SK2732003A3

SK2732003A3 - Novel polymorphic form of 17-beta-(N-ter.butyl carbamoyl)-4-aza- 5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it

Info

Publication number: SK2732003A3
Application number: SK273-2003A
Authority: SK
Inventors: M Satyanarayana Reddy; S T Rajan; M V N Brahmeshwara Rao; K Vyas; S Vishnuvardhama Reddy; K Shashi Rekha
Original assignee: Reddys Lab Ltd Dr
Priority date: 2000-09-07
Filing date: 2001-06-19
Publication date: 2004-01-08
Also published as: CZ2003679A3; EP1790653A3; EP1790653A2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa vzťahuje na novú polymorfnú formu 17p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (finasterid) vzorca (I)

CH3

I

NH—C —CH3 ch₃

Vynález sa rovnako vzťahuje na spôsob prípravy novej polymorfnej formy 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu vzorca (I).

Polymorfná forma 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3onu (inhibítor 5-alfa-reduktázy) podľa vynálezu je vhodná na liečenie akné, \ hirsutizmu žien a najmä benígnej hyperplazie prostaty.

Doterajší stav techniky

Polymorfizmus je možné definovať ako schopnosť jednej chemickej substancie existovať v rôznych kryštalických štruktúrach. Tieto rôzne štruktúry sa označujú ako polymorfy, polymorfné modifikácie alebo polymorfné formy.

087/B

Je známe, že 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-ón môže tvoriť dve polymorfné formy, tj. formu I a formu II, ktoré sú patentovo chránené firmou Merck & Co.lnc. (U.S.patenty 5,652,365 a 5,886,184).

Polymorfná forma I je charakterizovaná krivkou diferenčnej scanning kalorimetrie (DSC) pri rýchlosti zahrievania 20 °C/min v uzavretej nádobke, na ktorej je zrejmý menší endoterm majúci pík zodpovedajúci teplote asi 232 °C; s nástupom zmeny pri teplote získanej extrapoláciou asi 223 °C a spojeným s teplom asi 11 J/g a hlavný endoterm zodpovedajúci topeniu s teplotou v maxime asi 261 °C; s nástupom zmeny pri teplote získanej extrapoláciou asi 258 °C a spojeným s teplom asi 89 J/g. Práškový rentgenogram je charakterizovaný medzirovinnými d-vzdialenosťami 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55,

4.31, 3,85, 3,59 a 3,14. Spektrum FT-IR (v KBr) vykazuje pásy pri 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 a 688 cm'¹.

Polymorfná forma II je charakterizovaná krivkou diferenčnej scanning kalorimetrie (DSC) pri rýchlosti zahrievania 20 °C/min v uzavretej nádobke, vykazujúcej jeden endoterm zodpovedajúci topeniu s teplotou v maxime asi 261 °C; s nástupom zmeny pri teplote získanej extrapoláciou asi 258 °C a spojeným s teplom asi 89 J/g. Práškový rentgenogram je charakterizovaný medzirovinnými d-vzdialenosťami 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66,

5.31, 4,68, 3,90, 3,60 a 3,25. Spektrum FT-IR (v KBr) vykazuje pásy pri 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 a 752 cm'¹.

V štúdiách rentgénovej difrakcie na jednom kryštály autorov Irena Wawrzycka a sp., publikovaných v Journal of Molecular Structure, 474 (1999), 157-166, sú charakterizované dve polymorfné formy a dve pseudopolymorfné formy.

Uvedené dve polymorfné formy označené ako formy 1 a 2 sú totožné s formami I a II popísanými vyššie.

Pseudopolymorfné forma 1a kryštalizuje v monoklinickom priestorovom usporiadaní P2i s rozmermi základnej bunky a=12,120(1), b=8,1652(7), c=13,577(1)A°, β=111,530 °, ktorá obsahuje dve molekuly v jednej bunke.

087/B

Mriežka obsahuje jednu molekulu kyseliny octovej. Uvedená forma sa rozkladá za straty kyseliny octovej a rekryštalizuje v rozmedzí teplôt 174-174 °C na formu s teplotou topenia 255-257 °C.

Pseudopolymorfná forma 1b kryštalizuje v kosoštvorcovom priestorovom usporiadaní P2!2i2! s rozmermi základnej bunky a=8,173(3), b=18,364(6), c=35,65(2), ktorá obsahuje štyri molekuly v jednej bunke. Mriežka obsahuje jednu molekulu etyl-acetátu na dve molekuly finasteridu. Uvádza sa, že teplota topenia formy 1b je 252-255 °C.

Pri vývoji spôsobov optimalizácie výťažku a kvality 17p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu boli použité rôzne spôsoby kryštalizácie a rôzne spôsoby separácie v spojení s použitím rôznych kombinácii organických rozpúšťadiel a rôznych podmienok uskutočnenia zahrňujúcich teplotu, objem atď.

Všetky vzorky, ktoré boli izolované rôznymi spôsobmi, boli analyzované obvyklým spôsobom analýzy a ďalej boli podrobené štúdiom umožňujúcim charakterizáciu polymorfných foriem. Vo vyššie uvedených prácach bolo zistené, že 173-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-ón môže tvoriť ďalšie polymorfné/pseudopolymorfné formy, a to formu III, formu IV a formu V, ktoré sú iné ako formy I a II dosiaľ v odbore popísané.

Z výsledkov hodnotenia metódou XRD a spôsobmi termickej analýzy vyplýva významná zhoda pseudopolymorfných foriem IV a V s pseudopolymorfnými formami 1b a 1a popísanými vyššie.

Popis obrázkov na pripojených výkresoch

Obr. 1: kalorimetrická krivka formy III stanovená diferenčnou scanning kalorimetriou.

Obr. 2: práškový rentgenogram formy III

Obr. 3: infračervené spektrum formy III

087/B

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje novú polymorfnú formu 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)4-aza-5a-androst-1-én-3-ónu označenú ako forma III, ktorá je charakterizovaná nasledujúcimi údajmi:

DSC: krivka vykazuje endoterm zodpovedajúci topeniu zlúčeniny s teplotou v maxime asi 262 °C ktorému predchádza menší endoterm pri asi 245 °C a exoterm pri asi 253 °C (obr. 1).

XRD (20): 5,32, 10,70, 13,64, 14,96, 15,86, 16,12, 16,56, 17,20, 18,22,

19,60 a 23,04 (obr. 2).

FT-IR (v KBr): 3427, 3233, 2931, 1679, 1600, 1501, 1451 a 820 cm'¹(obr. 3).

Ďalším rysom vynálezu je poskytnutie spôsobov prípravy formy III, formy IV a formy V 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-ónu vzorca (D·

Podrobný popis vynálezu

Vynález poskytuje novú polymorfnú formu 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)4-aza-5a-androst-1-én-3-onu označenú ako forma III, ktorá je charakterizovaná nasledujúcimi údajmi:

XRD (20): 5,32, 10,70, 13,64, 14,96, 15,86, 16,12, 16,56, 17,20, 18,22,

19,60 a 23,04 (obr. 2).

FT-IR (v KBr): 3427, 3233, 2931, 1679, 1600, 1501, 1451 a 820 cm’¹(obr. 3).

087/B

Ďalším rysom vynálezu je poskytnutie spôsobu prípravy formy III 17β-(Νterc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu vzorca (I), ktorý zahrňuje:

i) rozpustenie surového 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1én-3-onu v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou ako je halogénované rozpúšťadlo alebo aromatický uhľovodík alebo organické rozpúšťadlá zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkyl-acetáty:

ii) nasýtenie získaného roztoku menej polárnym organickým rozpúšťadlom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej alifatické uhľovodíky s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, výhodne hexánom alebo heptánom alebo petroléterom; a iii) zahustenie roztoku a izoláciu formy III 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4aza-5a-androst-1-én-3-onu vzorca (I) obvyklými spôsobmi.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje alternatívny spôsob prípravy formy III 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-ónu vzorca (I), ktorý zahrňuje:

i) rozpustenie ktorejkoľvek z foriem I, II, IV a V 17p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu vzorca (I) v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou ako je halogénované rozpúšťadlo alebo aromatický uhľovodík alebo organické rozpúšťadlá zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkylacetáty;

ii) oddestilovanie 60-70 % rozpúšťadla;

iii) nasýtenie zvyšného roztoku menej polárnym organickým rozpúšťadlom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej alifatické uhľovodíky s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, výhodne hexánom alebo heptánom alebo petroléterom; a iv) zahustenie získaného roztoku a izoláciu formy III 17p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-ónu vzorca (I) obvyklými spôsobmi.

Spôsoby prípravy formy IV a formy V 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza5a-androst-1-én-3-onu vzorca (I) sú včlenené do tohto textu odkazom.

087/B r f- r

Formu IV 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu je možné pripraviť spôsobom zahrňujúcim:

i) prípravu kaše 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3onu v zmesi obsahujúcej etyl-acetát, tetrahydrofurán a vodu v pomere etylacetát:tetrahydrofurán:voda 1.Ί.Ό.1 v pomere uvedenej zmesi rozpúšťadiel k 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu 1-3 obj./hmotn.:

ii) zahriatie vzniknutej kaše na teplotu 50 až 60 °C;

iii) ochladenie kaše na teplotu -5 až 5 °C; a iv) oddelenie tuhej zložky filtráciou a jej premytie chladnou zmesou etylacetátu s tetrahydrofuránom a petroléterom za výťažku formy IV 17p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu vzorca (I).

Formu V 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu je možné pripraviť spôsobom zahrňujúcim:

i) rozpustenie 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1 -én-3-onu vzorca (I) vo vodnej kyseline octovej, čo j kyselina octová pripravená v pomere kyselina octová:voda 4:6, a v pomere uvedenej vodnej kyseliny octovej k17p(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu 5-15 obj./hmotn.;

ii) zahriatie vzniknutej zmesi na teplotu 70 až 80 °C;

iii) ochladenie na teplotu 10 až 20 °C; a iv) oddelenie získaného materiálu filtráciou a izoláciou formy IV 17β-(Νterc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu vzorca (I) obvyklými spôsobmi.

Organické rozpúšťadlo nemiešateľné s vodou ktoré sa použije v spôsobe prípravy formy III ^-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu môže byť ktorékoľvek rozpúšťadlo zvolené zo skupiny zahrňujúcej halogénované rozpúšťadlá a to dichlórmetán a chloroform, aromatické uhľovodíky, najmä toluén a organické rozpúšťadlá zvolené z alkyl-acetátov, výhodne etyl-acetát.

087/B r c 7

V prípade spôsobu prípravy polymorfnej formy III 17p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu s použitím rozpustenia v halogénovanom rozpúšťadle je množstvo halogénovaného rozpúšťadla k 17β(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu 1-10 obj./hmotn.

V prípade, keď zvolené rozpúšťadlo je aromatický uhľovodík, výhodne toluén, je množstvo aromatického uhľovodíka k 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4aza-5a-androst-1-én-3-onu 25-50 obj./hmotn.

V prípade, keď zvolené rozpúšťadlo je alkyl-acetát, výhodne etyl-acetát, je množstvo alkyl-acetátového rozpúšťadla k 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4aza-5a-androst-1-én-3-onu 10-20 obj./hmotn.

Použité rozpúšťadlo sa volí z rozpúšťadiel v ktorých 17-p-(N-terc butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-on je možné rozpustiť za teploty miestnosti (25-35 °C) ako je to v prípade halogénovaných rozpúšťadiel, alebo pri zvýšenej teplote až do dosiahnutia rozpustenia, výhodne v rozmedzí 4050°C, ako je to v prípade použitia aromatických uhľovodíkov alebo alkylacetátov ako rozpúšťadiel.

Menej poláme organické rozpúšťadlá v tomto popise znamenajú rozpúšťadlá zvolené zo skupiny zahrňujúcej C₅ až C10 alifatické uhľovodíky buď s priamym alebo rozvetveným reťazcom, výhodne hexán alebo heptán alebo petroléter, použitím ktorých sa 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-

1-én-3-on zráža z roztoku. Stupeň, v ktorom sa uskutoční nasýtenie menej polárnym organickým rozpúšťadlom, sa uskutoční pri teplote v rozmedzí 25-60 °C.

Vynález je ďalej popísaný pomocou nižšie uvedených príkladov, ktoré sú však uvedené iba na znázornenie vynálezu a rozsah vynálezu nijako neobmedzujú.

087/B

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava surového finasteridu

17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-on (1 g) sa podrobí pri 80-110 °C, v toluéne (25 ml) ako v reakčnom prostredí, reakciou s

2,3-dichlór-5,6-dikyánbenzochinónom (0,7 g). Po skončení reakcie sa toluénová vrstva premyje vodným 5-10 % roztokom siričitanu sodného (80 ml) a potom vodou (200 ml). Toluén sa potom odstráni vo vákuu a ako tuhý zvyšok sa tak získa surový finasterid.

Príklad 2

Konverzia surového finasteridu na formu III

Surový finasterid sa rozpustí pri teplote 25-35 °C v dichlórmetáne (3 ml). Potom sa dichlórmetán nasýti pri 25-30 °C za miešania petroléterom (20 ml). Separovaná tuhá zložka, po odstránení dichlórmetánu a petroléteru za zníženého tlaku pri 50-60 °C, sa izoluje s petroléterom (2 ml) pri 10-15 °C. Tuhý produkt sa vysuší pri teplote miestnosti (výťažok: 0,8 g).

Príklad 3

Konverzia formy I finasteridu na formu III

Forma I 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (1 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (3 ml) a 60-70 % dichlórmetánu sa potom oddestiluje pri 40-45 °C. Získaný roztok sa potom nasýti za miešania pri 4060 °C petroléterom (10 ml). Potom sa roztok zahustí pri atmosférickom tlaku pri teplote 60-65 °C a získaný tuhý zvyšok sa ponechá za zníženého tlaku pri teplote 60-65 °C asi 30 minút.

087/B

Separáciou a vysušením získaného tuhého produktu v sušiarni pri 70-90 °C po 8-12 h sa získa forma III 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-

1-én-3-onu (výťažok: 0,9 g).

Príklad 4

Konverzia formy I finasteridu na formu III

Forma I 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (1 g) sa rozpustí v chloroforme (3 ml) a 60-70 % chloroformu sa potom oddestiluje pri 60-70 °C. Získaný roztok sa potom nasýti za miešania pri 40-60 °C petroléterom (10 ml). Potom sa roztok zahustí pri atmosférickom tlaku pri teplote 60-65 °C a získaný tuhý zvyšok sa ponechá za zníženého tlaku pri teplote 60-65 °C 30 minút. Separáciou a vysušením získaného tuhého produktu v sušiarni pri 70-90 °C po 8-12 h sa získa forma III 17-p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (výťažok: 0,9 g).

Príklad 5

Konverzia formy II finasteridu na formu III

Forma II 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (1 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (3 ml) a 60-70 % dichlórmetánu sa potom oddestiluje pri 40-45 °C. Získaný roztok sa potom nasýti za miešania pri 4060 °C petroléterom (10 ml). Potom sa roztok zahustí pri atmosférickom tlaku pri teplote 60-65 °C a získaný tuhý zvyšok sa ponechá za zníženého tlaku pri teplote 60-65 °C 30 minút. Separáciou a vysušením získaného tuhého produktu v sušiarni pri 70-90 °C po 8-12 h sa získa forma III 17-p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (výťažok: 0,9 g).

087/B

Príklad 6

Konverzia formy II finasteridu na formu III

Forma II 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (1 g) sa rozpustí v chloroforme (3 ml) a 60-70 % dichlórmetánu sa potom oddestiluje pri 60-70 °C. Získaný roztok sa potom nasýti za miešania pri 40-60 °C petroléterom (10 ml). Potom sa roztok zahustí pri atmosférickom tlaku pri teplote 60-65 °C a získaný tuhý zvyšok sa ponechá za zníženého tlaku pri teplote 60-65 °C 30 minút. Separáciou a vysušením získaného tuhého produktu v sušiarni pri 70-90 °C po 8-12 h sa získa forma III 17-p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (výťažok: 0,9 g).

Príklad 7

Konverzia formy IV finasteridu na formu III

Forma IV 17-P-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (1 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (3 ml) a 60-70 % dichlórmetánu sa potom oddestiluje pri 40-45 °C. Získaný roztok sa potom nasýti za miešania pri 40-60 °C petroléterom (10 ml). Potom sa roztok zahustí pri atmosférickom tlaku pri teplote 60-65 °C a získaný tuhý zvyšok sa ponechá za zníženého tlaku pri teplote 60-65 °C 30 minút. Separáciou a vysušením získaného tuhého produktu v sušiarni pri 70-90 C po 8-12 h sa získa forma III 17-p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (výťažok: 0,8 g).

Príklad 8

Konverzia formy IV finasteridu na formu III

Forma IV 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (1

g) sa rozpustí v chloroforme (3 ml) a 60-70 % dichlórmetánu sa potom oddestiluje pri 60-70 °C. Získaný roztok sa potom nasýti za miešania pri 40-60

087/B ·

°C petroléterom (10 ml). Potom sa roztok zahustí pri atmosférickom tlaku pri teplote 60-65 °C a získaný tuhý zvyšok sa ponechá za zníženého tlaku pri teplote 60-65 °C 30 minút. Separáciou a vysušením získaného tuhého produktu v sušiarni pri 70-90 °C po 8-12 h sa získa forma lll 17-p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (výťažok: 0,8 g).

Príklad 9

Konverzia formy V finasteridu na formu lll

Forma V 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (1 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (3 ml) a 60-70 % dichlórmetánu sa potom oddestiluje pri 40-45 °C. Získaný roztok sa potom nasýti za miešania pri 40-60 °C petroléterom (10 ml). Potom sa roztok zahustí pri atmosférickom tlaku pri teplote 60-65 °C a získaný tuhý zvyšok sa ponechá za zníženého tlaku pri teplote 60-65 °C 30 minút. Separáciou a vysušením získaného tuhého produktu v sušiarni pri 70-90 °C po 8-12 h sa získa forma lll 17-p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (výťažok: 0,7 g).

Príklad 10

Konverzia formy V finasteridu na formu lll

Forma V 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (1 g) sa rozpustí v chloroforme (3 ml) a 60-70 % dichlórmetánu sa potom oddestiluje pri 60-70 °C. Získaný roztok sa potom nasýti za miešania pri 40-60 °C petroléterom (10 ml). Potom sa roztok zahustí pri atmosférickom tlaku pri teplote 60-65 °C a získaný tuhý zvyšok sa ponechá za zníženého tlaku pri teplote 60-65 °C 30 minút. Separáciou a vysušením získaného tuhého produktu v sušiarni pri 70-90 °C po 8-12 h sa získa forma lll 17-p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu (výťažok: 0,7 g).

087/B

Príklad 11

Príprava formy IV finasteridu

Formu IV je možné pripraviť zahrievaním 17-3-(N-terc-butylkarbamoyl)-4aza-5a-androst-1-én-3-onu (1 g) v zmesi etyl-acetátu, tetrahydrofuránu a vody (1,5 ml + 1,5 ml + 0,1 ml) pri teplote 50-60 °C po 25-30 min a ochladením na - 5 °C až 5 °C na 30-45 min. Získaný tuhý produkt sa odfiltruje a premyje sa chladnou zmesou etyl-acetátu a tetrahydrofuránu (0,5 ml + 0,5 ml) a nakoniec petroléterom (1 ml) a potom sa vysuší (výťažok: 1,1 g).

Na prípravu formy IV je možné použiť ktorúkoľvek z foriem I, II, III a V.

Príklad 12

Príprava formy V finasteridu

Formu V je možné pripraviť zahrievaním 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4aza-5a-androst-1-én-3-onu (1g) vo vodnej kyseline octovej (7 ml) (pomer kyseliny octovej k vode 4:6) pri 70-80 ’C po asi 25-30 min. Potom sa zmes chladí 8-9 h pri teplote 10-20 °C, vylúčený tuhý produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa za odsávania (výťažok : 0,8 g).

Na prípravu formy V je možné použiť ktorúkoľvek z foriem I, II, III a IV.

087/B

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY r C · e ' r- r r r r · r r r

13 · ŕ ' ľľlft-fá

1. Polymorfná forma (forma III) 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5aandrost-1-én-3-onu vzorca (I)

CH3 ktorá je charakterizovaná nasledujúcimi údajmi:

DSC: krivka vykazuje endoterm zodpovedajúci topeniu zlúčeniny s teplotou v maxime asi 262 °C ktorému predchádza menší endoterm pri asi 245 °C a exoterm pri asi 253 °C (obr. 1).

XRD (2Θ): 5,32, 10,70, 13,64, 14,96, 15,86, 16,12, 16,56, 17,20, 18,22,

19,60 a 23,04 (obr. 2).

FT-IR (v KBr): 3427, 3233, 2931, 1679, 1600, 1501, 1451 a 820 cm’¹(obr. 3).
2. Spôsob prípravy formy III 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5aandrost-1-én-3-onu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje:

32 087/B

i) rozpustenie surového 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-

1-én-3-onu v organických rozpúšťadlách nemiešateľných s vodou, ii) nasýtenie roztoku menej polárnym organickým rozpúšťadlom.

iii) zahustenie roztoku a izoláciu formy III 17-p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4aza-5a-androst-1-én-3-onu obvyklými spôsobmi.
3. Spôsob podľa nároku 2 vyznačujúci sa tým, že vstupní (i) sa ako organické rozpúšťadlo nemiešateľné s vodou použije rozpúšťadlo zo skupiny zahrňujúcej halogénované rozpúšťadlo, aromatické uhľovodíkové rozpúšťadlo alebo organické rozpúšťadlá zvolené z alkyl-acetátov.
4. Spôsob podľa nároku 2 vyznačujúci sa tým, že halogénované rozpúšťadlo sa zvolí zo skupiny zahrňujúcej dichlórmetán a chloroform.
5. Spôsob podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že aromatické uhľovodíkové rozpúšťadlo je toluén.
6. Spôsob podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že zvolený alkyl-acetát je etyl-acetát.
7. Spôsob podľa nároku 2 vyznačujúci sa tým, že vstupní (ii) sa ako menej polárne organické rozpúšťadlo použije rozpúšťadlo zvolené zo skupiny zahrňujúcej alifatické uhľovodíky s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, výhodne hexán alebo heptán alebo petroléter.
8. Spôsob prípravy formy III 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst1-én-3-onu vyznačujúci sa tým, že zahrňuje:

U Pi

32 087/B e e » · r '

i) rozpustenie ktoréhokoľvek z foriem I, II, IV a V 17p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu v organických rozpúšťadlách nemiešateľných s vodou.

ii) oddestilovanie 60-70 % rozpúšťadla, iii) nasýtenie zvyšného roztoku menej polárnymi organickými rozpúšťadlami, a iv) zahustenie výsledného roztoku a izoláciu formy III 17-p-(N-tercbutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-3-onu známymi spôsobmi.
9. Spôsob podľa nároku 8 vyznačujúci sa tým, že v stupni (i) sa ako organické rozpúšťadlo nemiešateľné s vodou použije rozpúšťadlo zo skupiny zahrňujúcej halogénované rozpúšťadlo, aromatické uhľovodíkové rozpúšťadlo alebo organické rozpúšťadlá zvolené z alkyl-acetátov.
10. Spôsob podľa nároku 9 vyznačujúci sa tým, že halogénované rozpúšťadlo sa zvolí zo skupiny zahrňujúcej dichlórmetán a chloroform.
11. Spôsob podľa nároku 9 vyznačujúci sa tým, že zvolené aromatické uhľovodíkové rozpúšťadlo je toluén.
12. Spôsob podľa nároku 9 vyznačujúci sa tým, že zvolený alkyl-acetát je etyl-acetát.
13. Spôsob podľa nároku 2 vyznačujúci sa tým, že vstupní (iii) sa ako menej polárne organické rozpúšťadlo použije rozpúšťadlo zvolené zo skupiny zahrňujúcej alifatické uhľovodíky s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, výhodne hexán alebo heptán alebo petroléter.

32 087/B e * r
14. Polymorfná forma III 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-én-

3-onu podľa nároku 1, v podstate zodpovedajúca popisu vynálezu.
15. Spôsob prípravy polymorfnej formy III 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4aza-5a-androst-1-én-3-onu podľa nárokov 2 až 13, v podstate zodpovedajúci spôsobom popísaným v príkladoch 2-10.