PL187357B1 - Pochodne 3'-N-tlenku 3'-N-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny i sposób ich otrzymywania - Google Patents

Pochodne 3'-N-tlenku 3'-N-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny i sposób ich otrzymywania

Info

Publication number
PL187357B1
PL187357B1 PL98335301A PL33530198A PL187357B1 PL 187357 B1 PL187357 B1 PL 187357B1 PL 98335301 A PL98335301 A PL 98335301A PL 33530198 A PL33530198 A PL 33530198A PL 187357 B1 PL187357 B1 PL 187357B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
lower alkyl
oxime
atoms
attached
Prior art date
Application number
PL98335301A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335301A1 (en
Inventor
Yi-Yin Ku
David A. Riley
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of PL335301A1 publication Critical patent/PL335301A1/xx
Publication of PL187357B1 publication Critical patent/PL187357B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne erytromycyny, sposób ich otrzymywania oraz ich konwersja do 6-O-alkiloerytromycyny A. Bardziej szczegółowo, obecny wynalazek dotyczy pochodnych 3'-N-tlenku 3'-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny A i ich zastosowania w wytwarzaniu 6-O-alkiloerytromycyny A.
Stan techniki
6-O-metyloerytromycyna A (clarytromycyna), przedstawiona poniżej, jest silnym antybiotykiem makrolidowym ujawnionym w opisie patentowym U.S. nr 4 331 803.
Ogólnie, sposób wytwarzania clarytromycyny może być uważany za proces czteroetapowy rozpoczynający się od erytromycyny A jako materiału wyjściowego:
etap 1: ewentualne przekształcenie grupy 9-okso w oksym; etap 2: zabezpieczenie grup hydroksylowych 2' i 4'' etap 3: metylowanie grupy 6-hydroksylowej; etap 4: odbezpieczenie w pozycjach 2', 4 i 9.
Ujawniono rozmaite sposoby otrzymywania 6-O-metyloerytromycyny A. 6-O-metyloerytromycyna A może być otrzymana poprzez metylowanie pochodnej 2'-O-3'-Ndibenzyloksykarbonylo-des-N-metylowej erytromycyny A (opis patentowy U.S. nr 4 331 803). 6-O-metyloerytromycyna A może również być wytworzona z 9-oksymowych pochodnych erytromycyny A (patrz np. opis patentowy nr 5 274 085; 4 680 386; 4 668 549 i 4 672 1θ9 oraz europejskie zgłoszenie patentowe 0260938 A2).
W tych doniesieniach dotyczących 9-oksymowych pochodnych erytromycyny A oksym jest zabezpieczany podczas metylowania grupą 2-alkenyjową (opis patentowy U.S. nr 4 680 386 i 4 668 776), grupą benzylową lub podstawioną benzylową (opis patentowy nr 4 680 386 i 4 670 549) lub fragmentem wybranym z grupy zawierającej niższy alkil, podstawiony alkil,
187 357 niższy alkenyl, metyl podstawiony arylem, podstawiony oksaalkil i podstawiony tiometyl (opis patentowy nr 4 672 109).
Występują niedogodności istniejących sposobów wytwarzania 6-O-metyloerytromycyny A. Przykładowo, nieskuteczne zabezpieczenie grupy 2'-OH prowadzi do niepożądanego metylowania tej grupy. Istniejące sposoby zabezpieczania grupy 2-OH są niezadowalające, ponieważ sposoby te wymagają również zabezpieczania azotu 3'. Opis patentowy U.S. nr 4 680 386 ujawnia zabezpieczanie grupy 2'-OH fragmentem benzyloksykarbonylowym. Jednakże w takich warunkach azot 3' również ulega N-demetylowaniu, a następnie tworzeniu N-benzyłoksykarbonylu. Ta grupa 3'-Nbenzyloksy-karbonylowa musi być odbezpieczana w następstwie 6-O-metylowania. Grupa 3dimetyloaminowa jest regenerowana po 6-O-metylowaniu poprzez N-metylowanie. Opis patentowy U.S. nr 4 670 549 ujawnia zabezpieczanie grupy 2'-OH benzylem lub podobnym podstawnikiem. W takich warunkach grupa 3'-azotowa musi również być zabezpieczona jako sól czwartorzędowa. Ta sól czwartorzędowa musi być usuwana po 6-O-metylowaniu w celu zregenerowania grupy 3'-dimetyloaminowej. Według innego przykładu, zastosowanie grup benzyloksykarbonylowych do zabezpieczania grupy 2'-hvdroksylowej (opis patentowy U.S. nr 4 331 803) wymaga znacznych ilości chloromrówczanu benzylu, który jest silnie drażniący i toksyczny.
Istnieje wciąż zapotrzebowanie na dostarczenie szybkiego, wydajnego sposobu wytwarzania związków 6-O-alkiloerytromycyny, który stosuje łagodne, obojętne warunki syntetyczne. W szczególności jest pożądane dostarczenie sposobu, który nie wymaga zabezpieczania grupy 2'-hydroksylowej.
Istota wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 3'-N-tlenku 3'-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny A, sposobu ich otrzymywania i ich zastosowania do otrzymywania 6-Oalkiloerytromycyny A.
W jednym aspekcie obecny wynalazek dotyczy związku o wzorze:
(I), w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą hydroksyl;
R3 oznacza niższą grupę alkilową;
Y jest wybrane z grupy zawierającej:
a) oksym o wzorze N-O-R4, w którym R4 jest wybrane z grupy zawierającej niższą grupę alkenylową, grupę alkiloarylową, podstawioną grupę alkiloarylową, grupę arylo(niższą alkilową) lub podstawioną grupę arylo(niższą alkilową); lub
b) oksym o wzorze:
R6
N-O-C-O-R5 w którym R5 jest wybrane z grupy zawierającej niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę fenylową, grupę arylo(niższą alkilową);
187 357
6 5 7 lub R5 i R6 lub R5 i R7 oraz atomy, do któiych są dołączone wzięte łąezniie tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
R6 jest wybrane z grupy zawierającej niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksymetylową; lub R6 i R5 oraz atomy, do których są dołączone wzięte łącznie tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
lub R7 i R6 ' oraz atomy, do których są dołączone wzięte łącznie tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową; i
R7 jest wybrane z grupy zawierającej atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę fenylową, grupę, arylo(niższą alkilową);
lub R7 i r5 oraz atomy, do których są dołączone wzięte łącznie tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
lub R7 i R6 oraz atomy, do których są dołączone wzięte łącznie tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową;
pod warunkiem, że tylko jedna para podstawników (R5 i r6), (r5 i r7) lub (R6 i r7) może być wzięta łącznie z atomami, do których są dołączone z utworzeniem zdefiniowanego powyżej pierścienia; oraz
Z oznacza wodór, hydroksyl lub zabezpieczony hydroksyl.
W innym aspekcie obecny wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania związków o wzorze (I), obejmującego etapy:
a) otrzymywania 9-O-zabezpieczonej pochodnej oksymowej związku o wzorze:
9 w którym Y, R , R i Z są zdefiniowane jak powyżej; i
b) utleniania 3'-N w 9-O-zabezpieczonej pochodnej oksymowej w celu otrzymania związku o wzorze:
187 357
c) alkilowania grupy 6-hydroksylowej związku o wzorze (III) czynnikiem alkilującym.
W innym aspekcie obecny wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania 6-O-alkiloerytromycyny A obejmującego:
eliminowanie grupy 3'-N-tlenkowej, 9-O-oksymowej grupy zabezpieczającej i ewentualnie odbezpieczanie grup hydroksylowych 2' i 4 w związku o wzorze (I).
Związki według wynalazku są użytecznymi kluczowymi półproduktami do otrzymywania pochodnych 6-O-alkiloerytromycyny A. Sposób otrzymywania związków według wynalazku i ich dalszej konwersji do 6-O-alkiloerytromycyny A stanowi wydajny sposób, który eliminuje potrzebę zabezpieczania grupy 2'-OH i czyni łatwym wprowadzanie i usuwanie funkcji N-tlenkowej w łagodnych warunkach. Jak podano powyżej, 6-O-alkiloerytromycyny A są znanymi środkami przeciwbakteryjnymi.
Szczegółowy opis wynalazku
Definicje
Stosowane w niniejszym opisie i zastrzeżeniach definicje mają następujące znaczenia:
Termin „pochodna erytromycyny” odnosi się do erytromycyny A nie mającej podstawników lub mającej typowe podstawniki, w syntezie organicznej, w miejscu atomów wodoru grup hydroksylowych 2' i 4'.
Termin „alkil” odnosi się do nasyconych, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodników węglowodorowych zawierających między jednym i dziesięcioma atomami węgla obejmując, nie ograniczając zakresu, metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, tert-butyl i neopentyl.
Termin „czynnik alkilujący” odnosi się do reagenta zdolnego do umieszczenia grupy alkilowej na centrum nukleofilowym i obejmuje, nie ograniczając zakresu, halogenki alkilowe, takie jak bromek metylu, bromek etylu, bromek n-propylu, jodek metylu, jodek etylu, bromek n-propylu; siarczany dialkilowe, takie jak siarczan dimetylu, siarczan dietylu, siarczan di-npropylu; i sulfoniany alkilowe lub arylowe, takie jak p-toluenosulfonian metylu, metanosulfonian etylu, metanosulfonian n-propylu i podobne.
Termin „arylo(niższy alkil)” odnosi się do niższego rodnika alkilowego, który jest dołączony do 1-3 aromatycznych grup węglowodorowych, jak na przykład benzyl, difenylobenzyl, trityl i fenyloetyl.
Termin „aryloksyl” odnosi się do aromatycznego rodnika węglowodorowego, który jest połączony z resztą cząsteczki poprzez wiązanie eterowe (tj. poprzez atom tlenu), jak naprzykład fenoksyl.
Termin „cykloalkil” odnosi się do nasyconego monocyklicznego rodnika węglowodorowego mającego od trzech do ośmiu atomów węgla w pierścieniu i ewentualnie podstawionego, pomiędzy jednym a trzema, rodnikami wybranymi spośród niższego alkilu, halo (niższego alkilu), niższego alkoksylu, halogenu. Przykłady rodników cykloalkilowych obejmują, nie ograniczając zakresu, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 1fluorocyklopropyl, 2-fluorocyklopropyl i 2-aminocyklopropyl.
Termin „grupa zabezpieczająca hydroksyl” jest dobrze znany w dziedzinie i odnosi się do podstawników na hydroksylowej grupie funkcyjnej związków poddawanych chemicznym przekształceniom, które zapobiegają niepożądanym reakcjom i degradacji w trakcie syntezy (patrz na przykład T. H. Greene i P.GM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-gie wydanie, John Wiley & Sons, Nowy Jork (1991)). Przykłady grup zabezpieczających hydroksyl obejmują, nie ograniczając zakresu, benzyloksykarbonyl, acetyl lub podstawioną grupę sililowąo wzorze SiR8R9R10, w którym R8, R9 i Rw są takie same lub różne i każda oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę alkilową podstawioną fenylem, w której fragment alkilowy ma 1 do 3 atomów węgla, grupę fenylową, grupę cykloalkilową mającą 5 do 7 atomów węgla lub niższą grupę alkenylową mającą 2 do 5 atomów węgla, i w której co najmniej jeden r8, R9 i Rw nie oznacza atomu wodoru; i podobne.
Termin „niższy alkenyl” odnosi się do rodnika węglowodorowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającego pomiędzy dwoma i sześcioma atomami węgla i posiadającego co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. Przykłady niższych rodników alkrnylowych obejmują winyl, allil, 2- lub 3-butenyl, 2-, 3- lub 4-prntrnyl, 2-, 3-, 4- lub 5heksenyl i ich postacie izomeryczne.
187 357
Termin „niższy alkoksyl” odnosi się do niższego rodnika alkilowego, który jest połączony z resztą cząsteczki poprzez wiązanie eterowe (tj. poprzez atom tlenu). Przykłady niższych rodników alkoksylowych obejmują, nie ograniczając zakresu, metoksyl i etyloksyl.
Termin „niższy alkil” odnosi się do rodnika alkilowego zawierającego jeden do sześciu atomów węgla i obejmuje, nie ograniczając zakresu, metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, teri-butyl i neopentyl.
Termin „alkiloaryl” odnosi się do grupy arylowej mającej podstawniki alkilowe dołączone do grupy arylowej.
Termin „postawiony alkiloaryl” odnosi się grupy alkiloarylowej zdefiniowanej jak powyżej, podstawionej przez podstawniki, takie jak nitro, alkil, amino, halogen, alkoksyl, zdefiniowane jak powyżej, i podobne.
Termin „zabezpieczony hydroksyl” odnosi się do grupy hydroksylowej zabezpieczonej grupą zabezpieczającą hydroksyl, zdefiniowaną jak powyżej.
Termin „rozpuszczalnik aprotonowy polarny” odnosi się do polarnych rozpuszczalników organicznych nie mających łatwo odrywalnego protonu i obejmuje, nie ograniczając zakresu N,N-dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, N-metylo-2-pirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego, tetrahydrofuran,l ,2-dimetoksyetan, acetonitryl lub octan etylu, i podobne.
Termin „silna zasada metalu alkalicznego” odnosi się do zasady metalu alkalicznego mającej słaby sprzężony kwas i obejmuje, nie ograniczając zakresu, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorek sodowy, wodorek potasowy, t-butoksylan potasowy i podobne.
Termin „podstawiony arylo (niższy alkil)” odnosi się do reszty arylo (niższego alkilu) zdefiniowanego jak powyżej, mającej, pomiędzy jednym a trzema, podstawniki w pierścieniu różne od wodoru, każdy niezależnie wybrany spośród halogenu, niższego alkoksylu, niższego alkilu, podstawionego hydroksylem niższego alkilu i (niższego alkilo)amino. Przykłady podstawionych rodników arylo (niższych alkilowych) obejmują 2-fluorofenylometyl, 4-fluorofenyloetyl i 2,4-difluorofenylopropyl.
Sposób według wynalazku obejmuje etapy przekształcania pochodnej erytromycyny w pochodną 9-oksymową sposobami znanymi w dziedzinie. Na przykład pochodna erytromycyny jest poddawana reakcji zarazem z hydroksyloaminą i z zasadą, wolną hydroksyloaminą w metanolu lub hydroksyloaminą i kwasem organicznym (patrz opis patentowy U.S. nr 5 274 085), którego ujawnienie jest niniejszym dołączone.
Grupa hydroksylowa 9-oksymu jest zabezpieczana w reakcji z grupą zabezpieczającą hydroksyl opisaną powyżej sposobami znanymi w dziedzinie. Grupa hydroksylowa 9-oksymu może również być zabezpieczona w reakcji ze związkiem o wzorze:
N-O-C-O-R5
R7 (IV) w którym R5, r6, r7 są zdefiniowane jak powyżej i R8 oznacza grupę o wzorze -O-R9, w którym R9 oznacza grupę alkilową mającą 1 do 6 atomów węgla, w rozpuszczalniku w obecności katalizatora z mieszaniem, dając związek o wzorze II. W tej reakcji ilość związku o wzorze (IV) stanowi 2 do 20 równoważników, korzystnie 2 do 20 równoważników względem 9-oksymowej pochodnej erytromycyny.
Przykłady związków o wzorze (IV) są ujawnione w opisie patentowym U.S. 4 990 602, który jest niniejszym dołączony. Korzystnie grupa zabezpieczająca 9-oksym jest wybrana spośród grup obejmujących grupy: ketal izopropylocykloheksylowy, 2-chlorobenzyl, trialkilosilil, acyl i allil.
Przykłady rozpuszczalników używanych do reakcji 9-oksymu erytromycyny A ze związkiem o wzorze IV stanowią: dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran (THF), N,Ndimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, aceton, acetonitryl, nitroetan, toluen i podobne.
187 357
Przykładami katalizatorów są sole tert-amin (np. pirydyny, trietyloaminy i podobnych) z kwasem solnym, kwasem sulfonowym, kwasem p-toluenosulfonowym, kwasem mrówkowym i podobne, korzystnie chlorowodorek pirydyny i p-toluenosulfonian pirydyny. Stosowana ilość katalizatora wynosi od 1,5 do 5 równoważników, korzystnie od około 1,5 do około 2 równoważników względem 9-oksymu erytromycyny A. Temperatura reakcji wynosi od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, ale zwykle reakcja zachodzi w temperaturze pokojowej.
N-utlenianie 9-O-zabezpieczonej oksymowej pochodnej erytromycyny jest przeprowadzane w reakcji 9-O-zabezpieczonego oksymu z odpowiednim czynnikiem utleniającym w odpowiednim rozpuszczalniku. Przykłady odpowiednich czynników utleniających obejmują kwas m-chloronadbenzoesowy w chlorku metylenu, kwas nadbenzoesowy w benzenie, nadtlenek wodoru w metanolu, wodoronadtlenek ί-butylu w obecności pentatlenku wanadu oraz węglan wapniowy z ozonem, i podobne.
Ilość czynników utleniających waha się od 1,0 do 10 równoważników, korzystnie od 1,5 do 2 równoważników względem związku, 9-oksymu erytromycyny. Temperatura reakcji wynosi od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, ale zwykle reakcje są przeprowadzane w temperaturze pokojowej przez okres 5 minut do 48 godzin.
Alkilowanie tak otrzymanego związku 3'-N-tlenkowego jest przeprowadzane czynnikiem alkilującym w obecności silnej zasady metalu alkalicznego, w odpowiednim mieszanym lub pobudzanym aprotonowym polarnym rozpuszczalniku lub mieszaninie takich aprotonowych polarnych rozpuszczalników, utrzymywanych w temperaturze reakcji i przez okres czasu dostateczny do dokonania alkilowania, korzystnie od -15°C do temperatury pokojowej przez okres jednej do 8 godzin. Czynniki alkilujące obejmują bromek metylu, bromek etylu, bromek n-propylu, jodek metylu, jodek etylu, bromek n-propylu, siarczan dimetylu, siarczan dietylu, siarczan di-n-propylu, p-toluenosulfonian metylu, metanosulfonian etylu i metanosulfonian n-propylu. Ilość stosowanego czynnika alkilującego wynosi od 1do 3 równoważników molowych względem związku 3'-N-tlenkowego. Zasada metalu alkalicznego jest wybrana z grupy zawierającej wodorek metalu alkalicznego, wodorotlenek metalu alkalicznego lub alkoksylan metalu alkalicznego. Przykłady zasady metalu alkalicznego obejmują wodorek sodowy i potasowy, wodorotlenek sodowy i potasowy i t-butoksylan potasowy. Pochodna 3'N-tlenkowa, 6-0-alkilo-9-0-oksymu erytromycyny jest następnie redukowana do 3'-Ndimetylo-6-0-alkilo-9-0-oksymu w reakcji z czynnikiem redukującym w odpowiednim rozpuszczalniku. Reakcja jest przeprowadzana w temperaturze od około 0°C do około 60°C przez okres od około 1 do około 48 godzin. Przykłady czynników redukujących obejmują wodór i nikiel Raney'a w etanolu, wodór i tlenek platyny, wodorotlenek sodowy w etanolu, bezwodnik kwasu mrówkowego w chlorku metylenu, stop sodowo-niklowy i wodorotlenek potasowy w metanolu, tributylocynę w tetrahydrofuranie (THF), jodek samaru w dioksanie, chlorowodorek hydroksyloaminy w THF, jodek litowy w dioksanie, azotan żelazowy, chlorek cynowy i jodek sodowy w acetonitrylu, drożdże Backera w wodzie, siarczan żelazawy w metanolu, cynk w kwasie octowym i wodzie, i podobne.
Grupa zabezpieczająca 9-O-oksym jest łatwo usuwana z odtworzeniem grupy 9ketonowej w wyniku deoksymowania, które może być przeprowadzone w warunkach ujawnionych w przykładach odnośnych 1-3 opisu patentowego U.S. 4 990 602, niniejszym dołączonego.
Jeśli związki według wynalazku są zabezpieczone grupami zabezpieczającymi hydroksyle w pozycjach 2' i 4, to takie grupy zabezpieczające hydroksyle są usuwane w odpowiednich warunkach znanych w dziedzinie.
Przykłady
Następujące przykłady, które dostarczono w celu zilustrowania a nie ograniczania wynalazku, służą dalszej ilustracji sposobu i zalet według wynalazku.
Jeśli są wykorzystywane mieszaniny materiałów wyjściowych, to materiał wyjściowy jest rozpuszczany w odpowiednim rozpuszczalniku i analizowany poprzez HPLC, co zapewnia dokładne oznaczenie każdego indywidualnego składnika. Podobną analizę HPLC przeprowadzano z mieszaniną produktów w celu dostarczenia dokładnego oznaczenia każdego związku produktu.
187 357
Skróty
Pewne skróty są regularnie stosowane w poniższym opisie. Obejmują one: DMSO dla sulfotlenku dimetylowego, HPLC dla wysokosprawnej chromatografii cieczowej, ketal IPCH dla ketalu izopropylocykloheksylowego, TEA dla trietyloaminy, THF dla tetrahydrofuranu, TMS dla trimetylosililu.
Przykłady 1-3 opisują otrzymywanie 9-O-zabezpieczonego oksymu związków 3'N-tlenkowych erytromycyny A. Materiały wyjściowe, 9-O-zabezpieczone pochodne oksymowe erytromycyny A, w tych przykładach są otrzymywane sposobami znanymi w dziedzinie, patrz na przykład opis patentowy U.S. 4 672 109.
Przykład 1
Otrzymywanie N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu erytromycyny A
Do zawiesiny ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu erytromycyny A (8,88 g, 10 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) dodano kwas 3-chloronadbenzoesowy (3,45 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając białe ciało stałe, które zawieszono w 20% roztworze NaHCO3. Ciało stałe odsączono i ponownie rozpuszczono w MeOH (100 ml), i strącono następnie 10% roztworem K2CO3. Ciało stałe odsączono, przemyto H2O i suszono w piecu próżniowym w 40°C przez noc, dostarczając 8,1 g N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu erytromycyny A jako białe ciało stałe.
Widmo masowe (APCI): [M + H]+z *H NMR (500 MHz, CDCh): 5 (ppm) = 1,45(3H, s, 6-CH3), 3,25(3H, s, O-NCH3), 3,28(3H, s, O-NĆH3), 3,36(3H, s, 3-OCH3).
13C NMR (MeOH-dą): δ (ppm) = 54,7(0-NCH3), 57,8(0-NCH3), 50,1(3-OCH3), 76,1(6-C), 97,8(1''-C), 103,1 (1 '-C), 171,9(9-C), 177,0(ł-C).
Przykład 2
Otrzymywanie 9-O-(2-chkirobenz.ylo)oksymu erytromycyny A
Do ochłodzonego (~5°C) roztworu 9-oksymu erytromycyny A (15 g) w sulfotlenku dimetylowym (25 ml) i tetrahydrofuranie (25 ml) dodano chlorek 2-chlobenzylu (3,2 g) i 85% KOH (91,5 g). Mieszaninę mieszano w 5~10°C przez 3 godziny. Do mieszaniny następnie dodano 40% wodny roztwór metyloaminy (5 ml), mieszaninę mieszano przez 10 minut i dodano wodę (50 ml). Produkt ekstrahowano octanem izopropylu (200 ml).
Warstwę organiczną przemyto wodą (2x100 ml), wysuszono Nk^SO.t i zatężono w próżni dostarczając białe ciało stałe, które rozcierano z heptanem, odsączono i wysuszono dostarczając 11 g 9-0-(2-chlorobenzylo)oksymu erytromycyny A jako białe ciało stałe. Strukturę potwierdzono w oparciu o widma NMR i masowe. Widmo masowe (CI): [M+H]+/z - 873, MW = 872.
*H NMR (500 MHz, CDCh): 5 (ppm) = 2,28(6H, d, 3'-N-(CH3)2), 3,31(3H, s, 3-OCH3), 5,16(2H, s, -OCH2).
nC NMR (CDCh): 8 (ppm) = 40,2(3'-N-(CH3)2), 49, 4 (3-OCH3), 73,0(-OCH2). Przykład 3
Otrzymywanie N-tlenku 9-0-(2-chlorobenzylo)oksymu erytromycyny A
Do zawiesiny 9-O-(2-chlorobeizylo)oksymu erytromycyny A (8,72 g, 10 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) dodano kwas 3-chloronadbenzoesowy (3,45 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1/2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając białe ciało stałe, które zawieszono w 20% roztworze NaHCO3. Ciało stałe odsączono i ponownie rozpuszczono w MeOH (100 ml), i strącono następnie 10% roztworem K2CO3. Ciało stałe odsączono, przemyto H2O i suszono w piecu próżniowym w 40°C przez noc dostarczając 8,5 g N-tlenku 9-0-(2-chloroben/.ylo)oksymu erytromycyny A. Strukturę potwierdzono w oparciu o widma NMR i masowe. Widmo masowe (APCI): [M+H]+/z = 889, MW = 888.
*H NMR (500 MHz, CDCh): δ (ppm) = 1,41(3H, s, 6-CH3), 3,21(3H, s, O-NCH3), 3,23(3H, s, O-NCH3), 3,37(3H, s, 3-OCH3), 5,16(2H, s, -OCH2), 7,28~7,48(4H, m, Ar).
nC NMR (CDCh): 5 (ppm) = 54,3(O-NCH3), 58,3(O-NCH3), 50,1(3-OCH3), 75,9(6-C), 97,8(1 ”-C), 103,1(1'-C), 13O,2~137,O(Ar-C), 173,0(9-C), 177,4(1-C).
187 357
Przykład 4
Otrzymywanie N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-metyloerytromycyny A
Do ochłodzonego w lodzie (0~5°C) roztworu N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu erytromycyny A z przykładu 1 (904 mg, 1 mmol) w mieszaninie sulfotlenku dimetylowego i tetrahydrofuranu (8 ml, mieszanina 1:1) dodano wodorotlenek potasowy (87% czysty, 225 mg, 3,5 mmol) i mieszaninę mieszano w 1~5°C przez 20 minut. Następnie dodano jodek metylu (0,22, 3,5 mmol). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 1~5°C przez 1,5 godziny i wylano na 50 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodowego. Produkt ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml). Warstwy organiczne oddzielono, połączono i przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, następnie wysuszono Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając 956 mg surowego N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-metylorrytromycyny A jako jasnożółte ciało stałe, które użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Strukturę potwierdzono w oparciu o widmo masowe. Widmo masowe (LC-MS): [M+H]+/z - 919, MW = 918.
Przykład 5
Otrzymywanie N-tlenku 9-O-I2-chlorobrnzylo)oksymu 6-O-mrtyloerytromycyny A
Do ochłodzonego w lodzie roztworu N-tlenku 9-0-(2-chlorobenzylo)oksymu erytromycyny A otrzymanego powyżej (888 mg, 1 mmol) w mieszaninie sulfotlenku dimetylowego i tetrahydrofuranu (8 ml, mieszanina 1:1) dodano wodorotlenek potasowy (87% czysty, 193 mg, 3,0 mmol) i mieszaninę mieszano w 1~-5°C przez 35 minut. Następnie dodano jodek metylu (0,19, 3,0 mmol). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 1~5°C przez 35 minut i wylano na 50 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodowego. Produkt ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml). Warstwy organiczne oddzielono, połączono i przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, następnie wysuszono Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając 860 mg surowego produktu jako białe szkliste ciało stałe, które użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Strukturę potwierdzono w oparciu o widmo masowe. Widmo masowe (LC-MS): [M+H]+/z = 903, MW = 902.
Przykład 6
Otrzymywanie ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-metylorrytromycyny A
Do roztworu surowego N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-Ometylorrytromycyny A (1,0 g) w etanolu (30 ml) dodano katalizator W4 Ni Raney'a. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano energicznie w 40°C przez 3,5 godziny pod nadciśnieniem wodoru 5 psi, mieszaninę przesączono i katalizator przemyto etanolem. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając surowy ketal izopropylocykloheksylowy oksymu 6-O-mrtyloerytromycyny A jako szkliste ciało stałe. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię kolumnową (100:2:1 chloroform:metanol:trietyloamina) dostarczając 438 mg ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-mrtyloerytromycyny A jako białego ciała stałego. Strukturę potwierdzono w oparciu o widma NMr i masowe. Widmo masowe (FAB): [M+Hl+/z = 903, MW = 902.
Ή NMR (500 MHz, CDCb): δ (ppm) = 1,^1(3H, s, 6-CH3), 2,30(6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,11(3H, 6-OCH3), 3,33(3H, s, 3-OCH3).
nC NMR (CDCl3): § (ppm) = 40,3 (3'-N-(CH3)2), 49,4 (3-OCH3), 78,7(6-C), 96,0(1C), 102,7(1 '-C), 169,8(9-C), 175,5(1-C).
Przykład 7
Otrzymywanie 9-0-(2-chlorobcnz.ylo)oksymu 6-O-metyloerytromycyny A
Do roztworu N-tlenku 9-O-(2-chlorobenzylo)oksymu 6-O-metyloerytromycyny A (500 mg) w etanolu (30 ml) dodano katalizator W4 Ni Raney'a. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano energicznie w 40°C przez 3,5 godziny pod nadciśnieniem wodoru 5 psi, mieszaninę przesączono i katalizator przemyto etanolem. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając surowy ketal izopropylocykloheksylowy oksymu 6-O-metylorrytromycyny A jako szkliste ciało stałe. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię kolumnową (100:2:1 chloroform:metanol:trietyloamina) dostarczając 205 mg 9-G^-^(2-chk^^^r^oben/ydo)oksymu 6-014
187 357 metyloerytroraycyny A jako białe ciało stałe. Strukturę potwierdzono w oparciu o widma NMR i masowe.
Widmo masowe (LC-MS): [M+H]+/z = 887, MW = 886.
‘H NMR (500 MHz, CDCh): δ (ppm) = 1,42(3H, s, 6-CH3), 2,30(6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,00(3H, s, 6-OCH3), 3,31(3H, s, 3-OCH3), 5,13(2H, s, -OCH2), 7, 10~7,51(4H, m, Ar).
13C NMR (CDC13): 5 (ppm) = 40,3(3'-N-(CH3)2), 49,4(3-OCH3), 50,8(6-OCH3), 72,6(-OCH2), 78,7(6-C), 96,0(1-C), 102,7(1'-C), 126,5~135,7(Ar-C), 171,0(9-C), 175,5(1-C). Przykład 8
Otrzymywanie ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-metyloerytromycyny A
Do roztworu N-tlenku ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-metyloerytromycyny A otrzymanego powyżej (92 mg) w alkoholu izopropylowym (5 ml) dodano roztwór kwaśnego siarczynu sodowego (200 mg) w H2O (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Alkohol izopropylowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano więcej wody (10 ml), białe ciało stałe zawieszono w H2O na 5 minut, odsączono i wysuszono w piecu próżniowym dostarczając 84 mg ketalu izopropylocykloheksylowego oksymu 6-O-metyloerytromycyny A. Strukturę potwierdzono w oparciu o widma NMR i masowe. Widmo masowe (FAB): [M+H]+/z = 903, MW = 902.
‘H NMR (500 MHz, CDCh): δ (ppm) = 1,41(3H, s, 6-CH3), 2,30(6H, 3'-N-(CH3h), 3,11(3H, 6-OCH3), 3,33(3H, s, 3''-OCH3).
13C NMR (CDCh): 5 (ppm) 40,3 (3'-N-(CH3)2), 49,4(3-OCH3), 78,7(6-C), 96,0(1 -C), 102,7(1'-C), 169,8(9-C), 175,5(l-C).
Przykład 9
Otrzymywanie 9-O-(2-chlorobenzylo)oksymu 6-O-metyloerytromycyny A
Do roztworu N-tlenku 9-O-(2-chłorobenzylo)oksymu 6-O-metyloerytromycyny A otrzymanego powyżej (451 mg) w alkoholu izopropylowym (15 ml) dodano roztwór kwaśnego siarczynu sodowego (300 mg) w H2O (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano na H2O, produkt ekstrahowano octanem etylu (2x50 ml), warstwy organiczne oddzielono, połączono, wysuszono Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając 440 mg 9-O-(2-chlorobenzylo)oksymu 6-O-metyloerytromycyny A. Strukturę potwierdzono w oparciu o widma NMR i masowe. Widmo masowe (L-C-iMiS): [M+H]+/z = 887, MW - 886.
‘H NMR (500 MHz, CDCh): 5 (ppm) = 1,42(3H, s, 6-CH3), 2,30(6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3,00(3H, s, 6-OCH3), 3,31(3H, s, 3-OCH3), 5,13(2H, s, -OCH2), 7,10-7,51 (4H, m, Ar).
I3C NMR (CDCh): 5 (ppm) = 40,3(3'-N- (CH3)2), 49,4(3-OCH3), 50,8(6-OCH3), 72,6(-OCH2), 78,7(6-C), 96,0(1-C), 102,7(1'-C), 126,5~135,7(Ar-C), 171,0(9-C), 175,5(1-0).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 3' N-tlenku 3'-N-dimetyloamino-9-oksymu o wzorze
    1,9 . .
    w którym R i R oznaczają niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą hydroksyl;
    R3 oznacza niższą grupę alkilową;
    Y jest wybrane z grupy obejmującej:
    a) oksym o wzorze N-O-R4, w którym R4 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkenylową, grupę alkiloarylową, podstawioną grupę alkiloarylową, grupę arylo(niższą alkilową) lub podstawioną grupę arylo (niższą alkilową); lub
    b) oksym o wzorze:
    R6
    I
    N-O-C-O-R5
    I
    R7 w którym R5 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę fenylową, grupę arylo(niższą alkilową);
    lub R5 i R6 lub RE i R7 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
    r6 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksymetylową; lub r6 i R5 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
    lub R7 i r6 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową; i
    R7 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę fenylową, grupę_arylo(niższą alkilową);
    lub R7 i R5 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
    lub r7 i r6 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową; pod warunkiem, że tylko jedna para podstawników (R5 i r6), (r5 i r7) lub (R6 i R7) może być wzięta razem z atomami, do których są dołączone z utworzeniem zdefiniowanego powyżej pierścienia; zaś
    Z oznacza wodór, hydroksyl lub zabezpieczony hydroksyl.
    187 357 • 1 9
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym oba R iR oznaczają wodór.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R4 oznacza 2-chlorobenzyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest 3'-N-tlenek ketalu izopropylocykioheksylowego 9-oksymu erytromycyny A.
  5. 5. Sposób otrzymywania związku o wzorze:
    w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą hydroksyl;
    R3 oznacza niższą grupę alkilową;
    Y jest wybrane z grupy obejmującej:
    a) oksym o wzorze N-O-R4, w którym R4 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkenylową, grupę alkiloarylową, podstawioną grupę alkiloarylową, grupę arylo(niższą alkilową) lub podstawioną grupę arylo(niższą alkilową); lub
    b) oksym o wzorze:
    R
    I 5 n-o-c-o-r5
    R w którym R5 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę fenylową, grupę arylo(niższą alkilową);
    lub R5 i R6 lub R5 i R7 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
    R6 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksymetylową;
    lub R1’ i R5 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
    lub R7 i r6 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową; i r5 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę fenylową, grupęarylo(niższą alkilową);
    lub R7 i R5 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
    lub R7 i R6 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową;
    pod warunkiem, że tylko jedna para podstawników (R5 i R?), (r5 i r7) lub (R6 i r7) może być wzięta razem z atomami, do których są dołączone z utworzeniem zdefiniowanego powyżej pierścienia; zaś
    187 357
    Z oznacza wodór, hydroksyl lub zabezpieczony hydroksyl; znamienny tym, że prowadzi się etapy:
    a) ott/.ymywania 9-O-zabezpieczonej oksszmovve} pochodnej erytromycyny o wzorze:
    (Π),
    1 2 w którym Y, R , R i Z są zdefiniowane jak powyżej;
    b) utleniania 3'-N w 9-O-zabezpieczonej oksymowej pochodnej erytromycyny w celu otrzymania związku o wzorze:
    c) all^iltowinia grru^?/ 6-1170^.8)40^--0] związku o wzorze (II) czynnikiem aH^illują^c^am
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym oba R1 i R2 oznaczają wodór.
  7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którego grupie R4 oznacza 2- chlorobenzyl.
  8. 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się 3'-N-tlrnek ketalu izopropylocykloheksylowego 9-oksymu erytromycyny A.
  9. 9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że utlenianie przeprowadza się poddając reakcji 9-O-zabezpieczony oksym z odpowiednim czynnikiem utleniającym w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia przez okres pięciu minut do 48 godzin, a alkilowanie przeprowadza się czynnikiem alkilującym w obecności silnej zasady metalu alkalicznego w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze reakcji i w okresie czasu dostatecznym do dokonania alkilowania.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że alkilowanie przeprowadza się jodkiem metylu w obecności wodorotlenku potasowego w temperaturze od około -15°C do temperatury pokojowej przez okres od jednej do 8 godzin.
    187 357
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się 3'-N-tlenek ketalu izopropylocykloheksylowego 9-oksymu erytromycyny A.
  12. 12. Sposób otrzymywania 6-O-alkiloerytromycyny A ze związku o wzorze:
  13. 1 7 w którym R i R oznaczają niezależnie wodór lub grupę zabezpieczającą hydroksyl;
    R3 oznacza niższą grupę alkilową;
    Y jest wybrane z grupy obejmującej:
    a) oksym o wzorze N-O-R4, w którym R4 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkenylową, grupę alkiloarylową, podstawioną grupę alkiloarylową, grupę arylo(niższą alkilową) lub podstawioną grupę arylo(niższą alkilową); lub
    b) oksym o wzorze:
    R6
    I
    N-O-C-O-R5
    I
    R7 w którym R5 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę fenylową, grupę arylo(niższą alkilową);
    lub R5 i R6 lub R5 i R7 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
    R6 jest wybrane z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksymetylową;
    lub R6 i R oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
    lub r6 i r7 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową; i
    R7 jest wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę fenylową, grupę_arylo(niższą alkilową);
    lub R' i r5 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członowy pierścień zawierający jeden atom tlenu;
    lub R7 i R6 oraz atomy, do których są dołączone, wzięte razem tworzą 5- do 7-członową grupę cykloalkilową;
    pod warunkiem, że tylko jedna para podstawników (R5 i R6), (R5 i r7) lub (R6 i r7) może być wzięta razem z atomami, do których są dołączone z utworzeniem zdefiniowanego powyżej pierścienia; zaś
    187 357
    Z oznacza wodór, hydroksyl lub zabezpieczony hydroksyl; znamienny tym, że eliminuje się grupę 3'-N-tlenkową, grupę 9-O-zabezpieczającą oksym i ewentualnie usuwa się zabezpieczające grupy hydroksylowe 2' i 4 w związkach.
    Dziedzina techniki
PL98335301A 1997-02-13 1998-02-03 Pochodne 3'-N-tlenku 3'-N-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny i sposób ich otrzymywania PL187357B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/800,009 US5864023A (en) 1997-02-13 1997-02-13 3'-N'oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives
PCT/US1998/001929 WO1998035976A1 (en) 1997-02-13 1998-02-03 3'-n-oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335301A1 PL335301A1 (en) 2000-04-10
PL187357B1 true PL187357B1 (pl) 2004-06-30

Family

ID=25177295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98335301A PL187357B1 (pl) 1997-02-13 1998-02-03 Pochodne 3'-N-tlenku 3'-N-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny i sposób ich otrzymywania

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5864023A (pl)
EP (1) EP0966477B1 (pl)
JP (1) JP2001512456A (pl)
KR (1) KR100561326B1 (pl)
CN (1) CN1326865C (pl)
AR (1) AR012032A1 (pl)
AT (1) ATE252108T1 (pl)
AU (1) AU725274B2 (pl)
BG (1) BG64099B1 (pl)
BR (1) BR9807349A (pl)
CA (1) CA2279932C (pl)
CZ (1) CZ294481B6 (pl)
DE (1) DE69818977T2 (pl)
DK (1) DK0966477T3 (pl)
ES (1) ES2212266T3 (pl)
HU (1) HUP0001330A3 (pl)
IL (1) IL130697A0 (pl)
NO (1) NO993876D0 (pl)
NZ (1) NZ336482A (pl)
PL (1) PL187357B1 (pl)
PT (1) PT966477E (pl)
SK (1) SK284157B6 (pl)
TR (1) TR199901874T2 (pl)
WO (1) WO1998035976A1 (pl)
ZA (1) ZA98986B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100317907B1 (ko) * 1998-11-24 2001-12-24 김 완 주 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법
US6437106B1 (en) 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives
KR20010008496A (ko) * 1999-07-01 2001-02-05 유충식 6-오-메틸 에리트로마이신의 제조방법
KR100336447B1 (ko) * 1999-11-24 2002-05-15 민경윤 클라리스로마이신의 개선된 제조방법
CA2395555A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph iv
ES2236023T3 (es) * 2000-01-11 2005-07-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimiento para preparacion de polimorfos de claritromicina.
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
CZ20023167A3 (cs) 2000-02-29 2003-10-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Způsob přípravy klaritromycinu a klaritromycinového meziproduktu, v podstatě prostého oximu a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje
BR0109194A (pt) * 2000-03-15 2003-02-11 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Método para preparar claritromicina em cristais da forma ii
KR20000037126A (ko) * 2000-04-08 2000-07-05 김용규 6-메틸 에리스로마이신 ａ의 제조방법
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
CA2533292C (en) * 2003-07-21 2013-12-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004258944B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533178C (en) * 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1653925A1 (en) * 2003-08-11 2006-05-10 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
WO2005023184A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2538064C (en) * 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004308419B2 (en) * 2003-12-24 2011-06-02 Victory Pharma, Inc. Enhanced absorption of modified release dosage forms
EP1771158A4 (en) * 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSED DELIVERY
US7694523B2 (en) * 2004-07-19 2010-04-13 Earthrenew, Inc. Control system for gas turbine in material treatment unit
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US20090054634A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-26 Vinod Kumar Kansal Process for the preparation of clarithromycin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4331803A (en) * 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
JPS60214796A (ja) * 1984-04-06 1985-10-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
US4670549A (en) * 1985-03-18 1987-06-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for selective methylation of erythromycin a derivatives
JPS61229895A (ja) * 1985-04-03 1986-10-14 Nippon Zeon Co Ltd 保護化デス−ｎ−メチルエリスロマイシン誘導体
EP0254534A3 (en) * 1986-07-24 1991-04-17 William S. Robinson Erythromycin derivatives and compositions and use for inhibiting virus replication and disease
EP0260938B1 (en) * 1986-09-18 1992-12-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Erythromycin a derivatives and method for preparing the same
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
JP2751385B2 (ja) * 1988-05-19 1998-05-18 大正製薬株式会社 エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU6260898A (en) 1998-09-08
WO1998035976A1 (en) 1998-08-20
DE69818977D1 (en) 2003-11-20
CN1246864A (zh) 2000-03-08
CA2279932C (en) 2008-04-22
CA2279932A1 (en) 1998-08-20
BG103673A (en) 2000-02-29
KR100561326B1 (ko) 2006-03-16
ES2212266T3 (es) 2004-07-16
PL335301A1 (en) 2000-04-10
ZA98986B (en) 1998-08-05
DE69818977T2 (de) 2004-08-12
BG64099B1 (bg) 2003-12-31
CZ270499A3 (cs) 1999-11-17
SK284157B6 (sk) 2004-10-05
ATE252108T1 (de) 2003-11-15
NO993876L (no) 1999-08-11
KR20000070985A (ko) 2000-11-25
TR199901874T2 (xx) 2000-04-21
SK97499A3 (en) 2000-01-18
AU725274B2 (en) 2000-10-12
HUP0001330A2 (hu) 2000-08-28
BR9807349A (pt) 2000-04-25
AR012032A1 (es) 2000-09-27
JP2001512456A (ja) 2001-08-21
DK0966477T3 (da) 2004-02-23
NZ336482A (en) 2001-02-23
IL130697A0 (en) 2000-06-01
EP0966477A1 (en) 1999-12-29
HUP0001330A3 (en) 2000-09-28
CZ294481B6 (cs) 2005-01-12
US5864023A (en) 1999-01-26
NO993876D0 (no) 1999-08-11
EP0966477B1 (en) 2003-10-15
CN1326865C (zh) 2007-07-18
PT966477E (pt) 2004-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187357B1 (pl) Pochodne 3'-N-tlenku 3'-N-dimetyloamino-9-oksymu erytromycyny i sposób ich otrzymywania
EP0874862B1 (en) Process for 6-o-alkylation of erythromycin derivatives
JP4116674B2 (ja) ２′―保護，３′―ジメチルアミン，９―エーテルオキシム エリスロマイシンａ誘導体
EP1040107B1 (en) 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b
US5929219A (en) 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same
WATANABE et al. CHEMICAL MODIFICATION OF ERYTHROMYCINS. IX. 1) SELECTIVE METHYLATION AT THE C-6 HYDROXYL GROUP OF ERYTHROMYCIN A OXIME DERIVATIVES AND PREPARATION OF CLARITHROMYCIN
CA2628019A1 (en) Chemical synthesis of 6-o-alkyl erythromycin a
MXPA99007519A (en) 3'-n-oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives
KR100330973B1 (ko) 클라리스로마이신의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR100361397B1 (ko) 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법
CA2250736C (en) 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin a derivatives
CZ96999A3 (cs) Nové deriváty erytromycinu A, způsob selektivní methylace 6-OH skupiny erytromycinu A, a způsob přípravy 6-0- methylerytromycinu A
JP2001525332A (ja) ６−ｏ−アルキルエリスロマイシンｃの化学合成
KR20000037127A (ko) 에리스로마이신 ａ 6-메틸 유도체의 제조방법
MXPA00005402A (en) 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100203