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Technisches Gebiet der
Erfindung
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf Erythromycinderivate, ein Verfahren zur Herstellung der gleichen
und deren Umwandlung in 6-O-Alkyl-Erythromycin-A. Genauer bezieht
sich die vorliegende Erfindung auf 3'-N-Oxid, 3'-Dimethylamin,
9-Oxim-Erythromycin-A-Derivate und ihre Verwendung in der Herstellung
von 6-O-Alkyl-Erythromycin-A.
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Hintergrund der Erfindung
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6-O-Methyl-Erythromycin-A (Clarithromycin),
unten gezeigt, ist ein wirksames Macrolid-Antibiotikum, offenbart
in U.S. Patent Nr. 4,331,803.
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Allgemein kann das Verfahren zur
Herstellung von Clarithromycin als ein Vier-Schritt-Verfahren gedacht
werden, beginnend mit Erythromycin-A als dem Ausgangsmaterial:
Schritt
1: wahlweises Umwandeln der 9-Oxo-Gruppe zu einem Oxim;
Schritt
2: Schützen
der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen;
Schritt 3: Methylieren
der 6-Hydroxylgruppe;
Schritt 4: Deprotektieren an den 2'-, 4''- und 9-Positionen.
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Eine Vielfalt an Mitteln zur Herstellung
von 6-O-Methyl-Erythromycin-A
wurde beschrieben. 6-O-Methyl-Erythromycin-A kann hergestellt werden
durch Methylierung eines 2'-O-3'-N-Dibenzyloxycarbonyl-des-N-methylderivats
von Erythromycin-A (U.S. Patent Nr. 4,331,803). 6-O-Methyl-Erythromycin-A
kann auch hergestellt werden aus 9-Oxim-Erythromycin-A-Derivaten
(Siehe, z. B., U.S. Patent Nrn. 5,274,085; 4,680,386; 4,668,776;
4,670,549 und 4,672,109 und Europäische Patentanmeldung 0260938
A2).
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In diesen Berichten, die sich auf
9-Oxim-Erythromycin-A-Derivate
beziehen, wird das Oxim während der
Methylierung mit einer 2-Alkenylgruppe (U.S. Patent Nrn. 4,670,549
und 4,668,776) einem Benzyl oder substituierten Benzylgruppe (U.S.
Patentn Nrn. 4,680,386 und 4,670,549) oder einem Anteil, gewählt aus
der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, substituiertem Alkyl, Niederalkenyl,
Aryl substituiertem Methyl, substituiertem Oxalkyl und substituiertem
Thiomethyl (U.S. Patent Nr. 4,672,109) geschützt.
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Die existierenden Verfahren für die Herstellung
von 6-O-Methyl-Erythromycin-A
haben Nachteile. Beispielsweise führt das Unterlassen des Schutzes
der 2'-OH-Gruppe
zu der ungewünschten
Methylierung dieser Gruppe. Die existierenden Verfahren zum Schutz
der 2'-OH-Gruppe
sind unbefriedigend, weil diese Verfahren auch den Schutz des 3'-Stickstoffs erfordern.
U.S. Patent Nr. 4,680,386 offenbart den Schutz der 2'-OH-Gruppe mit einem
Benzyloxycarbonylanteil. Unter solchen Umständen jedoch wird der 3'-Stickstoff auch
der N-Demethylierung unterzogen, gefolgt von der N-Benzyloxycarbonylbildung.
Diese 3'-N-Benzyloxycarbonylgruppe muß deprotektiert
werden nach der 6-O-Methylierung.
Die 3'-Dimethylaminogruppe
wird nach der 6-O-Methylierung
durch N-Methylierung regeneriert. U.S. Patent Nr. 4,670,549 offenbart
den Schutz der 2'-OH-Gruppe als
ein Benzyl oder einen ähnlichen
Substituenten. Unter diesen Umständen
muß die
3'-Stickstoffgruppe
auch als ein quaternäres
Salz geschützt werden.
Dieses quaternäre
Salz muß entfernt
werden nach der 6-O-Methylierung,
um die 3'-Dimethylaminogruppe
zu regenerieren. Als ein weiteres Beispiel erfordert die Verwendung von
Benzyloxycarbonylgruppen zum Schutz der 2'-Hydroxygruppe (U.S. Patent Nr. 4,331,803)
große
Mengen an Benzylchlorformat, das äußerst reizend und toxisch ist.
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Es besteht weiterhin ein Bedürfnis, ein
schnelles, effizientes Verfahren zur Herstellung von 6-O-Alkyl-Erythromycin-Verbindungen
bereitzustellen, das milde, neutrale, synthetische Bedingungen verwendet. Insbesondere
ist es wünschenswert
ein Verfahren bereitzustellen, das nicht den Schutz der 2'-Hydroxygruppe erfordert.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die Erfindung bezieht sich auf neue
3'-N-Oxid, 3'-N-Dimethylamin, 9-Oxim,
6-O-Alkyl-Erythromycin-A-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung
dergleichen und deren Verwendung in der Herstellung von 6-O-Alkyl-Erythromycin-A.
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In einem Aspekt bezieht sich die
vorliegende Erfindung auf eine Verbindung mit folgender Formel:
worin R
2 unabhängig Wasserstoff
oder eine Hydroxy-Schutzgruppe
ist, und R
1 ist H,
R
3 ist
eine Niederalkylgruppe;
Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend
aus:
- a) einem Oxim mit der Formel: N-O-R4, worin
R4 gewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus:
einer Niederalkylgruppe;
einer
Alkylarylgruppe;
einer substituierten Alkylarylgruppe;
einer
Aryl(niederalkyl)gruppe, oder
einer substituierten Aryl(niederalkyl)gruppe;
oder
- b) einem Oxim mit der Formel: worin
R5 gewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus:
einer Niederalkylgruppe,
einer
Cycloalkylgruppe,
einer Phenylgruppe,
einer Aryl(niederalkyl)gruppe;
oder
R5 und R6 oder R5 und R7 und die
Atome, an welche sie gebunden sind bilden zusammengenommen einen
5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält;
R6 ist gewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
einer Niederalkylgruppe,
einer
Niederalkoxymethylgruppe;
oder R6 und
R5 und die Atome, an welche sie gebunden
sind, bilden zusammengenommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der
ein Sauerstoffatom enthält,
oder
R5 und R6 und die
Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen eine
5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe; und
R7 ist
gewählt
aus der Gruppe bestehend aus:
einem Wasserstoffatom,
einer
Niederalkylgruppe,
einer Phenylgruppe,
einer Aryl(niederalkyl)gruppe;
oder
R7 und R5 und die
Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen einen
5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein Sauerstoffatom enthält;
oder
R7 und R6 und die
Atome, an welche sie gebunden sind, bilden zusammengenommen eine
5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe;
mit der Bedingung, daß nur ein
Paar von Substituenten (R5 und R6), (R5 und R7) oder (R6 und R7) mit den Atomen, an welche sie gebunden
sind, zusammengenommen werden können,
um einen Ring zu bilden wie oben definiert; und
Z ist Wasserstoff,
Hydroxy oder geschütztes
Hydroxy.
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In einem anderen Aspekt bezieht sich
die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
von Formel (I), das folgende Schritte umfaßt:
- a)
Herstellen eines 9-O-geschützten
Oximderivats der Verbindung mit der Formel: worin Y, R1,
R2 und Z wie oben definiert sind; und
- b) Oxidieren des 3'-N
von dem 9-O-geschützten
Oximderivat, um eine Verbindung mit der folgenden Formel zu erhalten:
und
- c) Alkylieren der 6-Hydroxygruppe der Verbindung von Formel
(III) mit einem Alkylierungsmittel.
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In einem anderen Aspekt betrifft
die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 6-O-Alkylerythromycin
A, das folgendes umfaßt:
Eliminieren
der 3'-N-Oxidgruppe,
der 9-O-Oximschutzgruppe und wahlweise Deprotektieren der 2'- und 4''-Hydroxygruppen in der Verbindung von
Formel (I).
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Die Verbindungen der Erfindung sind
nützliche
Schlüsselintermediate
in der Herstellung von 6-O-Alkylerythromycin
A Derivaten. Das Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung
und ihre nachfolgende Umwandlung in 6-O-Alkylerythromycine liefert
ein effizientes Verfahren, welches die Notwendigkeit zum Schutz
der 2'-OH Gruppe
beseitigt, und welches es leicht macht, die N-Oxidfunktionalität unter
milden Bedingungen einzuführen
und zu entfernen. Die 6-O-Alkylerythromycine
sind bekannte antibakterielle Wirkstoffe.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Definitionen
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Eine Anzahl von definierten Ausdrücken werden
hierin verwendet, um besondere Elemente der vorliegenden Erfindung
zu bezeichnen. Wenn sie so verwendet werden, sind folgende Bedeutungen
beabsichtigt:
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Der Ausdruck "Erythromycinderivate" bezieht sich auf Erythromycin A, das
keine Substituentengruppe hat oder das übliche Substituentengruppen
hat, in der organischen Synthese, anstelle der Wasserstoffatome der
2'- und 4'-Hydroxygruppen.
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Der Ausdruck "Alkyl", bezieht sich auf gesättigte,
gerade- oder verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen einem und zehn Kohlenstoffatomen
enthalten, einschließlich,
aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
tert-Butyl und Neopentyl.
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Der Ausdruck "Alkylierungsreagens", bezieht sich auf ein Reagens, das
in der Lage ist, eine Alkylgruppe auf eine nukleophile Stelle zu
platzieren, einschließlich,
aber nicht begrenzt auf Alkylhalogenide, wie beispielsweise Methylbromid,
Ethylbromid, n-Propylbromid, Methyljodid, Ethyljodid, n-Propyljodid, Dialkylsulfate wie
beispielsweise Dimethylsulfat, Diethylsulfat, di-n-Propylsulfat;
und Alkyl- oder Arylsulfonate wie beispielsweise Methyl-p-toluensulfonat,
Ethylmethansulfonat, n-Propylmethansulfonat und dergleichen.
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Der Ausdruck "Aryl(niederalkyl)" bezieht sich auf ein Niederalkylradikal,
das daran 1–3
aromatische Kohlenwasserstoffgruppen angeheftet hat, wie zum Beispiel
Benzyl, Diphenylbenzyl, Trityl und Phenylethyl.
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Der Ausdruck "Aryloxy" bezieht sich auf ein aromatisches Kohlenwasserstoffradikal,
das mit dem Rest des Moleküls über eine
Etherbindung verbunden ist (d. h., durch ein Sauerstoffatom), wie
zum Beispiel Phenoxy.
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Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf ein gesättigtes
monozyklisches Kohlenwasserstoffradikal, das von drei bis acht Kohlenstoffatome
in dem Ring hat und wahlweise substituiert ist mit zwischen ein
und drei zusätzlichen
Radikalen, gewählt
aus Niederalkyl, Halo(niederalkyl), Niederalkoxy, Halogen. Beispiele
von Cycloalkylradikalen schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Fluor-cyclopropyl, 2-Fluorcyclopropyl
und 2-Aminocyclopropyl.
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Der Ausdruck "Hydroxy-Schutzgruppen" ist im Fachgebiet
gut bekannt und bezieht sich auf Substituenten auf funktionellen
Hydroxygruppen von Verbindungen, die einer chemischen Umwandlung
unterzogen werden, welche ungewünschte
Reaktionen und Degradationen während
einer Synthese verhindern (siehe zum Beispiel, T. H. Greene und
P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe,
John Wiley & Sons,
New York (1991)). Beispiele von Hydroxy-Schutzgruppen schließen ein,
sind aber nicht begrenzt auf Benzyloxycarbonyl, Acetyl oder eine
substituierte Silylgruppe der Formel SiR8R9R10, worin R8, R9 und R10 gleich oder unterschiedlich sind, und
jedes ist jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine
Phenyl-substituierte
Alkylgruppe, in der der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat,
eine Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
oder eine Niederalkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und
worin mindestens eins von R8, R9 und
R10 kein Wasserstoffatom ist; und dergleichen.
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Der Ausdruck "Niederalkenyl" bezieht sich auf ein gerade- oder verzweigtkettiges
Kohlenwasserstoffradikal, das zwischen zwei und sechs Kohlenstoffatome
enthält
und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung besitzt.
Beispiele von Niederalkenylradikalen schließen Vinyl, Allyl, 2- oder 3-Butenyl, 2-, 3- oder
4-Pentenyl, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl und isomere Formen davon ein.
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Der Ausdruck "Niederalkoxy" bezieht sich auf ein Niederalkylradikal,
das an den Rest des Moleküls über eine
Etherbindung gebunden ist (d. h., durch ein Sauerstoffatom). Beispiele
von Niederalkoxyradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf Methoxy und Ethyloxy.
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Der Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf ein Alkylradikal,
das ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, einschließlich, aber
nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl
und Neopentyl.
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Der Ausdruck "Alkylaryl" bezieht sich auf ein Arylgruppe, die
Alkylsubstituenten hat, die an die Arylgruppe gebunden sind.
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Der Ausdruck "substituiertes Alkylaryl" bezieht sich auf
eine Alkylarylgruppe wie oben definiert, substituiert mit Substituenten
wie beispielsweise Nitro, Alkyl, Amino, Halo, Alkoxy wie oben definiert,
und dergleichen.
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Der Ausdruck "geschütztes Hydroxy" bezieht sich auf
eine Hydroxygruppe, geschützt
mit einer Hydroxyschutzgruppe, wie oben definiert.
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Der Ausdruck "polares aprotisches Lösungsmittel" bezieht sich auf
polare organische Lösungsmittel, denen
ein leicht entferntes Proton fehlt, einschließlich, aber nicht begrenzt
auf N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidon,
Hexamethylphosphorsäuretriamid,
Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril
oder Ethylacetat, und dergleichen.
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Der Ausdruck "starke Alkalimetallbase" bezieht sich auf
eine Alkalimetallbase, die eine schwache Konjugatsäure hat,
einschließlich,
aber nicht begrenzt auf Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid,
Kaliumhydrid, Kalium t-Butoxid und dergleichen.
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Der Ausdruck "substituiertes Aryl(niederalkyl)" bezieht sich auf
einen Aryl(niederalkyl)Rest, wie oben definiert, der zwischen einem
und drei Nicht-Wasserstoff-Ringsubstituenten hat, jeweils unabhängig gewählt aus
Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl, Hydroxy-substituiertem Niederalkyl
und (Niederalkyl)amino. Beispiele von substituierten Aryl(niederalkyl)Radikalen
schließen
2-Fluorphenylmethyl, 4-Fluorphenylethyl
und 2,4-Diflurophenylpropyl ein.
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Das Verfahren der Erfindung umfaßt die Schritte
Umwandlung eines Erythromycinderivats in ein 9-Oximderivat durch
Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind. Zum Beispiel wird das
Erythromycinderivat mit entweder Hydroxylamin und Base, freiem Hydroxylamin
in Methanol oder Hydroxylamin und einer organischen Säure reagiert
(siehe, z. B., U.S. Patent Nr. 5,274,085), dessen Offenbarung hierin
durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
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Die Hydroxygruppe des 9-Oximderivats
wird durch Reaktion mit einer Hydroxyschutzgruppe, oben beschrieben,
geschützt,
durch Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind. Die Hydroxygruppe
des 9-Oximderivats kann auch durch Reaktion mit einer Verbindung
der folgenden Formel geschützt
werden:
worin R
5,
R
6, R
7 wie oben
definiert sind, und R
8 ist eine Gruppe der
Formel -O-R
9, worin R
9 eine
Alkylgruppe ist mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in einem Lösungsmittel
in der Anwesenheit eines Katalysators unter Rühren, um eine Verbindung der
Formel II zu ergeben. In dieser Reaktion ist die Menge der Verbindung
von Formel (IV) 2 bis 20 Äquivalente,
vorzugsweise 2 bis 10 Äquivalente,
hinsichtlich des 9-Oximerythromycinderivats.
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Beispiele der Verbindungen von Formel
(IV) sind in U.S. Patent 4,990,602 beschrieben, welches hierin durch
die Bezugnahme eingeschlossen ist. Vorzugsweise wird die 9-O-Oximschutzgruppe
gewählt
aus der Gruppe bestehend aus Isopropylcyclohexylketal, 2-Chlorbenzyl,
Tialkylsilyl, Acyl und Allylgruppen.
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Beispiele des Lösungsmittels, das für die Reaktion
von Erythromycin A 9-Oxim mit der Verbindung von Formel IV verwendet
wird, sind Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran (THF), N,N-Dimethylformamid, Diemthylsulfoxid,
Aceton, Acetonitril, Nitroethan, Toluen und dergleichen. Beispiele
von Katalysatoren sind Salze, von tert-Aminen (z. B., Pyridin, Triethylamin
und dergleichen) mit Salzsäure,
Sulfonsäure,
p-Toluensulfonsäure,
Ameisensäure
und dergleichen, vorzugsweise Pyridinsalzsäure und Pyridinium p-Toluensulfonat. Die
Menge des Katalysators, der verwendet wird, ist ungefähr 1,5 bis
ungefähr
5 Äquivalente,
vorzugsweise von ungefähr
1,5 bis ungefähr
2 Äquivalente,
bezüglich
des Erythromycin A 9-Oxims. Die Reaktionstemperatur ist von 0°C bis Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels,
aber gewöhnlich
wird die Reaktion bei Raumtemperatur fortgesetzt.
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Die N-Oxidation des 9-O-geschützten Oximerythromycinderivates
wird durchgeführt
durch Reagieren des 9-O-geschützten
Oxims mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem geeigneten
Lösungsmittel.
Beispiele von geeigneten Oxidationsmitteln schließen M-Chlorperoxybenzoesäure in Methylenchlorid,
Peroxybenzoesäure
in Benzen, Wasserstoffperoxid in Methanol, t-Butylhydroperoxid in
der Anwesenheit von Vanadiumpentoxid und Kalziumcarbonat mit Ozon
und dergleichen ein.
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Die Menge an Oxidationsmittel variiert
von 1,0 bis 10 Äquivalente,
vorzugsweise von 1,5 bis 2 Äquivalente,
in Bezug auf die Erythromycin 9-Oxim Verbindung. Die Reaktionstemperatur
ist von –20°C bis Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels,
aber gewöhnlich
werden die Reaktionen bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 5 Minuten
bis 48 Stunden durchgeführt.
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Die so erhaltene Alkylierung der
3'-N-Oxidverbindung
wird durchgeführt
mit einem Alkylierungsreagenz in der Anwesenheit einer starken Alkalimetallbase
in einem geeigneten gerührten
oder bewegten polaren aprotischen Lösungsmittel, oder einer Mischung
eines solchen polaren aprotischen Lösungsmittels, gehalten bei
einer Reaktionstemperatur und für
einen Zeitraum, der ausreichend ist, um die Alkylierung zu bewirken, vorzugsweise
von –15°C bis Raumtemperatur
für einen
Zeitraum von einer bis 8 Stunden. Die Alkylierungsmittel umfassen
Methylbromid, Ethylbromid, n-Propylbromid, Methyljodid, Ethyljodid,
n-Propylbromid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, di-n-Propylsulfat, Methyl-p-Toluensulfonat,
Ethylmethansulfonat und n-Propylmethansulfonat ein. Die Menge an
verwendetem Alkylierungsmittel ist von 1 bis 3 molaren Äquivalenten
bezogen auf die 3'-N-Oxidverbindung.
Die Alkalimetallbase ist gewählt
aus der Gruppe bestehend aus einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxid
oder Alkalimetallalkoxid. Beispiele der Alkalimetallbase schließen Natrium-
und Kaliumhydrid, Natrium- und
Kaliumhydroxid und Kalium t-Butoxid ein. Die Menge der Base, die
verwendet wird, ist gewöhnlich
1 bis 2 Äquivalente
bezogen auf die 3'-N-Oxidverbindung.
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Das 3'-N-Oxid, 6-O-Alkyl, 9-O-Oximerythromycinderivat
wird dann zu 3'-N-Dimethyl,
6-O-Alkyl, 9-O-Oxim reduziert durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel
in einem geeigneten Lösungsmittel.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 60°C für einen Zeitraum von ungefähr 1 bis
ungefähr
48 Stunden durchgeführt.
Beispiele von Reduktionsmitteln schließen Wasserstoff und Raney Nickel
in Ethanol, Wasserstoff und Platinoxid, Natriumteleriumhydrid in
Ethanol, Ameisensäure
Essigsäureanhydrid
in Methylenchlorid, Natrium-Nickel-Legierung und Kaliumhydroxid
in Methanol, Tributylzinnhydrid in Tetrahydrofuran (THF), Samariumjodid
in Dioxan, Hydroxylaminhydrochlorid in THF, Lithiumjodid in Dioxan,
Eisennitrat, Zinn(IV)chlorid und Natriumjodid in Acetonitril, Bäcker-Hefe
in Wasser, Eisensulfat in Methanol, Zink in Essigsäure und
Wasser und dergleichen ein.
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Die 9-O-Oximschutzgruppe wird leicht
eliminiert, um die 9-Ketogruppe
durch Desoximierung wiederherzustellen, was durchgeführt werden
kann unter den Bedingungen wie in den Referenz Beispielen 1–3 von U.S.
Patent 4,990,602 beschrieben, hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen.
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Wenn die Verbindung der Erfindung
mit einer Hydroxyschutzgruppe an der 4''-Position
geschützt
ist, wird eine solche Hydroxyschutzgruppe unter geeigneten Bedingungen,
wie im Fachgebiet bekannt ist, eliminiert.
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Beispiele
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Die folgenden Beispiele, die zur
Veranschaulichung und nicht zur Einschränkung der Erfindung bereitgestellt
werden, werden dazu dienen, um das Verfahren und die Vorteile der
Erfindung weiter zu veranschaulichen.
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Wo Mischungen von Ausgangsmaterial
verwendet werden, wird das Ausgangsmaterial in dem geeigneten Lösungsmittel
verdünnt
und durch HPLC analysiert, demgemäß eine exakte Schätzung jeder
einzelnen Verbindung bereitgestellt wird. Eine ähnliche HPLC Analyse wurde
an den Mischungen von Produkten durchgeführt, um eine exakte Schätzung jeder
Produktverbindung bereitzustellen.
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Abkürzungen
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Bestimmte Abkürzungen werden wiederholt in
der folgenden Beschreibung verwendet. Diese schließen folgende
ein: DMSO für
Dimethylsulfoxid; HPLC für
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie;
IPCH Ketal für
Isopropylcyclohexylketal; TEA für
Triethylamin; THF für
Tetrahydrofuran; TMS für
Trimethylsilyl.
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Beispiele 1–3 beschreiben die Herstellung
von 9-O-geschütztes Oxim,
3'-N-O-Oxiderythromycin
A Verbindungen. Die Ausgangsmaterialien, 9-O-geschützte Oximerythromycin
A Derivate, wurden in diesen Beispielen hergestellt durch die Verfahren,
die im Fachgebiet bekannt sind, siehe zum Beispiel U.S. Patent 4,672,109.
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Beispiel 1
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Herstellung von Erythromycin
A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim N-Oxid
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Zu einer Suspension von Erythromycin
A isopropylcyclohexyl Ketal Oxim (8,88 g, 10 mmol) in Methylenchlorid
(100 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (3,45
g) hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen weißen Feststoff
zu ergeben, der in einer 20% Lösung
von NaHCO3 suspendiert wurde. Der Feststoff
wurde gefiltert und in MeOH (100 ml) wiederaufgelöst und wurde
dann mit 10% K2CO3 Lösung ausgefällt. Der
Feststoff wurde gefiltert, mit H2O gewaschen
und in einem Vakuumofen bei 40°C über Nacht
getrocknet, um 8,1 g von Erythromycin A Isopropyl-cyclohexyl Ketal
Oxim N-Oxid als einen weißen
Feststoff zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum
bestätigt.
Massenspektrum (APCI):
[M + H]+/z = 905, MW = 904. 1H NMR (500
MHz, CDCl3); d (ppm) = 1.45 (3H, s, 6-CH3), 3.25 (3H, s, O-NCH3), 3.28
(3H, s, O-NCH3), 3.36 (3H, s, 3''-OCH3). 13C
NMR (MeOH-d4); d (ppm) = 54.7 (O-NCH3),
57.8 (O-NCH3), 50.1 (3''-OCH3), 76.1 (6-C), 97.5 (1''-C),
103.1 (1'-C), 171.9
(9-C), 177.0 (1-C).
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Beispiel 2
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Herstellung von Erythromycin
A 9-O-(2Chlorbenzyl) Oxim
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Zu einer gekühlten (~5°C) Lösung von Erythromycin A 9-Oxim
(15 g) in Dimethylsulfoxid (25 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) wurden
2-Chlorbenzylchlorid (3,2 g) und 85% KOH (91,5 g) hinzugefügt. Die
Mischung wurde bei 5–10°C für 3 Stunden
gerührt.
Zu der Mischung wurde dann 40% wässerige
Methylaminlösung
(5 ml) hinzugefügt,
die Mischung wurde für
10 Minuten gerührt,
Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt.
Das Produkt wurde mit Isopropylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (2 × 100
ml) gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und unter Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der
mit Heptan verrieben, filtriert und getrocknet wurde, um 11 g von
Erythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim als einen weißen Feststoff
zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum
(CI):
[M + H]+/z = 873, MW = 872. 1H NMR (500 MHz, CDCl3); d (ppm) = 2.28 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.31 (3H, s, 3''-OCH3), 5.16 (2H, s, -OCH2).
13C NMR (CDCl3); d (ppm) = 40.2 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3''-OCH3), 73.0 (-OCH2).
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Beispiel 3
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Herstellung von Erythromycin
A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim N-Oxid
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Zu einer Lösung von Erythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl)
Oxim (8,72 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (3,45
g) hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1/2 Stunde gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen weißen Feststoff
zu ergeben, der in einer 20% Lösung
von NaHCO3 suspendiert wurde. Der Feststoff
wurde filtriert und in MeOH (100 ml) wiederaufgelöst, und
wurde dann mit 10% K2CO3 Lösung ausgefällt. Der
Feststoff wurde filtriert, mit H2O gewaschen
und in einem Vakuumofen bei 4Pre0°C über Nacht
getrocknet, um 8,5 g von Erythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim
N-Oxid zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum
bestätigt.
Massenspektrum (APCI):
[M + H]+/z = 889, MW = 888. 1H NMR (500
MHz, CDCl3); d (ppm) = 1.41 (3H, s, 6-CH3), 3.21 (3H, s, O-NCH3), 3.23
(3H, s, O-NCH3), 3.37 (3H, s, 3''-OCH3), 5.16 (2H, s, -OCH2),
7.28–7.48
(4H, m, Ar). 13C NMR (CDCl3); d (ppm) =
54.3 (O-NCH3), 58.3 (O-NCH3),
50.1 (3''-OCH3),
75.9 (6-C), 97.8
(1''-C), 103.1 (1'-C), 130.2~137.0 (Ar-C),
(173.0 (9-C), 177.4 (1-C).
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Beispiel 4
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Herstellung von 6-O-Methylerythromycin
A isopropylcyclohexyl Ketal Oxim N-Oxid
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Zu einer eisgekühlten (0~5°C) Lösung von Erythromycin A Isopropylcyclohexyl
Ketal Oxim N-Oxid von Beispiel 1 (904 mg, 1 mmol) in einer Mischung
von Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran (8 ml, 1 : 1 Mischung) wurde
Kaliumhydrid (87% rein, 225 mg, 3,5 mmol) hinzugefügt, die
Reaktionsmischung wurde bei 1~5°C
für 20
Minuten gerührt.
Methyljodid (0,22, 3,5 mmol) wurde dann hinzugefügt. Die resultierende Mischung
wurde bei 1~5°C
für 1,5
Stunden gerührt
und wurde in 50 ml halbgesättigte
Natriumchloridlösung
gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen
Schichten wurden getrennt, kombiniert und gewaschen mit gesättigter
Natriumchloridlösung,
dann wurde über
Na2SO4 getrocknet
und unter vermindertem Druck konzentriert, um 956 mg des rohen 6-O-Methylerythromycin
A isopropylcyclohexyl Ketal Oxim N-Oxids als einen leicht gelben
Feststoff zu ergeben, der im nächsten
Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Die Struktur wurde
durch Massenspektrum bestätigt:
Massenspektrum (LC-MS):
(LC-MS): [M + H]+/z = 919, MW = 918.
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Beispiel 5
-
Herstellung von 6-O-Methylerythromycin
A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim N-Oxid
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Zu einer eisgekühlten Lösung von Erythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim
N-Oxid, oben erhalten, (888 mg, 1 mmol), in einer Mischung von Dimethylsulfoxid
und Tetrahydrofuran (8 ml, 1 : 1 Mischung), wurde Kaliumhydroxid
(87% rein, 193 mg, 3,0 mmol) hinzugefügt, die Reaktionsmischung wurde
bei 1~5°C
für 35
Minuten gerührt.
Methyljodid (0,19, 3,0 mmol) wurde dann hinzugefügt. Die resultierende Mischung
wurde bei 1~5°C
für 35
Minuten gerührt
und wurde in 50 ml halbgesättigte
Natriumchloridlösung
gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (3 × 50 m) extrahiert. Die organischen
Schichten wurden getrennt, kombiniert und mit gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen, dann wurde über
Na2SO4 getrocknet
und unter vermindertem Druck konzentriert, um 860 mg des rohen Produkts
als einen weißen
glasigen Feststoff zu ergeben, der in dem nächsten Schritt ohne weitere
Reinigung verwendet wird. Die Struktur wurde durch Massenspektrum
bestätigt. Massenspektrum
(LC-MS):
[M + H]+/z = 903, MW = 902.
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Beispiel 6
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Herstellung von 6-O-Methylerythromycin
A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim
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Zu einer Lösung des rohen 6-O-Methylerythromycin
A isopropylcyclohexyl Ketal Oxim N-Oxids (1,0 g) in Ethanol (30
ml) wurde Katalysator W4-Raney Ni hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde
kräftig
bei 40°C für 3,5 Stunden
unter 0,345 bar (5 psi) Wasserstoffdruck geschüttelt, die Mischung wurde filtriert,
der Katalysator wurde mit Ethanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat
wurde unter dem verminderten Druck konzentriert, um rohes 6-O-Methylerythromycin
A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim als einen glasigen Feststoff zu
ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie (100 :
2 : 1 Chloroform: Methanol : Triethylamin) gereinigt, um 438 mg
von 6-O-Methylerythromycin
A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die
Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum (FAB):
[M
+ H]+/z = 903, MW = 902. 1H NMR (500 Hz, CDCl3);
d (ppm) = 1.41 (3H, s, 6-CH3), 2.30 (6H,
s, 3'-N-(CH3)2), 3.11 (3H, 6-OCH3), 3.33 (3H, s, 3''-OCH3). 13C NMR (CDCl3);
d (ppm) = 40.3 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3''-OCH3), 78.7
(6-C), 96.0 (1''-C), 102.7 (1'-C), 169.8 (9-C), 175.5 (1-C).
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Beispiel 7
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Herstellung von 6-O-Methylerythromycin
A 9-O-(2-Chlorbenzol) Oxim
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Zu einer Lösung von 6-O-Methylerythromycin
A 9-O-(2-Chlorbenzyl)oxim
N-Oxid, erhalten oben, (500 mg), in Ethanol (30 ml), wurde der Katalysator
W4-Raney Ni hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde kräftig bei
40°C für 3,5 Stunden
unter 5 psi (0,345 bar) Wasserstoffdruck geschüttelt, die Mischung wurde gefiltert, der
Katalysator wurde mit Ethanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat
wurde unter dem verminderten Druck konzentriert, um das rohe 6-O-Methylerythromycin
A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim als einen glasigen Feststoff zu
ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie (100 :
2 : 1 Chloroform : Methanol : Triethylamin) gereinigt, um 205 mg
von 6-O-Methylerythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim als einen weißen Feststoff
zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum (LC-MS):
[M
+ H]+/z = 887, MW = 886. 1H NMR (500 MHz, CDCl3);
d (ppm) = 1.42 (3H, s, 6-CH3), 2.30 (6H,
s, 3'-N-(CH3)2), 3.00 (3H, s,
6-OCH3), 3.31 (3H, s, 3''-OCH3),
5.13 (2H, s, -OCH2), 7.10~7.51 (4H, m, Ar).
13C NMR (CDCl3); d (ppm) = 40.3 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3''-OCH3), 50.8 (6-OCH3),
72.6 (-OCH2), 78.7 (6-C), 96.0 (1''-C), 102.7 (1'-C); 126.5~135.7 (Ar-C), 171.0 (9-C),
175.5 (1-C).
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Beispiel 8
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Herstellung von 6-O-Methylerythromycin
A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim
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Zu einer Lösung von 6-O-Methylerythromycin
A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim N-Oxid, erhalten oben (92 mg),
in Isopropylalkohol (5 ml), wurde eine Lösung von Natriumbisulfid (200
mg) in H2O (1 ml) hinzugefügt. Die
Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Der
Isopropylalkohol wurde unter reduziertem Druck entfernt. Zu dem
Feststoff wurde mehr H2O (10 ml) hinzugefügt, der
weiße
Feststoff wurde für
5 Minuten in H2O suspendiert, gefiltert
und in dem Vakuumofen getrocknet, um 84 mg von 6-O-Methylerythromycin
A Isopropylcyclohexyl Ketal Oxim zu ergeben. Die Struktur wurde
durch NMR und Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum (FAB):
[M
+ H]+/z = 903, MW = 902. 1H NMR (500 MHz, CDCl3);
d (ppm) = 1.41 (3H, s, 6-CH3), 2.30 (6H,
3'-N-(CH3)2), 3.11 (3H, 6-OCH3), 3.33 (3H, s, 3''-OCH3). 13C NMR (CDCl3);
d (ppm) = 40.3 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3''-OCH3), 78.7 (6-C), 96.0 (1''-C),
102.7 (1'-C), 169.8
(9-C), 175.5 (1-C).
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Beispiel 9
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Herstellung von 6-O-Methylerythromycin
A 9-O-(2-Chlorbenzol) Oxim
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Zu einer Lösung von 6-O-Methylerythromycin
A 9 O-(2-Chlorbenzyl)
Oxim N-Oxid, oben erhalten (451 mg), in Isopropylalkohol (15 ml),
wurde einer Lösung
von Natriumbisulfid (300 mg) in H2O (3 ml)
hinzugefügt. Die
Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde in H2O gegossen,
das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, die organische
Schicht wurde abgetrennt, kombiniert, über Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck
konzentriert, um 440 mg von 6-O-Methylerythromycin A 9-O-(2-Chlorbenzyl) Oxim
zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR und Massenspektrum bestätigt. Massenspektrum
(LC-MS):
[M + H]+/z = 887, MW = 886. 1H NMR (500 MHz, CDCl3); d (ppm) = 1.42 (3H, s, 6-CH3),
2.30 (6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.00 (3H, s,
6-OCH3), 3.31 (3H, s, 3''-OCH3), 5.13 (2H, s, -OCH2),
7.10–7.51
(4H, m, Ar). 13C NMR (CDCl3); d (ppm) =
40.3 (3'-N-(CH3)2), 49.4 (3''-OCH3), 50.8
(6-OCH3), 72.6 (-OCH2),
78.7 (6-C), 96.0 (1''-C), 102.7 (1'-C), 126.5~135.7
(Ar-C), 171.0 (9-C), 175.5 (1-C).