KR20000070985A - 3'-ｎ-옥사이드, 3'-ｎ-디메틸아민, 9-옥심 에리트로마이신 ａ유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 3'-N-O, 9-O-옥심 보호된 6-O-알킬 에리트로마이신 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 3'-N-옥사이드 그룹 및 9-O-옥심 보호 그룹을 제거하고 임의로 적합한 반응 조건하에 2'- 및 4"-위치에서 하이드록시 그룹을 탈보호함으로써 6-O-알킬 에리트로마이신 A를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

3'-Ｎ-옥사이드, 3'-Ｎ-디메틸아민, 9-옥심 에리트로마이신 Ａ 유도체{3'-N- oxide, 3'-N-dimethylamine, 9-oxime erythromcin A derivatives}
하기 나타낸 6-O-메틸에리트로마이신 A(클라리트로마이신)은 미국 특허 제4,331,803호에 기술된 효능있는 마크롤라이드 항생제이다.
일반적으로, 클라리트로마이신의 제조 방법은 출발 물질로서 에리트로마이신 A을 사용하여 개시하는 4-단계 공정으로서 생각할 수 있다:
단계 1: 임의로 9-옥소 그룹을 옥심으로 전환시키는 단계;
단계 2: 2' 및 4" 하이드록실 그룹을 보호하는 단계;
단계 3: 6-하이드록실 그룹을 메틸화시키는 단계;
단계 4: 2', 4" 및 9-위치에서 탈보호시키는 단계.
6-O-메틸에리트로마이신 A를 제조하는 다양한 수단이 기술되어 있다. 6-O-메틸에리트로마이신 A는 에리트로마이신 A의 2'-O-3'-N-디벤질옥시카보닐-데스-N-메틸 유도체(미국 특허 제4,331,803호)를 메틸화시켜 제조할 수 있다. 또한, 6-O-메틸에리트로마이신 A는 9-옥심 에리트로마이신 A 유도체로부터 제조할 수 있다(참조: 미국 특허 제5,274,085호; 제4,680,386호; 제4,668,776호; 제4,670,549호 및 제4,672,109호 및 유럽 특허원 제0260938 A2호).
9-옥심 에리트로마이신 A 유도체에 관한 이들 보고에 있어서, 옥심은 2-알케닐 그룹(미국 특허 제4,670,549호 및 제4,668,776호), 벤질 또는 치환된 벤질 그룹(미국 특허 제4,680,386호 및 제4,670,549호), 또는 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 아릴 치환된 메틸, 치환된 옥스알킬, 및 치환된 티오메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 잔기(미국 특허 제4,672,109호)를 사용한 메틸화중에 보호된다.
6-O-메틸에리트로마이신 A를 제조하는 기존의 방법에는 단점이 있다. 예를 들면, 2'-OH 그룹을 보호하지 못하는 것은 당해 그룹의 바람직하지 않은 메틸화를 유도한다. 2'-OH 그룹을 보호하는 기존의 방법은 이들 방법이 3'-질소의 보호를 필요로 하기 때문에 만족스럽지 않다. 미국 특허 제4,680,386호는 벤질옥시 카보닐 잔기를 사용한 2'-OH 그룹의 보호를 기술한다. 그러나, 이러한 상황하에서 3'-질소가 또한 N-탈메틸화된 후 N-벤질옥시 카보닐을 형성한다. 3'-N-벤질옥시카보닐 그룹은 6-O-메틸화시킨 후 탈보호시켜야 한다. 이러한 3'-디메틸아미노 그룹은 N-메틸화에 의해 6-O-메틸화된 후에 재생된다. 미국 특허 제4,670,549호는 벤질 등의 치환체로서 2'-OH 그룹의 보호를 기술한다. 이러한 상황하에서, 3'-질소 그룹은 또한 4급 염으로서 보호되어야 한다. 이 4급 염은 6-O-메틸화된 후에 제거되어 3'-디메틸 아미노 그룹을 재생시킨다. 또다른 예를 들면, 2'-하이드록시 그룹의 보호를 위한 벤질옥시카보닐 그룹의 사용(미국 특허 제4,331,803호)은 대량의 벤질 클로로포르메이트를 필요로 하는데, 이는 자극성 및 독성이 심각하다.
따라서, 온화한 중성의 합성 조건을 사용하는 6-O-알킬에리트로마이신 화합물을 제조하는 신속하고 효율적인 방법이 계속 요구되고 있다. 특히, 2'-하이드록시 그룹의 보호를 필요로 하지 않는 방법이 제공되어야 한다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 3'-N-옥사이드, 3'-N-디메틸아민, 9-옥심, 6-O-알킬 에리트로마이신 A 유도체, 이의 제조 방법 및 6-O-알킬 에리트로마이신 A의 제조시 이의 용도에 관한 것이다.
한가지 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 하이드록시-보호 그룹이고;
R3은 저급 알킬 그룹이며;
Y는 (a) 화학식 N-O-R4의 옥심 또는
(b) 화학식의 옥심으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
R4는 저급 알케닐 그룹, 알킬아릴 그룹, 치환된 알킬아릴 그룹, 아릴(저급 알킬) 그룹 및 치환된 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
R5는 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹 및 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R5와 R6또는 R5와 R7및 이들이 부착된 원자는 함께 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성하며;
R6은 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시메틸 그룹이거나, R6과 R5및 이들이 부착된 원자는 함께 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성하거나, R7과 R6및 이들이 부착된 원자는 함께 5- 내지 7-원 사이클로알킬 그룹을 형성하고;
R7는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 페닐 그룹 및 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R7과 R5및 이들이 부착된 원자는 함께 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성하거나, R7과 R6및 이들이 부착된 원자는 함께 5- 내지 7-원 사이클로알킬 그룹을 형성하며,
단, 치환체 (R5와 R6), (R5와 R7) 또는 (R6과 R7)중 단지 한 쌍은 이들이 부착된 원자와 함께 상기 정의된 환을 형성할 수 있고,
Z는 수소, 하이드록시 또는 보호된-하이드록시이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 (a) 하기 화학식 II의 9-O-보호된 옥심 유도체를 제조하는 단계; (b) 9-O-보호된 옥심 유도체의 3'-N을 산화시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계; 및 (c) 화학식 III의 화합물의 6-하이드록시 그룹을 알킬화제로 알킬화시키는 단계를 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
Y, R1, R2및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 3'-N-옥사이드 그룹, 9-O-옥심 보호 그룹을 제거하는 단계, 및 임의로 화학식 I의 화합물에서 2'- 및 4"-하이드록시 그룹을 탈보호하는 단계를 포함하는, 6-O-알킬 에리트로마이신 A를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 6-O-알킬 에리트로마이신 A 유도체의 제조시 유용한 주요 중간체이다. 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이들의 6-O-알킬 에리트로마이신으로의 전환은 효율적인 공정을 제공하는데, 이는 2'-OH 그룹을 보호할 필요성을 제거하고 온화한 조건하에 N-옥사이드 작용기를 용이하게 도입 및 제거할 수 있게 한다. 6-O-알킬 에리트로마이신은 상술된 바와 같이 공지된 항균제이다.
본 발명은 에리트로마이신 유도체, 이의 제조 방법 및 6-O-알킬 에리트로마이신 A로의 전환 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 3'-N-옥사이드, 3'-디메틸아민, 9-옥심 에리트로마이신 A 유도체 및 6-O-알킬 에리트로마이신 A의 제조시 이의 용도에 관한 것이다.
정의
다수의 정의된 용어가 본 발명의 특정 요소를 명시하기 위해 본원에서 사용된다. 이렇게 사용되는 경우, 하기 의미를 갖는다:
용어 "에리트로마이신 유도체"는 어떠한 치환체 그룹도 갖지 않거나, 2'-, 및 4'-하이드록시 그룹의 수소 원자 대신에 유기 합성시 통상의 치환체 그룹을 갖는 에리트로마이신 A를 의미한다.
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 및 네오펜틸을 포함한다.
용어 "알킬화제"는 알킬 그룹을 친핵성 부위상에 위치시킬 수 있는 시약을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알킬 할라이드(예: 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, n-프로필 브로마이드, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, n-프로필 브로마이드); 디알킬 설페이트(예: 디메틸 설페이트, 디에틸 설페이트, 디-n-프로필 설페이트); 및 알킬 또는 아릴 설포네이트(예: 메틸-p-톨루엔설포네이트, 에틸 메탄설포네이트, n-프로필 메탄설포네이트) 등이 포함된다.
용어 "아릴(저급 알킬)"은 1 내지 3개의 방향족 탄화수소 그룹이 부착된 저급 알킬 라디칼을 의미하며, 예를 들어 벤질, 디페닐벤질, 트리틸 및 페닐에틸이 포함된다.
용어 "아릴옥시"는 에테르 결합(즉, 산소 원자를 통해)에 의해 나머지 분자에 결합된 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어 페녹시가 포함된다.
용어 "사이클로알킬"은 환내에 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 저급 알킬, 할로(저급 알킬), 저급 알콕시, 할로겐중에서 선택된 1 내지 3개의 추가의 라디칼로 치환되거나 비치환된 포화된 모노사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 1-플루오로-사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필 및 2-아미노사이클로프로필이 포함된다.
용어 "하이드록시-보호 그룹"은 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 합성중 바람직하지 않은 반응 및 퇴화를 방지하는 화학적 변형을 갖는 화합물의 작용성 하이드록시 그룹상의 치환체를 의미한다[참조: T. H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)]. 하이드록시-보호 그룹의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 또는 화학식 SiR8R9R10[여기서, R8, R9및 R10은 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 페닐-치환된 알킬 그룹(여기서, 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 3이다), 페닐 그룹, 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬 그룹, 또는 탄소수 2 내지 5의 저급 알케닐 그룹이고, R8, R9및 R10중의 하나 이상은 수소 원자가 아니다] 등이 포함된다.
용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알케닐 라디칼의 예에는 비닐, 알릴, 2- 또는 3-부테닐, 2-, 3- 또는 4-펜테닐, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐 및 이의 이성체 형태가 포함된다.
용어 "저급 알콕시"는 에테르 결합(즉, 산소 원자를 통해)에 의해 나머지 분자에 결합된 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 저급 알콕시 라디칼의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메톡시 및 에톡시가 포함된다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 및 네오펜틸이 포함된다.
용어 "알킬아릴"은 아릴 그룹에 부착된 알킬 치환체를 갖는 아릴 그룹을 의미한다.
용어 "치환된 알킬아릴"은 상기 정의된 니트로, 알킬, 아미노, 할로, 알콕시와 같은 치환체등에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬아릴 그룹을 의미한다.
용어 "보호된 하이드록시"는 상기 정의된 바와 같은 하이드록시 보호 그룹으로 보호된 하이드록시 그룹을 의미한다.
용어 "극성 비양성자성 용매"는 용이하게 제거된 양성자를 결실한 극성 유기 용매를 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸-포스포르 트리아미드, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 등이 포함된다.
용어 "강 알칼리 금속 염기"는 약한 공액 산을 갖는 알칼리 금속 염기를 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 t-부톡사이드 등이 포함된다.
용어 "치환된 아릴(저급 알킬)"은 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 및 (저급 알킬)아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 비-수소 환 치환체를 갖는 상기 정의된 아릴(저급 알킬) 잔기를 의미한다. 치환된 아릴(저급 알킬) 라디칼의 예에는 2-플루오로페닐메틸, 4-플루오로페닐에틸 및 2,4-디플루오로페닐프로필이 포함된다.
본 발명의 방법은 본 기술 분야에서 공지된 방법에 의해 에리트로마이신 유도체를 9-옥심 유도체로 전환시키는 단계를 포함한다. 예를 들면, 에리트로마이신 유도체는 하이드록실아민과 염기, 메탄올중의 유리 하이드록실아민 또는 하이드록실아민과 유기 산과 반응한다[참조: 미국 특허 제5,274,085호, 이의 내용은 본원에 참조로서 인용된다].
9-옥심의 하이드록시 그룹은 본 기술 분야에 공지된 방법에 의해 상술된 하이드록시 보호 그룹과의 반응에 의해 보호된다. 9-옥심의 하이드록시 그룹을 또한 촉매의 존재하에 용매중에서 교반하에 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 보호함으로써 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다.
상기식에서,
R5, R6, R7은 상기 정의된 바와 같고,
R8은 화학식 -O-R9의 그룹이며,
R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다.
이 반응에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 양은 9-옥심 에리트로마이신 유도체에 대해 2 내지 20당량, 바람직하게는 2 내지 10당량이다.
화학식 IV의 화합물의 예는 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제4,990,602호에 기술되어 있다. 바람직하게는, 9-O-옥심 보호 그룹은 이소프로필사이클로헥실 케탈, 2-클로로벤질, 트리알킬실릴, 아실 및 알릴 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
에리트로마이신 A 9-옥심과 화학식 IV의 화합물과의 반응에 사용된 용매의 예는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세톤, 아세토니트릴, 니트로에탄, 톨루엔 등이다. 촉매의 예는 3급 아민(예: 피리딘, 트리에틸아민 등)과 염산, 황산, p-톨루엔설폰산, 포름산 등과의 염, 바람직하게는 피리딘 염산 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트와의 염이다. 촉매의 사용량은 에리트로마이신 A 9-옥심에 대해 약 1.5 내지 약 5당량, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 2당량이다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 환류 온도이지만, 통상적으로 반응은 실온에서 진행된다.
9-O-보호된 옥심 에리트로마이신 유도체의 N-산화는 적합한 용매중에서 9-O-보호된 옥심을 적합한 산화제와 반응시킴으로써 수행한다. 적합한 산화제의 예에는 염화메틸렌중의 m-클로로퍼옥시벤조산, 벤젠중의 퍼옥시벤조산, 메탄올중의 과산화수소, 오산화바나듐중의 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 및 오존과의 탄산나트륨 등이 포함된다.
산화제의 양은 에리트로마이신 9-옥심 화합물에 대해 1.0 내지 10당량, 바람직하게는 1.5 내지 2당량으로 달라진다. 반응 온도는 -20℃ 내지 용매의 환류 온도이지만, 통상적으로 반응은 실온에서 5분 내지 48시간 동안 수행한다.
이렇게 수득된 3'-N-옥사이드 화합물의 알킬화는 적절하게 교반되거나 진탕된 극성 비양성자성 용매, 또는 알킬화에 충분한 시간 동안 반응 온도에서 유지된, 바람직하게는 -15℃ 내지 실온에서 1 내지 8시간 동안 유지된 이와 같은 극성 비양성자성 용매의 혼합물중에서 알칼리 금속 강염기의 존재하에 알킬화제를 사용하여 수행한다. 알킬화제에는 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, n-프로필 브로마이드, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, n-프로필 브로마이드, 디메틸 설페이트, 디에틸 설페이트, 디-n-프로필 설페이트, 메틸-p-톨루엔설포네이트, 에틸 메탄설포네이트 및 n-프로필 메탄설포네이트가 포함된다. 알킬화제의 사용량은 3'-N-옥사이드 화합물에 대해 1 내지 3몰 당량이다. 알칼리 금속 염기는 알칼리 금속 할라이드, 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 금속 알콕사이드로 이루어진 그룹중에서 선택된다. 알칼리 금속 염기의 예에는 수소화나트륨 및 수소화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 및 칼륨 3급-부톡사이드가 포함된다. 염기의 사용량은 통상적으로 3'-N-옥사이드 화합물에 대해 1 내지 2당량이다.
이어서, 3'-N-옥사이드, 6-O-알킬, 6-O-옥심 에리트로마이신 유도체는 적합한 용매중에서 환원제와 반응시켜 3'-N-디메틸, 6-O-알킬, 9-O-옥심으로 환원시킨다. 반응은 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 수행한다. 환원제의 예에는 에탄올중의 수소 및 라니 니켈, 수소 및 산화백금, 에탄올중의 나트륨 텔레륨 하이드라이드, 염화메틸렌중의 포름 아세트산 무수물, 메탄올중의 나트륨-니켈 합금 및 수산화칼륨, 테트라하이드로푸란(THF)중의 트리부틸 주석, 디옥산중의 요오드화사마륨, THF중의 염화수소 하이드록실아민, 디옥산중의 요오드화리튬, 질산제2철, 아세토니트릴중의 염화스탄 및 요오드화나트륨, 수중 백커 효모, 메탄올중의 황산제1철, 아세트산중의 아연 및 물 등이 포함된다.
9-O-옥심 보호 그룹을 용이하게 제거하여 탈옥심화에 의해 9-케토 그룹을 재생시키는 것은 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제4,990,602호의 참조 실시예 1 내지 3에 기술된 바와 같은 조건하에 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물이 2'- 및 4"-위치에서 하이드록시 보호 그룹으로 보호되는 경우, 이러한 하이드록시 보호 그룹은 본 기술 분야에 공지된 적합한 조건하에 제거된다.
본 발명을 제한하는 것이 아니라 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 하기 실시예는 본 발명의 방법 및 잇점을 추가로 설명하기 위해 사용될 것이다.
출발 물질의 혼합물이 사용되는 경우, 출발 물질은 적절한 용매에 용해되어 HPLC에 의해 분석되며, 이로써 각각의 개개 화합물의 정확한 평가를 제공할 수 있다. 유사한 HPLC 분석이 생성물의 혼합물상에서 수행되어 각각의 생성 화합물의 정확한 평가를 제공한다.
약어
하기와 같은 특정한 약어가 본 명세서에서 반복적으로 사용된다. DMSO는 디메틸 설폭사이드이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이며, IPCH 케탈은 이소프로필 사이클로헥실 케탈이고, TEA는 트리에틸아민이며, THF는 테트라하이드로푸란이고, TMS는 트리메틸실릴이다.
실시예 1 내지 3은 9-O-보호된 옥심, 3'-N-O-옥사이드 에리트로마이신 A 화합물의 제조 방법을 기술한다. 이들 실시예에서 출발 물질인 9-O-보호된 옥심 에리트로마이신 A 유도체는 예를 들어 미국 특허 제4,672,109호와 같은 본 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조한다.
실시예 1
에리트로마이신 A 이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심 N-옥사이드의 제조
염화메틸렌(100ml)중의 에리트로마이신 A 이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심(8.88g, 10mmol)의 현탁액에 3-클로로퍼옥시벤조산(3.45g)을 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 수득하고, NaHCO3의 20% 용액에 현탁시킨다. 고체를 여과하여 MeOH(100ml)에 재용해시키고, 이어서 10% K2CO3용액으로 침전시킨다. 고체를 여과하여 H2O로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃로 밤새 건조시켜 에리트로마이신 A 이소프로필-사이클로헥실 케탈 옥심 N-옥사이드 8.1g을 백색 고체로서 수득한다. 구조는 NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 확인한다. 질량 스펙트럼(APCI): [M+H]+/z=905, MW=904. 1H NMR(500MHz, CDCl3); d(ppm)=1.45(3H, s, 6-CH3), 3.25(3H, s, O-NCH3), 3.28(3H, s, O-NCH3), 3.36(3H, s, 3"-OCH3). 13C NMR(MeOH-d4); d(ppm)=54.7(O-NCH3), 57.8(O-NCH3), 50.1(3"-OCH3), 76.1(6-C), 97.8(1"-C), 103.1(1'-C), 171.9(9-C), 177.0(1-C).
실시예 2
에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질)옥심의 제조
디메틸설폭사이드(25ml) 및 테트라하이드로푸란(25ml)중의 에리트로마이신 A 9-옥심(15g)의 냉각 용액(약 5℃)에 2-클로로벤질 클로라이드(3.2g) 및 85% KOH(91.5g)을 첨가한다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물에 40% 메틸아민 수용액(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 물(50ml)를 첨가한다. 생성물을 이소프로필 아세테이트(200ml)로 추출한다. 유기층을 물(2×100ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 헵탄으로 연마하여 여과시키고, 건조시켜 에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질)옥심 11g을 백색 고체로서 수득한다. 구조는 NMR 및 질량 스펙트럼으로 확인한다. 질량 스펙트럼(CI): [M+H]+/z=873, MW=872. 1H NMR(500MHz, CDCl3); d(ppm)=2.28(6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.31(3H, s, 3"-OCH3), 5.16(2H, s, -OCH2). 13C NMR(CDCl3); d(ppm)=40.2(3'-N-(CH3)2), 49.4(3"-OCH3), 73.0(-OCH2).
실시예 3
에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질)옥심 N-옥사이드의 제조
염화메틸렌(100ml)중의 에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질)옥심(8.72g, 10mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(3.45g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1/2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 수득하고, NaHCO3의 20% 용액에 현탁시킨다. 고체를 여과하여 MeOH(100ml)중에 재용해시키고, 이어서 10% K2CO3용액으로 침전시킨다. 고체를 여과하고, H2O로 세척한 다음 진공 오븐중에서 4Peo0℃로 밤새 건조시켜 에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질)옥심 N-옥사이드 8.5g을 수득한다. 구조는 NMR 및 질량 스펙트럼으로 확인한다. 질량 스펙트럼(APCI): [M+H]+/z=889, MW=888. 1H NMR(500MHz, CDCl3); d(ppm)=1.41(3H, s, 6-CH3), 3.21(3H, s, O-NCH3), 3.23(3H, s, O-NCH3), 3.37(3H, s, 3"-OCH3), 5.16(2H, s, -OCH2), 7.28 내지 7.48(4H, m, Ar). 13C NMR(CDCl3); d(ppm)=54.3(O-NCH3); 58.3(O-NCH3), 50.1(3"-OCH3), 75.9(6-C), 97.8(1"-C), 103.1(1'-C), 130.2-137.0(Ar-C), 173.0(9-C), 177.4(1-C).
실시예 4
6-O-메틸에리트로마이신 A 이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심 N-옥사이드의 제조
디메틸설폭사이드 및 테트라하이드로푸란의 혼합물(8ml, 1:1 혼합물)중의 실시예 1의 에리트로마이신 A 이소프로필-사이클로헥실 케탈 옥심 N-옥사이드(904mg, 1mmol)의 빙냉(0 내지 5℃) 용액에 수산화칼륨(87% 순도, 225mg, 3.5mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 내지 5℃에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 메틸 요오다이드(0.22, 3.5mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 1 내지 5℃에서 1.5시간 동안 혼합하고, 절반 포화된 염화나트륨 용액 50ml에 쏟아 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출한다. 유기층을 분리하고, 합한 다음 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켜 조 6-O-메틸에리트로마이신 A 이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심 N-옥사이드 956mg을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 다음 단계에 사용한다. 구조는 질량 스펙트럼에 의해 확인한다. 질량 스펙트럼(LC-MS): [M+H]+/z=919, MW=918.
실시예 5
6-O-메틸에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질) 옥심 N-옥사이드의 제조
디메틸 설폭사이드 및 테트라하이드로푸란의 혼합물(8ml, 1:1 혼합물)중의 상기 수득된 에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질) 옥심 N-옥사이드(888mg, 1mmol)의 빙냉 용액에 수산화칼륨(87% 순도, 193mg, 3.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 내지 5℃에서 35분 동안 교반한다. 이어서, 메틸 요오다이드(0.19, 3.0mmol)을 첨가한다. 생성 혼합물을 1 내지 5℃에서 35분 동안 교반시키고, 절반 포화된 염화나트륨 용액 50ml에 쏟아 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출한다. 유기층을 분리하고, 합한 다음 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 이를 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 조 생성물 860mg을 백색 유리질 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 사용한다. 구조는 질량 스펙트럼에 의해 확인한다. 질량 스펙트럼(LC-MS): [M+H]+/z=903, MW=902.
실시예 6
6-O-메틸에리트로마이신 A 이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심의 제조
에탄올(30ml)중의 조 6-O-메틸에리트로마이신 A 이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심 N-옥사이드(1.0g)의 용액에 촉매 W4-라니 Ni를 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 3.5시간 동안 5psi 수소압하에 격렬하게 진탕시키고, 혼합물을 여과한 다음 촉매를 에탄올로 세척한다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 6-O-메틸에리트로마이신 A 이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심을 유리질 고체로서 수득한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(100:2:1 클로로포름:메탄올:트리에틸아민)으로 정제하여 6-O-메틸에리트로마이신 A 이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심 438mg을 백색 고체로서 수득한다. 구조는 NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 확인한다. 질량 스펙트럼(FAB): [M+H]+/z=903, MW=902. 1H NMR(500MHz, CDCl3); d(ppm)=1.41(3H, s, 6-CH3), 2.30(6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.11(3H, 6-OCH3), 3.33(3H, s, 3"-OCH3). 13C NMR(CDCl3); d(ppm)=40.3(3'-N-(CH3)2), 49.4(3"-OCH3), 78.7(6-C), 96.0(1"-C), 102.7(1'-C), 169.8(9-C), 175.5(1-C).
실시예 7
6-O-메틸에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질)옥심의 제조
에탄올(30ml)중의 상기 수득한 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질)옥심 N-옥사이드(500mg)의 용액에 촉매 W4-라니 Ni를 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 3.5시간 동안 5psi 수소압하에 격렬하게 진탕시키고, 혼합물을 여과하여 촉매를 에탄올로 세척한다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 6-O-메틸에리트로마이신 A 이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심을 유리질 고체로서 확인한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(100:2:1 클로로포름:메탄올:트리에틸아민)에 의해 정제하여 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질)옥심 205mg을 백색 고체로서 수득한다. 구조는 NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 확인한다. 질량 스펙트럼(LC-MS): [M+H]+/z=887, MW=886. 1H NMR(500MHz, CDCl3); d(ppm)=1.42(3H, s, 6-CH3), 2.30(6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.00(3H, s, 6-OCH3), 3.31(3H, s, 3"-OCH3), 5.13(2H, s, -OCH2), 7.10-7.51(4H, m, Ar). 13C NMR(CDCl3); d(ppm)=40.3(3'-N-(CH3)2), 49.4(3"-OCH3), 50.8(6-OCH3), 72.6(-OCH2), 78.7(6-C), 96.0(1"-C), 102.7(1'-C), 126.5-135.7(Ar-C), 171.0(9-C), 175.5(1-C).
실시예 8
6-O-메틸에리트로마이신 A 이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심의 제조
이소프로필 알콜(5ml)중의 상기 수득한 6-O-메틸에리트로마이신 A 이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심 N-옥사이드(92mg)의 용액에 H2O(1ml)중의 나트륨 비설파이드(200mg)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이소프로필 알콜을 감압하에 제거한다. 잔사에 추가의 H2O(10ml)를 첨가하고, 백색 고체를 H2O에 5분 동안 현탁시켜 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 6-O-메틸에리트로마이신 A 이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심 84mg을 수득한다. 구조는 NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 확인한다. 질량 스펙트럼(FAB): [M+H]+/z=903, MW=902. 1H NMR(500MHz, CDCl3); d(ppm)=1.41(3H, s, 6-CH3), 2.30(6H, 3'-N-(CH3)2), 3.11(3H, 6-OCH3), 3.33(3H, s, 3"-OCH3). 13C NMR(CDCl3); d(ppm)=40.3(3'-N-(CH3)2), 49.4(3"-OCH3), 78.7(6-C), 96.0(1"-C), 102.7(1'-C), 169.8(9-C), 175.5(1-C).
실시예 9
6-O-메틸에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질)옥심의 제조
이소프로필 알콜(15ml)중의 상기 수득한 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질)옥심 N-옥사이드(451mg)의 용액에 H2O(3ml)중의 나트륨 비설파이드(300mg)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H2O에 쏟아 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하고, 유기층을 분리하여 합하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-O-(2-클로로벤질)옥심 440mg을 수득한다. 구조는 NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 확인한다. 질량 스펙트럼(LC-MS): [M+H]+/z=887, MW=886. 1H NMR(500MHz, CDCl3); d(ppm)=1.42(3H, s, 6-CH3), 2.30(6H, s, 3'-N-(CH3)2), 3.00(3H, s, 6-OCH3), 3.31(3H, s, 3"-OCH3), 5.13(2H, s, -OCH2), 7.10-7.51(4H, m, Ar). 13C NMR(CDCl3); d(ppm)=40.3(3'-N-(CH3)2), 49.4(3"-OCH3), 50.8(6-OCH3), 72.6(-OCH2), 78.7(6-C), 96.0(1"-C), 102.7(1'-C), 126.5-135.7(Ar-C), 171.0(9-C), 175.5(1-C).

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 하이드록시-보호 그룹이고;
    R3은 저급 알킬 그룹이며;
    Y는 (a) 화학식 N-O-R4의 옥심 또는
    (b) 화학식의 옥심으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    R4는 저급 알케닐 그룹, 알킬아릴 그룹, 치환된 알킬아릴 그룹, 아릴(저급 알킬) 그룹 및 치환된 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    R5는 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹 및 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R5와 R6또는 R5와 R7및 이들이 부착된 원자는 함께 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성하며;
    R6은 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시메틸 그룹이거나, R6과 R5및 이들이 부착된 원자는 함께 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성하거나, R7과 R6및 이들이 부착된 원자는 함께 5- 내지 7-원 사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    R7는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 페닐 그룹 및 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R7과 R5및 이들이 부착된 원자는 함께 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성하거나, R7과 R6및 이들이 부착된 원자는 함께 5- 내지 7-원 사이클로알킬 그룹을 형성하며,
    단, 치환체 (R5와 R6), (R5와 R7) 또는 (R6과 R7)중 단지 한 쌍은 이들이 부착된 원자와 함께 상기 정의된 환을 형성할 수 있고,
    Z는 수소, 하이드록시 또는 보호된-하이드록시이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 모두 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4가 2-클로로벤질인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 9-이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심, 3'-N-옥사이드 에리트로마이신 A인 화합물.
  5. (a) 하기 화학식 II의 9-O-보호된 옥심 에리트로마이신 유도체를 제조하는 단계; (b) 9-O-보호된 옥심 유도체의 3'-N을 산화시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계; 및 (c) 화학식 III의 화합물의 6-하이드록시 그룹을 알킬화제로 알킬화시키는 단계를 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    상기식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 하이드록시-보호 그룹이고;
    R3은 저급 알킬 그룹이며;
    Y는 (a) 화학식 N-O-R4의 옥심 또는
    (b) 화학식의 옥심으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    R4는 저급 알케닐 그룹, 알킬아릴 그룹, 치환된 알킬아릴 그룹, 아릴(저급 알킬) 그룹 및 치환된 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    R5는 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹 및 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R5와 R6또는 R5와 R7및 이들이 부착된 원자는 함께 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성하며;
    R6은 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시메틸 그룹이거나, R6과 R5및 이들이 부착된 원자는 함께 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성하거나, R7과 R6및 이들이 부착된 원자는 함께 5- 내지 7-원 사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    R7는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 페닐 그룹 및 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R7과 R5및 이들이 부착된 원자는 함께 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성하거나, R7과 R6및 이들이 부착된 원자는 함께 5- 내지 7-원 사이클로알킬 그룹을 형성하며,
    단, 치환체 (R5와 R6), (R5와 R7) 또는 (R6과 R7)중 단지 한 쌍은 이들이 부착된 원자와 함께 상기 정의된 환을 형성할 수 있고,
    Z는 수소, 하이드록시 또는 보호된-하이드록시이다.
  6. 제5항에 있어서, R1및 R2가 모두 수소인 방법.
  7. 제5항에 있어서, R4가 2-클로로벤질인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 화합물이 9-이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심, 3'-N-옥사이드 에리트로마이신 A인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 산화 반응을 9-O-보호된 옥심을 적합한 용매중 -20℃ 내지 환류 온도에서 5분 내지 48시간 동안 적합한 산화제와 반응시킴으로써 수행하고, 알킬화 반응을 강 알칼리 금속 염기의 존재하에 극성 비양성자성 용매중 반응 온도에서 알킬화하기에 충분한 시간 동안 알킬화제를 사용하여 수행하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 알킬화 반응을 수산화칼륨의 존재하에 약 -15℃ 내지 실온에서 1 내지 8시간 동안 메틸 요오다이드를 사용하여 수행하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화합물이 9-이소프로필사이클로헥실 케탈 옥심, 3'-N-옥사이드 에리트로마이신 A인 방법.
  12. 3'-N-옥사이드 그룹, 9-O-옥심 보호 그룹을 제거하는 단계, 및 임의로 화학식 I의 화합물에서 2'- 및 4"-하이드록시 그룹을 탈보호하는 단계를 포함하여, 화학식 I의 화합물로부터 6-O-알킬 에리트로마이신 A를 제조하는 방법.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 하이드록시-보호 그룹이고;
    R3은 저급 알킬 그룹이며;
    Y는 (a) 화학식 N-O-R4의 옥심 또는
    (b) 화학식의 옥심으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    R4는 저급 알케닐 그룹, 알킬아릴 그룹, 치환된 알킬아릴 그룹, 아릴(저급 알킬) 그룹 및 치환된 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    R5는 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹 및 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R5와 R6또는 R5와 R7및 이들이 부착된 원자는 함께 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성하며;
    R6은 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시메틸 그룹이거나, R6과 R5및 이들이 부착된 원자는 함께 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성하거나, R7과 R6및 이들이 부착된 원자는 함께 5- 내지 7-원 사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    R7는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 페닐 그룹 및 아릴(저급 알킬) 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R7과 R5및 이들이 부착된 원자는 함께 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 환을 형성하거나, R7과 R6및 이들이 부착된 원자는 함께 5- 내지 7-원 사이클로알킬 그룹을 형성하며,
    단, 치환체 (R5와 R6), (R5와 R7) 또는 (R6과 R7)중 단지 한 쌍은 이들이 부착된 원자와 함께 상기 정의된 환을 형성할 수 있고,
    Z는 수소, 하이드록시 또는 보호된-하이드록시이다.
KR1019997007251A 1997-02-13 1998-02-03 3'-ｎ-옥사이드, 3'-ｎ-디메틸아민, 9-옥심 에리트로마이신 ａ 유도체 KR100561326B1 (ko)

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