JPH0439467B2

JPH0439467B2 -

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Publication number: JPH0439467B2
Application number: JP19973583A
Authority: JP
Priority date: 1983-10-25
Filing date: 1983-10-25
Publication date: 1992-06-29
Also published as: JPS6092284A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なビスビベンジルジエーテル誘導
体及びその塩に関する。本発明のビスビベンジルエーテル誘導体は、文
献未載の新規化合物であつて、下記一般式（）
で表わされる。〔式中R¹は水酸基、低級アルコキシ基又は低
級アルカノイルオキシ基を、R²は水素原子を、
Ａは

【式】

【式】（R³は低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基）又は

【式】をそれぞれ示すか、或いはR¹及びR²は共に水酸基を、Ａは

【式】をそれぞれ示す。〕本明細書において、低級アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等を挙げることが
でき、また低級アルカノイルオキシ基としては、
例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ、ペンタノイルオキシ、tert−ブチルカルボ
ニルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等を挙げるこ
とができる。上記一般式（）で表わされる本発明の化合物
は、優れた制癌作用を有し、制癌剤として有用で
ある。さらに本発明の化合物は、低毒性であつ
て、副作用が極めて弱いという特徴を有してい
る。本発明の化合物は、例えばゼニゴケ
（Marchantia polymorpha）、ジンガサゴケ
（Reboulia hemisphaerica）、クシノハスジゴケ
（Riccardia multifida）、ケビラゴケ（Radula
perrottetiana）、フタバネゼニゴケ
（Marchantia paleacea Var、dcptera）、トサノ
ゼニゴケ（Marchantia tasana）等から抽出、単
離される。本発明の化合物の抽出及び単離法としては特に
限定がなく、上記一般式（）の化合物の物理化
学的性状を利用した通常の分離手段を使用でき、
例えば溶媒との溶解度差を利用した溶媒抽出法、
吸着剤に対する吸着親和力の差を利用したカラム
クロフマト法、薄層クロマト法、二液相間の分配
率の差を利用した向流分配法等やこられの方法を
適宜組み合わせることにより実施できる。前記の
抽出溶媒としては、例えば水、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール、
酢酸エチル又はこれらの混合溶媒等を挙げること
ができる。また吸着剤としては、例えば活性炭、
シリカゲル、陽イオン交換樹脂、アルミナ等を挙
げることができる。上記一般式（）の化合物のうち、R¹及びR³
のうち少なくも１個が低級アルカノイルオキシ基
を示す化合物は、対応するR¹及びR³のうち少く
とも１個が水酸基を示す化合物をアシル化するこ
とにより製造される。このアシル化には、通常の
アシル化反応の反応条件を広く採用できる。アシ
ル化剤としては従来公知のものを広く使用でき、
例えば無水酢酸等の低級アルカン酸無水物、アセ
チルクロライド、プロピオニルブロマイド等の低
級アルカン酸ハロゲン化物等を挙げることができ
る。斯かるアシル化剤の使用量としては特に限定
されず広い範囲内より適宜選択できるが、通常原
料化合物の水酸基１個を置換するに当り原料に対
して少なくとも等モル量程度、通常は過剰量用い
るのがよい。アシル化剤として酸無水物又は酸ハ
ロゲン化物を使用する場合、アシル化反応を塩基
性化合物の存在下に行なうのがよい。塩基性化合
物としては具体的には金属ナトリウム、金属カリ
ウム等のアルカリ金属やこれらアルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、アルキルリチ
ウム、又はピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ト
リエチルアミン等の第３級アミン化合物等を例示
できる。該アシル化反応は適当な溶媒中のいずれ
でも行なわれる。溶媒としては例えばアセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、エーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、１，２−ジメトキシエタン等を挙げることが
できる。該反応は冷却下、室温下及び加温下のい
ずれでも進行するが、通常−10〜80℃にて反応を
行なうのがよい。上記反応は一般には２〜24時間
程度で完了する。上記一般式（）の化合物のうち、R¹及びR³
のうち少くとも１個が低級アルコキシ基を示す化
合物は、対応するR¹及びR³のうち少なくとも１
個が水酸基を示す化合物をアルキル化することに
より製造される。このアルキル化には、通常のア
ルキル化反応の反応条件を広く採用できる。例え
ば前述のアシル化反応においては、アシル化剤の
代りに適当なアルキル化剤を用い且つ反応温度を
室温〜100℃とする以外は上記アシル化反応の反
応条件をそのまま適用することができる。アルキ
ル化剤としては従来公知のアルキル化剤を広く使
用でき、例えば一般式 R⁴X (2) 〔式中R⁴は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン
原子を示す。〕で表わされる化合物、ジアゾメタン等のジアゾア
ルカン類、ジメチル硫酸等のジアルキル硫酸、ト
リメチルオキソニウムフルオロボレート等のメア
ワイン（Meerwein）試薬等を挙げることができ
る。一般式(2)の化合物としては具体的には沃化メ
チル、臭化メチル、沃化エチル、１−臭化プロピ
ル、１−沃化ペンチル等を例示できる。アルキル
化剤としてはジアゾアルカン類やメアワイン試薬
をを使用する場合には−80〜50℃にて反応を行な
うのが好適である。またアルキル化剤としてジア
ゾアルカン類を使用する場合には、反応系内にテ
トラフルオロ水素化硼素、ｐ−トルエンスルホン
酸、BF₃・Ｏ（C₂H₅）₂等の化合物を存在させても
よい。上記一般式（）の化合物のうち、Ａが

【式】を示す化合物は、対応するＡが

【式】を示す化合物を還元することによつても製造され
る。この還元は、例えばメタノール、エタノール
等の低級アルコール中、水素化ホウ素ナトリウム
を用いて行なわれる。水素化ホウ素ナトリウムの
使用量としては特に制限されないが、通常原料化
合物に対して0.5〜２倍モル、好ましくは等モル
〜２倍モル程度とするのがよい。該反応は通常０
℃〜室温付近にて行なわれ、反応時間は一般に１
〜６時間である。斯くして製造される一般式（）の化合物のう
ち、酸性基を有する化合物は、医薬的に許容され
得る通常の塩基性化合物と容易に塩を形成させる
ことができる。斯かる塩基性化合物としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸
化カリウム等の強塩基性化合物を挙げることがで
きる。斯くして得られる本発明の化合物は、通常の分
離手段により容易に単離精製することができる。
該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレ
パラテイブ薄層クロマトグラフイー等を例示でき
る。以下に本発明化合物の製造例を挙げる。製造例１フタバネゼニゴケのメタノール抽出物65ｇを75
cm×５cmのガラスカラムにシリカゲル（キーゼル
ゲル60、35−70メツシユ、メルク社）200ｇを充
填したクロマトでｎ−ヘキサン１、５％酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン１、10％１、20％１、
30％1.5、50％２、80％１、酢酸エチル２
を用いて溶出した。マルカンテイン
（Marchantin）Ｄ、マルカンテインＥ、マルカン
テインＦ及びマルカンテインＧは50％溶出部に含
まれる。この溶出部1.5ｇを、４cm×45cmのガラ
スカラムにセフアデツクスLH−20（フアルマシ
アフアインケミカルズ社）100ｇを充填したカ
ラムクロマトでCHCl₃：CH₃OH（１：1V／Ｖ）
の混合溶媒を用いて溶出した。その結果マルカン
テインＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇを含む溶出部１ｇを得た。
この溶出部は再度70cm×４cmのガラスカラムにシ
リカゲル（キーゼルゲル60、70−230メツシユ、
メルク社）100ｇを充填したカラムクロマトで５
％CH₃OH／CHCl₃1、10％１、CH₃OH1
を用いて溶出した。結果５％溶出部からマルカン
テインD100mg、マルカンテインE80mgをそれぞれ
単離した。マルカンテインＦ、Ｇも５％溶出部に
含まれるが、単離するまでに至らなかつた。この
溶出部30mgは展開溶媒にCHCl₃：CH₃OH（９：
1V／Ｖ）を用いてTLC（キーゼルゲル60、F₂₅₄、
メルク社）分取を行ない、マルカンテインF5mg、
マルカンテインG5mgをそれぞれ単離した。また
マルカンテインＤ、Ｅ、Ｆ及びびＧはゼニゴケの
メタノール抽出物中にも検出することができた。マルカンテインＤは下記式で表わされる。マルカンテインＤの物性は以下の通りである。 MS：C₂₈H₂₄O₆（M⁺456、計算値456） IR（CHCl₃）：3560、3400、1610、1510、1470、
1450、1180cm^-1 NMR（CDCl₃／TMS）：7.15（ｔ，Ｊ＝7.8，
1H）、7.02（dd，Ｊ＝7.8〜１，1H）、6.92
（ｄ，Ｊ＝7.8，2H）、6.89（ｔ，Ｊ＝7.8，
1H）、6.86（dd，Ｊ＝7.8，〜１，1H）、6.73
（ｄ，Ｊ＝1.5 6.72（dd，Ｊ＝2.4，〜1.1H）、
6.55（ｄ，Ｊ＝7.8，2H）、6.46（ddd，Ｊ＝
7.3，2.4，〜1.1H）、6.15（ddd，Ｊ＝7.3，〜
１，〜1.1H）、5.00（ｄ，Ｊ＝1.5，1H）、4.71
（dd，Ｊ＝４，10，1H）、3.06〜2.99（ｍ，
4H）、3.04（dd，Ｊ＝4.12，1H）、2.71（dd，
Ｊ＝10，12，1H）マルカンテインＥは下記式で表わされる。マルカンテインＥの物性は以下の通りである。 MS（DI）：C₂₉H₂₆O₆（M⁺470、計算値470） ¹H−NMR（CDCl₃／TMS）：7.17（ｔ，Ｊ＝
7.8，1H）、7.02（dd，Ｊ＝7.8，1.5，1H）、
6.94（ｄ，Ｊ＝8.3，2H）、6.88（ｔ，Ｊ＝7.8，
1H）、6.87（dd，Ｊ＝7.8，1.5，1H）、6.78
（dd，Ｊ＝2.9，〜1.1H）、6.69（ｄ，Ｊ＝1.5，
1H）、6.57（ｄ，Ｊ＝8.3，2H）、6.42（ddd，
Ｊ＝7.8，2.9，〜１，1H）、6.12（ddd，Ｊ＝
7.8，〜１，〜１，1H）、4.95（ｄ，Ｊ＝1.5，
1H）4.10（dd，Ｊ＝４，10，1H）、3.08（dd，
Ｊ＝12，10，1H）、3.08（ｍ，1H）、3.06−
2.86（ｍ，4H）、3.25（ｓ，3H）マルカンテインＦは下記式で表わされる。 ¹H−NMR（CD₃OD／TMS）：6.91（ｄ，Ｊ＝
8.3，2H）、6.88（ｔ，Ｊ＝7.6，1H）、6.83
（ｄ，Ｊ＝8.3，1H）、6.74（ｄ，Ｊ＝8.3，
1H）、6.65（ｄ，Ｊ＝1.7，1H）、6.63（dd，Ｊ
＝１，〜１，1H）、6.50（ｄ，Ｊ＝8.3，2H）、
6.50（ddd，Ｊ＝〜１，１，7.5，1H）、6.10
（ddd，Ｊ＝〜１，〜１，7.5，1H）、5.50
（ｄ，Ｊ＝1.7，1H）、4.58（dd，Ｊ＝10，４，
1H）、3.06（dd，Ｊ＝12，４，1H）3.03（ｍ，
1H）、2.90（ｍ，3H）、2.60（dd，Ｊ＝10，12，
1H）マルカンテインＧは下記式で表わされる。マルカンテインＧの物性は以下の通りである。 IR（CHCl₃）：3550、3350、1675、1605、1510、
1470、1445、1320、1230、1180、1028、960
cm^-1 ¹H−NMR（CD₃OD／TMS）：7.22（ｄ，Ｊ＝
1.5，1H）、7.10（ｔ，Ｊ＝7.8，1H）、7.08
（ｔ，Ｊ＝7.8，1H）、7.07（ddd，Ｊ＝〜１，
2.5，7.8，1H）、6.95（ｄ，Ｊ＝8.4，2H）、
6.87（dd，Ｊ＝7.8，1.5，1H）、6.75（ddd，Ｊ
＝〜１，1.5，7.8，1H）、6.59（ｄ，Ｊ＝8.4，
2H）、6.52（ｄ，Ｊ＝1.5，1H）、6.48（dd，Ｊ
＝7.8，1.5，1H）、6.14（dd，Ｊ＝2.5，1.5，
1H）、3.76（br.s，2H）、3.03，−3.13（ｍ，
4H）製造例２マルカンテインD50mg、沃化メチル１ml、炭酸
カリウム１ｇ及びアセトン３mlを３時間還流す
る。その後過し、液の溶媒を留去する。次い
で残渣に水を加え、エーテルで抽出する。エーテ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
して白色結晶のマルカンテインＤのトリメチル体
40mgを得る。マルカテインＤのトリアセテート体は下記式で
表わされる。マルカテインＤのトリアセテート体の物性は以
下の通りである。 IR（CHCl₃）：3450、1593、1505、1475、1465、
1450、1423、1310、1268、1232、1135、
1095、1078、1005cm^-1 ¹H−NMR（CDCl₃／TMS）：7.19（ｔ，Ｊ＝
7.8，1H）、7.05（dd，Ｊ＝7.8，1.5，1H）、
6.88（ｄ，Ｊ＝8.3，2H）、6.83（ｔ，Ｊ＝7.8，
1H）、6.80（dd，Ｊ＝7.8，1.5，1H）、6.76
（ｄ，Ｊ＝1.9，1H）、6.66（dd，Ｊ＝1.9，〜
１，1H）、6.51（ｄ，Ｊ＝8.3，2H）、6.36
（ddd，Ｊ＝〜１，1.9，7.8，1H）、6.06
（ddd，Ｊ＝〜１，〜１，7.8，1H）、5.06
（ｄ，Ｊ＝1.9，1H）、4.07（dd，Ｊ＝４，10，
1H）、3.88（ｓ，6H）、3.62（ｓ，3H）、3.11
（dd，Ｊ＝12.4，1H）、3.10−2.97（ｍ，4H）、
2.65（dd，Ｊ＝12，10，1H）製造例３製造例２で得たマルカンテインＤのトリメチル
体40mg、無水酢酸１mg及びピリジン１mlを０℃で
１昼夜撹拌する。その後反応混合物を水中に投入
し、エチルエーテルで抽出する。エチルエーテル
層を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、無色
油状物のマルカンテインＤトリメチルアセテート
体30mgを得る。マルカンテインＤのトリメチルアセテート体は
下記式で表わされる。マルカンテインＤのトリメチルアセテート体の
物性は以下の通りである。 ¹H−NMR（CDCl₃／TMS）：7.20（ｔ，Ｊ＝
7.8，1H）、7.08（dd，Ｊ＝7.8，1.5，1H）、
6.90（ｄ，Ｊ＝8.5，2H）、6.87（ｔ，Ｊ＝7.8，
1H）、6.82（dd，Ｊ＝7.8，1.5，1H）、6.68
（dd，Ｊ＝〜１，1.9，1H）、6.62（ｄ，Ｊ＝
1.9，1H）、6.52（ｄ，Ｊ＝8.5，2H）、6.44
（ddd，Ｊ＝〜１，1.9，7.8，1H）、6.12
（ddd，Ｊ＝〜１，〜１，7.8，1H）、5.76
（dd，Ｊ＝４，10，1H）、5.19（ｄ，Ｊ＝1.9，
1H）、3.92，3.90，3.66（ｓ，each3H）、3.10
（dd，Ｊ＝12，４，1H）、3.08−3.02（ｍ，
4H）、2.77（dd，Ｊ＝12，10，1H）2.12（ｓ，
3H）実施例４マルカンテインE50mg、沃化メチル１ml、炭酸
カリウム１ｇ及びアセトン３mlを３時間還流す
る。その後過し、液の溶媒を留去する。次い
で残渣に水を加え、エーテルで抽出する。エーテ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
して白色結晶のマルカンテインＥのトリメチル体
40mgを得る。マルカンテインＥのトリメチル体は下記式で表
わされる。マルカンテインＥのトリメチル体の物性は以下
の通りである。 ¹H−NMR（CDCl₃／TMS）：7.21（ｔ，Ｊ＝
7.8，1H）、7.07（dd，Ｊ＝7.8，1.5，1H）、
6.90（ｄ，Ｊ＝8.8，2H）、6.82（dd，Ｊ＝7.8，
1.5，1H）、6.81（ｔ，Ｊ＝7.8，1H）、6.72
（dd，Ｊ＝2.4，〜１，1H）、6.68（ｄ，Ｊ＝
1.9，1H）、6.53（ｄ，Ｊ＝8.8，2H）、6.34
（ddd，Ｊ＝7.8，2.4，〜１，1H）、6.02
（ddd，Ｊ＝〜１，〜１，7.8，1H）、5.03
（ｄ，Ｊ＝1.9，1H）、4.11（dd，Ｊ＝10，４，
1H）、3.93（ｓ，6H）、3.65（ｓ，3H）、3.32
（ｓ，3H）、3.16（dd，Ｊ＝12，４，1H）、
3.10−2.95（ｍ，4H）、2.61（dd，Ｊ＝12，10，
1H）実施例５マルカンテインG5mg、無水酢酸0.5ml及びピリ
ジン0.5mlを０℃で１昼夜撹拌する。その後反応
混合物を水中に投入し、エチルエーテルで抽出す
る。エチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を留去し、無色油状物のマルカンテインＧの
トリアセテート体３mgを得る。マルカンテインＧのトリアセテート体は下記式
で表わされる。マルカンテインＧのトリアセテート体の物性は
以下の通りである。 MS（DI）：C₃₄H₂₈O₉（M⁺580計算値580） IR（CHCl₃）：1780、1690、1600、1505、1465、
1420、1370、1330、1270、1180、1145、
1130、1050、1010cm^-1 ¹H−NMR（CDCl₃／TMS）：7.53（ｄ，Ｊ＝
1.8，1H）、7.41（dd，Ｊ＝7.8，1.5，1H）、
7.22（ｔ，Ｊ＝7.8，1H）、7.17（ｔ，Ｊ＝7.8，
1H）、7.08（ｄ，Ｊ＝8.4，2H）、6.96（dd，Ｊ
＝7.8，1.5，1H）、6.95（dd，Ｊ＝2.6，1.5，
〜１，1H）、6.84（ｄ，Ｊ＝1.8，1H）、6.71
（ｄ，Ｊ＝8.4，2H）、6.69（ddd，Ｊ＝7.8，
1.5〜１，1H）、5.98（dd，Ｊ＝2.6，1.5，
1H）、3.78（br，ｓ，2H）、3.22（ｍ，2H）、
3.19（ｍ，2H）、2.32，2.30，1.58（ｓ，
each3H）

Claims

【特許請求の範囲】１〔式中R¹は水酸基、低級アルコキシ基又は低
級アルカノイルオキシ基を、R²は水素原子を、
Ａは【式】【式】（R³は低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基）又は
【式】をそれぞれ示すか、或いはR¹及びR²は共に水酸基を、Ａは【式】をそれぞれ示す。〕で表わされるビスビベンジルジエーテル誘導体及
びその塩。