JPH0776222B2 - ６’−アルキルスペクチノマイシン用中間体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は６'−アルキルスペクチ
ノマイシンの合成に使用する中間体の合成方法に関する
ものである。本発明の中間体から得られる６'−アルキ
ルスペクチノマイシン化合物は、特に優れた抗菌活性を
示す。

【０００２】

【従来の技術】スペクチノマイシンは既知の抗生物質で
あり、まず最初に微生物学的方法で製造された。Ｂergy
等による米国特許第３２３４０９２号明細書を参照され
たい。

【０００３】スペクチノマイシン類似体はローゼンブル
ック・ジュニアー(Ｒosenbrook Ｊr.）等によるジャー
ナル・オブ・アンティバイオティックス（Ｊ．Ａntibio
tics）,２８,９５３および９６０ページ(１９７５)およ
びジャーナル・オブ・アンティバイオティックス（Ｊ.
Ａntibiotics）,３１,４５１ページ(１９７８)に記載さ
れている。さらに、Ｇarney等はジャーナル・オブ・ア
ンティバイオティックス（Ｊ.Ａntibiotics）,３０,９
６０ページ(１９７７)の中でスペクチノマイシンのクロ
ロデオキシ誘導体について述べている。また、９−エピ
−４(Ｒ)−ジヒドロスペクチノマイシンはフォレイ（Ｆ
oley）等によるジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.）,４３,２２ ４３５５〜４
３５９ページ(１９７８)に報告されている。しかしなが
ら、上記引用文献に記載されたスペクチノマイシン類似
体および誘導体はどれもその生物学的活性を報告してい
ない。

【０００４】レミエ（Ｌemieux）によるカナディアン・
ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃan.Ｊ.Ｃhem.）,
５１,５３ページ(１９７３)には、２−デオキシストレ
プタミン(１)の５−水酸基にトリ−o−アセチル−２−
デオキシ−２−ニトロソ−α−Ｄ−グリコピラノシルク
ロリド(２)を優先的に反応させて、α−プソイドジサッ
カライド(ここでＣＢzはカルボベンジルオキシである)
を製造する方法が記載されている。マラムズ（Ｍallam
s）等によるジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェテ
ィ（Ｊ.Ｃhem.,Ｓoc.）パーキン（Ｐerkin）Ｉ,１１１
８ページ(１９７６)には、上記レミエ（Ｌemieux）の反
応を延長させてジ−およびトリ−サッカライドを合成す
る方法が記載されている。

【０００５】オキシムの除去はレミエ（Ｌemieux）等に
よるカナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー
（Ｃan.Ｊ.Ｃhem.）,５１,１９ページ(１９７３)および
マラムズ（Ｍallams）等によるジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサイェティ（Ｊ.Ｃhem.,Ｓoc.）パーキン（Ｐe
rkin）Ｉ,１０９７ページ(１９７６)に示されている。

【０００６】ハネッシァン（Ｈannessian）等による(１
９７９)にはスペクチノマイシンの化学合成が記載され
ている。

【０００７】ホワイト（Ｗhite）等によるテトラヘドロ
ン・レターズ（Ｔetrahedron Ｌetters）,７月,１９７
９年にはスペクチノマイシンとその類似体の化学合成が
開示されている。これと同じ合成法が１９８０年５月２
６日に提出された米国特許出願第１５０５３０号に載っ
ており、これは現在放棄されている１９７９年３月３日
提出の同第０２０１７２号の続きである。米国特許出願
第２８５１６４号および同第２８５１６５号(両方とも
１９８１年７月２０日提出)には６'−メチルスペクチノ
マイシン類似体とその合成に使用する中間体の製造方法
が開示されている。

【０００８】１９８１年１０月１６日に提出された米国
特許出願第３１２０３５号には、スペクチノマイシンま
たはその類似体の脱メチル化法とその中間体の再アルキ
ル化法が示されており、そして１９８１年１０月２３日
に提出された米国特許出願第３１４２６１号にはスペク
チノマイシンの３'−位置が変換されたスペクチノマイ
シン類似体が記載されている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は優れた
６'−アルキルスペクチノマイシンの合成に使用する中
間体の合成方法を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明を要約すると、銅
触媒によるグリニヤール付加反応によりジエノンが多く
の種類の６'−アルキルスペクチノマイシンに変換され
る。その一連の方法ではいくつかの多目的な中間体が使
用されている。本発明はエノンアシレートを用いてＣ−
６'位を変換することを含むものである。

【００１１】さらに詳細には、本発明は出発物質として
エノンアシレートＶIIを使用することを含む式IIの化合
物の製造方法に関するものである。その方法ならびに式
IIの化合物からさらに式Ｉのスペクチノマイシン類似体
に至る経路は図式Ｉの反応順序で表わされ説明される。

【００１２】

【化５】

【００１３】

【化６】

【００１４】上記図式中、Ｒは水素またはアルキルであ
り;Ｒ₁〜Ｒ₉は水素、低級アルキル、低級アルケニルお
よび低級アルキニルからなる群から選ばれ;Ｒ'₂、
Ｒ'₃、Ｒ'₅およびＲ'₇は低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニルおよび保護基からなる群から選ば
れ、前記保護基はアラルコキシカルボニル、ハロゲン化
アルコキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルから
なる群から選ばれ;ただしＲ₂およびＲ₃のうちの一方は
常に水素であってＲ₆およびＲ₇のうちの一方も常に水素
であり、そしてＲ'₂およびＲ'₃のうちの一方は常に保護
基であってＲ'₆およびＲ'₇のうちの一方も常に保護基で
あり;Ｒ₁₀はアシルであり;Ａは酸素および硫黄から選ば
れ;そしてＢおよびＢ₁は同一かまたは異なって水素、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、o−低級アルケニル、チオー
ル、チオ−低級アルキルおよびチオ−低級アルケニルか
らなる群から選ばれる。ＶＩおよびＩの間のいくつかの
中間体とその製造方法は１９７９年３月１３日提出の米
国特許出願第０２００７３号および１９８１年７月２０
日提出の同第２８５１６４号に記載されている。

【００１５】化合物Ｉに示されている炭素の番号づけは
本明細書全般にわたりその説明において使用されてい
る。

【００１６】本発明の方法で製造される化合物IIから得
られる化合物は式Ｉの化合物の水和した形体を包含して
いる。これらの化合物は３'−位で水和され次式Ｉ'を有
している。

【００１７】

【化７】

【００１８】(式中、Ａ、Ｂ、Ｂ₁、Ｒ、Ｒ'およびＲ₁〜
Ｒ₉は先に定義した通りである。)また式ＩおよびＩ'の
化合物の医薬として適当な塩を含むものである。

【００１９】“低級アルキル"はメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ルおよびその異性体を意味している。

【００２０】“低級アルケニル"はエテニル、プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、
オクテニルおよびその異性体を意味している。

【００２１】“低級アルキニル"はエチニル、プロピニ
ル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、
オクチニルおよびその異性体を意味している。

【００２２】“アシル"はホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリルおよびペンタノイルを意味している。

【００２３】“ハロゲン化アルコキシカルボニル"はモ
ノ−、ジ−、トリ−ハロメトキシカルボニル;モノ−、
ジ−、トリ−ハロエトキシカルボニル;モノ−、ジ−、
トリ−ハロプロポキシカルボニル;モノ−、ジ−、トリ
−ハロブトキシカルボニル;モノ−、ジ−、トリ−ハロ
ペントキシカルボニルおよびその異性体を意味してい
る。

【００２４】“ハロ"はフルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを意味している。

【００２５】“アラルコキシカルボニル"はベンジルオ
キシカルボニル、フェニルチオキシカルボニル、フェニ
ルプロポキシカルボニル、ジフェニルオクトキシカルボ
ニルおよびその異性体およびフルオロエニルメトキシカ
ルボニルを意味している。

【００２６】“アルコキシカルボニル"はイソプロピル
オキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルおよ
びtert−ペンチルオキシカルボニルを意味している。

【００２７】アルキルは１〜２０個の炭素原子を有する
アルキル基であって直鎖および分枝鎖の両方を意味して
いる。

【００２８】１個以上のヒドロキシまたはアルコキシが
糖部分の存在する場合にそれらは同じであっても異なっ
ていてもよいということは、この詳細な説明および特許
請求の範囲において使用されている通りのものを意味し
ている。

【００２９】本明細書中には、また新規な中間体II'、I
IIおよびＩＶも記載する。

【００３０】

【化８】

【００３１】ジエノンＩＶは非常に多目的なミカエル
(Ｍicael)受容体であり、変換方法のための優れた中間
体である。

【００３２】“α−アノマー"という語句は環系の平面
下にある１'−置換基を意味しており、“β−アノマー"
という語句はスペクチノマイシンに対応するＣ−１'位
の立体配置を有しているアノマーを意味している。

【００３３】本発明方法で製造される化合物から得られ
る化合物のうちで望ましい生物学的活性を示すものは化
合物Ｉのβ−アノマーである。このグリコシド立体配置
は上記図式Ｉに示されるスペクチノマイシンにおいて見
られるものである。

【００３４】工程１において、エノンアシレートＶIIは
溶媒中ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応
してエナミンＶＩを生ずる。その反応温度は一般に２５
℃から還流温度までの範囲であるが、４０℃〜８０℃が
有利である。反応時間は１〜４８時間好ましくは２〜１
０時間である。ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルは過剰量使用される。有利な反応時間は７時間であ
り、有利な溶媒はジメチルホルムアミドである。ジ−ｔ
−ブチルのようなジメチルホルムアミドの他のアセター
ル類も使用可能である。

【００３５】出発エノンアセテートとその製造方法は１
９８０年５月１６日提出の米国特許出願第１５０５３０
号に記載されている。

【００３６】エナミンは抽出、クロマトグラフィーおよ
びその組合せのような通常の方法を使用して混合物から
単離することができる。

【００３７】工程２におけるエナミンＶＩの側鎖還元は
標準的なシアノ水素化ホウ素ナトリウム条件下に行なわ
れてアミンＶを生ずる。そのアミンは抽出、クロマトグ
ラフィーおよびその組合せのような慣用手段を使用して
反応混合物から単離することができる。

【００３８】工程３はアミンＶを溶媒の存在下にハロゲ
ン化アルキルと反応させてジエノンＩＶを生成すること
を包含している。この反応は過剰のヨウ化メチルを使用
して約０°〜約１００℃の温度で約１〜約３０時間実施
される。好ましい反応温度および時間は２０°〜４０
℃、１〜２０時間である。使用することができる溶媒に
は塩化メチレン、ＣＨＣl₃、ＴＨＦおよびエーテルがあ
る。有利な溶媒は塩化メチレンである。

【００３９】工程３を実施するためのもう一つの便利な
方法はアミンＶを溶媒中でm−クロロ過安息香酸と反応
させてジエノンＩＶを生ずる方法である。この反応は約
−２０°〜約５０℃の温度で約１〜６０分間実施され
る。好ましい反応温度および時間は２０°〜３０℃、５
〜２０分である。使用可能な溶媒は酢酸エチル／スケリ
ソルブＢ、ＴＨＦ、ジオキサンおよびＣＨ₂Ｃl₂であ
る。有利な溶媒は酢酸エチル／スケリソルブＢである。

【００４０】工程４において、ジエノンＩＶは銅触媒の
存在下にグリニャール試薬と反応してIIIを生成する
（図式Ｉにおいて、Ｒ'ＭｇＸはハロゲン化アルキルマ
グネシウムを意味し、Ｘはハロゲンである）。この反応
は溶媒を用いて約−１３０゜〜０℃の温度で約１分〜２
時間の間実施される。好ましい反応温度および時間は−
７８゜〜−５０℃、１分〜１０分である。使用できる溶
媒にはジエチルエーテル、１,２−ジメチルエタン、Ｔ
ＨＦおよびイソプロピルエーテルがある。有利な溶媒は
ＴＨＦである。

【００４１】工程５において、エノンIIIは還元されて
保護６'−アルキルスペクチノマイシンIIを生ずる。こ
の工程はいくつかの理由のために図式Ｉの方法中で非常
に危険な工程である。それは３'−カルボニルを還元す
ることなく４',５'二重結合を還元することが非常に難
しいからである。パラジウム触媒、すなわち硫酸バリウ
ムに担持された１０％パラジウム(イオン性パラジウ
ム、褐色の触媒)は幾分かの成功率でもって使用するこ
とができるが、保護基(特にカルボベンジルオキシ基)は
除去されてしまい、そうすると生成物の分離問題がより
困難なものとなる。さらにパラジウム触媒はもっと高度
に置換された糖側鎖を有する類似体に対してあまりよく
作用しない。それ故、溶媒および塩基の存在下に酸化白
金を使用することが有利である。

【００４２】二番目の主な利点はいくつかの保護基脱離
法のうちの一つを使用する前に生成物をクロマトグラフ
ィーで精製することができるようにその保護基を残して
おけるということである。その反応はエノンIIIを溶媒
に溶解し、塩基と酸化白金を加え、その混合物を水素と
接触させることにより実施される。還元は約２０〜４０
℃で約１〜４時間行なわれる。好ましい温度および反応
時間は２０〜４０℃、２〜３時間である。

【００４３】工程５を実施するためのもう一つの便利な
方法は、ジデヒドロスペクチノマイシンIIIをＬi−セレ
クトライド(トリ−sec−ブチル水素化ホウ素リチウムの
溶液)と反応させることにより、IIIを保護６'−スペク
チノマイシンIIに還元することである。この反応はジデ
ヒドロスペクチノマイシンIIIを溶媒に溶解し、リチウ
ム溶液を加え、次いで塩基と水を加えることにより実施
される。還元は約−１００°〜１０℃で５〜６０分間行
なわれる。好ましい温度と反応時間は−７８°〜−１０
℃、５〜４０分である。使用することができる溶媒には
ＴＨＦ、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンおよび
ジエチルエーテルがある。有利な溶媒はＴＨＦである。

【００４４】工程６において式IIの化合物は保護基を脱
離されて式Ｉの化合物を生ずる。保護基脱離のための条
件は個々の基、すなわちアクチナミン環のアミンを保護
する基Ｒ'₂またはＲ'₃およびＲ'₆またはＲ'₇により決定
される。その基がベンジルオキシカルボニルまたはアラ
ルコキシカルボニルである場合には、保護基脱離反応は
溶媒(たとえばイソプロパノール、無水エタノール、無
水メタノール、酢酸エチル、トルエンまたはテトラヒド
ロフラン)に懸濁して、パラジウムブラック、パラジウ
ム−炭素、パラジウム−硫酸バリウムまたはパラジウム
−炭酸バリウムのような通常の触媒で−１０psi〜＋２
００psiの水素下に実施される。メタノール中の蟻酸か
らその場で水素を発生させることは時によると便利であ
る。

【００４５】別の方法として、Ｒ'₂またはＲ'₃および
Ｒ'₆またはＲ'₇がアルコキシカルボニルまたはアリール
オキシカルボニルである化合物の保護基離はニトロメタ
ンや塩化メチレンのような溶媒中酸の存在下に行なわれ
る。

【００４６】Ｒ'₂またはＲ'₃およびＲ'₆またはＲ'₇がハ
ロアルコキシカルボニルである場合には、その保護基脱
離は亜鉛の存在下で有利に実施される。

【００４７】式ＶＩの化合物を製造するための特に便利
な方法は図式IIにより示される。

【００４８】

【化９】

【００４９】

【化１０】

【００５０】工程ＩはＮ，Ｎ'−ジベンジルオキシカル
ボニルスペクチノマイシン(ＪＡＣＳ,８５,２６５２ペ
ージ、１９６３年参照)を無水酢酸、酢酸エチルおよび
ピリジンの存在下に蟻酸と反応させることを包含してい
る。この反応は約−７０°〜１０℃で約１／２〜３０時
間溶媒の存在下に行なわれる。好ましい温度範囲は約−
４０°〜０℃であり、好ましい反応時間は約１０〜１８
時間である。使用可能な溶媒には酢酸エチル、テトラヒ
ドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムおよび１,２
−ジメチルエタンがある。有利な溶媒は酢酸エチルであ
る。工程１は式ＩＸの化合物を生成する。

【００５１】工程２において、式ＩＸの化合物は無水酢
酸および塩基と反応して式ＶIIIの化合物を生ずる。こ
の反応は溶媒の存在または不存在下に約２０°〜９０℃
(好ましくは５０°〜７０℃)で約２〜３０時間(好まし
くは１０〜２０時間)実施される。使用可能な溶媒には
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメチルオ
キシエタンおよびクロロホルムがある。有利な溶媒は酢
酸エチルである。

【００５２】工程３において、化合物ＶIIIはジブロモ
ジメチルヒダントインの存在下に光での処理をうけて式
ＶIIの化合物の形でＣ₃−カルボニルを生ずる。この反
応は約１０°〜１００℃(好ましくは４０°〜８０℃)で
約２〜６０分(好ましくは１０〜２０分)の間実施され
る。この工程ではまた４',５'−位置に不飽和結合を生
ずる。

【００５３】工程４において、式ＶIIの化合物はジメチ
ルホルムアミドの存在下にジメチルホルムアミドアセタ
ールと反応し、その反応生成物はメタノールまたは水と
反応して式ＶＩの化合物を生ずる。この反応は約３０°
〜９０℃(好ましくは４０°〜７０℃)で約２〜６時間
(好ましくは３〜５時間)実施される。上記工程で製造さ
れる各生成物は慣用手段によりその反応混合物から単離
することができる。

【００５４】当該技術の範囲内のいかなる方法も式Ｉで
示される化合物の類似体を単離するのに使用することが
でき、ここで述べられる方法のみに限定されるものでは
ない。単離が無水条件下に行なわれる場合には３'−位
にカルボニル基を有する化合物(式Ｉ)が得られる。水性
条件下に行なわれる場合には、化合物ＶIIおよびＶＩを
除外して(これらの化合物は水和されない)３'−位で水
和された化合物(式Ｉ')が得られる。

【００５５】粗生成物はアンバーライト(Ａmberlite)Ｉ
ＲＣ−５０またはＣＧ−５０のような弱酸性イオン交換
樹脂のカラムに吸着させ、続いて塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸および硫酸を含有する水、メタノール、エタ
ノール、エーテル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメ
トキシエタンまたはp−ジオキサンのような溶媒を用い
て溶離することにより精製することができる。

【００５６】酸塩は式Ｉの化合物を適当な酸を用いて約
pＨ７.０以下、有利には約pＨ２〜pＨ３に中和すること
により生成することができる。この目的に適する酸には
塩酸、硫酸、燐酸、スルファミド酸、臭化水素酸および
同様の酸がある。その化合物の酸塩および塩基塩はその
母体化合物と同じ生物学的目的のために使用することが
できる。

【００５７】式Ｉの化合物はいろいろな環境における微
生物の生長を抑制するものである。たとえば、β−立体
配置を有する式Ｉの化合物は大腸菌(Ｅscherichia col
i)に対して活性であり、製紙工場でのスライムの形成を
大腸菌に対するその抗菌作用を利用して減少させ、阻止
しそして根絶するのに使用することができる。これらの
β−アノマーはまたトリコモナス ホエツス(Ｔrichomo
nas foetus),トリコモナス ホミニス(Ｔrichomonas
hominis),トリコモナス バギナリス(Ｔrichomonas va
ginalis)を大腸菌汚染から解放することによりこれらの
培養生命を長びかせるのに使用することが可能である。
さらにまたβ−アノマーは枯草菌(Ｂacillus Ｓubtili
s)に対して活性であり、こうしてこの菌が原因でおこる
魚や魚運搬用の竹かごの悪臭を最小にするか防ぐことが
できる。また、β−アノマーは微生物実験室の仕事台や
装置を拭きそうじするのに使用される。β−アノマーは
また肺炎桿菌(Ｋlebsiella pneumoniae)にも有効であ
る。

【００５８】式Ｉの化合物はまたヒトを含む哺乳動物の
りん病のような細菌感染を治療するのに有効である。

【００５９】良好な抗菌活性を示す化合物は式Ｉの化合
物においてＲ'が直鎖、環状鎖または分枝鎖のアルキル
基(ここで分枝鎖または環状鎖の最長延長部分は１〜４
個の炭素原子を含む)であるものである。Ｒ'の例として
はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチ
ルおよびシクロヘキシルがある。６'−n−プロピルスペ
クチノマイシン、６'−n−ブチルスペクチノマイシンお
よび６'−ペンチルスペクチノマイシンが特に強力な抗
菌剤である。

【００６０】本発明の製法による化合物から得られる化
合物Ｉを含有する組成物は式Ｉの化合物を適量含有する
無菌の非経口液剤または懸濁剤、点眼剤および油中水型
乳剤のような単位剤形でヒトや動物に投与される。

【００６１】非経口投与用に、式Ｉの化合物と無菌のビ
ヒクル(水が好ましい)とを使用して液状の単位剤形が製
造される。その化合物は使用するビヒクルおよび濃度の
影響を受けてそのビヒクル中に懸濁されるかあるいは溶
解されるかのいずれかである。液剤を製造するために
は、その化合物を注射用蒸留水に溶解して、それを適当
なバイアルやアンプルに充填し密封する前に濾過滅菌す
る。有利には局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような
補佐剤をそのビヒクルに溶解する。安定性を高めるため
に、組成物をバイアルに充填した後凍結して水を真空下
に除去する。その後凍結乾燥した粉末をバイアルに密封
し、注射用蒸留水の付随バイアルを用意して使用前に液
体に再び戻す。非経口懸濁剤は化合物がビヒクルに溶解
する代わりに懸濁するということを除いて実質的に同じ
方法で製造することができるが、濾過により滅菌するこ
とはできない。その化合物は無菌のビヒクルに懸濁する
前にエチレンオキシドにさらすことによって滅菌され
る。有利にはその組成物に界面活性剤や湿潤剤を加えて
化合物が均質に分布するようにする。

【００６２】本明細書において使用される“単位剤形"
という語句はヒト患者や動物のための単一の薬剤として
適当な物理的に別個の単位を表わし、各単位は製薬上の
希釈剤、担体またはビヒクルと共同して所望の治療効果
を生ずるように計算された予め決められた量の活性物質
を含有している。本明細書に記載する新規な単位剤形に
ついての明細は(a) 活性物質の独特な物質および達成
されるべき特別の効果、および(b) ヒトや動物に使用
するためにそのような活性物質を配合する技術に本来そ
なわっている限界に直接依存しており、このことは特色
である。適当な単位剤形の例はアンプル剤、バイアル
剤、排出分を測れるエアゾール剤、前述のもののいずれ
かを多数個に分離したもの、およびここに記載の他の剤
形がある。

【００６３】有効量の化合物が治療に使われる。治療用
化合物の投与量は当該技術に熟練した者にはよく知られ
ている多くの要因により定められる。それらの要因には
たとえば投与経路や特定の化合物のその効力が含まれ
る。本明細書に記載する組成物をヒトに非経口的に投与
する場合、一回の用量で約２〜４０００mgの化合物を投
与することが細菌感染にとっては有効である。さらに特
定すると一回の用量は化合物約５〜２００mgである。

【００６４】次に述べるスペクチノマイシン類似体およ
びその製造に使用する中間体の製造例は本発明の範囲を
さし示すものではあるが、限定するものと解釈されるこ
とはない。当業者は本発明方法の反応条件やその操作法
ばかりでなく、ここに述べた新規化合物のスペクチノマ
イシン類似体およびその前駆体の両方法からの変法をも
容易に認識するだろう。

【００６５】

【実施例】たとえば次に述べる製造例および実施例にお
いて、指定された化合物の各々の立体異性体は本発明の
製法による化合物の範囲内のものであることが予期され
る。製造例１ Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−２,
６−ジ−o−ホルミル−スペクチノマイシン 撹拌機と温度計とを備え付けた５リットルのフラスコに
酢酸エチル(１.３３リットル)および９７％蟻酸(２５５
ml)を入れた。無水酢酸(６１８ml)を加え、ドライアイ
ス／アセトンで冷却して温度を−４０℃以下に保った。
ピリジン(１.０９リットル)を温度が約−４０℃である
ようにゆっくり加えた。Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカル
ボニルスペクチノマイシン(１００g)を添加して、夜通
し撹拌を続け、冷却浴は放置して室温に達するようにし
た。その溶液を酢酸エチル(１.６５リットル)で希釈
し、０.５Ｎの塩酸(５×６７５ml)、水(２×６７５m
l)、１０％重炭酸ナトリウム水溶液(２×６７５ml)およ
びブライン(２×１７５ml)で洗った。有機層を乾燥して
濃縮し、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−２,６
−ジ−o−ホルミルスペクチノマイシン１０５gを得た。

【００６６】ＣＭＲ(d₆−アセトン):２１０.６、１６
１.４、１６１.０、１５７.１、１３.６、１２９.１、
１２８.４、１２８.１、９７.１、９２.１、７３.７、
７１.７、６８.３、６７.７、６７.６、６５.９、５６.
１、ppm。

【００６７】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニルスペ
クチノマイシンの代わりに適当に置換されたＮ,Ｎ'−ジ
ベンジルオキシカルボニルスペクチノマイシンを使用し
て製造例１と同様の方法により表１および表２のジ−o
−ホルミルスペクチノマイシン類を得た。

【００６８】

【表１】

【００６９】

【表２】

【００７０】製造例２ Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカル
ボニル−２,６−ジ−o−ホルミル−２'−o−アセチルス
ペクチノマイシンエノールアセテート Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−２,６−ジ−o−
ホルミルスペクチノマイシン(７.０g)、無水酢酸(１５.
０ml)、ピリジン(３０.０ml)およびジメチルアミノピリ
ジン(０.５g)を２５０mlのフラスコ中の酢酸エチル(５
０ml)に添加し、夜通し５５℃に加熱した。その反応混
合物を酢酸エチル(５００ml)とヘキサン(５００ml)で希
釈し、０.６Ｎの塩酸(３×１リットル)、(１×０.５リ
ットル)その後重炭酸ナトリウム飽和溶液(２×５００m
l)およびブライン(２×５００ml)で洗った。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し濃縮してＮ,Ｎ'−ジベンジルオキ
シカルボニル−２,６−ジ−o−ホルミル−２'−o−アセ
チルスペクチノマイシンエノールアセテート７.０gを得
た。

【００７１】ＣＭＲ(d₆−アセトン):１６８.９、１６
７.７、１６１.４、１６１.０、１５７.１、１３９.
９、１３７.８、１２９.１、１２８.４、１２８.２、１
２８.１、１２２.８、９４.７、９２.２、７４.１、７
１.３、６９.１、６７.６、６７.２、５６.３、５５.
５、３１.４、３０.７、２１.１、２１.０、２０.７pp
m。

【００７２】Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシカルボニ
ル−２,６−ジ−o−ホルミルスペクチノマイシンの代わ
りに適当に置換された２,６−ジ−o−ホルミルスペクチ
ノマイシンを使用して製造例２と同様の方法により表３
〜６のエナミン類を得た。

【００７３】

【表３】

【００７４】

【表４】

【００７５】

【表５】

【００７６】

【表６】

【００７７】製造例３ Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカル
ボニル−２,６−ジ−o−ホルミル−２'−o−アセチル−
４',５'−ジデヒドロスペクチノマイシン Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−２,６−ジ−o−
ホルミル−２'−o−アセチルスペクチノマイシンエノー
ルアセテート(５.２６g)を四塩化炭素(７５ml)に溶解
し、ジブロモジメチルヒダントイン(１.０５g)を加え
た。その溶液を開始剤としての可視光線の下で還流し
た。２０分後溶液を冷却し、クロロホルム(２００ml)と
水(１００ml)とで希釈した。相を分離して有機相を塩化
ナトリウム水溶液(６０ml)で洗った。その有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥して濃縮し、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキ
シカルボニル−２,６−ジ−o−ホルミル−２'−o−アセ
チル−４',５'−ジデヒドロスペクチノマイシン５.６５
gを得た。

【００７８】ＣＭＲ(d₆−アセトン):１８２.４、１７
３.４、１７０.０、１６１.６、１６１.０、１５７.
０、１３７.６、１２９.２、１２８.６、１２８.２、１
０３.４、９５.７、９３.１、７３.７、７２.１、６７.
８、６６.９、５６.１、５５.７、３１.８、３０.６、
２１.０ppm。

【００７９】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−
２,６−ジ−o−ホルミル−２'−o−アセチルスペクチノ
マイシンエノールアセテートの代わりに適当に置換され
たエノールアセテートを使用して製造例３と同様の方法
により表７〜９の４',５'−ジデヒドロスペクチノマイ
シン類を得た。

【００８０】

【表７】

【００８１】

【表８】

【００８２】

【表９】

【００８３】製造例４ Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキ
シ−２'−o−アセチル−６'−[(ジメチルアミノ)メチレ
ン]−４',５'−ジデヒドロスペクチノマイシン ジメチルホルムアミド(１００ml)中Ｎ,Ｎ'−ジカルボベ
ンジルオキシ−２'−o−アセチル−４',５'−ジデヒド
ロスペクチノマイシン(２２.００g、３４.４ミリモル)
およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(１０
０ml)含有溶液を乾燥保護して５０〜５５℃で７時間撹
拌した。その褐色の溶液を真空下に濃縮して残留物をシ
リカゲル(２５０g、２リットルのガラス濾過器に湿式充
填したもの)でクロマトグラフを行なった。混合物はク
ロロホルム中５％アセトニトリル(２リットル)、７％
(３リットル)、３３％(３リットル)、５０％(６リット
ル)の混合溶媒を用いて１・１／２時間にわたって溶離
した。１／２リットルづつのフラクションを集めた。フ
ラクションはＴＬＣ(アセトニトリル:クロロホルム１:
１の混合溶媒)で評価し、合わせて純粋なＮ,Ｎ'−ジカ
ルボベンジルオキシ−２'−o−アセチル−６'−[(ジメ
チルアミノ)メチレン]−４',５'−ジデヒドロスペクチ
ノマイシン１９.７８gおよびいくらかのＤＭＦ(ジメチ
ルホルムアミド)を含むＮ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキ
シ−２'−o−アセチル−６'−[(ジメチルアミノ)メチレ
ン]−４',５'−ジデヒドロスペクチノマイシン３.３０g
を得た。後者のフラクションを前述のように(しかしシ
リカゲル６０gを使用して)再度クロマトグラフを行なっ
て純粋なＮ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−２'−o−ア
セチル−６'−[(ジメチルアミノ)メチレン]−４',５'−
ジデヒドロスペクチノマイシン２.７５gを得た。全収量
は２２.５３g(収率９４％)であった。

【００８４】ＣＤ(ＣＨ₃ＯＨ)[θ]₃₁₁nm−１０,４００
±１,２００、[θ]₂₈₅−２,５００±１,２００、[θ]
₂₄₆−１,２００±１,２００。 ＩＲ(マル):３３８０、１７５０、１６９５、１６７５s
h、１６００、１５５５、１５００、１３８５、１３５
０、１２８０、１２４０、１１９５、１１８５、１１４
５、１１１０、１０８５、１０６５、１０２５、１００
０、９６０、７７０、７４０、６４５cm^-1。 ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):２.１３(３Ｈ,s)、２.８２(３Ｈ,
s)、２.８９(６Ｈ,巾広s)、２.９１(３Ｈ,s)、５.１０
(４Ｈ,巾広s)、５.１６(１Ｈ,s)、５.９７(１Ｈ,s)、
７.３０δ(１０Ｈ,s)。 ＣＭＲ(ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃):２０.９、３１.２、３１.５、
３０−４４巾広、３６.３、５９.６、６６.２、６７.
３、７４.６、７５.４、８８.７、９４.９、９５.０、
９５.１、９５.５、１２８.３、１２９.１、１３７.
９、１３８.０、１５０.３、１５７.２、１５７.７、１
６３.３、１６９.８、１７１.２、１８０.３ppm。 質量スペクトル、m／c(ジＴＭＳ):８３９(Ｍ⁺)、８２
４、７９７、７７９、７３０、６８８。ピークに合った
計算値:８３９.３４８０;実測値:８３９.３４６６。

【００８５】Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−２'−o
−アセチル−４',５'−ジデヒドロスペクチノマイシン
の代わりに適当に置換されたエノンアセテートを使用し
て製造例と同様の方法により表１０〜１３のエナミン類
を得た。

【００８６】

【表１０】

【００８７】

【表１１】

【００８８】

【表１２】

【００８９】

【表１３】

【００９０】製造例５ Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキ
シ−２,６−ジ−o−ホルミル−２'−o−アセチル−６'
−[(ジメチルアミノ)メチレン]−４',５'−ジデヒドロ
スペクチノマイシン Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−２,６−ジ−o−
ホルミル−２'−o−アセチル−４',５'−ジデヒドロス
ペクチノマイシン(５.５０g)をジメチルホルムアミド
(３９.０ml)に溶解し、ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール(３６.０ml)を加えた。５５〜６０℃で４時
間加熱後メタノール(３６ml)を加え、５５〜６０℃での
加熱を３時間続けた。残留物をクロロホルム(１５ml)に
取り上げて濾過器中のシリカゲル(２００ml)でクロマト
グラフを行なった。クロロホルム(１／２リットル)、ク
ロロホルム中５％アセトニトリル(０.８リットル)、ク
ロロホルム中３０％アセトニトリル(１５０ml)およびア
セトニトリル(１リットル）を用いて溶離することによ
り残存しているＤＭＦの後に生成物が溶離してきた。そ
のフラクションを合わせてＮ,Ｎ'−ジカルボベンジルオ
キシ−２,６−ジ−o−ホルミル−２'−o−アセチル−
６'−[(ジメチルアミノ)メチレン]−４',５'−ジデヒド
ロスペクチノマイシン２.７１gを得た。

【００９１】ＣＭＲ(d₆−アセトン):１８０.３、１７
１.２、１６９.８、１５７.０、１５０.３、１３７.
９、１２９.０、１２８.２、９５.５、９５.２、９５.
１、９４.８、８８.７、７５.３、６７.３、６６.２、
５９.９、５６.７、４１.０、３１.４、３０.７、２１.
２ppm。

【００９２】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−
２,６−ジ−o−ホルミル−２'−o−アセチル４',５'−
ジデヒドロスペクチノマイシンの代わりに適当に置換さ
れた４',５'−ジデヒドロスペクチノマイシンを使用し
て製造例５と同様の方法により表１４〜１７のエナミン
類を得た。

【００９３】

【表１４】

【００９４】

【表１５】

【００９５】

【表１６】

【００９６】

【表１７】

【００９７】製造例６ Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキ
シ−２'−o−アセチル−６'−(ジメチルアミノメチル)
−４',５'−ジデヒドロスペクチノマイシン Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−２'−o−アセチル−
６'−[(ジメチルアミノ)メチレン]−４',５'−ジデヒド
ロスペクチノマイシン(２０.００g、２８.７８ミリモ
ル)およびメチルオレンジ(５mg)をメタノール(２００m
l)に溶解した。pＨを２Ｎのメタノール性ＨＣlで４に調
整し、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを２Ｎのメタノー
ル性ＨＣlを使ってpＨをしばしば再調整しながら２０分
間にわたって少量づつ加えた。全部で２.００g(３１.８
３ミリモル)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し
た後、その溶液をＴＬＣ(メタノール／クロロホルム１:
９の混合溶媒)が出発物質の存在を示さなくなるまでさ
らに室温で撹拌した。その溶液を濃縮し酢酸エチル(５
００ml)、０.１Ｎ ＮaＯＨ(２５０ml)、１.０ＮＮaＯ
Ｈ(２５ml)および飽和ブライン(２５０ml)で希釈した。
有機相をブライン(２００ml＋１００ml)で洗浄した。三
つの水相を酢酸エチル(２×２００ml)で順次洗浄した。
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、泡状の
Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−２'−o−アセチル−
６'−(ジメチルアミノメチル)−４',５'−ジデヒドロス
ペクチノマイシン１７.９３g(収率８９％)を得た。

【００９８】ＣＤ(ＣＨ₃ＯＨ):[θ]₃₂₁−１２,０００±
１,１００、[θ]₂₇₀±１,１００。 ＵＶ(Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ):２７３nm(８,８００)、３７７nm(肩)
(６３)。 ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):２.１３(３Ｈ,s)、２.１７(６Ｈ,
s)、２.４６(３Ｈ,s)、３.０５(３Ｈ,s)、３.０６(３
Ｈ,s)、５.０５(４Ｈ,d)、５.３４(１Ｈ,s)、５.８９
(１Ｈ,s)、７.２６(１０Ｈ,d)。 ＣＭＲ(ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃):２０.９、３１.３、４５.、５
６.１、５７.１、６１.３、６６.１、６７.３、７４.
０、７５.４、９３.７、９６.０、１０３.１、１２８.
３、１２９.１、１３７.９、１５７.２、１７０.０、１
７４.９、１８３.１ppm。

【００９９】製造例６a Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオ
キシ−２'−o−アセチル−６'−(ジメチルアミノメチ
ル)−４',５'−ジデヒドロスペクチノマイシン Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−２'−o−アセチル−
６'−[(ジメチルアミノ)メチレン]−４',５'−ジデヒド
ロスペクチノマイシン(５７.０g、７８.７ミリモル)。
酢酸エチル(４５０ml)およびメタノール(１０５ml)を混
合した。pＨを２Ｎの塩酸で４に調整し、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム(７.３g)を２Ｎの塩酸でpＨを４に調
整しながら５分間にわたって５回に分けて加えた。シア
ノ水素化ホウ素ナトリウムの添加が完了した後さらに１
５分間pＨを４に維持した。ＴＬＣ(メタノール／クロロ
ホルム１:９の混合溶媒)は出発物質が消費されたことを
示した。その後、溶液をＮaＯＨと混合し、相を分離し
た。上部相をブライン(２５０ml)と共に排出し、スケリ
スルブＢ(１５０ml)を加えて懸濁液をこわした。二つの
水相を酢酸エチル(３００ml)とスケリスルブＢ(７５ml)
の混合溶媒で順次逆洗し、全部の有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過してＮ,Ｎ'−ジカ
ルボベンジルオキシ−２'−o−アセチル−６'−(ジメチ
ルアミノメチル)−４',５'−ジデヒドロスペクチノマイ
シンを含有する濾液を得た。

【０１００】Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−２'−o
−アセチル−６'−[(ジメチルアミノ)メチレン]−４',
５'−ジデヒドロスペクチノマイシンの代わりに表７お
よび８からの適当に置換された前駆体エナミン類を使用
して製造例６および６aと同様の方法により表１８〜２
１の保護スペクチノマイシン類似体を得た。

【０１０１】

【表１８】

【０１０２】

【表１９】

【０１０３】

【表２０】

【０１０４】

【表２１】

【０１０５】製造例７ Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキ
シ−２'−o−アセチル−６'−メチレン４',５'−ジデヒ
ドロスペクチノマイシン Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−２'−o−アセチル−
６'−(ジメチルアミノメチル)−４',５'−ジデヒドロス
ペクチノマイシン(１７.４３g、２５.００ミリモル)を
塩化メチレン(２００ml)およびヨウ化メチル(１８.０m
l、４１.０４g、２８９ミリモル)に溶解し、室温で６時
間撹拌した。１０℃でさらに１６時間放置した後その溶
液を濃縮し、残留物をアセトニトリル／クロロホルム
１:９の混合溶媒に溶解した。その混合物をシリカゲル
(３００g)で上と同じ溶媒(４リットル)ついでアセトニ
トリル／クロロホルム１:３の混合溶媒(４リットル)を
使用してクロマトグラフを行なった。溶離した最初の純
粋な物質のフラクションを合わせて濃縮し、Ｎ,Ｎ'−ジ
カルボベンジルオキシ−２'−o−アセチル−６'−メチ
レン−４',５'−ジデヒドロスペクチノマイシン１０.０
３g(収率６１％)を得た。

【０１０６】ＣＤ(ＣＨ₃ＯＨ):[θ]₃₃₄−２６,１００±
２,３００、[θ]₂₄₀−４４,８００±２,３００、[θ]
₂₂₄nm−１０,８００±２,３００。 ＵＶ(Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ):２０４肩(２２,５００)、２４１(６,
７５０) ２５０肩(５,９００)、２５６肩(４,９０
０)、２９３nm(１４,６５０)。 ＰＭＲ(ＣＤＣl₃):２.１３(３Ｈ,s)、３.０３(３Ｈ,
s)、３.０６(３Ｈ,s)、５.０５(４Ｈ,d)、５.４４(１
Ｈ,s)、５.６１(１Ｈ,q)、５.９５(１Ｈ,s)、６.１１
(１Ｈ,s)、６.１９(１Ｈ,s)、７.２９pp(１０Ｈ,s)。 ＣＭＲ(ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃):２０.９、３１.４、５７.２、
６０.１、６６.２、６７.４、７４.１、７４.７、７５.
６、９４.０、９６.１、１０４.３、１２５.３、１２
８.４、１２９.２、１３１.１、１３８.０、１３８.
１、１５７.６、１６６.６、１７０.２、１８４.０pp
m。

【０１０７】製造例７a Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオ
キシ−２'−o−アセチル−６'−メチレン−４',５'−ジ
デヒドロスペクチノマイシン 製造例６aで製造した酢酸エチル／スケリスルブＢ中の
Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−２'−o−アセチル−
６'−(ジメチルアミノメチル)−４',５'−ジデヒドロス
ペクチノマイシンにm−クロロ過安息香酸(１５g)を加え
た。その溶液を１０分間撹拌した後、重炭酸ナトリウム
飽和溶液(３００ml)を混合しながら加え、相を分離し
た。有機相をブライン(２５０ml)で洗浄し、ついでメタ
ノールを加えて乳濁液をこわした。二つの水性フラクシ
ョンを酢酸エチル(２５０ml)とスケリスルブＢ(７５ml)
の混合溶媒で順次洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナト
リウムで乾燥して固体に濃縮した。その固体をクロロホ
ルムに溶解し、その溶液をシリカ(１リットルのガラス
濾過器中に湿式充填したもの１リットル)でクロロホル
ム(４リットル)、２％アセトニトリル／クロロホルム
(２リットル)、５％アセトニトリル／クロロホルム(２
リットル)、１０％アセトニトリル(４リットル)および
１５％アセトニトリル(４リットル)を使用してクロマト
グラフを行なった。フラクション１０〜１４を合わせて
濃縮し、Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−２'−o−ア
セチル−６'−メチレン−４',５'−ジデヒドロスペクチ
ノマイシンを含有する混合物１５.７gを得た。

【０１０８】Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−２'−o
−アセチル−６'−(ジメチルアミノメチル)−４',５'−
ジデヒドロスペクチノマイシンの代わりに適当に置換さ
れたジデヒドロスペクチノマイシンを使用して製造例７
および７aと同様の方法により、表２２〜２５の保護ス
ペクチノマイシン類似体を得た。

【０１０９】

【表２２】

【０１１０】

【表２３】

【０１１１】

【表２４】

【０１１２】

【表２５】

【０１１３】製造例８ Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカル
ボニル−２'−o−アセチル−４',５'−ジデヒドロ−６'
−n−オクチルスペクチノマイシン 乾燥した１５mlの三つ口フラスコに電磁撹拌棒と血清キ
ャップとを備え付けた。Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキ
シ−２'−o−アセチル−６'−メチレン−４',５'−ジデ
ヒドロスペクチノマイシン(３３２mg、０.５ミリモル)
をテトラヒドロフラン(１０ml)に溶解し臭化第二銅(２
５mg)を加えた。そのスラリーを窒素雰囲気下に−７８
℃に冷却した後、臭化ヘプチルマグネシウム(１.２ml、
２.１モル)をしょう液キャップを介して注入により加え
た。ＴＬＣ(ＣＨ₃ＯＨ:ＣＨＣl₃１:４の混合溶媒)は出
発物質がわずかに極性の劣った主生成物に変換されたこ
とを示した。その反応混合物を酢酸エチル(２０ml)と酢
酸(０.３ml)の混合溶液に注いだ。水(１０ml)で希釈し
て混合した後、有機相を分離し重素酸ナトリウム飽和溶
液(１５ml)および飽和ブライン(１０ml)で洗浄した。水
性抽出物を順番に酢酸エチル(２０ml)で洗浄した。有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して泡状物になるまで濃
縮した。アセトニトリル−クロロホルム１:９の混合溶
媒中のシリカ６.０gでクロマトグラフを行ない、精製さ
れたＮ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−２'−o−ア
セチル−４',５'−ジデヒドロ−６'−n−オクチルスペ
クチノマイシン０.３２gを得た。

【０１１４】ＣＭＲ(ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃):１８３.１、１７
８.４、１７０.０、１５７.７、１３８.０、１２４.
１、１２８.３、１０２.５、９６.０、９３.８、７５.
６、７３.４、６７.３、６６.１、５９.７、５７.２、
３５.０、３２.４、３１.４、３０.０、２９.８、２９.
６、２６.７、２３.２、２０.４、１４.３ppm。 質量スペクトル(シリル化したもの):m／e ８５６(Ｍ
＋)、８４１、７６９、６７１、６００、４８４、３５
６、３１３、２８４、２４３、２１７、１９９、１７
１、１４５、７３。

【０１１５】臭化ヘプチルマグネシウムの代わりに適当
に置換された臭化アルキルマグネシウムを使用して製造
例８と同様の方法により次の６'−アルキルスペクチノ
マイシン類を得た。

【０１１６】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−
２'−o−アセチル−４',５'−ジデヒドロ−６'−エチル
スペクチノマイシン;ＣＭＲ １８３.１、１７６.２、
１７０.０、１５１.３、１３７.８１、１２９.０、１２
８.１、１０２.６、９５.９、９３.６、７５.３、７４.
２、６７.３、６６.１、６０.０、５７.１、３６.８、
３１.３、２０.８、２０.０、１３.６ppm。

【０１１７】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−
２'−o−アセチル−４',５'−ジデヒドロ−６'−n−プ
ロピルスペクチノマイシン;ＣＭＲ １８３.３、１７
６.５、１７０.１、１５７.２、１３８.２、１２９.
２、１２８.４、１０２.６、９６.１、９３.８、７５.
６、７４.６、６７.４、６６.２、６０.１、５７.３、
３４.８、３２.２、２８.８、２２.７、２０.９、１３.
９ppm。

【０１１８】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−
２'−o−アセチル−４',５'−ジデヒドロ−６'−n−ブ
チルスペクチノマイシン;ＣＭＲ １８３.１、１７６.
４、１７０.０、１５７.９、１３８.２、１２９.１、１
２８.７、１０２.５、９６.０、９３.８、７５.６、７
４.６、６７.３、６６.１、６０.０、５７.２、３５.
０、３１.７、３１.４、２６.３、２２.８、２０.９、
１４.１ppm。

【０１１９】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−
２'−o−アセチル−４',５'−ジデヒドロ−６'−n−ペ
ンチルスペクチノマイシン;およびＣＭＲ １８３.１、
１７６.５、１７０.０、１５７.８、１３８.４、１２
９.１、１２８.３、１０２.６、９６.０、９３.７、７
５.６、７４.８、６７.３、６６.０、６０.２、５７.
１、３５.０、３２.０、３１.４、２９.２、２６.６、
２３.０、２０.９、１４.２ppm。

【０１２０】表２６および２７のＮ,Ｎ'−ジベンジルオ
キシカルボニル−２'−o−アセチル−４',５'−ジデヒ
ドロ−６'−n−オクチルスペクチノマイシン類似体。

【０１２１】

【表２６】

【０１２２】

【表２７】

【０１２３】製造例９ Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカル
ボニル−６'−オクチルスペクチノマイシン Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−２'−o−アセチル−
４',５'−ジデヒドロ−６'−n−オクチルスペクチノマ
イシン(０.３２g)を２−プロパノール(１２.０ml)に溶
解し、トリエチルアミン(０.１２ml)を加えた。その溶
液を４等分して酸化白金３０mgを各々含有する試験管の
中に入れた。その試験管を注意してパールびんの中に置
いて２０psiの水素で２時間振とうさせた。触媒を濾過
して、合わせた濾液に水(０.７ml)を加えた。１６時間
放置した後、その濾液を６５℃でさらに３／４時間加熱
し、濃縮してシリカ(６g)でクロマトグラフを行なっ
た。Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−６'−n−オ
クチルスペクチノマイシンを０.５％メタノール／クロ
ロホルム(２００ml)、１％(１００ml)、１.５％(１５０
ml)、２％(２００ml)および３％(１００ml)で溶離し
た。所望のフラクションをＴＬＣ分析(生成物はＤＮＰ
スプレーついで硫酸スプレーを噴霧して加熱した時紫色
のスポットを生じた)により見つけた。生成物の収量は
０.０９gであった。

【０１２４】ＣＭＲ(ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃):２０１.５、１５
７、１３８.１、１２９.１、１２８.３、９７.５、９
２.３、７５.１、７４.７、７４.６、７１.８、６７.
２、６６.４、６５.６、６１.１、６０.１、５７.５、
４４.１、３６.１、３２.４、３１.７、３１.４、３０.
７、３０.１、２９.８、２５.７、２３.１、１４.３pp
m。 質量スペクトル(シリル化したもの):m／e＝９２８(Ｍ
＋)、９１３、９０１、８３７、８２３、７９３、７４
５、６２４、６１１、５３９、４９３、４４９、３５
９、９１。

【０１２５】製造例９a Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカ
ルボニル−６'−プロピルスペクチノマイシン Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−２'−o−アセチ
ル−４',５'−ジデヒドロ−６'−プロピルスペクチノマ
イシン(０.７０g)の溶液をテトラヒドロフラン(１０ml)
に溶解して−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン
(３.０ml)中のトリ−sec−ブチル水素化ホウ素リチウム
の１モル溶液を加えた。窒素下に−７８℃で２５分間撹
拌した後、その溶液を酢酸エチル(１０ml)と酢酸(０.２
ml)との混合溶媒に注ぎ入れた。さらに酢酸エチル(１０
ml)、水(１０ml)およびトリエチルアミン(１.０ml)を加
えた。２時間後追加のトリエチルアミン(１.０ml)を加
え、その溶液を室温で１６時間撹拌した。スケリスルブ
Ｂ(２０ml)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液(１５ml)
を加えて相を分離した。上部相をＮaＣl飽和水溶液(１
５ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して
オイルになるまで濃縮した。これを塩化メチレンで充填
したシリカゲル(４０ml)でクロマトグラフを行なった。
生成物は塩化メチレン(５０ml)、塩化メチレン／クロロ
ホルム１:１(６０ml)、クロロホルム(５０ml)、０.５％
メタノール／クロロホルム(１００ml)、１％メタノール
／クロロホルム(１００ml)、２.５％メタノール／クロ
ロホルム(１００ml)および５％メタノール／クロロホル
ム(２００ml)で溶離した。適当なフラクションを濃縮し
てＮ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−６'−プロピ
ルスペクチノマイシン０.４５g(６８.３％)を得た。

【０１２６】Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−６'−
オクチルスペクチノマイシンの代わりに適当に置換され
たＮ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−６'−アルキルス
ペクチノマイシンを使用して製造例９または９aと同様
の方法により次の６'−アルキルスペクチノマイシン類
を得た。

【０１２７】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−
６'−エチルスペクチノマイシン;ＣＭＲ ２０１.０、
１５８.２、１３８.２、１２９.１、１２８.４、９７.
６、９２.３、７５.２、７４.７、７４.６、７１.５、
６７.２、６６.２、６５.６、６１.１、６０.２、５７.
６、５７.３、４４.１、３８.２、３１.７、３１.４、
１８.２、１４.１ppm。

【０１２８】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−
６'−n−プロピルスペクチノマイシン;ＣＭＲ ２０１.
８、１５６.７、１３８.１、１２９.１、１２８.３、９
７.５、９２.３、７５.１、７４.７、７４.６、７１.
８、６７.２、６６.４、６５.６、６０.９、５９.９、
５７.５、４４.１、３５.７、３１.４、３０.８、２７.
７、２３.０、１４.２ppm。

【０１２９】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−
６'−n−ブチルスペクチノマイシン;ＣＭＲ ２０１.
５、１５６.２、１３８.２、１２９.４、１２８.６、９
７.７、９２.６、７５.３、７５.１、７４.８、７２.
１、６７.６、６６.７、６６.０、６１.０、６０.０、
５７.８、４４.３、３５.３、３１.６、３２.５、３２.
１、３１.８、３１.２、３０.２、２９.２、２５.６、
２３.３、１４.６ppm。

【０１３０】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−
６'−イソブチルスペクチノマイシン;Ｎ,Ｎ'−ジベンジ
ルオキシカルボニル−６'−n−ペンチルスペクチノマイ
シン;ＣＭＲ ２０２.０、１５８.１、１３８.２、１２
９.１、１２８.４、９７.６、９２.４、７５.２、７４.
６、７４.０、７１.８、６７.２、６６.４、６５.７、
６１.１、６０.１、５７.５、５７.３、４４.１、３６.
１、３２.３、３１.７、３１.４、２９.７、２５.６、
２３.２、１４.３ppm。

【０１３１】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−
６'−(３,３−ジメチル)−n−ブチルスペクチノマイシ
ン;Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−６'−シクロ
ペンテニルスペクチノマイシン;Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオ
キシカルボニル−６'−シクロヘキシルメチルスペクチ
ノマイシン;ＣＭＲ ２０２.０、１５７.５、１３８.
０、１２９.１、１７８.３、９７.５、９２.３、７５.
１、７４.７、７２.１、６７.２、６６.４、６５.６、
６０.９、６０.７、５７.５、５７.３、４４.１、３８.
２、３３.８、３３.５、３１.７、３１.４、２７.２、
２６.９ppm。

【０１３２】Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−
６'−ウンデシルスペクチノマイシン;および表２８〜３
０の６'−n−ブチルスペクチノマイシン類似体。

【０１３３】

【表２８】

【０１３４】

【表２９】

【０１３５】

【表３０】

【０１３６】参考例１ ６'−n−オクチルスペクチノマ
イシン Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−６'−n−オクチ
ルスペクチノマイシン(０.０９g)をメタノール(７.０m
l)に溶解して窒素雰囲気下に撹拌した。パラジウムブラ
ック(６０mg)ついで９７％蟻酸(０.４５ml)を加えた。
４０分間十分に撹拌した後触媒を濾過し、濾液を真空濃
縮した。残留物をＨ₂Ｏ(８ml)に取り上げて０.１ＮのＨ
Ｃl(０.３５ml)でpＨ１.５に酸性化した。その試料を凍
結乾燥してＣＭＲ用試料を作製した。ＣＭＲの後、試料
をＨ₂Ｏで希釈して凍結乾燥し６'−n−オクチルスペク
チノマイシン二塩酸塩０.０５gを得た。

【０１３７】ＣＭＲ(Ｄ₂Ｏ、内部ＣＨ₃ＣＮに対して):
９２.９、９２.６、９１.１、７０.９、６８.８、６５.
１、６４.７、６０.６、５８.７、５７.５、３８.２、
３３.４、３０.８、３０.１、２９.５、２８.５、２８.
２、２４.２、２１.５、１２.８ppm。

【０１３８】Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−６'−n
−オクチルスペクチノマイシンの代わりに適当に置換さ
れた保護６'−アルキルスペクチノマイシンを使用して
参考例１と同様の方法により二塩酸塩として次の６'−
アルキルスペクチノマイシン類を得た。

【０１３９】６'−エチルスペクチノマイシン;ＣＭＲ
２９.８、２９.４、６０.６、５８.６、５７.６、６４.
６、７０.７、６５.０、９２.７、９２.７、９１.０、
５８.５、６８.８、３５.０、１６.６、１２.４ppm。

【０１４０】６'−n−プロピルスペクチノマイシン;Ｃ
ＭＲ ２９.８、２９.４、６０.６、５８.６、５７.
６、６４.６、７０.９、６４.９、９２.６、９２.６、
９１.０、３８.５、６８.７、３２.５、２５.４、２１.
０、１２.３ppm。

【０１４１】６'−n−ブチルスペクチノマイシン;ＣＭ
Ｒ ２９.９、２４.４、６０.４、５８.５、５７.４、
６４.５、７０.７、６４.９、９２.５、９２.５、９０.
９、３８.７、６８.７、３２.９、３０.１、２３.１、
２０.４、１２.５ppm。

【０１４２】６'−イソブチルスペクチノマイシン;６'
−n−ペンチルスペクチノマイシン;ＣＭＲ ２９.８、
２９.３、６０.６、５８.６、５７.７、６４.７、７１.
０、６５.０、９２.７、９２.７、９１.１、３８.６、
６８.８、３２.９、３０.１、２３.２、２１.０、２０.
８、１２.５ppm。

【０１４３】６'−(３,３−ジメチル)−n−ブチルスペ
クチノマイシン;６'−シクロペンチルメチルスペクチノ
マイシン;６'−シクロヘキシルメチルスペクチノマイシ
ン;ＣＭＲ ３０.１、２９.５、６０.６、５８.６、５
７.５、６４.７、７０.９、６５.１、９２.６、９２.
６、９１.１、３８.２、６８.８、３３.４、３０.７、
２８.５、２８.５、２８.２、２８.２、２４.２、２１.
５、１２.８ppm。

【０１４４】６'−n−ウンデシルスペクチノマイシン;
およびＣＭＲ ６０.５、５８.６、５７.５、６４.９、
７０.９、６５.２、９７.７、９２.８、９１.２、３８.
８、６８.８、３３.４、３０.９、２８.４、２８.８、
２８.８、２８.８、２８.８、２８.８、２８.８、２４.
４、２１.５、１２.８、３０.２、２４.６ppm。

【０１４５】表３１および３２の６'−n−オクチルスペ
クチノマイシン類似体。

【０１４６】

【表３１】

【０１４７】

【表３２】

【０１４８】参考例２ ６'−n−プロピルスペクチノマ
イシン硫酸塩 Ｎ,Ｎ'−ジベンジルオキシカルボニル−６'−n−プロピ
ルスペクチノマイシン(２.２０g)をメタノール(１００m
l)に溶解して窒素雰囲気下に撹拌した。パラジウムブラ
ック(１.３９g)続いて９７％蟻酸(４.３ml)を加えた。
十分撹拌した後触媒を濾過して濾液を真空濃縮した。残
留物をＨ₂Ｏ(１０ml)に取り上げて１モルの硫酸水溶液
(３.５ml)で酸性化した。その試料を凍結乾燥し、その
後アセトン:水から再結晶して６'−n−プロピルスペク
チノマイシン硫酸塩五水和物０.８７gを得た。

【０１４９】ＣＭＲ(Ｄ₂Ｏ．内部ＣＨ₃ＣＮに対して):
１１８.０７、９２.６７、９１.２４、９１.０６、７
０.７３、６８.９４、６５.０１、６４.７４、６０.７
８、５９.１５、５７.６９、３８.７７、３２.８３、３
０.３５、２９.７７、２５.７８、２１.１８および１
２.４５ppm。

【０１５０】

【発明の効果】本発明により６'−アルキルスペクチノ
マイシン用中間体の優れた製法が提供される。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）式ＩＶ： 【化１】 の化合物を、式Ｒ'ＭｇＸ（Ｘはハロゲンである）を有
   するハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させて式II
   I： 【化２】 の化合物を生成し、 （ｂ）工程（ａ）で製造した化合物を還元剤と反応させ
   て式II： 【化３】 の化合物を生成することからなる上記式IIの化合物の製
   造方法。（上記各式中、Ｒは水素または低級アルキルで
   あり；Ｒ'は炭素数１〜１８のアルキルまたは環系の最
   長延長部分が１〜４個の炭素原子を含むシクロアルキル
   基であり；Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＲ₉は水素、低級
   アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルからな
   る群から選ばれ；Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｒ'₆およびＲ'₇は低級ア
   ルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよび保護基
   からなる群から選ばれ、前記保護基はアラルコキシカル
   ボニル、ハロゲン化アルコキシカルボニルおよびアルコ
   キシカルボニルからなる群から選ばれ；ただしＲ₂'およ
   びＲ₃'のうちの一方は常に保護基であってＲ₆'およびＲ
   ₇'のうちの一方も常に保護基であり；Ｒ₁₀はアシルであ
   り；Ａは酸素および硫黄から選ばれ；そしてＢおよびＢ
   ₁は同一かまたは異なって水素、ヒドロキシ、アルコキ
   シ、ｏ−低級アルケニル、チオール、チオ−低級アルキ
   ルおよびチオ−低級アルケニルからなる群から選ばれ
   る。）
2. 【請求項２】 製造される化合物は次式を有する、請求
   項１記載の方法。 【化４】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ'₆、
   Ｒ'₇、Ｒ₈、Ｒ₉、ＢおよびＢ₁は請求項１に定義した通
   りである。）
3. 【請求項３】 製造される化合物は次の化合物群から選
   ばれる請求項２記載の方法。 Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−６'−エチルスペク
   チノマイシン、 Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−６'−ｎ−プロピル
   スペクチノマイシン、 Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−６'−ｎ−ペンチル
   スペクチノマイシン、 Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−６'−ｎ−オクチル
   スペクチノマイシン、 Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−６'−ｎ−ウンデシ
   ルスペクチノマイシンおよび Ｎ,Ｎ'−ジカルボベンジルオキシ−６'−シクロヘキシ
   ルメチルスペクチノマイシン。