6'), 96.0 (C1"), 35.4 (C2"), 73.2 (C3"), 49.4 (C3"OME), 22.3 (C3"Me), 80.6 (C4"), 65.0 (C5"), 19.1 (C6"), 0.9 (C2OTMS), 0.9 (C4"OTMS), 5.6, 5.9 (N-N-Si-(CH3)2),18.1 (-N-Si-C), 26.4 (-N-Si-C(CH3)3). MS (M/z): FAB 1006 [M + H] +
Ejemplo 2(b): Eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-6-O-metil-9-(N-ter-butildimetilsilil) hidrazona Se disolvió eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-(N-ter-butildimetilsilil) hidrazona (1.2 g, 1.193 mmol) en una mezcla 1:1 de DMSO y THF (10 ml) y la solución se enfrió a 5°C. Se agregó yoduro de metilo (0.45 ml; 7.157 mmol; 6eq) seguido por KOH (0.267 g; 4.77 mmol; 4eq). La mezcla resultante se agitó a 5°C durante 1 h, entonces se extinguió al adicionar metilamina ac. 40% (1 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se agregó NaCI saturado (20 ml) y la mezcla se extrajo con TBME. La capa orgánica se separó y se lavó con solución de NaCI saturado, entonces se secó (Na2SO ) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco 1.215 g; 99.9%. 1Hnmr (500MHz, CDC13), d: 2.89 (1H, H2), 1.19 (3H, C2CH3), 3.75 (1H, C3CH), 1.88 (1H, H4), 1.06 (C4CH3), 3.68 (1H, C5CIH), 1.39 (3H, C6CJ13), 3.10 (3H, C6OCH3), 1.58, 1.52 (2H, C7CH2), 2.99 (1H, C8CH), 0.97 (3H, C8CH3), 2.49 (1H, C10CH), 1.10 (3H, C10CH3), 3.66 (1H, C11CJH), 1.16 (3H, C12CH3), 5.12 (1H, C13CH), 1.94, 1.48 (2H, C14CH2), 0.83 (3H, C15CH3), 4.45 (1H, C1'CH), 3.14 (1H, C2'CH), 2.51 (1H, C3'CH), 2.22 (6H, C3'N(CH3)2), 1.65, 1.16 (2H, C4'CH2), 3.66 (1H, C5'CH), 1.16 (3H, C6'CH3), 4.91 (IH, C1"CH), 2.35, 1.51 (2H, C2"CH2), 3.31 (3H, C3"OCH3),
1.16 (3H, C6"CH3), 3.16 (1H, C4"CH), 4.23 (1H, C5"CH), 1.22 (3H,
C6"CH3), 0.09 (9H, 4"OTMS), 0.15 (9H, 2'OTMS), 3.38 (1H, 12OH), 5.46
(1H, 11OH), 5.20 (1H, =N-NH-), 0.16, 0.07 (6H, N-N-Si-(CH3)2), 0.92 (9H,
N-Si-(CH3)3). 13Cnmr (125MHz, CDC13), d: 175.5 (C=0), 45.2 (C2), 16.2 (C2Me), 78.2
(C3), 38.8 (C4), 9.9 (C4Me), 78.7 (C5), 78.7 (C6), 20.8 (C6Me), 51.6
(C6OMe), 39.9 (C7), 24.0 (C8), 19.1 (C8Me), 158.5 (C9, C=N), 32.4 (C10),
.0 (C10Me), 71.2 (C11), 73.9 (C12), 16.0 (C12Me), 76.8 (C13), 21.1
(C14), 10.4 (C15), 102.4 (Cl'), 73.4 (C2'), 65.2 (C3'), 41.1 (C3'NMe), 29.5
(C4'), 67.1 (C5T), 22.0 (C6'), 96.2 (Cl"), 35.9 (C2"), 73.1 (C3"), 49.6
(C3"OMe), 22.0 (C3"Me), 80.8 (C4"), 65.3'(C5"), 19.5 (C6"), 0.9
(C2OTMS), 0.9 (C4"OTMS), 5.3, 5.7 (N-N-Si-(CH3)2), 18.0 (-N-Si-C), 26.2
(-N-Si-C(CH3)3). MS (m/z): FAB1020 [M + H] + , FAB + KI 1058 [M + K] +
Ejemplo 2(c): Eritromicina A 6-O-metil-9-hidrazona Se disolvió eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-6-O-metil-9-(N-ter-butildimetilsilil) hidrazona (500 mg; 0.49 mmol) en THF y se adicionó TBAF 1 M (2.5 ml; 2.5 mmol, 5.1 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, entonces se evaporó a vacío. El aceite resultante se dividió entre i-PrOAc y agua. La capa orgánica se separó y secó con Na2SO4 y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco 300 mg; 80%. Hnmr (500MHz, CDC13), d: 2.95 (1H, H2), 1.20 (3H, C2CH3), 3.71 (1H, C3CH), 1.96 (1H, H4), 1.11 (C4CH3), 3.78 (1H, C5CH), 1.44 (311, C6CH3), 3.19 (3H, C6OCH3), 1.65, 1.54 (2H, C7CH2), 3.16 (1H, C8CH), 0.99 (3H, C8CH3), 4.91 (2H, N-NH2), 2.54 (1H, C10CHJ, 1.11 (3H, C10CH3), 3.51 (1H, C11CH), 1.10 (3H, C12CH3), 5.10 (1H, C13CH), 1.92, 1.47 (2H, C14CH2), 0.82 (3H, C15CH3), 4.50 (1H, C1'CH), 3.18 (1H, C2'CJi), 3.44 (1H, C2'OH), 2.41 (1H, C3'CH), 2.27 (6H, C3'N(CH3)2), 1.64, 1.20 (2H, C4'CJ12), 3.50 (1H, Cd'CH), 1.22 (3H, C6'CH3), 4.95 (1H, C1"CJi), 2.36, 1.60 (2PI, C2"CIH2), 3.32 (3H, C3"OCH-3), 1.25 (3H, C3"CH3), 3.02 (1H, C4"CH), 2.19 (1H, C4OH), 4.03 (1H, C5"CH), 1.29 (3H, C6"CH3). 13Cnmr (125MHz, CDCI3), d: 174.9 (C=0), 44.8 (C2), 16.3 (C2Me), 78.8 (C3), 38.1 (C4), 9.4 (C4Me), 79.2 (C5), 79.1 (C6), 20.5 (C6Me), 51.7 (C6OMe), 37.6 (C7), 26.1 (C8), 19.1 (C8Me), 167.7 (C9, C=N), 32.6 (C10), 14.5 (C10Me), 71.1 (C11), 74.0 (C12), 15.9 (C12Me), 77.0 (C13), 21.0 (C14), 10.6 (C15), 102.3 (C11), 71.1 (C2'), 65.5 (C3'), 40.2 (C3'NMe), 28.6 (C4'), 68.5 (C5'), 21.4 (C6'), 96.3 (C1"), 35.0 (C2"), 72.7 (C3"), 49.4 (C3"OMe), 21.5 (C3"Me), 77.9 (C4"), 65.9"), 18.6 (C6"). MS (m/z): FAB 762 [M + H] +
Ejemplo 2(d): 6-O-metil eritromicina A Se suspendió eritromicina A 6-O-metil-9-hidrazona (2.0 g; 2.62 mmol) en MeCN (25 ml) y se enfrió a 0-5°C. En un matraz separado, NaNO2 (0.54 g; 7.86 mmol) se disolvió en H2O (5 ml) y se agregó HCl dil. para lograr un pH 4. Se agregó ácido nitroso recién preparado en forma de gotas a la suspensión enfriado y se permitió que se calentara la mezcla resultante a temperatura ambiente. Se agregó HCl adicional para reajustar el pH a ca. 4. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se basificó con NaOH 5% a pH>9 y se extrajo con MeCN. La capa orgánica se separó y lavó con solución de NaCI saturada, se secó (MgSO ) y se evaporó a vacío para dar un sólido amarillo pálido (2 g), el cual se recristalizó de iso-PrOH para dar un sólido blanco. 1Hnmr (500MHz, CDCI3), d: 2.89 (1H, H2), 1.20 (3H, C2CH3), 3.77 (1H, C3CH , 1.92 (1H, H4), 1.10 (C4CH3), 3.67 (1H, C5CH), 1.41 (3H, C6CIH3), 3.04 (3H, C6OCH3), 1.85, 1.72 (2H, C7CH2), 2.59 (1H, C8CH), 1-13 (3H, C8CH3,), 3.00 (1H, C10CH), 1.13 (3H, C10CH3), 3.77 (1 H, C11CH), 1.12 (3H, C12CH3), 5.05 (1 H, C13CJ1), 1.92, 1.47 (2H, C14CH2), 0.84 (3H, C15CJH3), 4.44 (1H, CI'CHJ, 3.19 (1 H, C2'CH), 2.42 (1H, C3'CH), 2.29 (6H, C3'N(CJ13)2), 1.66, 1.22 (2H, C4'CH2), 3.49 (1H, C5'CH), 1.23 (3H, C6'CH3), 4.93 (1H, C1"CJ1), 2.37, 1.59 (2H, C2"CH2), 3.33 (3H, C3"OCJ13), 1.25 (3H, C3"CH3), 3.03 (1H, C4"CH), 4.01 (1H, C5"CH), 1.31 (3H, C6"CH3). 13Cnmr (125MHz, CDCI3), d: 175.8 (C=0), 45.1 (C2), 15.9 (C2Me), 78.4 (C3), 39.2 (C4), 9.1 (C4Me), 80.8 (C5), 78.4 (C6), 19.7 (C6Me), 39.3 (C7), 45.2 (C8), 18.0 (C8Me), 220.9 (C9, C = 0), 37.2 (C 1 0), 12.3 (C10Me), 69.1 (C11), 74.3 (C12), 15.9 (C12Me), 76.6 (C13), 21.0 (C14), 10.6 (C15), 102.7 (C1'), 71.0 (C2'), 65.6 (C3'), 40.3 (C3'NMe), 28.9 (C4'), 68.7 (C5'), 21.5 (C6'), 96.1 (C1"), 34.9 (C2"), 72.7 (C3"), 49.5 (C3"OMe), 21.4 (C3"Me), 77.9 (C4"), 65.8 (C5"), 18.7 (C6"). MS (m/z): FAB 748 [M + H]+ Ejemplo 3 Ejemplo 3(a): Eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-isopropiliden azina Se disolvió eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-hidrazona del Ejemplo 1(a) (2.0g; 2.24 mmol) en acetona (20 ml) y se agregaron tamices moleculares de 3A (2g). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, entonces se diluyó con MeCN. Los tamices se removieron mediante filtración a través de un cojincillo de celita. La solución resultante se evaporó a vacío para dar un sólido blanco (2g). 1Hnmr (500MHz, CDCI3), d: 2.86 (1H, H2), 1.15 (3H, C2CJH3), 4.18 (1H, C3CH , 1.94 (1H, H4), 1.10 (C4CH3), 3.59 (1 H, C5CH), 1.44 (3H, C6CJH3), 1.67, 1.49 (2H, C7CH2), 3.53 (1H, C8CH), 1.04 (3H, C8CH3), 2.76 (1H, C10CH), 1.22 (3H, C10CH3), 3.71 (1H, C11CH), 1.18 (3H, C12CH3), 5.10 (1H, C13CH), 1.92, 1.48 (2H, C14CH.2), 0.85 (3H, C15CH3), 2.02, 1.86 (C17CJH3), 4.39 (1H, C1'CH), 3.18 (1H, C2'C?), 0.11 (9H, 2"OTMS), 2.53 (1H, C3'CH), 2.23 (6H, C3'N(CH_3)2), 1-66, 1.18 (2H, C4,CH2), 3.62 (1H, C5'CH), 1.17 (3H, C6'CH3), 4.87 (1H, CI"CH), 2.35, 1.49 (2H, C2"CH_2), 3.30 (3H, C3"OCH_3), 1.15 (3H, C3"CIH3), 3.16 (1H, C4"CH), 0.14 (9H, 4"OTMS), 4.24 (1H, C5"CH), 1.22 (3H, C6"CH3). 13Cnmr (125MHz, CDCI3), d: 175.5 (C=0), 44.7 (C2), 16.0 (C2Me), 79.7 (C3), 39.7 (C4), 9.7 (C4Me), 81.4 (C5), 75.5 (C6), 27.1 (C6Me), 39.1 (C7), 29.3 (C8), 18.8 (C8Me), 178.5 (C9, C = N), 33.1 (C10), 14.2 (C10Me), 70.8 (C1), 74.4 (C12), 16.1 (C12Me), 76.8 (C13), 21.1 (C14), 10.7 (C15), 163.5 (C16), 25.3, 18.3 (C17CH3), 102.6 (CV), 73.4 (C21), 1.0 (C2OSi(CH.3)3), 65.2 (C3r), 41.0 (C3'NMe), 29.8 (C4T), 67.6 (C51), 21.8 (C6'), 96.7 (C1"), 36.0 (C2"), 73.2 (C3"), 49.7 (C3"OMe), 22.2 (C3"Me), 80.9 (C4"), 0.9 (C4"OSi(CH3)3), 65.0 (C5"), 19.4 (C6"). MS (m/z): 932 [M + H] +
Ejemplo 3(b): Eritromicina A 2',4"-b¡s-O-trimet¡lsilil-6-O-metil-9-isopropiliden azina Se disolvió eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-isopropiliden azina (1.0 g; 1.07 mmol) del Ejemplo anterior en una mezcla 1:1 de THF/DMSO (10 ml) y se enfrió a 5°C. Se adicionaron yoduro de metilo (0.40 ml; 6.44 mmol) y KOH (0.237 g; 4.23 mmol) y la mezcla se agitó a 5°C durante 4 h. La reacción se agitó a 5°C durante 4 h. La reacción se extinguió por la adición de metilamina ac. (1 ml). Se adicionó NaCI saturado y la mezcla resultante se extrajo con TBME. La capa orgánica se lavó con solución de NaCI saturado, entonces se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco 0.95 g (94%). 1Hnmr (500MHz, CDCI3), d: 2.86 (1H, H2), 1.18 (3H, C2CH3), 3.77 (1H, C3CH), 1.84 (1H, H4), 1.05 (C4CH3), 3.61 (1H, C5CH), 1.39 (3H, C6CH3), 3.54 (1H, 6OMe), 1.59, 1.38 (2H, C7CH_2), 3.88 (1H, C8CH), 1.01 (3H, C8CH_3), 2.68 (1H, C10CH), 1.20 (3H, C10CH3), 3.78 (1H, C11CH), 1.19 (3H, C12CH3), 5.10 (1H, C13CHJ, 1.95, 1.49 (2H, C14CH2), 0.85 (3H, C15CH3), 2.05, 1.95 (C17CH3), 4.42 (1H, C1'CH), 3.13 (1H, C2'CH), 0.10 (9H, 2"OTMS), 2.51 (1H, C3'CH), 2.21 (6H, C3'N(CH3)2), 1.64, 1.16 (2H, C4'CH2), 3.64 (1H, Cd'CJl), 1.15 (3H, C6'CH3), 4.90 (1H, C1"CH), 2.34, 1.50 (2H, C2"CH_2), 3.31 (3H, C3"OCH_3), 1.15 (3H, C3"CH3), 3.14 (1H, C4"CH_), 0.15 (9H, 4"OTMS), 4.22 (1H, C5"CH), 1.21 (3H, C6"CH_3). 13Cnmr (125MHz, CDCI3), d: 175.8 (C=O), 45.3 (C2), 16.0 (C2Me), 78.0 (C3), 39.5 (C4), 9.7 (C4Me), 78.8 (C5), 79.1 (C6), 20.1 (C6Me), 54.0 (6OMe), 38.2 (C7), 28.7 (C8), 18.9 (C8Me), 179.5 (C9, C=N), 33.1 (C10), 14.8 (C10Me), 70.2 (C11), 73.9 (C12), 16.1 (C12Me), 76.7 (C13), 21.2 (C14), 10.5 (C15), 163.4 (C16), 25.5, 18.4 (C17CH3), 102.5 (C1'), 73.3 (C2'), 1.0 (C2'OSi(CH3)3), 65.1 (C3'), 41.0 (C3'NMe), 29.5 (C4'). 67.1 (C5'), 22.2 (C6'), 96.1 (C1"), 35.8 (C2"), 73.1 (C3"), 49.7 (C3"OMe), 21.9 (C3"Me), 80.8 (C4"), 0.8 (C4"OSi(CH3)3), 65.1 (C5"), 19.4 (C6") MS (m/z): 946 [M + H] +
Ejemplo 3(c): Eritromicina A 6-O-metil-9-isopropiliden azina Se disolvió la eritromicina A 2',4"-bis-0-trimetilsilil-6-0-metil-9-isopropiliden azina (0.7 g; 0.74 mmol) en THF y se agregó solución de TBAF 1M/THF (3.78 ml; 3.78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre EtOAc y solución de NaOH ac. 5%. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco 0.5 g (84%). 1Hnmr (500MHz, CDCI3), d: 2.90 (1H, H2), 1.20 (3H, C2CH3), 3.75 (1H, C3CH), 1.95 (1H, H4), 1.08 (C4CH3), 3.66 (1H, C5CH), 1.41 (3H, C6CH3), 2.96 (1H, 6OMe), 1.62, 1.54 (2H, C7CH2), 3.89 (1H, C8CH), 1.01 (3H, C8CH3), 2.67 (1H, C10CH), 1.19 (3H, C10CH3), 3.76 (1H, C11CHJ, 5.62 (11OH) 1.16 (3H, C12CH3), 3.38 (12OH), 5.11 (1H, C13CH , 1.95, 1.48 (2H, C14CH2), 0.84 (3H, C15CH3), 2.06, 1.95 (C17CH3), 4.46 (1H, C1'CH), 3.24 (1H, C2'CH), 2.50 (1H, C3'CH), 2.35 (6H, C3'N(CH3)2), 1.73, 1.24 (2H, C4'CH2), 3.50 (1H, C5'CH), 1.23 (3H, C6'CH_3), 4.93 (1H, C1"CH), 2.35, 1.58 (2H, C2"CH2), 3.33 (3H, C3"OCH3), 1.25 (3H, C3"CH3), 3.02 (1H, C4"CH), 4.01 (1H, C5"CH), 1.29 (3H, C6"CH3). 13Cnmr (125MHz, CDCI3), d: 175.4 (C=O), 45.1 (C2), 16.1 (C2Me), 78.4 (C3), 39.0 (C4), 9.2 (C4Me), 80.3 (C5), 78.8 (C6), 20.0 (C6Me), 50.9 (6OMe), 37.8 (C7), 28.8 (C8), 19.0 (C8Me), 179.5 (C9, C = N), 33.0 (C10), 14.9 (C10Me), 70.3 (C11), 74.0 (C12), 16.0 (C12Me), 76.9 (C13), 21.1 (C14), 10.6 (C15), 163.6 (C16), 25.5, 18.5 (C17CH3), 102.6 (C1'), 71.1 (C2'), 65.5 (C3'), 40.3 (C3'NMe), 29.2 (C4'), 68.5 (C5'), 21.4 (C6'), 96.0 (C1"), 34.9 (C2"), 72.7 (C3"), 49.5 (C3"OMe), 21.5 (C3"Me), 77.9 (C4"), 65.7 (C5"), 18.6 (C6"). MS (m/z): 802 [M + HJ +
Ejemplo 3(d): Eritromicina A 6-O-metil-9-oxima Se disolvió eritromicina A 6-O-metil-9-isopropiliden azina (100 mg; 0.125 mmol) en i-PrOH (5 ml) y se agregaron NH2OH ac. 50% (5 ml) y AcOH (2 gotas). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La solución resultante se evaporó a vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 5%. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío. El residuo blanco se hizo pasta con ACN, el sólido suspendido se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para dar un sólido blanco de 89 mg (94%). MS (m/z): 763 [M + H] + Ejemplo 3(e): 6-O-metil eritromicina A Se disolvió la eritromicina A 6-O-metil-9-oxima (35 mg; 0.046mmol) del ejemplo anterior en i-PrOH (2 ml) y H2O (3 ml) y se agregó bisulfito de sodio (33 mg; 0.0174 mmol; 3.8 eq). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h, entonces se evaporó a sequedad, se dividió entre acetato de etilo y NaOH 5%. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dar un sólido blanco 25 mg (74%). 1Hnmr (500MHz, CDCI3), d: 2.89 (1H, H2), 1.20 (3H, C2CH3), 3.77 (1H, C3CH), 1.92 (1H, H4), 1.10 (C4CJH3), 3.67 (1H, C5CH , 1.41 (3H, C6CIH3), 3.04 (3H, C6OCH3), 1.85, 1.72 (2H, C7CÜ2), 2.59 (1H, C8CH), 1.13 (3H, C8CH3), 3.00 (1H, C10CH), 1.13 (3H, C10CH3), 3.77 (1H, C11CH), 1.12 (3H, C12CH3), 5.05 (1H, C13CH , 1.92, 1.47 (2H, C14CH2), 0.84 (3H, C15CH3), 4.44 (1H, C1'CH), 3.19 (1H, C2'CH), 2.42 (1H, C3'CH), 2.29 (6H, C3'NCH3)2), 1.66, 1.22 (2H, C4rCH2), 3.49 (1H, C5'CH), 1.23 (3H, C6CH_3), 4.93 (1H, C1"CH), 2.37, 1.59 (2H, C2"CH2), 3.33 (3H, C3"OCH_3), 1.25 (3H, C3"CH3), 3.03 (1H, C4"CH), 4.01 (1H, C5"CH), 1.31 (3H, C6"CH3). 13Cnmr (125MHz, CDCI3), d: 175.8 (C=O), 45.1 (C2), 15.9 (C2Me), 78.4 (C3), 39.2 (C4), 9.1 (C4Me), 80.8 (C5), 78.4 (C6), 19.7 (C6Me), 39.3 (C7), 45.2 (C8), 18.0 (C8Me), 220.9 (C9, C=O), 37.2 (C10), 12.3 (C10Me), 69.1 (C11), 74.3 (C12), 15.9 (C12Me), 76.6 (C13), 21.0 (C14), 10.6 (C15), 102.7 (CV), 71.0 (C2'), 65.6 (C3'), 40.3 (C3'NMe), 28.9 (C4'), 68.7 (C5'), 21.5 (C6'), 96.1 (C1"), 34.9 (C2"), 72.7 (C3"), 49.5 (C3"OMe), 21.4 (C3"Me), 77.9 (C4"), 65.8 (C5"), 18.7 (C6").
MS (m/z): FAB 748 [M + H]+ MS (m/z): 748 [M+H]+
Ejemplo 4 Ejemplo 4(a): Eritromicina A 9-ciclohexiliden azina Se suspendió erítromicina A hidrazona (10 g; 13.37 mmol) del Ejemplo 1(a) en MeCN (70 ml) y se agregaron IPCH cetal (10 mi) y ácido fórmico (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se basificó a pH>9 con NaOH 5%, la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco (10.925 g; 99%). 1Hnmr (500MHz, CDCI3), d: 2.92 (1H, H2), 1.18 (3H, C2CH3), 4.03 (1H, C3CH), 2.06 (1H, H4), 1.11 (C4CH3), 3.62 (1H, C5CH), 1.47 (3H, C6CH3), 2.94 (1H, 6OH), 1.69, 1.51 (2H, C7CIH2), 3.43 (1H, C8CH , 1.02 (3H, C8CH3), 2.73 (1H, C10CH), 1.21 (3H, C10CHJ3), 3.72 (1H, C11CH), 5.32 (1H, 11OH), 1.13 (3H, C12CJ13), 3.19 (1H, 12OH), 5.14 (1H, C13CJ1), 1.91, 1.47 (2H, C14CH2), 0.83 (3H, C15CH3), 4.45 (1H, C1'CH), 3.25 (1H, C2'CI1), 2.52 (1H, C3'CH), 2.35 (6H, C3'N(CH3)2), 1.73, 1.25 (2H, C4'CH2), 3.51 (1H, C5'CJ1), 1.22 (3H, C6'CH3), 4.92 (1H, C1"CH), 2.34, 1.58 (2H, C2"CH2), 3.31 (3H, C3"OCH3), 1.24 (3H, C3"CH3), 3.03 (1H, C4"CH), 2.24 (9H, 4"OH), 4.02 (1H, C5"C]H), 1.30 (3H, C6"CH3), 2.45, 2.27, 2.33, 1.72, 1.64, 1.59 (ciclohexil CH2). 13Cnmr (125MHz, CDCI3), d: 174.7 (C=O), 44.6 (C2), 16.3 (C2Me), 80.2 (C3), 38.5 (C4), 9.3 (C4Me), 83.3 (C5), 75.2 (C6), 27.0 (C6Me), 38.5 (C7), 29.2 (C8), 18.7 (C8Me), 178.5 (C9, C = N), 33.0 (C10), 14.2 (C10Me), 70.8 (C11), 74.3 (C12), 16.1 (C12Me), 76.7 (C13), 21.0 (C14), 10.6 (C15), 102.7 (CV), 71.1 (C21), 65.6 (C3'), 40.3 (C3'NMe), 29.2 (C4'), 68.5 (C5'), 21.5 (C6'), 96.3 (C1"), 35.2 (C2"), 72.7 (C3"), 49.4 (C3"OMe), 21.3 (C3"Me), 77.9 (C4"), 65.6 (C5"), 18.6 (C6"), 168.6 (C1'"), 35.6, 28.3, 27.3, 26.2, 25.7 (ciclohexil CH2). MS (m/z): 828 [M + H] +
Ejemplo 4(b): Eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-ciclohexiliden azina Se disolvió eritromicina A 9-ciclohexíliden azina (2.0 g; 2.42 mmol) en MeCN (40 ml) y se agregó HMDS (20 g). La mezcla se volvió inmediatamente nebulosa y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla resultante se basificó con NaOH 5%, la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco (2.065 g; 88%). 1Hnmr (500MHz, CDCI3), d: 2.88 (1H, H2), 1.17 (3H, C2CH3), 4.19 (1H, C3CIH), 1.97 (1H, H4), 1.11 (C4CH3), 3.61 (1H, C5CH), 1.45 (3H, C6CH3), 2.79 (1H, 6OH), 1.70, 1.50 (2H, C7CH2), 3.48 (1H, C8CH), 1.03 (3H, C8CIH3), 2.76 (1H, C10CH), 1.23 (3H, C10CH3), 3.73 (1H, C11CH), 5.29 (1H, 11OH), 1.18 (3H, C12CH3), 3.21 (1H, 12OH), 5.12 (1H, C13CHJ, 1.93, 1.50 (2H, C14CH2), 0.86 (3H, C15CH3), 4.39 (1H, C1'CH), 3.17 (1H, C2'CH), 0.11 (9H, 2"OTMS), 2.54 (1H, C3'CIH), 2.23 (6H, C3,N(CH_3)2), 1.66, 1.19 (2H, C4'CH2), 3.63 (1H, C5'CH), 1.17 (3H, C6'CH3), 4.88 (1H, C"CH), 2.36, 1.50 (2H, C2"CH2), 3.31 (3H, C3"OCH3), 1.15 (3H, C3"CH3), 3.17 (1H, C4"CH), 0.15 (9H, 4"OTMS), 4.24 (1H, C5"CH), 1.23 (3H, C6"CH_3), 2.44, 2.28, 2.34, 1.77, 1.63 (ciclohexil CÜ2).
13Cnmr (125MHz, CDCL3), d: 175.4 (C = O), 44.7 (C2), 16.1 (C2Me), 79.8 (C3), 39.5 (C4), 9.7 (C4Me), 81.3 (C5), 75.5 (C6), 27.2 (C6Me), 39.2 (C7), 29.1 (C8), 18.7 (C8Me), 178.3 (C9, C=N), 33.1 (C10), 14.2 (C10Me), 70.9 (C11), 74.4 (C12), 16.1 (C12Me), 76.7 (C13), 21.1 (C14), 10.7 (C15), 102.6 (CV), 73.5 (C2'), 1.0 (C2'OSi(CH3)3), 65.2 (C31), 41.0 (C3'NMe), 29.8 (C4'), 67.6 (C5'), 21.8 (C6'), 96.7 (C1"), 36.0 (C2"), 73.2 (C3"), 49.7 (C3"OMe), 22.2 (C3"Me), 81.0 (C4"), 0.9 (C4'OSi(CH3)3), 65.0 (C5"), 19.4 (C6"), 168.2 (C1"'), 35.6, 28.4, 27.3, 26.2, 25.8 (ciclohexil CH_2). MS (m/z): 972 [M+H]+
Ejemplo 4(c): Eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-6-O-metil-9-ciclohexiliden azina Se disolvió eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-ciclohexiliden azina (1.0g; 1.02 mmol) en una mezcla 1:1 de THF/DMSO (10 ml) y se enfrió a 5°C. Se agregaron yoduro de metilo (0.36 ml, 5.82 mmol) y KOH (0.217 g; 3.88 mmol) y la mezcla se agitó a 5°C durante 90 min. La reacción se extinguió mediante la adición de metilamina ac (1 ml). Se agregó NaCI saturado y la mezcla resultante se extrajo con TBME. La capa orgánica se lavó con solución de NaCI saturado, entonces se secó (MgSO)4 y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco (0.85 g; 84%). MS (m/z): 986 [M+H]+ 1Hnmr (500MHz, CDCI3) 5.57 (11OH). 5.10 (C13CH), 4.90 (C1"CH), 4.42 (C1'CH), 4.22 (C5"CH), 4.09 (C3CH), 3.30 (C3"OMe), 2.96 (C6OMe), 2.90 (H2), 2.22 (C3'NMe2), 2.44, 2.28, 2.34, 1.77, 1.63 (ciclohexil CH2), 1.49 (C14CH2), 1.40 (C6Me), 1.21 (C6"CH3), 1.20 (C10CH3), 1.19 (C12Me), 1.18 (C2Me), 1.15 (C3"Me), 1.05 (C4CH3), 1.01 (C8CH3), 0.85 (C15CH3), 0.10 (2'OTMS), 0.15 (4"OTMS) 13Cnmr (125MHz, CDCI3) 175.9 (C = O), 45.5 (C2), 79.0 (C3), 39.5 (C4), 9.5 (C4Me), 80.9 (C5), 79.0 (C6), 19.4 (C6Me),
39.2 (C7), 45.5 (C8), 19.4 (C8Me), 36.0 (C10), 14.9 (C10Me), 70.2 (C11), 73.9 (C12), 16.1 (C12Me), 76.6 (C13), 21.0 (C14), 10.6 (C15), 102.6 (C1'),
73.3 (C2'), 65.1 (C3'), 40.7 (C3'NMe), 29.5 (C4'), 67.2 (C5'), 21.4 (C6'), 96.0 (C1"), 35.8 (C2"), 73.9 (C3"), 78.0 (C4"), 65.1 (C5"), 18.8 (C6")
Ejemplo 4(d): Eritromicina A 6-O-metil-9-ciclohexiliden azina Se disolvió eritromicina A 2',4"-bis-O-trimetilsilil-6-O-metil-9-ciclohexiliden azina (4 g; 4.06 mmol) en THF (40 ml) y se adicionó solución de THF/TBAF 1M (20.70 ml; 20.70 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre EtOAc y solución de NaOH ac. 5%. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco 2.9 g (85%). MS (m/z): FAB 842 [M + H] +
Ejemplo 4(e): 6-O-metil Eri A Se disolvió eritromicin-6-O-metil-9-ciclohexiliden azina (200 mg; 238 mmol) en i-PrOH (10 ml) y se adicionaron NH2OH 50% ac y AcOH (4 gotas). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La solución resultante se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 5%. La capa orgánica se separó y se secó (MgSO ) y se evaporó a vacío dando erítromicina A 6-O-metil-9-oxima como un sólido blanquecino 146 mg (81%), los datos espectrales y cromatográficos fueron idénticos con el Ejemplo 3d. La oxima (50 mg; 0.0657 mmol) se disolvió en IPA (2 ml) y H2O (3 ml) y se adicionó bisulfito de sodio (47 mg; 0.249 mmol, 3.8 eq). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche, entonces se evaporó a vacío y se dividió entre EtOAc y NaOH 5%. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco 55 mg. 1Hnmr (500MHz, CDCI3), d: 2.89 (1H, H2), 1.20 (3H, C2CH3), 3.77 (1H, C3CH), 1.92 (1H, H4), 1.10 (C4CH3), 3.67 (1H, C5CH), 1.41 (3H, C6CH3), 3.04 (3H, C6OCH3), 1.85, 1.72 (2H, C7CH2), 2.59 (1H, C8CH), 1.13 (3H, C8CH3), 3.00 (1H, C10CH), 1.13 (3H, C10CJH3), 3.77 (1H, C11CH), 1.12 (3H, C12CH3), 5.05 (1H, C13CH), 1.92, 1.47 (2H, C14CH2), 0.84 (3H, C15CJH3), 4.44 (1H, C1'CH), 3.19 (1H, C2'CIH), 2.42 (1H, C3'CH), 2.29 (6H, C3'N(CH3)2), 1.66, 1.22 (2H, C4'CH2), 3.49 (1H, C5'CH), 1.23 (3H, C6'CH3), 4.93 (1H, C1"CH), 2.37, 1.59 (2H, C2"CH2), 3.33 (3H, C3"OCH_3), 1.25 (3H, C3"CH3), 3.03 (1H, C4"CH), 4.01 (1H, C5"CH), 1.31 (3H, C6"CH_3). 3Cnmr (125 MHz, CDCI3), d: 175.8 (C=O), 45.1 (C2), 15.9 (C2Me), 78.4 (C3), 39.2 (C4), 9.1 (C4Me), 80.8 (C5), 78.4 (C6), 19.7 (C6Me), 39.3 (C7), 45.2 (C8), 18.0 (C8Me), 220.93 (C9, C=O), 37.2 (C10), 12.3 (C10Me), 69.1 (C11), 74.3 (C12), 15.9 (C12Me), 76.6 (C13), 21.0 (C14), 10.6 (C15), 102.7 (C1*), 71.0 (C2'), 65.6 (C3'), 40.3 (C3'NMe), 28.9 (C4'), 68.7 (C5'), 21.5 (C6'), 96.1 (C1"), 34.9 (C2"), 72.7 (C3"), 49.5 (C3"OMe), 21.4 (C3"Me), 77.9 (c4"), 65.8 (C5"), 18.7 (C6"). MS (m/z): FAB 748 [M + H]+
Claims (9)
1 . Un compuesto que tiene la fórmula: en donde R y R, son independientemente un hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; R2 y R4 son independientemente un hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es un alquilo inferior o un grupo arilo; R5 es un hidrógeno, hidroxi o un grupo hidroxi protegido; y R6 y R7 son independientemente en cada ocurrencia un hidrógeno, un alquilo o un grupo arilo.
2. El compuesto de Fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R y T son independientemente un hidrógeno y triisopropilsililo, R2 y R4 son cada uno trimetilsililo, R3 es metilo y R5 es hidroxi.
3. El compuesto de Fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R y R-i son independientemente un hidrógeno y N-t-butildimetilsililo, R2 y R4 son cada uno trimetilsililo, R3 es metilo y R5 es hidroxi.
4. El compuesto de Fórmula II de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R6 y R son independientemente un hidrógeno y N-isopropilideno, R2 y R4 son cada uno trimetilsililo, R3 es metilo y R5 es hidroxi.
5. El compuesto de la Fórmul I I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R6 y R7 son independientemente un hidrógeno y N-cicIohexilideno, R2 y R4 son cada uno trimetilsililo, R3 es metilo y R5 es hidroxi.
6. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: en donde R y R-¡ son Independientemente un hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; R2 y R4 son independientemente un hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es un alquilo inferior o grupo arilo; y R5 es un hidrógeno, hidroxi o un grupo hidroxi protegido; comprendiendo: a) hacer reaccionar una eritromicina de la fórmula: en donde R5 es como se definió antes, con hidrazina para convertir el 9-ceto en un derivado de 9-hidrazona eritromicina correspondiente; b) proteger el 2'-hidroxi y opcionalmente el 4"-hidroxi, y el nitrógeno de hidrazona con grupos protectores de hidroxi y nitrógeno, respectivamente; y c) alquilar selectivamente el grupo 6-hidroxi.
7. El proceso de acuerdo a la reivindicación 6, en donde R y Ri son independientemente un hidrógeno y triisopropilsililo, R2 y R4 son cada uno trimetilsililo, R3 es metilo y R5 es hidroxi.
8. El proceso de acuerdo a la reivindicación 6, en donde R y Ri son independientemente un hidrógeno y N-t-butildimetilsililo, R2 y R son cada uno trimetilsililo, R3 es metilo y R5 es hidroxi.
9. Un proceso para preparar un derivado de 6-O-metil eritromicina correspondiente a la fórmula: en donde R3 y R5 son como se definió en la reivindicación 6, comprendiendo: desproteger los grupos de hidroxi y nitrógeno protegidos en el compuesto obtenido en el paso (c) de la reivindicación 6. 1 0. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: en donde R2 y R4 son independientemente un hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es alquilo inferior o un grupo arilo; R5 es un hidrógeno, hidroxi o un grupo hidroxi protegido; y R6 y R7 son independientemente en cada ocurrencia un hidrógeno, un alquilo o un grupo arilo; comprendiendo: a) hacer reaccionar una eritromicina de la fórmula: en donde R5 es como se definió antes, con hidrazina para convertir 9-ceto en un derivado de 9-hidrazona eritromicina correspondiente; b) hacer reaccionar la hidrazona del paso (a) con una cetona, un aldehido o un acetal de la misma o un ortoformato para producir un derivado de 9-azina eritromicina correspondiente; c) proteger el 2'- y opcionalmente el 4"-hidrox¡ y nitrógeno de azina con grupos protectores de hidroxi y nitrógeno, respectivamente; y d) alquilar selectivamente el grupo 6-hidroxi. 1 1 . El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R6 y R7 son independientemente un hidrógeno y N-isopropilideno, R2 y R4 son cada uno trimetilsililo, R3 es metilo y R5 es hidroxi. 1 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 0, en donde R6 y R7 son independientemente un hidrógeno y N-isopropilideno, R2 y R4 son cada uno trimetilsililo, R es metilo y R5 es hidroxi. 1 3. Un proceso para preparar el derivado 6-O-alquil eritromicina correspondiente a la fórmula: en donde R3 y R5 son como se definieron en la reivindicación 1 0, comprendiendo: a) hacer reaccionar el compuesto obtenido en el paso (d) de la reivindicación 1 0 con hidroxilamina para dar una 9-oxima correspondiente; y b) desproteger con bisulfito ácido de sodio. 14. Un proceso para preparar el derivado de 6-O-alquil eritromicina correspondiente a fórmula: (ni) en donde R3 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 0, comprendiendo: a) hacer reaccionar el compuesto obtenido en el paso (d) de la reivindicación 1 0 con hidrazina para dar una 9-hidrazona correspondiente; y b) desproteger la 9-hidrazona con ácido nitroso.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08927057 | 1997-09-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA00002419A true MXPA00002419A (es) | 2001-03-05 |
Family
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