JPH07554B2 - スペクチノマイシン同族体を用いるクラミジア感染の治療 - Google Patents
スペクチノマイシン同族体を用いるクラミジア感染の治療Info
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- JPH07554B2 JPH07554B2 JP61502054A JP50205486A JPH07554B2 JP H07554 B2 JPH07554 B2 JP H07554B2 JP 61502054 A JP61502054 A JP 61502054A JP 50205486 A JP50205486 A JP 50205486A JP H07554 B2 JPH07554 B2 JP H07554B2
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- JP
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- carbon atoms
- spectinomycin
- pharmaceutical composition
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- composition according
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Description
【発明の詳細な説明】 技術的背景 1.発明の分野 本発明は淋菌性、非淋菌性および後淋菌性尿道炎および
他の感染を治療する方法に関する。さらに詳しくは、本
発明はスペクチノマイシン同族体を用いてクラミジア感
染を治療する方法に関する。
他の感染を治療する方法に関する。さらに詳しくは、本
発明はスペクチノマイシン同族体を用いてクラミジア感
染を治療する方法に関する。
2.情報の開示 クラミジアは哺乳動物、鳥類およびヒトに感染すること
が知られている非運動性、グラム陰性、偏性の細胞内寄
生体である。クラミジア・トラコーマテイス（Chlamydi
a trachomatis）は今日ヒトにおける最も普通の性的伝
搬病原体として認識されている。〔ジヱイ・イー・コン
テおよびヱス・ヱル・バリヱール（J.E.Conte and S.L.
Barriere）、アニユアル・オブ・アンテイバイオテイツ
クス・アンド・インフヱクシヤス・デイジージズ（Manu
al of Antibiotics and Infectious Diseases）、292〜
93頁、リー・アンド・フヱビガー（Lea and Febige
r）、（1984）〕。クラミジアは限られた代謝能力を有
し、二分裂によつて宿主細胞内で増殖する。クラミジア
はATPを合成せず、ヱネルギー寄生体だと考えてよい。
該生物体の単離および培養は受精卵または細胞培養中で
行われる。クラミジアが宿主細胞に感染すると、それは
該細胞の合成能力を自分の代謝要件に転用する。感染し
た宿主細胞は増殖を停止し、その正常な代謝能力はクラ
ミジアの産生に向けられる。クラミジアの発育サイクル
は以下の段階を含む。
が知られている非運動性、グラム陰性、偏性の細胞内寄
生体である。クラミジア・トラコーマテイス（Chlamydi
a trachomatis）は今日ヒトにおける最も普通の性的伝
搬病原体として認識されている。〔ジヱイ・イー・コン
テおよびヱス・ヱル・バリヱール（J.E.Conte and S.L.
Barriere）、アニユアル・オブ・アンテイバイオテイツ
クス・アンド・インフヱクシヤス・デイジージズ（Manu
al of Antibiotics and Infectious Diseases）、292〜
93頁、リー・アンド・フヱビガー（Lea and Febige
r）、（1984）〕。クラミジアは限られた代謝能力を有
し、二分裂によつて宿主細胞内で増殖する。クラミジア
はATPを合成せず、ヱネルギー寄生体だと考えてよい。
該生物体の単離および培養は受精卵または細胞培養中で
行われる。クラミジアが宿主細胞に感染すると、それは
該細胞の合成能力を自分の代謝要件に転用する。感染し
た宿主細胞は増殖を停止し、その正常な代謝能力はクラ
ミジアの産生に向けられる。クラミジアの発育サイクル
は以下の段階を含む。
1.宿主細胞によるクラミジアの「基本小体」（細胞外環
境に適合した感染性粒子）の捕食および空胞の形成； 2.「綱状体」（非常に代謝的に活性である）が発達す
る；二分裂が開始する； 3.空胞が小粒子で満たされる；「封入体」すなわち新し
い基本小体が形成される； 4.細胞が破壊され、粒子が放出されて新しい細胞に感染
する（全サイクルに24〜48時間を要す）。〔一般的に、
ヱイ・ヱフ・ブラウデ（A.F.Braude）編、メデイカル・
ミクロバイオラジー・アンド・インフヱクシヤス・デイ
ジージズ（Medical Microbiology and Infectious Dise
ases）、516〜22頁、ダブリユー・ビー・サウンダース
社（W.B.Saunders Co.）、（1981）；ダブリユー・ケイ
・ジオクリイツクら（W.K.Jokliket al.）編、ツインサ
ー・ミクロバイオラジー（Zinsser Microbiology）、第
18版、785〜92頁、アプレトン‐センチユリー‐クロフ
ツ（Appleton-Century-Crofts）、（1984）を参照。〕 クラミジアは鳥類、哺乳動物、およびヒトを包含する多
くの脊椎動物宿主に感染する。クラミジア・トラコーマ
テイスによつてひき起こされるヒトの疾患にはトラコー
マ、尿道炎、封入体結膜炎、性病性リンパ肉芽腫、子宮
頚炎、卵管炎、幼児性肺炎症候群および骨盤炎症病が包
含される。
境に適合した感染性粒子）の捕食および空胞の形成； 2.「綱状体」（非常に代謝的に活性である）が発達す
る；二分裂が開始する； 3.空胞が小粒子で満たされる；「封入体」すなわち新し
い基本小体が形成される； 4.細胞が破壊され、粒子が放出されて新しい細胞に感染
する（全サイクルに24〜48時間を要す）。〔一般的に、
ヱイ・ヱフ・ブラウデ（A.F.Braude）編、メデイカル・
ミクロバイオラジー・アンド・インフヱクシヤス・デイ
ジージズ（Medical Microbiology and Infectious Dise
ases）、516〜22頁、ダブリユー・ビー・サウンダース
社（W.B.Saunders Co.）、（1981）；ダブリユー・ケイ
・ジオクリイツクら（W.K.Jokliket al.）編、ツインサ
ー・ミクロバイオラジー（Zinsser Microbiology）、第
18版、785〜92頁、アプレトン‐センチユリー‐クロフ
ツ（Appleton-Century-Crofts）、（1984）を参照。〕 クラミジアは鳥類、哺乳動物、およびヒトを包含する多
くの脊椎動物宿主に感染する。クラミジア・トラコーマ
テイスによつてひき起こされるヒトの疾患にはトラコー
マ、尿道炎、封入体結膜炎、性病性リンパ肉芽腫、子宮
頚炎、卵管炎、幼児性肺炎症候群および骨盤炎症病が包
含される。
生殖道のシイ・トラコーマテイス感染はクラミジアにお
ける最近の臨床的関心の主要な焦点である。現在、シイ
・トラコーマテイスは非淋菌性および後淋菌性尿道炎お
よび子宮頚炎の両方の主原因の１つであると認識されて
いる。加えて、シイ・トラコーマテイスに感染した母親
から生まれた幼児はやはり感染して封入体結膜炎、肺
炎、または中耳炎にかかる可能性がある。研究による
と、暴露された幼児の60〜70％が幾つかのタイプのシイ
・トラコーマテイス感染となることが示されている。
ける最近の臨床的関心の主要な焦点である。現在、シイ
・トラコーマテイスは非淋菌性および後淋菌性尿道炎お
よび子宮頚炎の両方の主原因の１つであると認識されて
いる。加えて、シイ・トラコーマテイスに感染した母親
から生まれた幼児はやはり感染して封入体結膜炎、肺
炎、または中耳炎にかかる可能性がある。研究による
と、暴露された幼児の60〜70％が幾つかのタイプのシイ
・トラコーマテイス感染となることが示されている。
シイ・トラコーマテイス感染は薬剤にテトラサイクリン
およびヱリスロマイシンを選択して化学治療できる。し
かし、テトラサイクリンの使用は妊婦および小児（２つ
の大きな目標集団）については禁忌であることが示され
ており、多数の患者（特に妊婦）がヱリスロマイシンか
らの胃腸疾患を経験して該薬剤の服用を停止している。
従つて、シイ・トラコーマテイス、ナイセリア・ゴノロ
ヱア（Neisseria gonorrhoeae）およびウレアプラズマ
（Ureaplasma）の組合せ、あるいはシイ・トラコーマテ
イス単独を抑制する非毒性の抗生物質に対する臨床的な
要求が存在する。
およびヱリスロマイシンを選択して化学治療できる。し
かし、テトラサイクリンの使用は妊婦および小児（２つ
の大きな目標集団）については禁忌であることが示され
ており、多数の患者（特に妊婦）がヱリスロマイシンか
らの胃腸疾患を経験して該薬剤の服用を停止している。
従つて、シイ・トラコーマテイス、ナイセリア・ゴノロ
ヱア（Neisseria gonorrhoeae）およびウレアプラズマ
（Ureaplasma）の組合せ、あるいはシイ・トラコーマテ
イス単独を抑制する非毒性の抗生物質に対する臨床的な
要求が存在する。
現在、ウレアプラズマが非淋菌性尿道炎の７〜10％をひ
き起こすことを示す証拠がある。スペクチノマイシンは
ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyt
icum）によつてひき起こされる淋菌および非淋菌性尿道
炎（NGU）を治療するのに有用である。一方、スペクチ
ノマイシンはシイ・トラコーマテイスに対してわずかし
か活性を持たないことが示されている〔ダブリユー・ヱ
ム・マコルマツクおよびヱム・フインランド（W.M.McCo
rmack and M.Finland）、「スペクチノマイシン」（Spe
ctinomycin）、アン・インテルン・メド（Ann.Intern.M
ed.）、84、712〜16頁、（1976）〕。スペクチノマイシ
ンでの治療はクラミジア陽性でウレアプラズマ陰性のNG
Uよりもクラミジア陰性でウレアプラズマ陽性のNGUにお
いてかなり良好な応答を生じさせる〔ダブリユー・アー
ル・ボビイーおよびケイ・ケイ・ホームズ（W.R.Bowie
and K.K.Holmes）、インフヱクシヤス・デイジーズ中の
「ノンゴノコカル・ウレスリテイス」（“Nongonococca
l Urethritis"in Infectious Diseases）、ピー・デイ
ー・ヘプリツヒ（P.D.Hoeprich）編、574-79頁、（198
3）〕。
き起こすことを示す証拠がある。スペクチノマイシンは
ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyt
icum）によつてひき起こされる淋菌および非淋菌性尿道
炎（NGU）を治療するのに有用である。一方、スペクチ
ノマイシンはシイ・トラコーマテイスに対してわずかし
か活性を持たないことが示されている〔ダブリユー・ヱ
ム・マコルマツクおよびヱム・フインランド（W.M.McCo
rmack and M.Finland）、「スペクチノマイシン」（Spe
ctinomycin）、アン・インテルン・メド（Ann.Intern.M
ed.）、84、712〜16頁、（1976）〕。スペクチノマイシ
ンでの治療はクラミジア陽性でウレアプラズマ陰性のNG
Uよりもクラミジア陰性でウレアプラズマ陽性のNGUにお
いてかなり良好な応答を生じさせる〔ダブリユー・アー
ル・ボビイーおよびケイ・ケイ・ホームズ（W.R.Bowie
and K.K.Holmes）、インフヱクシヤス・デイジーズ中の
「ノンゴノコカル・ウレスリテイス」（“Nongonococca
l Urethritis"in Infectious Diseases）、ピー・デイ
ー・ヘプリツヒ（P.D.Hoeprich）編、574-79頁、（198
3）〕。
スペクチノマイシンは広スペクトルの抗菌活性を有する
アミノシクリトール系抗生物質である〔シー・レウイス
およびヱイチ・ダブリユー・クラツプ（C.Lewis and H.
W.Clapp）、「アクチノスプクタチン、ア・ニユー・ア
ンテイバイオテイツクIII。イン・ビトロ・アンド・イ
ン・ビボ・ヱバリユヱイシヨン」、アンテイバイオテイ
ツクス・アンド・ケモセラピイー（“Actino-spectaci
n,A New Antibiotic III.In Vitro and In Vivo Evalua
tion",Antibiotics and Chemotherapy）、２、127〜33
頁、（1961）；ジヱイ・ヱイ・ワシントンおよびピー・
ケイ・ダブリユー・ユー（J.A.Washington and P.K.W.Y
u）、「イン・ビトロ・アンテイバクテリアル・アクテ
イビテイ・オブ・スペクチノマイシン」，アンテイミク
ロブ・ヱイジヱンツ・ケモセル（“In Vitro Antibacte
rial Activity of Spectinomycin",Antimicrob.Agents
Chemother.）、２、427〜30頁、（1972）〕。
アミノシクリトール系抗生物質である〔シー・レウイス
およびヱイチ・ダブリユー・クラツプ（C.Lewis and H.
W.Clapp）、「アクチノスプクタチン、ア・ニユー・ア
ンテイバイオテイツクIII。イン・ビトロ・アンド・イ
ン・ビボ・ヱバリユヱイシヨン」、アンテイバイオテイ
ツクス・アンド・ケモセラピイー（“Actino-spectaci
n,A New Antibiotic III.In Vitro and In Vivo Evalua
tion",Antibiotics and Chemotherapy）、２、127〜33
頁、（1961）；ジヱイ・ヱイ・ワシントンおよびピー・
ケイ・ダブリユー・ユー（J.A.Washington and P.K.W.Y
u）、「イン・ビトロ・アンテイバクテリアル・アクテ
イビテイ・オブ・スペクチノマイシン」，アンテイミク
ロブ・ヱイジヱンツ・ケモセル（“In Vitro Antibacte
rial Activity of Spectinomycin",Antimicrob.Agents
Chemother.）、２、427〜30頁、（1972）〕。
スペクチノマイシンは、最初、微生物学的方法によつて
製造された〔ベルギーら（Bergy et al.）、米国特許第
3234092号〕。スペクチノマイシンはアミノグリコシド
ではなく、その抗生物質群の潜在的な毒性のいくつかを
欠く〔イー・ノバツクら（E.Novak et al.）、「アニマ
ル・アンド・ヒユーマン・トレランス・オブ・ハイドー
ズ・イントラマスキユラー・セラピー・ウイズ・スペク
チノマイシン」（Animal and Human Tolerance of High
-Dose Intramuscular Therapy With Spectinomycin）、
ジヤーナル・オブ・インフヱクシヤス・デイジーズ（J.
Infect.Disease）、130、50〜55頁（1974）〕。スペク
チノマイシンはヒトにおいて高い血清および尿濃度を達
成し〔ジヱイ・ジー・ワーグナーら（J.G.Wagner et a
l.）、「アブソープシヨン、デイストリビユーシヨン・
アンド・ヱリミネーシヨン・オブ・スペクチノマイシン
・ジハイドロクロライド・イン・マン」（Absorption、
Distribution and Elimination of Spectinomycin Dihy
drochloride In Man）、インターナシヨナル・ジヤーナ
ル・オブ・クリニカル・フアルマコラジー（Int.J.Cli
n.Pharmacol.）、14、261〜85頁（1967）〕、種々の感
染を治療するのに用いて成功してきた〔シー・イー・コ
ルネリアスおよびジー・ドメシイツク（C.E.Cornelius
and G.Domescik）、「スペクチノマイシン・イン・ザ・
トリートメント・オブ・アンコンプリケイテイツド・ゴ
ノロヱア」（Spectino-mycin In Treament of Uncompli
cated Gonorrhoea）、ブリテイツシユ・ジヤーナル・オ
ブ・ベネリアリアル・デイジーズ（Br.J.Vener.Di
s.）、46、212〜13頁（1970）；アール・アイ・リンデ
マイヤーら（R.I.Lindemeyer et al.）、「アン・ヱバ
ルヱーシヨン・オブ・ア・ニユー・アンテイバイオテイ
ツク、アクチノスペクチチン、イン・インフヱクシヨン
ズ・オブ・ザ・ユリナリ・トラクト」（An Evaluation
of a New Antibiotic、Actinospecticin、in Infection
s of the Urinary Tract）、アメリカン・ジヤーナル・
オブ・メデイカル・サイヱンシズ（Am.J.Med.Sci.）、4
80〜83頁、（1962年８月）〕。しかし、一般にスペクチ
ノマイシンはアミノグリコシドよりもin vitroでの活性
は低く、主として複雑でない肛門生殖器間淋病の治療に
用いられてきた〔フイジシヤンズ・デスク・レフアレン
ス（Physicians Desk Reference）、第35版、メデイカ
ル・イーカノミイツクス（Medical Economics）社、184
4頁（1981）〕。
製造された〔ベルギーら（Bergy et al.）、米国特許第
3234092号〕。スペクチノマイシンはアミノグリコシド
ではなく、その抗生物質群の潜在的な毒性のいくつかを
欠く〔イー・ノバツクら（E.Novak et al.）、「アニマ
ル・アンド・ヒユーマン・トレランス・オブ・ハイドー
ズ・イントラマスキユラー・セラピー・ウイズ・スペク
チノマイシン」（Animal and Human Tolerance of High
-Dose Intramuscular Therapy With Spectinomycin）、
ジヤーナル・オブ・インフヱクシヤス・デイジーズ（J.
Infect.Disease）、130、50〜55頁（1974）〕。スペク
チノマイシンはヒトにおいて高い血清および尿濃度を達
成し〔ジヱイ・ジー・ワーグナーら（J.G.Wagner et a
l.）、「アブソープシヨン、デイストリビユーシヨン・
アンド・ヱリミネーシヨン・オブ・スペクチノマイシン
・ジハイドロクロライド・イン・マン」（Absorption、
Distribution and Elimination of Spectinomycin Dihy
drochloride In Man）、インターナシヨナル・ジヤーナ
ル・オブ・クリニカル・フアルマコラジー（Int.J.Cli
n.Pharmacol.）、14、261〜85頁（1967）〕、種々の感
染を治療するのに用いて成功してきた〔シー・イー・コ
ルネリアスおよびジー・ドメシイツク（C.E.Cornelius
and G.Domescik）、「スペクチノマイシン・イン・ザ・
トリートメント・オブ・アンコンプリケイテイツド・ゴ
ノロヱア」（Spectino-mycin In Treament of Uncompli
cated Gonorrhoea）、ブリテイツシユ・ジヤーナル・オ
ブ・ベネリアリアル・デイジーズ（Br.J.Vener.Di
s.）、46、212〜13頁（1970）；アール・アイ・リンデ
マイヤーら（R.I.Lindemeyer et al.）、「アン・ヱバ
ルヱーシヨン・オブ・ア・ニユー・アンテイバイオテイ
ツク、アクチノスペクチチン、イン・インフヱクシヨン
ズ・オブ・ザ・ユリナリ・トラクト」（An Evaluation
of a New Antibiotic、Actinospecticin、in Infection
s of the Urinary Tract）、アメリカン・ジヤーナル・
オブ・メデイカル・サイヱンシズ（Am.J.Med.Sci.）、4
80〜83頁、（1962年８月）〕。しかし、一般にスペクチ
ノマイシンはアミノグリコシドよりもin vitroでの活性
は低く、主として複雑でない肛門生殖器間淋病の治療に
用いられてきた〔フイジシヤンズ・デスク・レフアレン
ス（Physicians Desk Reference）、第35版、メデイカ
ル・イーカノミイツクス（Medical Economics）社、184
4頁（1981）〕。
文献には修飾した糖環を有するスペクチノマイシン同族
体に関するものは少ししかない。例えば、米国特許第43
51771号、米国特許第4361701号および米国特許第417364
7号参照。
体に関するものは少ししかない。例えば、米国特許第43
51771号、米国特許第4361701号および米国特許第417364
7号参照。
修飾した糖環を有するスペクチノマイシン同族体を製造
するC-6位の修飾は公知である。かかる従来より公知のC
-6位の修飾は米国特許第4351771号および米国特許第436
1701号並びに1982年３月に出願された米国特許願の一部
継続出願であつて現在係属中である1982年12月13日に出
願された米国特許出出願第449304号中に見い出すことが
できる。米国特許出願第449304号には、とりわけ、本発
明で有用なC-6位を修飾された好ましいスペクチノマイ
シン同族体が記載されており、ここに参照のために挙げ
る。
するC-6位の修飾は公知である。かかる従来より公知のC
-6位の修飾は米国特許第4351771号および米国特許第436
1701号並びに1982年３月に出願された米国特許願の一部
継続出願であつて現在係属中である1982年12月13日に出
願された米国特許出出願第449304号中に見い出すことが
できる。米国特許出願第449304号には、とりわけ、本発
明で有用なC-6位を修飾された好ましいスペクチノマイ
シン同族体が記載されており、ここに参照のために挙げ
る。
スペクチノマイシン同族体を製造するC-3位での修飾も
公知である。例えば、米国特許第4465848号には、とり
わけ、本発明で有用なC-3位で修飾された好ましいスペ
クチノマイシン同族体が記載されており、これもここに
参照のために挙げる。
公知である。例えば、米国特許第4465848号には、とり
わけ、本発明で有用なC-3位で修飾された好ましいスペ
クチノマイシン同族体が記載されており、これもここに
参照のために挙げる。
米国特許出願第449304号の化合物は種々の環境において
微生物の発育を抑制する。例えば、β立体配置を有する
式Ｉの化合物はヱシヱリヒア・コリ（Escherichia col
i）に対して活性であり、この微生物に対するその抗菌
作用によつてひき起こされる製紙工場システムにおける
泥の生成を減少し、阻止し、および根絶するのに用いる
ことができる。さらに、β‐アノマーはバチルス・スブ
チリス（Bacillus subtilis）に対して活性であり、従
つてこの生物体によつてひき起こされる魚または魚の荷
箱における臭を最小にしまたは防止するのに用いること
ができる。また、該β‐アノマーは真菌学実験所におい
て実験ベンチおよび装置を清掃するのに用いることがで
きる。β‐アノマーは、また、クレブシヱラ・ニユーモ
ニア（Klebsiella pneumoniae）に対して効果的であ
る。式Ｉの化合物は、また、ヒトを包含する哺乳動物に
おける淋病のような細菌感染を治療するのに効果的であ
る。デイー・アール・ホワイトら（D.R.White et al.）
〔「シンセシス・アンド・イン・ビトロ・アンテイバク
テリアル・プロパテイズ・オブ・アルキルスペクチノマ
イシン・アナログズ」（Synthesis and In Vitro Antib
acterial Properties of Alkylspectinomycin Analog
s）、ジヤーナル・オブ・アンテイバイオテイツクス
（J.of Antibiotics）、26、339〜42頁（1983）〕は、
ここで理解される如く、アルキルスペクチノマイシン同
族体について記載している。
微生物の発育を抑制する。例えば、β立体配置を有する
式Ｉの化合物はヱシヱリヒア・コリ（Escherichia col
i）に対して活性であり、この微生物に対するその抗菌
作用によつてひき起こされる製紙工場システムにおける
泥の生成を減少し、阻止し、および根絶するのに用いる
ことができる。さらに、β‐アノマーはバチルス・スブ
チリス（Bacillus subtilis）に対して活性であり、従
つてこの生物体によつてひき起こされる魚または魚の荷
箱における臭を最小にしまたは防止するのに用いること
ができる。また、該β‐アノマーは真菌学実験所におい
て実験ベンチおよび装置を清掃するのに用いることがで
きる。β‐アノマーは、また、クレブシヱラ・ニユーモ
ニア（Klebsiella pneumoniae）に対して効果的であ
る。式Ｉの化合物は、また、ヒトを包含する哺乳動物に
おける淋病のような細菌感染を治療するのに効果的であ
る。デイー・アール・ホワイトら（D.R.White et al.）
〔「シンセシス・アンド・イン・ビトロ・アンテイバク
テリアル・プロパテイズ・オブ・アルキルスペクチノマ
イシン・アナログズ」（Synthesis and In Vitro Antib
acterial Properties of Alkylspectinomycin Analog
s）、ジヤーナル・オブ・アンテイバイオテイツクス
（J.of Antibiotics）、26、339〜42頁（1983）〕は、
ここで理解される如く、アルキルスペクチノマイシン同
族体について記載している。
本発明で用いるC-3のスペクチノマイシン同族体はイー
・コリ（E.coli）、ケイ・ニユーモニヱ（K.pneumonia
e）、ヱス・マルセセンス（S.marcescens）、ヱス・チ
フイ（S.typhi）、ヱス・フヱカリス（S.faecalis）、
ピーブルガリス（P.vulgaris）、ピー・ミラビリス（P.
mirabilis）、およびピー・ヱス・アヱルギノーザ（Ps.
aeruginosa）に対して活性であることが知られている
〔米国特許第4465848号参照〕。
・コリ（E.coli）、ケイ・ニユーモニヱ（K.pneumonia
e）、ヱス・マルセセンス（S.marcescens）、ヱス・チ
フイ（S.typhi）、ヱス・フヱカリス（S.faecalis）、
ピーブルガリス（P.vulgaris）、ピー・ミラビリス（P.
mirabilis）、およびピー・ヱス・アヱルギノーザ（Ps.
aeruginosa）に対して活性であることが知られている
〔米国特許第4465848号参照〕。
前掲引用文献はいずれも本発明を示唆するものではな
い。特に、これらの文献はスペクチノマイシンの同族体
を用いる淋菌性、非淋菌性、および後淋菌性の尿道炎お
よびクラミジア感染の治療いずれについての可能性も提
供するものではない。
い。特に、これらの文献はスペクチノマイシンの同族体
を用いる淋菌性、非淋菌性、および後淋菌性の尿道炎お
よびクラミジア感染の治療いずれについての可能性も提
供するものではない。
発明の要約 本発明は、Ｒが直鎖状、分枝状または環状の炭素原子１
〜14個のアルキルおよびその異性体形である式Ｉ、およ
び式II: 〔式中、Ａは、 α‐OH:β‐（CH2）p-NR41R42またはα‐（CH2）p-NR41
R42:β‐OHであつて、ここにｐは１または２であり、R
41およびR42は、同一または異なるものであつて、 （ｉ）水素 （ii）包括的に炭素原子１〜12個のアルキル、 （iii）炭素原子６〜12個のアリール、 （iv）所望により、１個または２個の （１）フルオロ、クロロまたはヨード、 （２）R46およびR47が水素または包括的に炭素原子１〜
６個のアルキルであつて、同一または異なるものである
‐NR46R47、 （３）シアノ、 （４）ヒドロキシ、 （５）カルボキシ、 （６）包括的に炭素原子２〜５個のアルコキシカルボニ
ル、または （７）包括的に炭素原子１〜４個のアルコキシ で置換されていてよい包括的に炭素原子７〜12個のアラ
ルキル、 （ｖ）‐R43-が単結合であるかまたはR43が包括的に炭
素原子１〜４個のアルキレンであつて、R44が包括的に
炭素原子３〜10個のシクロアルキルである‐R43-R44、
または （vi）R45が、 （ａ）包括的に炭素原子１〜12個のアルキル、または、
所望により、１個または２個の （１）フルオロ、クロロまたはヨード、 （２）R46およびR47が水素または包括的に炭素原子１〜
６個のアルキルであつて、同一または異なるものである
‐NR46R47、 （３）シアノ、 （４）ヒドロキシ、 （５）カルボキシ、 （６）包括的に炭素原子２〜５個のアルコキシカルボニ
ル、または （７）包括的に炭素原子１〜４個のアルコキシ で置換されていてよい炭素原子７〜10個のアリールまた
はアラルキル、 （ｂ）R43およびR44が前記の定義と同じである‐R43-R
44、または （ｃ）所望により、 （１）フルオロ、クロロまたはヨード、 （２）R46およびR47が水素または包括的に炭素原子１〜
６個のアルキルであつて、同一または異なるものである
‐NR46R47、 （３）シアノ、 （４）ヒドロキシ、 （５）カルボキシ、 （６）包括的に炭素原子２〜５個のアルコキシカルボニ
ル、または （７）包括的に炭素原子１〜４個のアルコキシ で置換されていてよいピリジル、ピペラジル、ピロリル
またはモルホリニルである‐CO-R45 である〕 より成る群から選択されるスペクチノマイシン同族体を
該スペクチノマイシン同族体の適量を含有する滅菌した
非経口溶液または懸濁液、点眼剤および油中水型ヱマル
ジヨンのような単位投与形態で鳥類およびヒトを包含す
る哺乳動物に投与することにより淋菌性、非淋菌性、お
よび後淋菌性の尿道炎およびクラミジア感染を治療する
方法に関する。Ｒがn-プロピル、n-ブチル、n-ペンチ
ル、および分枝状または環状系の最長伸長が包括的に１
ないし５個の炭素原子を含むアルキル基の環状または分
枝状鎖系より成る群から選択される式Ｉの化合物が特に
効果的である。本発明の方法によつて、今や、例えばヒ
トの生殖道のクラミジア・トラコーマテイス（Clamydia
trachomatis）感染を治療することが可能である。
〜14個のアルキルおよびその異性体形である式Ｉ、およ
び式II: 〔式中、Ａは、 α‐OH:β‐（CH2）p-NR41R42またはα‐（CH2）p-NR41
R42:β‐OHであつて、ここにｐは１または２であり、R
41およびR42は、同一または異なるものであつて、 （ｉ）水素 （ii）包括的に炭素原子１〜12個のアルキル、 （iii）炭素原子６〜12個のアリール、 （iv）所望により、１個または２個の （１）フルオロ、クロロまたはヨード、 （２）R46およびR47が水素または包括的に炭素原子１〜
６個のアルキルであつて、同一または異なるものである
‐NR46R47、 （３）シアノ、 （４）ヒドロキシ、 （５）カルボキシ、 （６）包括的に炭素原子２〜５個のアルコキシカルボニ
ル、または （７）包括的に炭素原子１〜４個のアルコキシ で置換されていてよい包括的に炭素原子７〜12個のアラ
ルキル、 （ｖ）‐R43-が単結合であるかまたはR43が包括的に炭
素原子１〜４個のアルキレンであつて、R44が包括的に
炭素原子３〜10個のシクロアルキルである‐R43-R44、
または （vi）R45が、 （ａ）包括的に炭素原子１〜12個のアルキル、または、
所望により、１個または２個の （１）フルオロ、クロロまたはヨード、 （２）R46およびR47が水素または包括的に炭素原子１〜
６個のアルキルであつて、同一または異なるものである
‐NR46R47、 （３）シアノ、 （４）ヒドロキシ、 （５）カルボキシ、 （６）包括的に炭素原子２〜５個のアルコキシカルボニ
ル、または （７）包括的に炭素原子１〜４個のアルコキシ で置換されていてよい炭素原子７〜10個のアリールまた
はアラルキル、 （ｂ）R43およびR44が前記の定義と同じである‐R43-R
44、または （ｃ）所望により、 （１）フルオロ、クロロまたはヨード、 （２）R46およびR47が水素または包括的に炭素原子１〜
６個のアルキルであつて、同一または異なるものである
‐NR46R47、 （３）シアノ、 （４）ヒドロキシ、 （５）カルボキシ、 （６）包括的に炭素原子２〜５個のアルコキシカルボニ
ル、または （７）包括的に炭素原子１〜４個のアルコキシ で置換されていてよいピリジル、ピペラジル、ピロリル
またはモルホリニルである‐CO-R45 である〕 より成る群から選択されるスペクチノマイシン同族体を
該スペクチノマイシン同族体の適量を含有する滅菌した
非経口溶液または懸濁液、点眼剤および油中水型ヱマル
ジヨンのような単位投与形態で鳥類およびヒトを包含す
る哺乳動物に投与することにより淋菌性、非淋菌性、お
よび後淋菌性の尿道炎およびクラミジア感染を治療する
方法に関する。Ｒがn-プロピル、n-ブチル、n-ペンチ
ル、および分枝状または環状系の最長伸長が包括的に１
ないし５個の炭素原子を含むアルキル基の環状または分
枝状鎖系より成る群から選択される式Ｉの化合物が特に
効果的である。本発明の方法によつて、今や、例えばヒ
トの生殖道のクラミジア・トラコーマテイス（Clamydia
trachomatis）感染を治療することが可能である。
発明の詳説 本明細書中で用いる如く、「尿道炎」にはクラミジア感
染より成る淋菌性、非淋菌性、および後淋菌性の尿道炎
が包含される。
染より成る淋菌性、非淋菌性、および後淋菌性の尿道炎
が包含される。
本発明の方法は淋菌性、非淋菌性、および後淋菌性の尿
道炎並びにクラミジア・トラコーマテイスを含むクラミ
ジア感染を治療するための適量のスペクチノマイシン同
族体を含有する滅菌した非経口溶液または懸濁液、点眼
剤、および油中水型ヱマルジヨンのような単位投与形態
で鳥類、哺乳動物およびヒトに投与するためのスペクチ
ノマイシン同族体の提供を含む。
道炎並びにクラミジア・トラコーマテイスを含むクラミ
ジア感染を治療するための適量のスペクチノマイシン同
族体を含有する滅菌した非経口溶液または懸濁液、点眼
剤、および油中水型ヱマルジヨンのような単位投与形態
で鳥類、哺乳動物およびヒトに投与するためのスペクチ
ノマイシン同族体の提供を含む。
非経口投与にはスペクチノマイシン同族体および水が好
ましい滅菌ビヒクルを利用して流体単位投与形態が調製
される。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、該同族体
はビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液
の調製において、スペクチノマイシン同族体は注射用の
水に溶解し次いで過滅菌した後、適当なバイアルまた
はアンプルに充填し次いで密封することができる。有利
には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のようなアジユ
バントをビヒクル中に溶解することができる。安定性を
促進するために、該組成物はバイアルに充填し次いで真
空下で水を除去した後に凍結することができる。次いで
凍結乾燥した粉末をバイアル中に密封し、注射用の水の
付属バイアルを、使用に先立つて該液体を復元するため
に供する。非経口懸濁液は実質的に同一の方法で調製で
き、該化合物を溶解し、次いで過により滅菌を行うこ
とができる。
ましい滅菌ビヒクルを利用して流体単位投与形態が調製
される。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、該同族体
はビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液
の調製において、スペクチノマイシン同族体は注射用の
水に溶解し次いで過滅菌した後、適当なバイアルまた
はアンプルに充填し次いで密封することができる。有利
には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のようなアジユ
バントをビヒクル中に溶解することができる。安定性を
促進するために、該組成物はバイアルに充填し次いで真
空下で水を除去した後に凍結することができる。次いで
凍結乾燥した粉末をバイアル中に密封し、注射用の水の
付属バイアルを、使用に先立つて該液体を復元するため
に供する。非経口懸濁液は実質的に同一の方法で調製で
き、該化合物を溶解し、次いで過により滅菌を行うこ
とができる。
本明細書中で用いる「単位投与形態」なる語はヒトの患
者および動物用の単位投与量として適した物理的に区別
された単位を言い、各単位は必要な医薬希釈剤、担体ま
たはビヒクルと共同して所望の治療効果を生じるように
計算された活性物質のあらかじめ決定した量を含有す
る。本発明の新規な単位投与形態についての仕様は
（ａ）活性物質の独自の特徴および達成すべき特定の効
果および（ｂ）ヒト、鳥類および動物で用いるためのか
かる活性物質を調合する技術に固有する制限によつて指
示され、かつそれらに直接依存する。本発明に関する適
当な単位投与形態の例にはアンプル、バイアル、計量放
出されたヱアロゾル、前記のいずれかの倍数体の分離
形、および本明細書中で記載したような他の形態があ
る。
者および動物用の単位投与量として適した物理的に区別
された単位を言い、各単位は必要な医薬希釈剤、担体ま
たはビヒクルと共同して所望の治療効果を生じるように
計算された活性物質のあらかじめ決定した量を含有す
る。本発明の新規な単位投与形態についての仕様は
（ａ）活性物質の独自の特徴および達成すべき特定の効
果および（ｂ）ヒト、鳥類および動物で用いるためのか
かる活性物質を調合する技術に固有する制限によつて指
示され、かつそれらに直接依存する。本発明に関する適
当な単位投与形態の例にはアンプル、バイアル、計量放
出されたヱアロゾル、前記のいずれかの倍数体の分離
形、および本明細書中で記載したような他の形態があ
る。
該化合物の有効量が治療で使用される。治療のための該
化合物の投与量は当業者によく知られた多くのフアクタ
ーに依存する。それらは、例えば、投与経路および特定
の化合物の能力、および治療されるべき動物のサイズ、
体重および種を包含する。非経口的にあるいは本発明の
組成物で投与する単一の投与量における化合物約0.2〜
約4000mgのヒト用投与法が細菌感染に対して効果的であ
る。さらに好ましくは、単一投与量は化合物の0.5mg〜
約200mgである。
化合物の投与量は当業者によく知られた多くのフアクタ
ーに依存する。それらは、例えば、投与経路および特定
の化合物の能力、および治療されるべき動物のサイズ、
体重および種を包含する。非経口的にあるいは本発明の
組成物で投与する単一の投与量における化合物約0.2〜
約4000mgのヒト用投与法が細菌感染に対して効果的であ
る。さらに好ましくは、単一投与量は化合物の0.5mg〜
約200mgである。
以下の実施例は本発明の手順および方法を記載するもの
であつて本発明の範囲を説明するものであるが、限定的
なものとして解釈されうべきではない。当業者ならば記
載された新規な方法において、用いる該同族体について
の手順から変法を認識するであろう。
であつて本発明の範囲を説明するものであるが、限定的
なものとして解釈されうべきではない。当業者ならば記
載された新規な方法において、用いる該同族体について
の手順から変法を認識するであろう。
クラミジア・トラコーマテイスに対する抗微生物活性を
測定するためのアツセイＩ 1.クラミジアの発育システム 抗生物質の不存在下において、ガラスバイアル中の13mm
カバーグラス上でマツコイ（McCoy）細胞を３継代培養
する。融合性単層を重層培地中、10μg/mlの5-ヨード‐
2-デオキシウリジン（IUDR）で72時間処理する。該IUDR
を除去し、希釈したクラミジア保存株G-29（E/UW-17/c
x）0.2で該バイアルを接種してカバーグラス当たり約
3.0×103個の封入体を得る。該接種バイアルを２〜3000
Gにて60分間遠心分離し、テストするスペクチノマイシ
ン同族体と共にあるいはそれなしで、維持培地1mlを重
層する。この培地には他の抗生物質は包含されていな
い。
測定するためのアツセイＩ 1.クラミジアの発育システム 抗生物質の不存在下において、ガラスバイアル中の13mm
カバーグラス上でマツコイ（McCoy）細胞を３継代培養
する。融合性単層を重層培地中、10μg/mlの5-ヨード‐
2-デオキシウリジン（IUDR）で72時間処理する。該IUDR
を除去し、希釈したクラミジア保存株G-29（E/UW-17/c
x）0.2で該バイアルを接種してカバーグラス当たり約
3.0×103個の封入体を得る。該接種バイアルを２〜3000
Gにて60分間遠心分離し、テストするスペクチノマイシ
ン同族体と共にあるいはそれなしで、維持培地1mlを重
層する。この培地には他の抗生物質は包含されていな
い。
バイアルを35℃で72時間インキユベートし；ヨード染色
し、次いで20倍拡大の視野中の封入体を数えて平均値を
とる。
し、次いで20倍拡大の視野中の封入体を数えて平均値を
とる。
2.毒性テスト 薬剤の濃度当たり３個のバイアルを用いて前記のクラミ
ジアの発育系を使用する。使用するいずれの培地中にも
抗生物質を用いず、バイアルはクラミジアで接種しな
い。スペクチノマイシン同族体を２種の濃度で毒性につ
いてテストする。C-1の濃度は上限の濃度レベルであ
り、C-10濃度はC-1濃度の10倍希釈濃度である。維持培
地中でC-1またはC-10濃度の同族体を含有する培地と共
に35℃で72時間インキユベートした後、バイアルを観察
する。
ジアの発育系を使用する。使用するいずれの培地中にも
抗生物質を用いず、バイアルはクラミジアで接種しな
い。スペクチノマイシン同族体を２種の濃度で毒性につ
いてテストする。C-1の濃度は上限の濃度レベルであ
り、C-10濃度はC-1濃度の10倍希釈濃度である。維持培
地中でC-1またはC-10濃度の同族体を含有する培地と共
に35℃で72時間インキユベートした後、バイアルを観察
する。
毒性が観察されない場合は３の手順に進む。C-1およびC
-10濃度が共に毒性を示す場合は結果を記録する。C-1は
毒性を示すがC-10は示さない場合は、C-1ないしC-10の
２倍希釈液を用いて毒性濃度を測定する。次いで、該同
族体の最高非毒性濃度を用いて３の手順に進む。
-10濃度が共に毒性を示す場合は結果を記録する。C-1は
毒性を示すがC-10は示さない場合は、C-1ないしC-10の
２倍希釈液を用いて毒性濃度を測定する。次いで、該同
族体の最高非毒性濃度を用いて３の手順に進む。
3.抑制効果テスト 1.に記載した如く発育させたマツコイ細胞の３個のバイ
アルを各薬剤濃度および各対照について用いる。C-1ま
たはC-10のいずれもが毒性だとは観察されなかつた場
合、薬剤濃度はC-1およびC-10より成る。C-1またはC-10
のいずれかが毒性だと観察された場合、2.で見い出され
た最高非毒性薬剤濃度およびその10倍希釈液を用いる。
テストは、各々効力テストと同様な接種物を用いるC-1
およびC-10についての３個のバイアルより成り；および
各々毒性テスト用の接種物を用いないC-1およびC-10に
ついての３個のバイアルより成る。いずれの薬剤も有し
ない重層培地より成る３個のバイアルは陰性対照に用い
る。接種物と共にまたはそれなしに重層培地中99％MIC
でヱリスロマイシンまたはテトラサイクリンのいずれか
より成る３個のバイアルは陽性対照に用いる。
アルを各薬剤濃度および各対照について用いる。C-1ま
たはC-10のいずれもが毒性だとは観察されなかつた場
合、薬剤濃度はC-1およびC-10より成る。C-1またはC-10
のいずれかが毒性だと観察された場合、2.で見い出され
た最高非毒性薬剤濃度およびその10倍希釈液を用いる。
テストは、各々効力テストと同様な接種物を用いるC-1
およびC-10についての３個のバイアルより成り；および
各々毒性テスト用の接種物を用いないC-1およびC-10に
ついての３個のバイアルより成る。いずれの薬剤も有し
ない重層培地より成る３個のバイアルは陰性対照に用い
る。接種物と共にまたはそれなしに重層培地中99％MIC
でヱリスロマイシンまたはテトラサイクリンのいずれか
より成る３個のバイアルは陽性対照に用いる。
発育系は1.に記載したとおりである。封入体の平均計測
数を各系の３個のカバーグラスについて測定する。該対
照薬剤がいずれのテストまたは対照系においても毒性が
ない効果を示す場合、C-1およびC-10についての計測数
を陰性対照についての計測数と比較し、いずれかの薬剤
が99％抑制を示すか否かを測定する。いずれの薬剤濃
度も99％抑制を生じない場合は結果を記載する。
数を各系の３個のカバーグラスについて測定する。該対
照薬剤がいずれのテストまたは対照系においても毒性が
ない効果を示す場合、C-1およびC-10についての計測数
を陰性対照についての計測数と比較し、いずれかの薬剤
が99％抑制を示すか否かを測定する。いずれの薬剤濃
度も99％抑制を生じない場合は結果を記載する。
4.封入体において99％減少が観察された場合は、薬剤
の適当な２倍希釈液および3.で記載したのと同一の実験
計画を用いて90％および99％MICを測定する。
の適当な２倍希釈液および3.で記載したのと同一の実験
計画を用いて90％および99％MICを測定する。
クラミジア・トラコーマテイスに対する抗菌活性を測定
するアツセイII あらかじめ力価を測定してカバーグラス当たり約100〜3
00個の封入体を得たクラミジアの単離体の標準接種物を
用いてシクロヘキシイミド処理したマツコイ細胞を感染
する。該接種物を（〜2500Gで１時間）遠心分離して該
細胞中に入れ、放置して37℃にて２時間インキユベート
する。次いで、該組織培養培地を適当なスペクチノマイ
シン同族体を含有する培地で置き換える。各希釈物を三
連でテストし、１つの試験管を３つの新しい細胞単層中
への継代に用いる。継代物質の遠心分離後、スペクチノ
マイシン同族体を含有しない培地で該単層を数回洗浄
し、次いで37℃にて３日間インキユベートする。カバー
グラスをギムザ染色液で染色し、次いで250倍に拡大し
て顕微鏡で調べる。カバーグラスの全体を調べ、ヨード
で染色された封入体をカバーグラス当たりについて教え
る。抗生物質を補足した培地（第１表の「Ｉ」に示す）
における最初の継代により各同族体の抑制濃度を測定す
る。薬剤が無い培地（第１表の「II」に示す）を有する
細胞単層への継代により各同族体のクラミジア致死濃度
を測定する。接種物および毒性対照試験管を各実験中に
含める。
するアツセイII あらかじめ力価を測定してカバーグラス当たり約100〜3
00個の封入体を得たクラミジアの単離体の標準接種物を
用いてシクロヘキシイミド処理したマツコイ細胞を感染
する。該接種物を（〜2500Gで１時間）遠心分離して該
細胞中に入れ、放置して37℃にて２時間インキユベート
する。次いで、該組織培養培地を適当なスペクチノマイ
シン同族体を含有する培地で置き換える。各希釈物を三
連でテストし、１つの試験管を３つの新しい細胞単層中
への継代に用いる。継代物質の遠心分離後、スペクチノ
マイシン同族体を含有しない培地で該単層を数回洗浄
し、次いで37℃にて３日間インキユベートする。カバー
グラスをギムザ染色液で染色し、次いで250倍に拡大し
て顕微鏡で調べる。カバーグラスの全体を調べ、ヨード
で染色された封入体をカバーグラス当たりについて教え
る。抗生物質を補足した培地（第１表の「Ｉ」に示す）
における最初の継代により各同族体の抑制濃度を測定す
る。薬剤が無い培地（第１表の「II」に示す）を有する
細胞単層への継代により各同族体のクラミジア致死濃度
を測定する。接種物および毒性対照試験管を各実験中に
含める。
実施例Ｉ アツセイＩに示した手順によりU-63366F（６′‐プロピ
ルスペクチノマイシン・H2SO4・5H2O）、U-63538E
（６′‐ペンチルスペクチノマイシン・2HCl）、U-6555
1E（（３′‐Ｒ）‐３′‐〔（ペンチルアミノ）メチ
ル〕‐３′‐ジヒドロスペクチノマイシン・3HCl）、お
よびスペクチノマイシンを抗クラミジア活性について調
べた。結果を以下に示す。
ルスペクチノマイシン・H2SO4・5H2O）、U-63538E
（６′‐ペンチルスペクチノマイシン・2HCl）、U-6555
1E（（３′‐Ｒ）‐３′‐〔（ペンチルアミノ）メチ
ル〕‐３′‐ジヒドロスペクチノマイシン・3HCl）、お
よびスペクチノマイシンを抗クラミジア活性について調
べた。結果を以下に示す。
スペクチノマイシンについてMIC値はスペクチノマイシ
ンがシイ・トラコーマテイスに対して辺縁活性を有する
ことを示す文献と合致する。終点を比較することに基づ
いて６′‐プロピルスペクチノマイシン（U-63366F）は
スペクチノマイシンよりも約40〜70倍活性であつた。
６′‐ペンチルスペクチノマイシンはスペクチノマイシ
ンよりも約128倍活性であつて、６′‐プロピルスペク
チノマイシンの約２倍の活性であつた。（３′‐Ｒ）‐
３′‐〔ペンチルアミノメチル〕‐３′‐ジヒドロスペ
クチノマイシン（U-65551E）はスペクチノマイシンに匹
敵する活性を有していた。
ンがシイ・トラコーマテイスに対して辺縁活性を有する
ことを示す文献と合致する。終点を比較することに基づ
いて６′‐プロピルスペクチノマイシン（U-63366F）は
スペクチノマイシンよりも約40〜70倍活性であつた。
６′‐ペンチルスペクチノマイシンはスペクチノマイシ
ンよりも約128倍活性であつて、６′‐プロピルスペク
チノマイシンの約２倍の活性であつた。（３′‐Ｒ）‐
３′‐〔ペンチルアミノメチル〕‐３′‐ジヒドロスペ
クチノマイシン（U-65551E）はスペクチノマイシンに匹
敵する活性を有していた。
実施例II アツセイIIに示した手順によりU-60734E（６′‐メチル
スペクチノマイシン）、U-63466E（６′‐n-オクチルス
ペクチノマイシン）、およびU-62939E（３′‐アミノメ
チルジヒドロスペクチノマイシン）を抗クラミジア活性
について調べた。結果を第１表に示す。
スペクチノマイシン）、U-63466E（６′‐n-オクチルス
ペクチノマイシン）、およびU-62939E（３′‐アミノメ
チルジヒドロスペクチノマイシン）を抗クラミジア活性
について調べた。結果を第１表に示す。
スペクチノマイシンは比較的低い抗‐シイ・トラコーマ
テイス活性であることが証明された。該化合物は10およ
び100μg/mlでわずかに抑制を示し、同一範囲内で致死
性であつた。６′‐メチルスペクチノマイシン（U-6073
4E）はスペクチノマイシンよりも抑制を示したが、10μ
g/mlでも全く致死性ではなかつた。３′‐アミノメチル
ジヒドロスペクチノマイシン（U-62939E）は最も活性な
スペクチノマイシン同族体であつて１μg/mlで封入体形
成の80％を抑制したが、致死性活性に要する薬剤濃度は
10μg/mlと100μg/mlの間であつた。６′‐n-オクチル
スペクチノマイシン（U-63466E）はテストした各薬剤濃
度でマツコイ細胞に対して非常に毒性であり、抗クラミ
ジア活性の評価を行うことができなかつた。
テイス活性であることが証明された。該化合物は10およ
び100μg/mlでわずかに抑制を示し、同一範囲内で致死
性であつた。６′‐メチルスペクチノマイシン（U-6073
4E）はスペクチノマイシンよりも抑制を示したが、10μ
g/mlでも全く致死性ではなかつた。３′‐アミノメチル
ジヒドロスペクチノマイシン（U-62939E）は最も活性な
スペクチノマイシン同族体であつて１μg/mlで封入体形
成の80％を抑制したが、致死性活性に要する薬剤濃度は
10μg/mlと100μg/mlの間であつた。６′‐n-オクチル
スペクチノマイシン（U-63466E）はテストした各薬剤濃
度でマツコイ細胞に対して非常に毒性であり、抗クラミ
ジア活性の評価を行うことができなかつた。
実施例III この実施例によりシイ・トラコーマテイスの数株に対す
るスペクチノマイシン同族体の抗クラミジア活性が証明
される。
るスペクチノマイシン同族体の抗クラミジア活性が証明
される。
数株をG-29株で置き換え、アツセイＩにより抗生物質U-
63366F（６′‐プロピルスペクチノマイシン）を多数回
アツセイを行つた。結果を第２表に示す。
63366F（６′‐プロピルスペクチノマイシン）を多数回
アツセイを行つた。結果を第２表に示す。
第２表よりわかるように、3.51〜12.5μg/mlの99％MIC
値により、U-63366Fはスペクチノマイシンに比してクラ
ミジア・トラコーマテイスの８種の株に対する有意レベ
ルの活性が証明された。
値により、U-63366Fはスペクチノマイシンに比してクラ
ミジア・トラコーマテイスの８種の株に対する有意レベ
ルの活性が証明された。
発明者らは本発明の数多くの具体例を提供したが、基本
的な方法を変形して本発明の方法および組成物を利用す
る他の具体例を提供できることは明らかである。従つ
て、本発明の範囲は実施例の目的で以上に提供した特殊
な具体例よりもむしろこれに添付された請求の範囲によ
つて決定されるべきだと認識されよう。
的な方法を変形して本発明の方法および組成物を利用す
る他の具体例を提供できることは明らかである。従つ
て、本発明の範囲は実施例の目的で以上に提供した特殊
な具体例よりもむしろこれに添付された請求の範囲によ
つて決定されるべきだと認識されよう。
式
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス，リチャード・シイ アメリカ合衆国ミシガン州49009、カラマ ズー、ワイルド・チェリー・レイン2166番
Claims (20)
- 【請求項１】Ｒが直鎖状の炭素原子１〜14個のアルキル
である およびその異性体形、およびその医薬上許容される塩お
よび水和物より成る群から選択されるスペクチノマイシ
ン同族体の抗クラミジア有効量より成る宿主のクラミジ
ア感染治療用医薬組成物。 - 【請求項２】Ｒがｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−
ペンチルより成る群から選択される前記第１項の医薬組
成物。 - 【請求項３】Ａが α−OH:β−（CH2）ｐ−NR41R42またはα‐（CH2）p-NR
41R42:β−OHであり、ここにｐは１または２であって、
R41およびR42は、同一または異なるものであって、 （ｉ）水素 （ii）包括的に炭素原子１〜12個のアルキル、 （iii）−R43−が単結合であるかまたはR43が包括的に
炭素原子１〜４個のアルキレンであって、R44が包括的
に炭素原子３〜10個のシクロアルキルである−R43−
R44、または （iv）R45が、 （ａ）包括的に炭素原子１〜12個のアルキル、または所
望により、１個または２個の （１）フルオロ、クロロまたはヨード、 （２）R46およびR47が水素または包括的に炭素原子１〜
６個のアルキルであって、同一または異なるものである
−NR46R47、 （３）シアノ、 （４）ヒドロキシ、 （５）カルボキシ、 （６）包括的に炭素原子２〜５個のアルコキシカルボニ
ル、または （７）包括的に炭素原子１〜４個のアルコキシ で置換されていてよい炭素原子７〜12個のアリールまた
はアラルキル、 （ｂ）R43およびR44が前記で定義したのと同じである−
R43−R44、または （ｃ）所望により、 （１）フルオロ、クロロまたはヨード、 （２）R46およびR47が水素または包括的に炭素原子１〜
６個のアルキルであって、同一または異なるものである
−NR46R47、 （３）シアノ、 （４）ヒドロキシ、 （５）カルボキシ、 （６）包括的に炭素原子２〜５個のアルコキシカルボニ
ル、または （７）包括的に炭素原子１〜４個のアルコキシ で置換されていてよいピリジル、ピペラジル、ピロリル
またはモルホリニルである−CO−R45; である およびその医薬上許容される塩および水和物より成る群
から選択されるスペクチノマイシン同族体の抗クラミジ
ア量より成る宿主のクラミジア感染治療用医薬組成物。 - 【請求項４】該宿主が鳥類、哺乳動物、およびヒトより
成る群から選択される前記第１項の医薬組成物。 - 【請求項５】該宿主が鳥類、哺乳動物、およびヒトより
成る群から選択される前記第３項の医薬組成物。 - 【請求項６】該スペクチノマイシン同族体が ６′−エチルスペクチノマイシン、 ６′−エチルスペクチノマイシン２塩酸塩、 ６′−ｎ−プロピルスペクチノマイシン、 ６′−ｎ−プロピルスペクチノマイシン２塩酸塩、 ６′−ｎ−プロピルスペクチノマイシン硫酸塩、 ６′−ｎ−ブチルスペクチノマイシン、 ６′−ｎ−ブチルスペクチノマイシン２塩酸塩、 ６′−ｎ−ペンチルスペクチノマイシン、および ６′−ｎ−ペンチルスペクチノマイシン２塩酸塩、 より成る群から選択される前記第１項の医薬組成物。
- 【請求項７】該スペクチノマイシン同族体が６′−ｎ−
プロピルスペクチノマイシン、６′−ｎ−プロピルスペ
クチノマイシン２塩酸塩および６′−ｎ−プロピルスペ
クチノマイシン硫酸塩より成る群から選択される前記第
１項の医薬組成物。 - 【請求項８】該スペクチノマイシン同族体が６′−ｎ−
ペンチルスペクチノマイシンおよび６′−ｎ−ペンチル
スペクチノマイシン２塩酸塩より成る群から選択される
前記第１項の医薬組成物。 - 【請求項９】該スペクチノマイシン同族体が（３′−
Ｒ）−３′−［（ペンチルアミノ）メチル］−３′−ジ
ヒドロスペクチノマイシンおよび（３′−Ｒ）−３′−
［（ペンチルアミノ）メチル］−３′−ジヒドロスペク
チノマイシン３塩酸塩より成る群から選択される前記第
３項の医薬組成物。 - 【請求項１０】該スペクチノマイシン同族体が３′−ア
ミノメチルジヒドロスペクチノマイシンである前記第３
項の医薬組成物。 - 【請求項１１】Ｒが直鎖状の炭素原子１〜14個のアルキ
ルおよびその異性体形である およびその医薬上許容される塩および水和物より成る群
から選択されるスペクチノマイシン同族体の尿道炎有効
量より成る宿主の尿道炎治療用医薬組成物。 - 【請求項１２】Ｒがｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ
−ペンチルより成る群から選択される前記第11項の医薬
組成物。 - 【請求項１３】Ａが α−OH:β‐（CH2）p-NR41R42またはα−（CH2）ｐ−NR
41R42:β−OHであり、ここにｐは１または２であって、
R41およびR42は、同一または異なるものであって、 （ｉ）水素 （ii）包括的に炭素原子１〜12個のアルキル、 （iii）炭素原子６〜12個のアリール、 （iv）所望により、１個または２個の （１）フルオロ、クロロまたはヨード、 （２）R46およびR47が水素または包括的に炭素原子１〜
６個のアルキルであって、同一または異なるものである
−NR46R47 （３）シアノ、 （４）ヒドロキシ、 （５）カルボキシ、 （６）包括的に炭素原子２〜５個のアルコキシカルボニ
ル、または （７）包括的に炭素原子１〜４個のアルコキシ で置換されていてよい包括的に炭素原子７〜12個のアラ
ルキル （ｖ）−R43−が単結合であるかまたはR43が包括的に炭
素原子１〜４個のアルキレンであって、R44が包括的に
炭素原子３〜10個のシクロアルキルである−R43−R44、
または （vi）R45が、 （ａ）包括的に炭素原子１〜12個のアルキル、または所
望により、１個または２個の （１）フルオロ、クロロまたはヨード、 （２）R46およびR47が水素または包括的に炭素原子１〜
６個のアルキルであって、同一または異なるものである
−NR46R47、 （３）シアノ、 （４）ヒドロキシ、 （５）カルボキシ、 （６）包括的に炭素原子２〜５個のアルコキシカルボニ
ル、または （７）包括的に炭素原子１〜４個のアルコキシ で置換されていてよいアリールまたはアラルキル （ｂ）R43およびR44が前記で定義したのと同じである−
R43−R44、または （ｃ）所望により、 （１）フルオロ、クロロまたはヨード、 （２）R46およびR47が水素または包括的に炭素原子１〜
６個のアルキルであって、同一または異なるものである
−NR46R47、 （３）シアノ、 （４）ヒドロキシ、 （５）カルボキシ、 （６）包括的に炭素原子２〜５個のアルコキシカルボニ
ル、または （７）包括的に炭素原子１〜４個のアルコキシ で置換されていてよいピリジル、ピペラジル、ピロリル
またはモルホリニルである−CO−R45; である およびその医薬上許容される塩および水和物より成る群
から選択されるスペクチノマイシン同族体の抗尿道炎有
効量より成る宿主の尿道炎＿治療用医薬組成物。 - 【請求項１４】該宿主がヒトである前記第11項の医薬組
成物。 - 【請求項１５】該宿主がヒトである前記第13項の医薬組
成物。 - 【請求項１６】該スペクチノマイシン同族体が ６′−エチルスペクチノマイシン、 ６′−エチルスペクチノマイシン２塩酸塩、 ６′−ｎ−プロピルスペクチノマイシン、 ６′−ｎ−プロピルスペクチノマイシン２塩酸塩、 ６′−ｎ−プロピルスペクチノマイシン硫酸塩、 ６′−ｎ−ブチルスペクチノマイシン、 ６′−ｎ−ブチルスペクチノマイシン２塩酸塩、 ６′−ｎ−ペンチルスペクチノマイシン、および ６′−ｎ−ペンチルスペクチノマイシン２塩酸塩、 より成る群から選択される前記第11項の医薬組成物。
- 【請求項１７】該スペクチノマイシン同族体が６′−ｎ
−プロピルスペクチノマイシン、６′−ｎ−プロピルス
ペクチノマイシン２塩酸塩および６′−ｎ−プロピルス
ペクチノマイシン硫酸塩より成る群から選択される前記
第11項の医薬組成物。 - 【請求項１８】該スペクチノマイシン同族体が６′−ｎ
−ペンチルスペクチノマイシンおよび６′−ｎ−ペンチ
ルスペクチノマイシン２塩酸塩より成る群から選択され
る前記第11項の医薬組成物。 - 【請求項１９】該スペクチノマイシン同族体が（３′−
Ｒ）−３′−［（ペンチルアミノ）メチル］−３′−ジ
ヒドロスペクチノマイシンおよび（３′−Ｒ）−３′−
［（ペンチルアミノ）メチル］−３′−ジヒドロスペク
チノマイシン３塩酸塩より成る群から選択される前記第
13項の医薬組成物。 - 【請求項２０】該スペクチノマイシン同族体が３′−ア
ミノメチルジヒドロスペクチノマイシンである前記第13
項の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71774485A | 1985-03-29 | 1985-03-29 | |
| US717744 | 1985-03-29 | ||
| PCT/US1986/000620 WO1986005686A2 (en) | 1985-03-29 | 1986-03-26 | Treating chlamydia infections using spectinomycin analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62502890A JPS62502890A (ja) | 1987-11-19 |
| JPH07554B2 true JPH07554B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=24883287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61502054A Expired - Lifetime JPH07554B2 (ja) | 1985-03-29 | 1986-03-26 | スペクチノマイシン同族体を用いるクラミジア感染の治療 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4895870A (ja) |
| EP (1) | EP0216898B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07554B2 (ja) |
| DE (1) | DE3671840D1 (ja) |
| WO (1) | WO1986005686A2 (ja) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3234092A (en) * | 1959-10-20 | 1966-02-08 | Upjohn Co | Actinospectacin and process for producing same |
| DE2756914A1 (de) * | 1977-12-21 | 1979-07-05 | Thomae Gmbh Dr K | 4-spectinomycylamin und seine physiologisch vertraegliche salze, verfahren zur herstellung und diese stoffe enthaltende arzneimittel |
| US4361701A (en) * | 1979-03-13 | 1982-11-30 | The Upjohn Company | Novel compounds, compositions and processes |
| US4351771A (en) * | 1979-03-13 | 1982-09-28 | The Upjohn Company | Spectinomycin analogs and methods for the preparation thereof |
| US4465848A (en) * | 1981-10-23 | 1984-08-14 | The Upjohn Company | Spectinomycin compounds |
| US4532336A (en) * | 1982-03-19 | 1985-07-30 | The Upjohn Company | 6'-Alkylspectinomycins |
-
1986
- 1986-03-26 JP JP61502054A patent/JPH07554B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-26 US US06/933,641 patent/US4895870A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-26 EP EP86902609A patent/EP0216898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-26 WO PCT/US1986/000620 patent/WO1986005686A2/en active IP Right Grant
- 1986-03-26 DE DE8686902609T patent/DE3671840D1/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62502890A (ja) | 1987-11-19 |
| EP0216898A1 (en) | 1987-04-08 |
| EP0216898B1 (en) | 1990-06-13 |
| DE3671840D1 (de) | 1990-07-19 |
| WO1986005686A2 (en) | 1986-10-09 |
| US4895870A (en) | 1990-01-23 |
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