DE69818977T2 - 3'-n-oxid,3'-n-dimethylamin,9-oxime erythromycin a derivate - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Erythromycinderivate, ein Verfahren zur Herstellung der gleichen und deren Umwandlung in 6-O-Alkyl-Erythromycin-A. Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 3'-N-Oxid, 3'-Dimethylamin, 9-Oxim-Erythromycin-A-Derivate und ihre Verwendung in der Herstellung von 6-O-Alkyl-Erythromycin-A.
  • Hintergrund der Erfindung
  • 6-O-Methyl-Erythromycin-A (Clarithromycin), unten gezeigt, ist ein wirksames Macrolid-Antibiotikum, offenbart in U.S. Patent Nr. 4,331,803.
  • Figure 00010001
    Clarithromycin
  • Allgemein kann das Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin als ein Vier-Schritt-Verfahren gedacht werden, beginnend mit Erythromycin-A als dem Ausgangsmaterial:
    Schritt 1: wahlweises Umwandeln der 9-Oxo-Gruppe zu einem Oxim;
    Schritt 2: Schützen der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen;
    Schritt 3: Methylieren der 6-Hydroxylgruppe;
    Schritt 4: Deprotektieren an den 2'-, 4''- und 9-Positionen.
  • Eine Vielfalt an Mitteln zur Herstellung von 6-O-Methyl-Erythromycin-A wurde beschrieben. 6-O-Methyl-Erythromycin-A kann hergestellt werden durch Methylierung eines 2'-O-3'-N-Dibenzyloxycarbonyl-des-N-methylderivats von Erythromycin-A (U.S. Patent Nr. 4,331,803). 6-O-Methyl-Erythromycin-A kann auch hergestellt werden aus 9-Oxim-Erythromycin-A-Derivaten (Siehe, z. B., U.S. Patent Nrn. 5,274,085; 4,680,386; 4,668,776; 4,670,549 und 4,672,109 und Europäische Patentanmeldung 0260938 A2).
  • In diesen Berichten, die sich auf 9-Oxim-Erythromycin-A-Derivate beziehen, wird das Oxim während der Methylierung mit einer 2-Alkenylgruppe (U.S. Patent Nrn. 4,670,549 und 4,668,776) einem Benzyl oder substituierten Benzylgruppe (U.S. Patentn Nrn. 4,680,386 und 4,670,549) oder einem Anteil, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, substituiertem Alkyl, Niederalkenyl, Aryl substituiertem Methyl, substituiertem Oxalkyl und substituiertem Thiomethyl (U.S. Patent Nr. 4,672,109) geschützt.
  • Die existierenden Verfahren für die Herstellung von 6-O-Methyl-Erythromycin-A haben Nachteile. Beispielsweise führt das Unterlassen des Schutzes der 2'-OH-Gruppe zu der ungewünschten Methylierung dieser Gruppe. Die existierenden Verfahren zum Schutz der 2'-OH-Gruppe sind unbefriedigend, weil diese Verfahren auch den Schutz des 3'-Stickstoffs erfordern. U.S. Patent Nr. 4,680,386 offenbart den Schutz der 2'-OH-Gruppe mit einem Benzyloxycarbonylanteil. Unter solchen Umständen jedoch wird der 3'-Stickstoff auch der N-Demethylierung unterzogen, gefolgt von der N-Benzyloxycarbonylbildung. Diese 3'-N-Benzyloxycarbonylgruppe muß deprotektiert werden nach der 6-O-Methylierung. Die 3'-Dimethylaminogruppe wird nach der 6-O-Methylierung durch N-Methylierung regeneriert. U.S. Patent Nr. 4,670,549 offenbart den Schutz der 2'-OH-Gruppe als ein Benzyl oder einen ähnlichen Substituenten. Unter diesen Umständen muß die 3'-Stickstoffgruppe auch als ein quaternäres Salz geschützt werden. Dieses quaternäre Salz muß entfernt werden nach der 6-O-Methylierung, um die 3'-Dimethylaminogruppe zu regenerieren. Als ein weiteres Beispiel erfordert die Verwendung von Benzyloxycarbonylgruppen zum Schutz der 2'-Hydroxygruppe (U.S. Patent Nr. 4,331,803) große Mengen an Benzylchlorformat, das äußerst reizend und toxisch ist.
  • Es besteht weiterhin ein Bedürfnis, ein schnelles, effizientes Verfahren zur Herstellung von 6-O-Alkyl-Erythromycin-Verbindungen bereitzustellen, das milde, neutrale, synthetische Bedingungen verwendet. Insbesondere ist es wünschenswert ein Verfahren bereitzustellen, das nicht den Schutz der 2'-Hydroxygruppe erfordert.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich auf neue 3'-N-Oxid, 3'-N-Dimethylamin, 9-Oxim, 6-O-Alkyl-Erythromycin-A-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung dergleichen und deren Verwendung in der Herstellung von 6-O-Alkyl-Erythromycin-A.
  • In einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung mit folgender Formel:
    Figure 00030001
    worin R2 unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, und R1 ist H,
    R3 ist eine Niederalkylgruppe;
    Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) einem Oxim mit der Formel: N-O-R4, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkylgruppe; einer Alkylarylgruppe; einer substituierten Alkylarylgruppe; einer Aryl(niederalkyl)gruppe, oder einer substituierten Aryl(niederalkyl)gruppe; oder
    • b) einem Oxim mit der Formel:
      Figure 00040001
      worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl(niederalkyl)gruppe; oder R5 und R6 oder R5 und R7 und die Atome, an welche sie gebunden sind bilden zusammengenommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält; R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxymethylgruppe; oder R6 und R5 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält, oder R5 und R6 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe; und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl(niederalkyl)gruppe; oder R7 und R5 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält; oder R7 und R6 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe; mit der Bedingung, daß nur ein Paar von Substituenten (R5 und R6), (R5 und R7) oder (R6 und R7) mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen Ring zu bilden wie oben definiert; und Z ist Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy.
  • In einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel (I), das folgende Schritte umfaßt:
    • a) Herstellen eines 9-O-geschützten Oximderivats der Verbindung mit der Formel:
      Figure 00050001
      worin Y, R1, R2 und Z wie oben definiert sind; und
    • b) Oxidieren des 3'-N von dem 9-O-geschützten Oximderivat, um eine Verbindung mit der folgenden Formel zu erhalten:
      Figure 00060001
      und
    • c) Alkylieren der 6-Hydroxygruppe der Verbindung von Formel (III) mit einem Alkylierungsmittel.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 6-O-Alkylerythromycin A, das folgendes umfaßt:
    Eliminieren der 3'-N-Oxidgruppe, der 9-O-Oximschutzgruppe und wahlweise Deprotektieren der 2'- und 4''-Hydroxygruppen in der Verbindung von Formel (I).
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nützliche Schlüsselintermediate in der Herstellung von 6-O-Alkylerythromycin A Derivaten. Das Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung und ihre nachfolgende Umwandlung in 6-O-Alkylerythromycine liefert ein effizientes Verfahren, welches die Notwendigkeit zum Schutz der 2'-OH Gruppe beseitigt, und welches es leicht macht, die N-Oxidfunktionalität unter milden Bedingungen einzuführen und zu entfernen. Die 6-O-Alkylerythromycine sind bekannte antibakterielle Wirkstoffe.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung Definitionen
  • Eine Anzahl von definierten Ausdrücken werden hierin verwendet, um besondere Elemente der vorliegenden Erfindung zu bezeichnen. Wenn sie so verwendet werden, sind folgende Bedeutungen beabsichtigt:
  • Der Ausdruck "Erythromycinderivate" bezieht sich auf Erythromycin A, das keine Substituentengruppe hat oder das übliche Substituentengruppen hat, in der organischen Synthese, anstelle der Wasserstoffatome der 2'- und 4'-Hydroxygruppen.
  • Der Ausdruck "Alkyl", bezieht sich auf gesättigte, gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen einem und zehn Kohlenstoffatomen enthalten, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl und Neopentyl.
  • Der Ausdruck "Alkylierungsreagens", bezieht sich auf ein Reagens, das in der Lage ist, eine Alkylgruppe auf eine nukleophile Stelle zu platzieren, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Alkylhalogenide, wie beispielsweise Methylbromid, Ethylbromid, n-Propylbromid, Methyljodid, Ethyljodid, n-Propyljodid, Dialkylsulfate wie beispielsweise Dimethylsulfat, Diethylsulfat, di-n-Propylsulfat; und Alkyl- oder Arylsulfonate wie beispielsweise Methyl-p-toluensulfonat, Ethylmethansulfonat, n-Propylmethansulfonat und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryl(niederalkyl)" bezieht sich auf ein Niederalkylradikal, das daran 1–3 aromatische Kohlenwasserstoffgruppen angeheftet hat, wie zum Beispiel Benzyl, Diphenylbenzyl, Trityl und Phenylethyl.
  • Der Ausdruck "Aryloxy" bezieht sich auf ein aromatisches Kohlenwasserstoffradikal, das mit dem Rest des Moleküls über eine Etherbindung verbunden ist (d. h., durch ein Sauerstoffatom), wie zum Beispiel Phenoxy.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf ein gesättigtes monozyklisches Kohlenwasserstoffradikal, das von drei bis acht Kohlenstoffatome in dem Ring hat und wahlweise substituiert ist mit zwischen ein und drei zusätzlichen Radikalen, gewählt aus Niederalkyl, Halo(niederalkyl), Niederalkoxy, Halogen. Beispiele von Cycloalkylradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Fluor-cyclopropyl, 2-Fluorcyclopropyl und 2-Aminocyclopropyl.
  • Der Ausdruck "Hydroxy-Schutzgruppen" ist im Fachgebiet gut bekannt und bezieht sich auf Substituenten auf funktionellen Hydroxygruppen von Verbindungen, die einer chemischen Umwandlung unterzogen werden, welche ungewünschte Reaktionen und Degradationen während einer Synthese verhindern (siehe zum Beispiel, T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991)). Beispiele von Hydroxy-Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Benzyloxycarbonyl, Acetyl oder eine substituierte Silylgruppe der Formel SiR8R9R10, worin R8, R9 und R10 gleich oder unterschiedlich sind, und jedes ist jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Phenyl-substituierte Alkylgruppe, in der der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, eine Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und worin mindestens eins von R8, R9 und R10 kein Wasserstoffatom ist; und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Niederalkenyl" bezieht sich auf ein gerade- oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal, das zwischen zwei und sechs Kohlenstoffatome enthält und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung besitzt. Beispiele von Niederalkenylradikalen schließen Vinyl, Allyl, 2- oder 3-Butenyl, 2-, 3- oder 4-Pentenyl, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl und isomere Formen davon ein.
  • Der Ausdruck "Niederalkoxy" bezieht sich auf ein Niederalkylradikal, das an den Rest des Moleküls über eine Etherbindung gebunden ist (d. h., durch ein Sauerstoffatom). Beispiele von Niederalkoxyradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methoxy und Ethyloxy.
  • Der Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf ein Alkylradikal, das ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl und Neopentyl.
  • Der Ausdruck "Alkylaryl" bezieht sich auf ein Arylgruppe, die Alkylsubstituenten hat, die an die Arylgruppe gebunden sind.
  • Der Ausdruck "substituiertes Alkylaryl" bezieht sich auf eine Alkylarylgruppe wie oben definiert, substituiert mit Substituenten wie beispielsweise Nitro, Alkyl, Amino, Halo, Alkoxy wie oben definiert, und dergleichen.
  • Der Ausdruck "geschütztes Hydroxy" bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, geschützt mit einer Hydroxyschutzgruppe, wie oben definiert.
  • Der Ausdruck "polares aprotisches Lösungsmittel" bezieht sich auf polare organische Lösungsmittel, denen ein leicht entferntes Proton fehlt, einschließlich, aber nicht begrenzt auf N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril oder Ethylacetat, und dergleichen.
  • Der Ausdruck "starke Alkalimetallbase" bezieht sich auf eine Alkalimetallbase, die eine schwache Konjugatsäure hat, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium t-Butoxid und dergleichen.
  • Der Ausdruck "substituiertes Aryl(niederalkyl)" bezieht sich auf einen Aryl(niederalkyl)Rest, wie oben definiert, der zwischen einem und drei Nicht-Wasserstoff-Ringsubstituenten hat, jeweils unabhängig gewählt aus Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl, Hydroxy-substituiertem Niederalkyl und (Niederalkyl)amino. Beispiele von substituierten Aryl(niederalkyl)Radikalen schließen 2-Fluorphenylmethyl, 4-Fluorphenylethyl und 2,4-Diflurophenylpropyl ein.
  • Das Verfahren der Erfindung umfaßt die Schritte Umwandlung eines Erythromycinderivats in ein 9-Oximderivat durch Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind. Zum Beispiel wird das Erythromycinderivat mit entweder Hydroxylamin und Base, freiem Hydroxylamin in Methanol oder Hydroxylamin und einer organischen Säure reagiert (siehe, z. B., U.S. Patent Nr. 5,274,085), dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Die Hydroxygruppe des 9-Oximderivats wird durch Reaktion mit einer Hydroxyschutzgruppe, oben beschrieben, geschützt, durch Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind. Die Hydroxygruppe des 9-Oximderivats kann auch durch Reaktion mit einer Verbindung der folgenden Formel geschützt werden:
    Figure 00090001
    worin R5, R6, R7 wie oben definiert sind, und R8 ist eine Gruppe der Formel -O-R9, worin R9 eine Alkylgruppe ist mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in einem Lösungsmittel in der Anwesenheit eines Katalysators unter Rühren, um eine Verbindung der Formel II zu ergeben. In dieser Reaktion ist die Menge der Verbindung von Formel (IV) 2 bis 20 Äquivalente, vorzugsweise 2 bis 10 Äquivalente, hinsichtlich des 9-Oximerythromycinderivats.
  • Beispiele der Verbindungen von Formel (IV) sind in U.S. Patent 4,990,602 beschrieben, welches hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Vorzugsweise wird die 9-O-Oximschutzgruppe gewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropylcyclohexylketal, 2-Chlorbenzyl, Tialkylsilyl, Acyl und Allylgruppen.
  • Beispiele des Lösungsmittels, das für die Reaktion von Erythromycin A 9-Oxim mit der Verbindung von Formel IV verwendet wird, sind Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran (THF), N,N-Dimethylformamid, Diemthylsulfoxid, Aceton, Acetonitril, Nitroethan, Toluen und dergleichen. Beispiele von Katalysatoren sind Salze, von tert-Aminen (z. B., Pyridin, Triethylamin und dergleichen) mit Salzsäure, Sulfonsäure, p-Toluensulfonsäure, Ameisensäure und dergleichen, vorzugsweise Pyridinsalzsäure und Pyridinium p-Toluensulfonat. Die Menge des Katalysators, der verwendet wird, ist ungefähr 1,5 bis ungefähr 5 Äquivalente, vorzugsweise von ungefähr 1,5 bis ungefähr 2 Äquivalente, bezüglich des Erythromycin A 9-Oxims. Die Reaktionstemperatur ist von 0°C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, aber gewöhnlich wird die Reaktion bei Raumtemperatur fortgesetzt.
  • Die N-Oxidation des 9-O-geschützten Oximerythromycinderivates wird durchgeführt durch Reagieren des 9-O-geschützten Oxims mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel. Beispiele von geeigneten Oxidationsmitteln schließen M-Chlorperoxybenzoesäure in Methylenchlorid, Peroxybenzoesäure in Benzen, Wasserstoffperoxid in Methanol, t-Butylhydroperoxid in der Anwesenheit von Vanadiumpentoxid und Kalziumcarbonat mit Ozon und dergleichen ein.
  • Die Menge an Oxidationsmittel variiert von 1,0 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise von 1,5 bis 2 Äquivalente, in Bezug auf die Erythromycin 9-Oxim Verbindung. Die Reaktionstemperatur ist von –20°C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, aber gewöhnlich werden die Reaktionen bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 5 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt.
  • Die so erhaltene Alkylierung der 3'-N-Oxidverbindung wird durchgeführt mit einem Alkylierungsreagenz in der Anwesenheit einer starken Alkalimetallbase in einem geeigneten gerührten oder bewegten polaren aprotischen Lösungsmittel, oder einer Mischung eines solchen polaren aprotischen Lösungsmittels, gehalten bei einer Reaktionstemperatur und für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um die Alkylierung zu bewirken, vorzugsweise von –15°C bis Raumtemperatur für einen Zeitraum von einer bis 8 Stunden. Die Alkylierungsmittel umfassen Methylbromid, Ethylbromid, n-Propylbromid, Methyljodid, Ethyljodid, n-Propylbromid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, di-n-Propylsulfat, Methyl-p-Toluensulfonat, Ethylmethansulfonat und n-Propylmethansulfonat ein. Die Menge an verwendetem Alkylierungsmittel ist von 1 bis 3 molaren Äquivalenten bezogen auf die 3'-N-Oxidverbindung. Die Alkalimetallbase ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallalkoxid. Beispiele der Alkalimetallbase schließen Natrium- und Kaliumhydrid, Natrium- und Kaliumhydroxid und Kalium t-Butoxid ein. Die Menge der Base, die verwendet wird, ist gewöhnlich 1 bis 2 Äquivalente bezogen auf die 3'-N-Oxidverbindung.
  • Das 3'-N-Oxid, 6-O-Alkyl, 9-O-Oximerythromycinderivat wird dann zu 3'-N-Dimethyl, 6-O-Alkyl, 9-O-Oxim reduziert durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 60°C für einen Zeitraum von ungefähr 1 bis ungefähr 48 Stunden durchgeführt. Beispiele von Reduktionsmitteln schließen Wasserstoff und Raney Nickel in Ethanol, Wasserstoff und Platinoxid, Natriumteleriumhydrid in Ethanol, Ameisensäure Essigsäureanhydrid in Methylenchlorid, Natrium-Nickel-Legierung und Kaliumhydroxid in Methanol, Tributylzinnhydrid in Tetrahydrofuran (THF), Samariumjodid in Dioxan, Hydroxylaminhydrochlorid in THF, Lithiumjodid in Dioxan, Eisennitrat, Zinn(IV)chlorid und Natriumjodid in Acetonitril, Bäcker-Hefe in Wasser, Eisensulfat in Methanol, Zink in Essigsäure und Wasser und dergleichen ein.
  • Die 9-O-Oximschutzgruppe wird leicht eliminiert, um die 9-Ketogruppe durch Desoximierung wiederherzustellen, was durchgeführt werden kann unter den Bedingungen wie in den Referenz Beispielen 1–3 von U.S. Patent 4,990,602 beschrieben, hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen.
  • Wenn die Verbindung der Erfindung mit einer Hydroxyschutzgruppe an der 4''-Position geschützt ist, wird eine solche Hydroxyschutzgruppe unter geeigneten Bedingungen, wie im Fachgebiet bekannt ist, eliminiert.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele, die zur Veranschaulichung und nicht zur Einschränkung der Erfindung bereitgestellt werden, werden dazu dienen, um das Verfahren und die Vorteile der Erfindung weiter zu veranschaulichen.
  • Wo Mischungen von Ausgangsmaterial verwendet werden, wird das Ausgangsmaterial in dem geeigneten Lösungsmittel verdünnt und durch HPLC analysiert, demgemäß eine exakte Schätzung jeder einzelnen Verbindung bereitgestellt wird. Eine ähnliche HPLC Analyse wurde an den Mischungen von Produkten durchgeführt, um eine exakte Schätzung jeder Produktverbindung bereitzustellen.
  • Abkürzungen
  • Bestimmte Abkürzungen werden wiederholt in der folgenden Beschreibung verwendet. Diese schließen folgende ein: DMSO für Dimethylsulfoxid; HPLC für Hochleistungsflüssigkeitschromatographie; IPCH Ketal für Isopropylcyclohexylketal; TEA für Triethylamin; THF für Tetrahydrofuran; TMS für Trimethylsilyl.
  • Beispiele 1–3 beschreiben die Herstellung von 9-O-geschütztes Oxim, 3'-N-O-Oxiderythromycin A Verbindungen. Die Ausgangsmaterialien, 9-O-geschützte Oximerythromycin A Derivate, wurden in diesen Beispielen hergestellt durch die Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, siehe zum Beispiel U.S. Patent 4,672,109.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Erythromycin A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim N-Oxid
  • Zu einer Suspension von Erythromycin A isopropylcyclohexyl Ketal Oxim (8,88 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (3,45 g) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der in einer 20% Lösung von NaHCO3 suspendiert wurde. Der Feststoff wurde gefiltert und in MeOH (100 ml) wiederaufgelöst und wurde dann mit 10% K2CO3 Lösung ausgefällt. Der Feststoff wurde gefiltert, mit H2O gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40°C über Nacht getrocknet, um 8,1 g von Erythromycin A Isopropyl-cyclohexyl Ketal Oxim N-Oxid als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum (APCI):
    [M + H]+/z = 905, MW = 904. 1H NMR (500 MHz, CDCl3); d (ppm) = 1.45 (3H, s, 6-CH3), 3.25 (3H, s, O-NCH3), 3.28 (3H, s, O-NCH3), 3.36 (3H, s, 3''-OCH3). 13C NMR (MeOH-d4); d (ppm) = 54.7 (O-NCH3), 57.8 (O-NCH3), 50.1 (3''-OCH3), 76.1 (6-C), 97.5 (1''-C), 103.1 (1'-C), 171.9 (9-C), 177.0 (1-C).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von Erythromycin A 9-O-(2Chlorbenzyl) Oxim
  • Zu einer gekühlten (~5°C) Lösung von Erythromycin A 9-Oxim (15 g) in Dimethylsulfoxid (25 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) wurden 2-Chlorbenzylchlorid (3,2 g) und 85% KOH (91,5 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 5–10°C für 3 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurde dann 40% wässerige Methylaminlösung (5 ml) hinzugefügt, die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt, Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt. Das Produkt wurde mit Isopropylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der mit Heptan verrieben, filtriert und getrocknet wurde, um 11 g von Erythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum (CI):
    [M + H]+/z = 873, MW = 872. 1H NMR (500 MHz, CDCl3); d (ppm) = 2.28 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.31 (3H, s, 3''-OCH3), 5.16 (2H, s, -OCH2). 13C NMR (CDCl3); d (ppm) = 40.2 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3''-OCH3), 73.0 (-OCH2).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von Erythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim N-Oxid
  • Zu einer Lösung von Erythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim (8,72 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (3,45 g) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1/2 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der in einer 20% Lösung von NaHCO3 suspendiert wurde. Der Feststoff wurde filtriert und in MeOH (100 ml) wiederaufgelöst, und wurde dann mit 10% K2CO3 Lösung ausgefällt. Der Feststoff wurde filtriert, mit H2O gewaschen und in einem Vakuumofen bei 4Pre0°C über Nacht getrocknet, um 8,5 g von Erythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim N-Oxid zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum (APCI):
    [M + H]+/z = 889, MW = 888. 1H NMR (500 MHz, CDCl3); d (ppm) = 1.41 (3H, s, 6-CH3), 3.21 (3H, s, O-NCH3), 3.23 (3H, s, O-NCH3), 3.37 (3H, s, 3''-OCH3), 5.16 (2H, s, -OCH2), 7.28–7.48 (4H, m, Ar). 13C NMR (CDCl3); d (ppm) = 54.3 (O-NCH3), 58.3 (O-NCH3), 50.1 (3''-OCH3), 75.9 (6-C), 97.8 (1''-C), 103.1 (1'-C), 130.2~137.0 (Ar-C), (173.0 (9-C), 177.4 (1-C).
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A isopropylcyclohexyl Ketal Oxim N-Oxid
  • Zu einer eisgekühlten (0~5°C) Lösung von Erythromycin A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim N-Oxid von Beispiel 1 (904 mg, 1 mmol) in einer Mischung von Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran (8 ml, 1 : 1 Mischung) wurde Kaliumhydrid (87% rein, 225 mg, 3,5 mmol) hinzugefügt, die Reaktionsmischung wurde bei 1~5°C für 20 Minuten gerührt. Methyljodid (0,22, 3,5 mmol) wurde dann hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 1~5°C für 1,5 Stunden gerührt und wurde in 50 ml halbgesättigte Natriumchloridlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrennt, kombiniert und gewaschen mit gesättigter Natriumchloridlösung, dann wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 956 mg des rohen 6-O-Methylerythromycin A isopropylcyclohexyl Ketal Oxim N-Oxids als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Die Struktur wurde durch Massenspektrum bestätigt: Massenspektrum (LC-MS):
    (LC-MS): [M + H]+/z = 919, MW = 918.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim N-Oxid
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von Erythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim N-Oxid, oben erhalten, (888 mg, 1 mmol), in einer Mischung von Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran (8 ml, 1 : 1 Mischung), wurde Kaliumhydroxid (87% rein, 193 mg, 3,0 mmol) hinzugefügt, die Reaktionsmischung wurde bei 1~5°C für 35 Minuten gerührt. Methyljodid (0,19, 3,0 mmol) wurde dann hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 1~5°C für 35 Minuten gerührt und wurde in 50 ml halbgesättigte Natriumchloridlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (3 × 50 m) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrennt, kombiniert und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 860 mg des rohen Produkts als einen weißen glasigen Feststoff zu ergeben, der in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird. Die Struktur wurde durch Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum (LC-MS):
    [M + H]+/z = 903, MW = 902.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim
  • Zu einer Lösung des rohen 6-O-Methylerythromycin A isopropylcyclohexyl Ketal Oxim N-Oxids (1,0 g) in Ethanol (30 ml) wurde Katalysator W4-Raney Ni hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde kräftig bei 40°C für 3,5 Stunden unter 0,345 bar (5 psi) Wasserstoffdruck geschüttelt, die Mischung wurde filtriert, der Katalysator wurde mit Ethanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde unter dem verminderten Druck konzentriert, um rohes 6-O-Methylerythromycin A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim als einen glasigen Feststoff zu ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie (100 : 2 : 1 Chloroform: Methanol : Triethylamin) gereinigt, um 438 mg von 6-O-Methylerythromycin A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum (FAB):
    [M + H]+/z = 903, MW = 902. 1H NMR (500 Hz, CDCl3); d (ppm) = 1.41 (3H, s, 6-CH3), 2.30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.11 (3H, 6-OCH3), 3.33 (3H, s, 3''-OCH3). 13C NMR (CDCl3); d (ppm) = 40.3 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3''-OCH3), 78.7 (6-C), 96.0 (1''-C), 102.7 (1'-C), 169.8 (9-C), 175.5 (1-C).
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzol) Oxim
  • Zu einer Lösung von 6-O-Methylerythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl)oxim N-Oxid, erhalten oben, (500 mg), in Ethanol (30 ml), wurde der Katalysator W4-Raney Ni hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde kräftig bei 40°C für 3,5 Stunden unter 5 psi (0,345 bar) Wasserstoffdruck geschüttelt, die Mischung wurde gefiltert, der Katalysator wurde mit Ethanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde unter dem verminderten Druck konzentriert, um das rohe 6-O-Methylerythromycin A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim als einen glasigen Feststoff zu ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie (100 : 2 : 1 Chloroform : Methanol : Triethylamin) gereinigt, um 205 mg von 6-O-Methylerythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum (LC-MS):
    [M + H]+/z = 887, MW = 886. 1H NMR (500 MHz, CDCl3); d (ppm) = 1.42 (3H, s, 6-CH3), 2.30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.00 (3H, s, 6-OCH3), 3.31 (3H, s, 3''-OCH3), 5.13 (2H, s, -OCH2), 7.10~7.51 (4H, m, Ar). 13C NMR (CDCl3); d (ppm) = 40.3 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3''-OCH3), 50.8 (6-OCH3), 72.6 (-OCH2), 78.7 (6-C), 96.0 (1''-C), 102.7 (1'-C); 126.5~135.7 (Ar-C), 171.0 (9-C), 175.5 (1-C).
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim
  • Zu einer Lösung von 6-O-Methylerythromycin A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim N-Oxid, erhalten oben (92 mg), in Isopropylalkohol (5 ml), wurde eine Lösung von Natriumbisulfid (200 mg) in H2O (1 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Der Isopropylalkohol wurde unter reduziertem Druck entfernt. Zu dem Feststoff wurde mehr H2O (10 ml) hinzugefügt, der weiße Feststoff wurde für 5 Minuten in H2O suspendiert, gefiltert und in dem Vakuumofen getrocknet, um 84 mg von 6-O-Methylerythromycin A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum (FAB):
    [M + H]+/z = 903, MW = 902. 1H NMR (500 MHz, CDCl3); d (ppm) = 1.41 (3H, s, 6-CH3), 2.30 (6H, 3'-N-(CH3)2), 3.11 (3H, 6-OCH3), 3.33 (3H, s, 3''-OCH3). 13C NMR (CDCl3); d (ppm) = 40.3 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3''-OCH3), 78.7 (6-C), 96.0 (1''-C), 102.7 (1'-C), 169.8 (9-C), 175.5 (1-C).
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzol) Oxim
  • Zu einer Lösung von 6-O-Methylerythromycin A 9 O-(2-Chlorbenzyl) Oxim N-Oxid, oben erhalten (451 mg), in Isopropylalkohol (15 ml), wurde einer Lösung von Natriumbisulfid (300 mg) in H2O (3 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in H2O gegossen, das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde abgetrennt, kombiniert, über Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um 440 mg von 6-O-Methylerythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum (LC-MS):
    [M + H]+/z = 887, MW = 886. 1H NMR (500 MHz, CDCl3); d (ppm) = 1.42 (3H, s, 6-CH3), 2.30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.00 (3H, s, 6-OCH3), 3.31 (3H, s, 3''-OCH3), 5.13 (2H, s, -OCH2), 7.10–7.51 (4H, m, Ar). 13C NMR (CDCl3); d (ppm) = 40.3 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3''-OCH3), 50.8 (6-OCH3), 72.6 (-OCH2), 78.7 (6-C), 96.0 (1''-C), 102.7 (1'-C), 126.5~135.7 (Ar-C), 171.0 (9-C), 175.5 (1-C).

Claims (12)

  1. Eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00190001
    worin R2 unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und R1 ist H; R3 ist eine Niederalkylgruppe; Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: a) einem Oxim mit der Formel N-O-R4, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkenylgruppe; einer Alkylarylgruppe; einer substituierten Alkylarylgruppe; einer Aryl(niederalkyl)gruppe, oder einer substituierten Aryl(niederalkyl)gruppe; oder b) einem Oxim mit der Formel:
    Figure 00190002
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl(niederalkyl)gruppe; oder R5 und R6 oder R5 und R7 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält; R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxymethylgruppe; oder R6 und R5 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält, oder R5 und R6 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe; und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl(niederalkyl)gruppe; oder R7 und R5 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält; oder R7 und R6 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe; mit der Bedingung, daß nur ein Paar von Substituenten (R5 und R6), (R5 und R7) oder (R6 und R7) zusammengenommen werden kann mit den Atomen, an die sie gebunden sind, um einen Ring wie oben definiert zu bilden; und Z ist Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy.
  2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R2 Wasserstoff ist.
  3. Die Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R4 2-Chlorbenzyl ist.
  4. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung 9-Isopropylcyclohexylketaloxim, 3'-N-Oxiderythromycin A ist.
  5. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00210001
    worin R2 unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und R1 ist H; R3 ist eine Niederalkylgruppe; Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: a) einem Oxim mit der Formel N-O-R4, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkenylgruppe; einer Alkylarylgruppe; einer substituierten Alkylarylgruppe; einer Aryl(niederalkyl)gruppe, oder einer substituierten Aryl(niederalkyl)gruppe; oder b) einem Oxim mit der Formel:
    Figure 00210002
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl(niederalkyl)gruppe; oder R5 und R6 oder R5 und R7 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält; R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxymethylgruppe; oder R6 und R5 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält, oder R5 und R6 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe; und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl(niederalkyl)gruppe; oder R7 und R5 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält; oder R7 und R6 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe; mit der Bedingang, daß nur ein Paar von Substituenten (R5 und R6), (R5 und R7) oder (R6 und R7) zusammengenommen werden kann mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, um einen Ring wie oben definiert zu bilden; und Z ist Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy; wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: a) Herstellen eins 9-O-geschützten Oximerythromycinderivats mit der Formel:
    Figure 00230001
    worin Y, R1, R2 und Z wie oben definiert sind; b) Oxidieren des 3'-N des 9-O-geschützten Oximerythromycinderivats, um eine Verbindung mit folgender Formel zu erhalten:
    Figure 00230002
    c) Alkylieren der 6-Hydroxygruppe der Verbindung von Formel (II) mit einem Alkylierungsmittel.
  6. Das Verfahren gemäß Anspruch 5, worin R2 Wasserstoff ist.
  7. Das Verfahren gemäß Anspruch 5, worin R4 2-Chlorbenzyl ist.
  8. Das Verfahren gemäß Anspruch 5, worin die Verbindung 9-Isopropylcyclohexylketaloxim, 3'-N-Oxiderythromycin A ist.
  9. Das Verfahren gemäß Anspruch 5, worin die Oxidation durchgeführt wird durch Reagieren des 9-O-geschützten Oxims mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von –20°C bis Rückflußtemperatur für einen Zeitraum von fünf Minuten bis 48 Stunden, und die Alkylierung wird durchgeführt mit einem Alkylierungsmittel in der Anwesenheit einer starken Alkalimetallbase in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur für einen Zeitraum, der ausreicht, um die Alkylierung zu bewirken.
  10. Das Verfahren gemäß Anspruch 9, worin die Alkylierung durchgeführt wird mit Methyljodid in der Anwesenheit von Kaliumhydroxid bei einer Temperatur von etwa –15°C bis Raumtemperatur für einen Zeitraum von ein bis 8 Stunden.
  11. Das Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die Verbindung 9-Isopropylcyclohexylketaloxim, 3'-N-Oxiderythromycin A ist.
  12. Ein Verfahren zur Herstellung von 6-O-Alkylerythromycin A aus einer Verbindung von Formel:
    Figure 00240001
    worin R2 unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, und R1 ist H; R3 ist eine Niederalkylgruppe; Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: a) einem Oxim mit der Formel N-O-R4, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkenylgruppe; einer Alkylarylgruppe; einer substituierten Alkylarylgruppe; einer Aryl(niederalkyl)gruppe, oder einer substituierten Aryl(niederalkyl)gruppe; oder b) einem Oxim mit der Formel:
    Figure 00250001
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl(niederalkyl)gruppe; oder R5 und R6 oder R5 und R7 und die Atome, an welche sie gebunden sind, werden zusammengenommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält, zu bilden; R6 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxymethylgruppe; oder R6 und R5 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält, oder R5 und R6 und die Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe; und R7 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Aryl(niederalkyl)gruppe; oder R7 und R5 und die Atome, an welche sie gebunden sind, werden zusammengenommen, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält, zu bilden; oder R7 und R6 und die Atome, an welche sie gebunden sind, werden zusammengenommen, um eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe zu bilden; mit der Bedingung, daß nur ein Paar von Substituenten (R5 und R6), (R5 und R7) oder (R6 und R7) zusammengenommen werden kann mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, um einen Ring wie oben definiert zu bilden; und Z ist Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: Eliminieren der 3'-N-Oxidgruppe, der 9-O-Oximschutzgruppe, und wahlweise Deprotektieren der 4''-Hydroxygruppe in den Verbindungen.
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