KR19990085779A - 6-0-메틸 에리트로마이신의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 6-O-메틸 에리트로마이신 A의 제조방법 및 그 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것으로, 화학식 3의 에리트로마이신 9-옥심을 산화제와 반응시켜 화학식 4의 에리트로마이신 9-옥심 3′-디메틸아민옥시드를 간단하게 얻고, 이를 에테르화제와 반응시켜 화학식 5의 에리트로마이신 3′-디메틸아민옥시드 9-옥심 에테르 유도체를 얻고, 메틸화 반응을 진행하여 높은 선택성과 높은 수율로 6위치의 히드록시기를 메틸화하여 화학식 6의 6-O-메틸 에리트로마이신 유도체를 제조하고, 이를 환원 및 필요시 탈보호하여 화학식 7의 6-O-메틸 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 제조하고 이를 탈옥심화시킴으로써 화학식 1의 6-O-메틸 에리트로마이신 A를 효과적으로 제조하는 방법을 제공하며 본 발명에 따라 옥시드화된 에리트로마이신 중간체 화합물을 사용함으로써 매우 효과적으로 목적화합물을 제조할 수 있게 된다.

상기 식에서,

R은 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기, 아릴메틸기, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기 또는 원자수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐기에 의해 치환된 아릴메틸기, 식 -SiR⁴R⁵R⁶(식중, R⁴,R⁵및 R⁶은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소원자, 탄소 원자수 1 내지 15개의 알킬기, 페닐기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬기, 페닐기, 탄소 원자수 5 내지 7개의 시클로알킬기 또는 탄소 원자수 2 내지 5개의 알케닐기이되, 단 R⁴, R⁵와 R⁶중 적어도 하나는 수소 원자가 아님.)의 치환 실릴기이거나 또는 케탈형태를 이루는 식 -CR⁸R⁹OR¹⁰.(식중, R⁸과 R⁹은 탄소원자수 1 내지 5개의 서로 동일하거나 상이한 알킬기, 또는 R⁸과 R⁹가 함께 알킬렌기로서 -(CH₂)_n- (n=정수임) 으로 연결되어 고리를 이룰 수 있으며, R¹⁰역시 탄소원자수 1 내지 5개의 알킬기, 알킬렌기임)이며,

Y는 수소 원자, R⁷CO기(식중, R⁷은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기, 아릴기, 1 내지 3개의 할로겐원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기로 치환된 아릴기, 아릴메틸기 또는 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기이다.), 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기, 아릴메틸기, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기 또는 원자수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐기에 의해 치환된 아릴메틸기 또는 식 -SiR⁴R⁵R⁶( R⁴R⁵R⁶은 앞의 X 때와 같음)이며,

Z는 수소 원자이거나 Y와 같은 기이다.

Description

6-0-메틸 에리트로마이신의 제조방법

본 발명은 화학식 1로 표시되는 6-O-메틸 에리트로마이신의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 1로 표시되는 6-O-메틸 에리트로마이신의 새로운 제조방법에 관한 것으로 이 화합물은 항균제로서 하기 화학식 2의 에리트로 마이신 A에 비해 산성조건 하에서 보다 안정할 뿐만 아니라 보다 강력한 항균활성을 갖는다. 특히 이 화합물은 경구투여에 의해 여러 감염증 치료에 현저한 효과를 나타낸다. 아울러 최근에는 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 균에 대한 뛰어난 항균활성 때문에 더욱 주목 받고 있다.

종래 에리트로마이신 A의 6위치 히드록시기를 메틸화시켜 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조하는 방법으로서는 몇 개의 방법이 알려져 있다. 예를 들면 유럽특허 제 41,355호(대응 한국특허 공고번호 91-5898), 유럽특허 제 158,467호(대응 한국특허 공고번호 91-7572), 유럽특허 제 195,960호(대응 한국특허 공고번호 92-2142), 유럽특허 제 260,938(대응 한국특허 공고번호 95-9367), 유럽특허 제 272,110(대응 한국특허 공고번호 96-434), WO 96-10,029, WO 97-36,912 등에 여러 가지가 알려져 있으며 이들의 제조 방법을 대별하여 보면 크게 다음과 같이 요약된다.

1) 유럽특허 제 41,355호(대응 한국특허 공고번호 91-5898)

이 방법은 에리트로마이신 A 의 2′히드록시기의 수소원자 및 3′디메틸아미노기의 메틸기를 벤질옥시카르보닐기로 치환시킨 후, 생성된 화합물을 메틸화하는 방법이다. 이 방법은 6위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응의 선택성이 없기 때문에 6위치 이외의 히드록시기에 메틸화된 부생성물이 다수 얻어지게 되며 매우 유해한 염화벤질옥시카보닐을 사용한다는 단점이 있어 산업적으로 이용가치가 떨어진다.

2) 유럽특허 제 158,467호(한국 대응특허 공고번호 91-7572)

이 방법은 벤질옥시카르보닐기로 치환된 화합물을 옥심유도체로 바꾼 후 이를 메틸화 시키는 방법으로서 6위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응의 선택성은 높지만 제조 방법 1) 에서와 마찬가지로 3′의 디메틸화아미노기가 벤질옥시카르보닐에 의해 치환되어 1개의 메틸기가 탈메틸화되기 때문에 6위치의 히드록시기를 메틸화시킨 후 나중에 다시 3′위치에 메틸화시키는 번거로운 과정을 거치게 되는 단점이 있다.

3) 유럽특허 제 195,960호( 대응 한국특허 공고번호 92-2142)

이 방법은 에리트로마이신 옥심 유도체를 벤질 혹은 알릴기 등으로 옥심과 2′의 히드록시를 보호하면서 동시에 3′의 디메틸아미노기를 4급염으로 만든 후 생성된 화합물을 메틸화 하는 방법이다. 이 방법은 보호기를 탈화 시킬 때 히드록시기의 보호기와 4급염을 동시에 탈화 시킬 수 없다는 단점이 있다.

4) 유럽특허 제 272,110(한국 대응특허 공고번호 96-434)

이 방법들은 에리트로마이신 옥심 유도체의 2′및 4″의 히드록시기를 치환된 실릴기로 보호한 후 옥심의 히드록시를 벤질이나 알릴기 등으로 보호하거나 적당한 케탈의 형태로 보호한 후 생성된 화합물을 메틸화 하는 방법이다. 이 방법은 메틸화 반응 시간이 길어지게 되면 3′디메틸아미노기에도 메틸화 되어 메틸4급염의 부화합물이 생성될 뿐만 아니라 4"의 치환된 실릴보호기가 메틸화 반응중 강염기에 의해 탈화될 수도 있는 결점이 있다.

본 발명은 화학식 1의 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조하는 방법에 관한 것으로서

1) 화학식 3의 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 적당한 산화제와 반응 시킴으로써 화학식 4의 3′-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 간단하게 얻고, 이로부터

2) 화학식 5의 3′-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 에테르 유도체를 2′, 4″등의 히드록시기에 보호기를 붙이거나 또는 별다른 보호기를 붙이지 않고도 그대로 메틸화 반응을 진행하여 높은 선택성과 높은 수율로 6위치의 히드록시기에 메틸화를 할 수 있어 화학식 6의 6-O-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 얻으며 이를 수소화 반응 등의 환원 반응으로 6-O-메틸 에리트로마이신 9-옥심을 얻는다.

그러므로 본 발명은 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조함에 있어서 종래의 방법에 비하여 산업적으로 편리하고 고수율로 제조할 수 있음에 그 특징이 있다.

본 발명자들은 상기 공지된 방법의 결점을 해결하기 위하여 여러 가지로 검토한 결과 에리트로마이신 A 옥심 유도체의 3′디메틸아미노기를 아민 옥시드 형태로 만들어 주면 통상의 방법들에서 필요한 2′과 4″히드록시기의 보호 없이도 6위치의 히드록시기에 높은 선택성으로 메틸화 시킬수 있음을 발견하였다. 그리고 생성된 3′디메틸아민옥시드는 메틸화 반응후 환원하여 원래의 3′디메틸아미노기로 쉽게 바꿀수 있었다.

그러므로 본 발명에서는 6-O-메틸 에리트로마이신을 다음의 반응식 5와 같은 단계에 따라 제조한다.

상기 식에서,

R은 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기, 아릴메틸기, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기 또는 원자수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐기에 의해 치환된 아릴메틸기, 식 -SiR⁴R⁵R⁶(식중, R⁴,R⁵및 R⁶은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소원자, 탄소 원자수 1 내지 15개의 알킬기, 페닐기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬기, 페닐기, 탄소 원자수 5 내지 7개의 시클로알킬기 또는 탄소 원자수 2 내지 5개의 알케닐기이되, 단 R⁴, R⁵와 R⁶중 적어도 하나는 수소 원자가 아님.)의 치환 실릴기이거나 또는 케탈형태를 이루는 식 -CR⁸R⁹OR¹⁰.(식중, R⁸과 R⁹은 탄소원자수 1 내지 5개의 서로 동일하거나 상이한 알킬기, 또는 R⁸과 R⁹가 함께 알킬렌기로서 -(CH₂)_n- (n=정수임) 으로 연결되어 고리를 이룰 수 있으며, R¹⁰역시 탄소원자수 1 내지 5개의 알킬기, 알킬렌기임)이며,

Y는 수소 원자, R⁷CO기(식중, R⁷은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기, 아릴기, 1 내지 3개의 할로겐원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기로 치환된 아릴기, 아릴메틸기 또는 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기이다.), 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기, 아릴메틸기, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기 또는 원자수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐기에 의해 치환된 아릴메틸기 또는 식 -SiR⁴R⁵R⁶( R⁴R⁵R⁶은 앞의 X 때와 같음)이며,

Z는 수소 원자이거나 Y와 같은 기이다.

위와 같은 본 발명의 방법에 있어서, 2′혹은 4″의 히드록시를 통상의 보호기로 보호하거나 또는 보호하지 않더라도 3′의 디메틸아민의 옥시드화를 이용하여 선택적으로 메틸화를 진행하여 6-O-메틸 에리트로마이신을 효과적으로 제조할 수 있다.

즉 상기 반응식 5와 같이, 상기 화학식 3의 에리트로마이신 A 9-옥심을 산화제와 반응하여 화학식 4의 3′-디메틸아민 옥시드 화합물을 얻고 이를 R-X (X는 할로겐 원자임)의 화합물과 반응하여 상기 화학식 5의 화합물을 얻거나 먼저 R-X와 반응하여 옥심을 보호한 후, 2′과 4″의 히드록시를 통상의 보호기로 보호하여 얻은 화합물 또는 에리트로마이신 A 9-옥심으로부터 위의 방법의 순서를 바꾸어 화합물을 얻고 이것을 메틸화제와 반응시켜도 가능하다.

또한 옥심의 보호기로는 앞에서 언급된 R 뿐만 아니라 케탈 보호기도 가능하며, 이 경우에도 2′, 4″히드록시기의 보호기 및 보호여부 그리고 옥심의 보호를 포함한 보호반응의 순서에 크게 상관하지 않고 3′의 디메틸아민의 옥시드화를 이용한 제조 방법을 통하여 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조할 수 있다.

여기서 언급된 통상의 보호기 Y, Z이라 함은 R 혹은 치환된 실릴기이고, 특히 2′히드록시의 보호기 Y는 이밖에 아실기도 포함한다. 치환 실릴기로는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, t-부틸메틸실릴기, (트리페닐메틸)디메틸실리기, t-부틸디페닐실릴기, 디페닐메틸실릴기, 디페닐비닐실릴기, 메틸디이소프로필실릴기, 트리벤질실릴기, 트리(p-크실릴)실릴기, 트리페닐실릴기, 디페닐실릴기등이 있다.

아실기로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴기 등의 알킬카보닐기, 벤질 또는 치환된 벤질기등의 아릴 카보닐기 등이 있다.

본 발명에 있어서, 단독 또는 다른 기와 결합하여 사용되는 "알킬", "알콕시" 또는 "알케닐"이란 용어는 직쇄상 또는 측쇄상인 탄소 사슬을 의미하며 "아릴메틸기란" 용어는 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 또는 나프틸메틸기를 의미한다.

치환 아릴메틸기의 예로서는 p-에톡시벤질기, p-클로로벤질기, m-클로로벤질기, o-클로로벤질기, 2,4-디클로로벤질기, p-브로모벤질기, m-니트로벤질기, p-니트로벤질기 등이 있다.

R의 2-알케닐기의 예로서는 알릴기, 메탈릴기, 크로틸기, 프레닐기, 2-펜테닐기, 2-에틸-2-부테닐기, 게라닐기, 네릴기 등이 있다. 할로겐 원자란 용어는 염소, 불소, 브롬, 요오드 원자 등을 의미한다.

본 발명에서 화학식 5 의 화합물을 메틸화할 때 3′-디메틸아미노기의 메틸사급염화를 방지하기 위해서 필요한 조건은 산화제로서 3′-디메틸아미노기를 산화시켜 3′-디메틸아민옥시드를 만들면 되고 그 밖에 2′과 4″의 히드록시기를 실릴기 등의 앞에서 언급된 보호기로 반드시 보호할 필요는 없다. 즉 2′및 4″의 히드록시기는 보호할 필요 없이 메틸화 반응을 진행하여도 6위치의 히드록시기에 선택적으로 메틸화된 화학식 6의 화합물을 주 생성물로 얻을 수 있다.

화학식 7 의 화합물을 얻기 위해 에리트로마이신 A 유도체 혹은 에리트로마이신 옥심 유도체에 메틸화 반응을 진행할 때 2′히드록시기를 보호하지 않고 원하는 6-히드록시에 선택적으로 메틸화시키는 제조방법은 본 발명 이전에는 전혀 언급된 적이 없다.

이와 같이 2′히드록시기를 보호하지 않아도 되는 이유는 3′디메틸아민옥시드의 영향때문이라고 생각 되어진다.

6-위치 히드록시기의 메틸화된 화합물 6은 R이 팔라듐 촉매에 의해 쉽게 탈화 될 수 있는 보호기, 예를 들면 벤질 등으로 보호되고 2′, 4″의 히드록시가 보호되지 않았을 경우에는 반응식 5와 같이 3′디메틸아민 옥시드의 환원과 함께 옥심의 탈화가 동시에 진행될 수 있다.

그러므로 본 발명에 의해 6-O-메틸 에리트로마이신 A 제조에서 요구되는 6-위치 히드록시기의 선택적 메틸화를 고수율로 그리고 경제적으로 제조하는 것이 가능하게 되었다.

이하 본 발명의 제조방법을 각 단계별로 상세히 설명하고자 한다.

1. 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 (화학식 4 화합물)의 제조

에리트로마이신 A 9-옥심으로부터 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심의 제조는 공지된 방법, 예를 들면 문헌(J .Med. Chem.1974,17, 953)에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있었다. 단 용매의 량 및 산화제인 과산화수소수의 량은 문헌의 량보다 훨씬 더 적게 사용 할 수 있었고 별다른 정제과정 없이 그대로 다음 반응의 출발 물질로 사용될 수 있었다.

산화제는 과산화수소수 외에m-클로로퍼벤조익산 등 일반적으로 아민옥시드를 만들기 위해 사용되는 산화제가 사용될 수 있다. 용매는 알콜류 및 알콜수용액 등이 사용될 수 있다.

2. 3`-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 에테르 유도체(화합물 5)의 제조

3`-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심을 식 R-X의 화합물로 에테르화 하는 반응은 통상의 에테르화 방법에 따라 행할 수 있다. 즉 옥심에 적당한 염기 존재하에서 에테르화제를 가하여 합성할 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, t-부톡시 칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등을 사용할 수 있고 그 사용량은 화학식 4 의 화합물에 대해 통상 1∼2몰 당량이다.

에테르화제는 앞에서 언급된 할로겐화 아릴메틸 혹은 할로겐화 2-알케닐 유도체를 사용하고 용매는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르트리아미드, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,1-디메톡시메탄, 1,4-디옥산 등의 극성 비양자성 용매로서 이들의 하나 또는 그 이상을 혼합물로 하는 용매이다. 그리고 반응 온도는 위의 용매중에서 염기존재하에 -15℃ 내지 실온 또는 0℃에서 교반시키면서 행할 수 있다.

그리고 화합물 4의 옥심에 케탈을 붙여 케탈 유도체를 만드는 경우에는 화합물 4와 적당한 케탈 및 2-알킬옥시 프로펜 유도체 등에 염화 피리딘염 등의 촉매 존재에서 케탈화 하여 만들 수 있다.

옥심 유도체는 만든 후에 적당한 처리과정을 실시하고 별다른 정제과정 없이 그대로 메틸화제와 반응시킬 수 있다.

3. 6-0-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 에테르 유도체(화합물 6)의 제조

메틸화 반응을 진행할 때 2′과 4″의 히드록시기는 앞에서 언급된 바와 같이 반드시 보호할 필요는 없다. 즉 반응식 5 에서와 같이 2′및 4″의 히드록시기는 보호할 필요 없이 메틸화 반응을 진행하여도 6 위치의 히드록시기에 선택적으로 메틸화된 화학식 6의 화합물을 주 생성물로 얻을 수 있다. 또한 3′-디메틸아미노기의 메틸사급염화는 3′-디메틸아민옥시드 생성에 의해 방지될 수 있다.

반응의 용매 및 염기, 온도는 옥심 에테르 제조시와 비슷하며, 메틸화제로서는 브롬화 메틸, 요오드화 메틸, 황산디메틸, p-톨루엔술폰산 메틸, 메탄술폴산메틸 등이 사용되고 그 사용량은 화학식 5 의 화합물에 대해 1∼3몰 당량이다.

본 발명에서 화학식 5 의 화합물을 메틸화할 때 2′및 4″의 히드록시기는 보호하지 않고도 원하는 6-히드록시에 선택적으로 메틸화되는 이유는 3′-디메틸아민옥시드의 영향 때문이라고 생각 되어진다. 왜냐하면 일반적으로 에리트로마이신 유도체에서는 3′디메틸아민의 영향 때문에 2′의 히드록시기의 반응성이 크므로 이와 같이 2′의 히드록시기를 보호하지 않고도 원하는 6 의 히드록시기에 선택적으로 메틸화하기는 어렵기 때문이다.

4. 6-0-메틸 에리트로마이신 A 9-옥심 (화합물 7) 과 6-0-메틸 에리트로마이신 A (화합물 8) 의 제조

화합물 6은 환원제, 예를 들면 팔라듐 촉매와 수소 및 포름산암모늄 또는, 이산화황류 또는 포스핀 화합물, 포스파이트 화합물, 티타늄(III)화합물, 몰리브덴(VI)화합물, 탈륨 화합물 등에 의한 환원을 통하여 선택적으로 3′디메틸아민옥시드가 3′디메틸아민으로 쉽게 환원될수 있다. 그 밖에 옥심 등의 히드록시 보호기는 통상의 방법으로 탈화시킬 수 있다.

특히 R이 팔라듐에 의해 쉽게 탈화 될 수 있는 보호기, 예를 들면 벤질 등으로 보호되고 반응식 5 와 같이 2′, 4″의 히드록시가 보호되지 않았을 경우에는 팔라듐 촉매와 암모늄포메이트 혹은 수소를 사용하여 3′-디메틸아민옥시드의 환원과 함께 옥심의 탈화가 동시에 진행되어 고수율로 화합물 7을 만들 수 있다.

생성된 화합물은 정제과정을 거치지 않고 공지의 방법에 따라 황산수소나트륨으로 탈옥심화 반응을 통하여 본 발명의 최종 물질인 6-O-메틸 에리트로마이신을 만들 수 있다.

발명상의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선 가시광선 분광법, 핵자기 공명 분광법, 질량분광법과 대표적인 화합물의 원소 분석 결과에 의해 확인하였다.

이하 본 발명을 실시예에 의해 좀더 상세히 설명하겠는바, 다음의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 의 제조

에리트로마이신 A 9-옥심 100g을 메탄올 1L에 녹이고 여기에 30% 과산화 수소수 150ml를 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응종료 후 메탄올을 감압농축하고 생성된 백색 고체를 여과하였다. 물로 몇번 고체를 씻어준 후 건조시켜서 목적물 100g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃),δppm : 0.73(t, 7.2Hz, 3H), 0.95∼1.20(m, 23H), 2.60∼2.95(m, 3H), 3.00(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.85(d, 1H), 4.25(d, 1H), 4.45(d, 6.9Hz, 1H), 4.75(d, 4.2Hz, 1H), 5.12(dd, 1H)

실시예 2. 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-벤질옥심 의 제조

디메틸술폭시드 200ml와 디메톡시에탄 200ml의 혼합 용매에 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 100g을 녹이고 빙냉 하에서 염화벤질 22.6ml와 수산화칼륨 13g을 차례로 가하여 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응종료후 물 1L와 디클로로메탄 1L를 가하여 유기층을 추출하였다. 수층에 디클로로메탄 100ml를 가하여 다시 추출하고 앞의 유기층과 합하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화식염수로 씻은 후 황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 감압 농축하여 목적물 105g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃),δppm: 0.8(t, 7.3Hz, 3H), 0.96(d, 6.9Hz, 3H), 1.0∼1.31(m, 23H),

1.34(s, 3H), 2.6(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.0(d, 1H), 3.16(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.55(d, 7.4Hz, 1H), 3.9∼4.0(m, 2H), 4.35(s, 1H), 4.5(d, 6.9Hz, 1H), 4.9(d, 4.2Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 5.08(dd, 1H), 7.3(m, 5H)

실시예 3. 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-(o-클로로벤질) 옥심 의 제조

실시예 2 와 비교하면 염화벤질 대신에 염화 o-클로로벤질 24.7ml을 가하여 마찬가지 방 법에 의해 107g의 목적물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃),δppm : 0.82(t, 7.3Hz, 3H), 0.98(d, 6.9Hz, 3H), 1.02∼1.37(m, 23H), 1.40(s, 3H), 2.63(m, 1H), 2.83∼3.10(m, 3H), 3.17(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.55(d, 1H), 3.64∼3.76(m, 3H), 3.95(m, 2H), 4.27(s, 1H), 4.53(d, 6.9Hz, 1H),

4.93(d, 4.2Hz, 1H), 5.1(dd, 1H), 5.14(s, 2H), 7.2∼7.4(m, 5H)

실시예 4. 6-0-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-벤질옥심의 제조

3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-벤질옥심 105g을 디메틸술폭시드 1L와 디메톡시에탄 1L의 혼합 용매에 녹인 후 빙냉하에서 요오드화 메탄 19.1ml와 수산화칼륨 10.3g을 차례로 가하여 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응종료 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 1L와 디클로로메탄 1L를 가하여 10분간 교반한 후 유기층을 추출하였다. 수층에 디클로로메탄 100ml를 가하여 다시 추출하고 앞의 유기층과 합하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 씻은 후 황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 감압 농축하여 목적물 96g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃),δppm : 0.8(t, 7.3Hz, 3H), 0.92(d, 6.9Hz, 3H), 1.0∼1.35(m, 23H), 1.36(s, 3H), 2.55(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.0(s, 3H), 3.02(d, 8.9Hz, 1H), 3.19(s, 3H),

3.33(s, 3H), 3.35(s, 6H), 4.0(m, 1H), 4.5(s, 1H), 4.6(d, 6.9Hz, 1H), 4.91(d, 4.2Hz, 1H), 5.0(d, 4.0Hz, 2H), 5.1(dd, 1H), 7.3(s, 5H)

실시예 5. 6-0-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-(o-클로로벤질)옥심의 제조

실시예 4 와 비교하면, 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-(o-클로로벤질)옥심 107g에 요오드화 메탄 18.7ml와 수산화칼륨 10.2g을 빙냉하에서 차례로 가하여 같은 온도에서 5시간 교반하였다. 반응종료 후 마찬가지 방법에 의해 92.3g의 목적물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃),δppm : 0.8(t, 7.3Hz, 3H), 0.92(d, 6.9Hz, 3H), 1.0∼1.35(m, 23H), 1.36(s, 3H), 2.55(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.0(s, 3H), 3.16(s, 6H), 3.33(s, 3H), 4.0(m, 1H), 4.37(s, 1H), 4.5(d, 6.9Hz, 1H), 4.91(d, 4.2Hz, 1H), 5.10(d, 4.6Hz, 2H),

5.05∼5.12(dd, 1H), 7.2∼7.4(m, 5H)

실시예 6. 6-0-메틸 에리트로마이신 A 9-옥심 (화합물 7) 의 제조

6-0-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-벤질옥심 50g을 메탄올 300ml에 녹이고 여기에 10% 팔라듐-탄소 촉매 5g과 포름산 30ml, 암모늄 포메이트 35g을 차례로 가한 후 5시간 환류 교반 하였다. 반응 종료 후 여과하여 여액을 농축하고 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 0.5L와 디클로로메탄 0.5L를 가하여 유기층을 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화식염수로 씻은 후 황산마그네슘으로 건조 여과후 감압 농축하여 목적물 38g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃),δppm : 0.8(t, 7.3Hz, 3H), 0.95(d, 6.9Hz, 3H), 1.0∼1.35(m, 23H), 1.45(s, 3H), 2.3(s, 6H), 2.9(m, 1H), 3.0(d, 9.2Hz, 1H), 3.07(s, 3H), 3.30(s, 3H),

3.6(d, 7.1Hz, 1H), 4.0(m, 1H), 4.4(d, 7.2Hz, 1H), 4.91(d, 4.2Hz, 1H), 5.05(dd, 1H)

실시예 7. 6-0-메틸 에리트로마이신 A 의 제조

6-0-메틸 에리트로마이신 A 9-옥심 38g으로부터 공지된 방법, 즉 물과 에탄올 용매에 녹인 후 황산수소나트륨을 가하고 환류교반하여 탈옥심화 하고 재결정하여 최종 목적물인 6-0-메틸 에리트로마이신 A 29g을 얻었다.

원소분석 : 이론치 실측치

C : 61.02% 61.15%

H : 9.30% 9.38%

N : 1.87% 1.82%

본 발명 따라서, 화학식 3의 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 적당한 산화제와 반응 시킴으로써 옥시드화된 화학식 4의 3′-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 간단하게 얻고, 이로부터 화학식 5의 3′-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 에테르 유도체를 2′, 4″등의 히드록시기에 보호기를 붙이거나 또는 별다른 보호기를 붙이지 않고도 그대로 메틸화 반응을 진행하여 높은 선택성과 높은 수율로 6위치의 히드록시기에 메틸화를 할 수 있어 화학식 1의 목적화합물을 효과적으로 제조할 수 있게 한다.

Claims (11)

1. 에리트로마이신 A 유도체의 제조에 유용한 다음 화학식 5로 표시되는 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 에테르 유도체

   [화학식 5]

   상기 식에서,

   R은 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기, 아릴메틸기, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기 또는 원자수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐기에 의해 치환된 아릴메틸기, 식 -SiR⁴R⁵R⁶(식중, R⁴,R⁵및 R⁶은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소원자, 탄소 원자수 1 내지 15개의 알킬기, 페닐기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬기, 페닐기, 탄소 원자수 5 내지 7개의 시클로알킬기 또는 탄소 원자수 2 내지 5개의 알케닐기이되, 단 R⁴, R⁵와 R⁶중 적어도 하나는 수소 원자가 아님.)의 치환 실릴기이거나 또는 케탈형태를 이루는 식 -CR⁸R⁹OR¹⁰.(식중, R⁸과 R⁹은 탄소원자수 1 내지 5개의 서로 동일하거나 상이한 알킬기, 또는 R⁸과 R⁹가 함께 알킬렌기로서 -(CH₂)_n- (n=정수임) 으로 연결되어 고리를 이룰 수 있으며, R¹⁰역시 탄소원자수 1 내지 5개의 알킬기, 알킬렌기임)이며,

   Y는 수소 원자, R⁷CO기(식중, R⁷은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기, 아릴기, 1 내지 3개의 할로겐원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기로 치환된 아릴기, 아릴메틸기 또는 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기이다.), 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기, 아릴메틸기, 1 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기 또는 원자수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐기에 의해 치환된 아릴메틸기 또는 식 -SiR⁴R⁵R⁶( R⁴R⁵R⁶은 앞의 X 때와 같음)이며,

   Z는 수소 원자이거나 Y와 같은 기이다.
2. 에리트로마이신 A 유도체의 제조에 유용한 다음 화학식 6으로 표시되는 6-O-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 에테르 유도체

   [화학식 6]

   상기식에서, R, Y 및 Z는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
3. 다음 화학식 3의 에리트로마이신 A 9-옥심 화합물을 산화시켜 다음 화학식 4의 3`-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 화합물을 제조하고, 이를 식 R-X 화합물로 에스테르화시켜 다음 화학식 5의 3`-디메틸아민옥시드에리트로마이신 A 9-옥심 에테르 화합물을 얻고 이를 메틸화제로 메틸화시켜 다음 화학식 6의 6-O-메틸 3`-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 에테르 유도체를 제조하고, 이를 환원 및 필요시 탈보호시켜 다음 화학식 7의 6-O-메틸 에리트로마이신 A 9-옥심 화합물을 제조하고, 이를 탈옥심화시켜 다음 화학식 1의 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조하는 방법

   상기 식에서, R, Y 및 Z는 제 1항에서 정의한 바와 같고,

   X는 할로겐 원자이다.
4. 제 3항에 있어서, 메틸화반응을 진행할 때 염기 존재하 용매 중에서 -15℃ 내지 실온에서 교반시킴을 특징으로 하는 방법.
5. 제 4항에 있어서, 염기로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, t-부톡시 칼륨, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨을 화학식 5의 화합물에 대해 1∼2몰 당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.
6. 제 3항에 있어서, 메틸화제로서 브롬화 메틸, 요오드화 메틸, 황산디메틸, p-톨루엔술폰산 메틸 또는 메탄술폰산 메틸을 화학식 5의 화합물에 대해 1∼3몰 당량사용함을 특징으로 하는 방법.
7. 제 4항에 있어서, 용매로서는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르 트리아미드, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,1-디메톡시메탄, 1,4-디옥산에서 선택된 용매를 단독으로 또는 혼합물로 사용함을 특징으로 하는 방법.
8. 제 3항에 있어서, 화학식 6의 6-O-메틸 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심 에테르 유도체를 화학식 7의 6-O-메틸 에리트로마이신 A 9-옥심으로 환원할 때 환원제로서 팔라듐 촉매와 수소, 또는 포름산암모늄, 이산화황류, 포스핀 화합물, 포스파이트 화합물, 티타늄(III)화합물, 몰리브덴(VI)화합물, 탈륨 화합물에서 선택된 환원제를 사용함을 특징으로 하는 방법.
9. 제 3항에 있어서, 메틸화 반응을 진행할 때 화학식 5의 화합물의 치환기 Y 및 Z 가 수소원자로서 2′, 4″의 히드록시기를 보호하지 않고 6위치의 히드록시기에 선택적 메틸화를 실시함을 특징으로 하는 방법.
10. 제 3항에 있어서, 화합물 5의 R이 아릴 또는 2-알케닐 유도체이며 Y 및 Z 가 수소원자일 때 화학식 4의 3′-디메틸아민옥시드 에리트로마이신 A 9-옥심으로부터 화합물 5를 제조하고, 아무런 처리 없이 같은 반응액 속에서 6위치의 히드록시기에 선택적 메틸화를 실시함을 특징으로 하는 방법
11. 제 3항에 있어서, 화합물 6의 R이 아릴메틸 유도체이며 Y 및 Z가 수소원자일때 환원제로서 팔라듐 촉매와 수소 및 포름산암모늄으로 동시에 환원 및 탈화하여 화학식 7의 6-0-메틸 에리트로마이신 A 9-옥심을 제조함을 특징으로 하는 방법.