HU219450B - Eljárás benzokinolinonszármazékok szintézisére - Google Patents

Eljárás benzokinolinonszármazékok szintézisére Download PDF

Info

Publication number
HU219450B
HU219450B HU9501509A HU9501509A HU219450B HU 219450 B HU219450 B HU 219450B HU 9501509 A HU9501509 A HU 9501509A HU 9501509 A HU9501509 A HU 9501509A HU 219450 B HU219450 B HU 219450B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
reaction
reaction mixture
preparation
Prior art date
Application number
HU9501509A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT72331A (en
HU9501509D0 (en
Inventor
James Edmund Audia
James Joseph Droste
Perry Clark Heath
Leland Otto Weigel
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HU9501509D0 publication Critical patent/HU9501509D0/hu
Publication of HUT72331A publication Critical patent/HUT72331A/hu
Publication of HU219450B publication Critical patent/HU219450B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új eljárás 5?-reduktázt bénító (I) általánosképletű benzokinolinon-származékok – ahol R jelentése 7-, 8- vagy 9-helyzetű hidrogén- vagy halogénatom, vagy metil-tio-csoport –előállítására, mely szerint egy (II) általános képletű vegyületetCH3J-dal reagáltatnak, a kapott (III) általános képletű vegyületettartalmazó keveréket akrilsavanhidriddel vagy akriloil-kloriddalegyesítik, és végül a képződött (IV) általános képletű vegyületettrialkil-szilánnal és trifluor-ecetsavval reagáltatják. ŕ

Description

Találmányunk a szerves kémia, gyógyszerkémia és vegyi termelés területéhez tartozik, és kényelmes és gazdaságos eljárást ad olyan benzokinolinon-származékok előállításához, amelyek 5a-reduktáz-bénítókként, valamint gyógyszerkészítmények előállításához közbenső termékekként alkalmazhatók.
A gyógyszerkutatás egyik fontos területét képezi az 5a-reduktáz gátlása. Az 5a-reduktáz olyan enzim, amely a tesztoszteront dihidrotesztoszteronná, egy hatékonyabb androgénné alakítja át. Kimutatták, hogy az 5a-reduktáz bénítói gátolni tudják a dihidrotesztoszteron képződését, és számos, nemkívánatos állapotjavítására képesek, beleértve a férfiak kopaszodását és jóindulatú prosztatahipertrófiáját. Az 5a-reduktázt bénító Finasterid, az Amerikai Egyesült Államokban jóváhagyott gyógyszer a jóindulatú prosztatahipertrófia kezelésére [Morcellini és munkatársai, The Prostate 22, 291-299 (1993)].
Audia és munkatársai egy sor oktahidrobenzo[f]kinolinon-származékokat írtak le, amelyek 5a-reduktázbénítók [5 239 075 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Tetrahedron Letters 44, 8001 (1993) és J. Med. Chem. 36, 421 (1993)]. Találmányunk szerint tökéletesített eljárást fejlesztettünk ki e vegyületek némelyikének szintéziséhez.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése 7-, 8- vagy 9-pozícióban elhelyezkedő hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom vagy metil-tio-csoport - előállítására, melynek során egy (II) általános képletű vegyületet metil-jodiddal reagáltatunk éter oldószerben, és így (III) általános képletű vegyület képződik; a (III) általános képletű vegyületet tartalmazó reakciókeveréket akrilsavanhidriddel vagy akriloil-kloriddal egyesítjük, és így (IV) általános képletű vegyületet kapunk; a reakciót nátrium-hidrogén-karbonáttal állítjuk ie, és a (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó szerves oldatot bepároljuk; és a (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó maradékot trialkil-szilánnal és trifluor-ecetsavval egyesítjük oldószer nélkül, és így (I) általános képletű vegyülethez jutunk.
Leírásunkban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban fejezzük ki, és a mennyiség, arány és hasonlók - egyéb utalás híján - tömegegységekre vonatkoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek korábbi szintézisét az 5,239,075 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli, és a vegyületeket hatásos gyógyszerekként írja le, amelyek további gyógyszerek szintéziséhez közbenső termékekként is használhatók a nitrogénatom alkilálása útján. A nitrogénatom a mag 4-helyzetét foglalja el, amint ezt az (1) képlet mutatja.
Az R szubsztituens a mag 7-, 8- vagy 9-helyzetét foglalhatja el.
Egy másik szintézist - melynek tökéletesítése találmányunk tárgyát képezi - a 0564193 számú európai szabadalmi bejelentésben írnak le. E szintézis a találmány szerint aza-annulációs művelet és redukcióshasításos művelet általános esete, melyben hiányoznak a finomítások, amelyek a találmány szerinti műveleteket izolálás vagy tisztítás nélkül összekötik.
A találmány szerinti eljárás a vegyészek által „egylombikosként” ismert típusú, mivel minden lépése egymás után tisztítás vagy a közbenső termékek izolálása nélkül hajtható végre. Az eljárás valóban egyetlen reaktorban vagy edényben történhet, bár szükség van az oldószer különböző lepárlásaira, az oldószerek pótlására és hasonlókra.
A találmány szerinti eljárással az aszimmetrikus (I) általános képletű vegyület legjobb biológiai aktivitást mutató sajátos enantiomeqei állíthatók elő.
A (II) általános képletű kiindulási anyag legkedvezőbben a 0564193 számú európai szabadalmi bejelentésben megadott eljárás módosítása útján állítható elő. A szubsztituált 2-tetralont - mely a telítetlen gyűrűn a kívánt R szubsztituenst tartalmazza - (R)-(+)-fenetilaminnal reagáltatva (VI) általános képletű vegyület képződik. A reakciót kedvezően emelt hőmérsékleten, különösen visszafolyási hőmérsékleten toluolban hajtjuk végre erős sav, mint p-toluolszulfonsav jelenlétében. A reakcióban képződő vizet el kell távolítani, és a vízképződés megszűnése a reakció befejeződésének a jele. A fenetil-amint kis feleslegben, például 1,05-1,10 ekvivalens mennyiségben célszerű alkalmazni. Oldószerként azonban tetrahidrofurán (THF) is használható, és ebben az esetben különösen kedvező molekulaszitákat alkalmazni a reakciókeverék víztelenítéséhez, a folyamatban felszabaduló víz mennyiségéhez képest legalább kétszeres mennyiségű molekulaszitát használva.
A fenti fenetil-amino-vegyületből lítiumvegyületet állítunk elő a (II) általános képletű kiindulási anyag előállítása számára. A reakció például n-butil-lítiummal vagy lítium-diizopropil-amiddal (LDA) hajtható végre. Ha a reakcióhoz - előnyösen - LDA-t használunk, a legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha az LDA-t frissen állítjuk elő diizopropil-aminból és n-butil-lítiumból közvetlenül a felhasználás előtt. Jó eredmények elérése céljából az LDA-t tekintélyes, mintegy 15-25% feleslegben célszerű alkalmazni.
Az LDA-reakciót előnyösen THF-ban alacsony, mintegy -100 °C-0 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen mintegy -78 °C és -10 °C között hajtjuk végre. A fenetil-amino-vegyületet nem szükséges tisztítani vagy izolálni, de az első reakciókeveréket vákuumban kell bepárolni, és a maradékot THF-ban feloldani. A fenetil-amino-vegyület oldatát előnyösen a tetrahidrofuránnal készült hideg LDA-oldathoz adjuk; a hozzáadás ellenkező módon is történhet, de így alacsonyabb hozam érhető el. A reakció rövid időtartam alatt hajtható végre, általában 1 órán belül.
A (II) általános képletű lítiumvegyületet nehéz izolálni és tisztítani, ezért a találmány szerinti eljárás során célszerűen oldat formájában vezetjük be a lítiumozási reakciókeverékbe.
A találmány szerinti eljárás első lépésében a (II) általános képletű lítiumozott vegyületet metil-jodiddal reagáltatjuk, és így (III) általános képletű vegyületet kapunk. Tanácsos mintegy 15-25% feleslegű metil-jodidot használni, és az eljárást éter oldószerben, mint dietil-éterben, metil-butil-éterben vagy - előnyösen 2
HU 219 450 Β tetrahidrofuránban végrehajtani. A reakció alacsony hőmérsékleten, mintegy -100 °C és -50 °C közötti tartományban, legelőnyösebben mintegy -80 °C és -60 °C között nagyon gyorsan megy végbe. Megfelelő reakcióidő a mintegy néhány perc-1 óra, és gyakran előnyben részesítjük a 20 perc reakcióidőt.
Ha a (II) általános képletű vegyület az LDA-val történő lítiumozás reakciókeverékének formájában van jelen, és így a reakciókeverék tartalmazza a maradék diizopropil-amint, az amint semlegesíteni kell a (III) általános képletű vegyület további reakciója előtt. Legkedvezőbben a metil-jodidos keveréket 0 °C-hoz közel eső hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és a diizopropilamin semlegesítéséhez elegendő mennyiségű metánszulfonsavat adunk hozzá. Más erős savak is használhatók, de a metánszulfonsav különösen előnyös, mivel a diizopropil-amin képződő metánszulfonátsója csak kevéssé oldódik, és így egyszerű szűréssel vagy centrifugálással eltávolítható.
A (III) általános képletű vegyületet tartalmazó reakciókeveréket akrilsavanhidriddel vagy akriloil-kloriddal egyesítjük az aza-annulációs reakció elindítása céljából, amely (IV) általános képletű vegyülethez vezet. Az előnyben részesített reagenst, akrilsavanhidridet legcélszerűbb közvetlenül az akriloil-kloriddal és akrilsavval való reagáltatás előtt előállítani THF-ben, trietilamint és stabilizátort, mint hidrokinont és butilált hidroxi-toluolt használva.
Az aza-annulációt célszerűen az akrilsavanhidrid vagy akriloil-klorid hozzáadása útján nagyon alacsony hőmérsékleten, mintegy -100 °C és -70 °C között hajtjuk végre, és a keveréket keverés közben nagyon lassan, mintegy -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre vagy akár 10 °C-20 °C-ig hagyjuk felmelegedni.
12-15 óra reakcióidőt alkalmazunk. Amikor a reakció lefolyása a kívánt mértékben előrehaladt, a reakciót nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadása útján leállítjuk. Előnyösen mintegy 1,5-4 ekvivalens, legelőnyösebben 2 ekvivalens bázist alkalmazunk. A bázis oldat formájában, például vízben vagy vizes oldószerben, mint víz/dimetil-amino-piridin keverékben adható a reakcióelegyhez, de előnyösen szilárd formában alkalmazzuk. A reakciókeveréket a bázissal rövid ideig keveijük, majd a keveréket átszűrjük, az illékony komponenseket eltávolítjuk, és az oldószert éter oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel pótoljuk, majd a szerves oldatot vizes bázissal és vizes savval történő mosással, esetleg további tisztítással, mint telített sóoldattal való mosással feldolgozzuk. Ha ilyen feldolgozólépéseket alkalmazunk, az oldatot víztelenítjük, majd vákuumban bepárolva a reakcióelegy nem illékony részéhez jutunk, amely a (IV) általános képletű végső közbenső terméket tartalmazza. Másfelől a leállított reakciókeverék maradékát kívánt esetben feldolgozás nélkül használjuk fel.
Az aza-annulációs művelet maradékát lehűtjük, és trialkil-szilán és trifluor-ecetsav lehűtött oldatát adjuk hozzá. A hozzáadás alacsony hőmérsékleten, -40 °C és 0 °C közötti tartományban történik, és más oldószert nem használunk. Nagy mennyiségű trifluorecetsavat, mintegy 10-50 mólekvivalenst, előnyösen mintegy 20-30 mólekvivalenst alkalmazunk. Trialkilszilánként előnyben részesítjük a trietil-szilánt, bár trimetil-szilán, tripropil-szilán és hasonló is használható. Tekintélyes feleslegű, mintegy 5-20 mólekvivalens, legelőnyösebben mintegy 7-15 mólekvivalens feleslegű trialkil-szilánt alkalmazunk. A keveréket körülbelül 10-20 órán át keverjük, miközben lassan mintegy 30 °C-ig hagyjuk felmelegedni, majd a keveréket lassan magasabb hőmérsékletig, előnyösen visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük, ezen a hőmérsékleten néhány órán át, mintegy 2-6 órán át keveijük, hogy az (I) általános képletű vegyület képződését teljessé tegyük.
Az (I) általános képletű terméket tartalmazó maradékot feloldjuk, előnyösen alkil-halogenidben, mint diklór-metánban, bázissal, mint vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot alaposan mossuk, például éter oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel, és így tiszta (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A találmány szerinti eljárás egyes sajátos részleteit különösen előnyösnek tartjuk, és egyedileg említjük meg őket, hogy az olvasó megértse nyomatékos kiemelésüket. Az olvasó számára az is érthető, hogy az előnyben részesített aspektusok kombinálhatok, és így a találmány további, különösen előnyös változataihoz vezetnek.
1. Az R csoport 8-helyzetű.
2. Az R csoport bróm- vagy klóratomot jelent.
3. A (II) általános képletű vegyületet a maradék diizopropil-amint tartalmazó reakciókeverék formájában alkalmazzuk.
3. a) Az R csoport metil-tio-csoportot jelent.
4. A fenti reakciókeverék oldószere tetrahidrofurán.
5. A (II) általános képletű vegyületet a metil-jodiddal mintegy -80 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
6. A metil-jodid-lépésből származó reakciókeveréket tovább kezeljük metánszulfonsawal.
7. Akrilsavat használunk és in situ állítjuk elő.
8. Az aza-annulációs műveletet mintegy -100 °C és -70 °C között kezdjük el, majd a reakciókeveréket mintegy -20 °C és +20 °C közé melegítjük fel.
9. Az aza-annulációs reakciót szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadása útján állítjuk le.
10. A redukció-hasítás lépést mintegy -48 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten kezdjük el, majd lassan a keverék visszafolyási hőmérsékletéig melegítjük fel.
A következő példák a találmány további megvilágítására szolgálnak, és biztosítják, hogy az olvasó megértse a találmány kivitelezésének legelőnyösebb módszereit.
1. preparálás (R)-6-Bróm-2-( 1 -fenil-etil-amino)-3,4-dihidronaftalin, lítiumsó (1. reakcióvázlat)
6-Bróm-2-tetralont [45,0 g, 200 mmol (nem korrigált), hatékonyság 90%, 0,90 ekvivalens (korrigált)] (R)3
HU 219 450 Β (+)-l-fenil-etil-ammnal (26,6 g 220 mmol, 1,10 ekvivalens), p-toluolszulfonsavval (160 mg, 0,84 mmol, 0,004 ekvivalens) és toluollal (600 ml) vízleválasztóval felszerelt 2000 ml-es gömblombikban visszafolyatás közben forralunk. A visszafolyatást vízmentes desztillátum megjelenéséig folytatjuk, majd körülbelül 250 ml toluolt gyűjtünk össze mintegy 2-3 óra alatt. A keveréket körülbelül 30-35 °C-ra lehűtjük, és vákuumban bepároljuk.
Az enamin köztiterméket tartalmazó fenti maradékot tetrahidrofuránban (THF, 480 g, 540 ml) feloldjuk, és lehűtjük -50 °C alá. Az enamin oldatát -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten, 5 perc alatt kanül segítségével lítium-diizopropilamid (LDA, 1,15 ekvivalens) oldatához adjuk. Az oldatot 20 perc alatt -5 °C-ra melegítjük fel, majd ismét lehűtve -75 °C-ra a kiindulási lítiumsó 0,125 M oldatához jutunk. A bomlékony köztiterméket a következő műveletben azonnal feldolgozzuk.
1. példa (4aR)-(10bR)-8-Bróm-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahidrobenzo[f]kinolin-3-on
A) művelet - Metil-jodid (2. reakcióvázlat)
Az 1. preparálásból származó reakciókeverékhez fecskendő segítségével metil-jodidot (14,4 ml, 230 mmol, 1,15 ekvivalens) adunk. Az oldatot 20 perc alatt -75 °C és -70 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le. Az oldatot 20 perc alatt -5 °C-ra melegítjük fel, majd metánszulfonsawal (24,8 g, 16,8 ml, 1,3 ekvivalens) kezelve a várt enamin és diizopropil-amin-metánszulfonát keverékét kapjuk sárgásfehér, rosszul oldódó csapadék alakjában, melyet szűréssel összegyűjtünk.
B) művelet - Aza-annuláció (3. reakcióvázat)
A fenti művelet reakciókeverékét -75 °C-on, mintegy 5 percen át egy adagban akriloil-kloriddal (1,7 ekvivalens) kezeljük, majd a keveréket 15 óra alatt -8 °Cra hagyjuk felmelegedni. A reakció leállítása céljából a keveréket nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba (60 g 240 ml vízben, hozzáadási idő 5-7 °C-on 15 perc, 20 perc keverés, bázikus pH) öntjük. Dimetil-aminopiridint (0,01 ekvivalens, 2 mmol, 244 mg) adunk hozzá, és az elegyet további 1 órán át keverjük. A keveréket vákuumban bepároljuk (10-25 °C, kezdeti térfogat 2000 ml; végtérfogat 400 ml), metilén-kloridot (400 ml) adunk hozzá, és a szerves fázist vizes kénsavoldattal (1,0 n, 2 χ 100 ml, pH 1-3) és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (1 n, 50 ml, pH 9) mossuk. A szerves kivonatokat szárítjuk, és körülbelül 20 g 4A molekulaszitán átszűrve derítjük. A keveréket vákuumban lepárolva összesen 129,6 g terméket kapunk.
C) művelet - Redukció-hasítás (4. reakció vázlat)
Mintegy 103 g fenti maradékhoz 25 °C-on 37 ml trietil-szilánt és 46 ml trifluor-ecetsavat adunk. 1,5 óra múlva a redukció hozzávetőleg 50%-ban ment végbe. További 12 óra múlva vékonyréteg-kromatográfia alapján a reakció teljes lezajlása állapítható meg. Ezután a keveréket 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűlni hagyjuk, és vákuumban bepárolva körülbelül 25 g anyagot kapunk. E maradékot 400 ml metilén-kloridban oldjuk, vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk (pH 11 eléréséig), és vákuumban bepároljuk. A tömény anyagot dietil-éterrel kezeljük (körülbelül 5 térfogat 22 °C-on, majd néhány órán át 0 °C-on). A keveréket átszűrve, és néhányszor kevés éterrel mosva és szárítva a várt terméket kapjuk kristályos, fehér anyag formájában (hozam: körülbelül 60% a brómtetralon tisztaságára vonatkoztatva).
Fordított fázisú, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás elemzést végzünk NOVA-PAK készüléken, 3,9x 150 mm C-18 oszlopon, 1% ammónium-acetátot tartalmazó 25% vizes acetonitrillel eluálva 2 ml/min átfolyási sebességgel, 220 nm-en detektálva.
Hatékonyság: 91,2%
Rokon anyagok: 6,8%
Elemanalízis a C14H16NOBr képlet alapján: számított: C: 57,16 H: 5,48 N: 4,76 Br: 27,16%; talált: C: 55,08 H: 5,43 N: 4,30 Br: 27,78%.
13C-NMR (CDC13): 21,60; 24,62; 28,24; 29,48;
33,15; 36,90; 57,28; 121,03; 127,42; 130,09; 132,86; 137,51; 143,26; 173,62.
‘H-NMR (CDC13): 1,18 (s, 3H). a589 nm - 90°, a365 nm - 302°.
ee%>98%, kromatográfia útján meghatározva Chiracel-OD készülékkel, 1 ml/min, 40 °C, elúció 10%, izopropanol hexánban, detektálás 220 nm-en.
2. preparálás
Akrilsavanhidrid
250 ml THF-t adunk köpennyel, keverőpálcával és nitrogéngáz-bevezetéssel ellátott 1 literes lombikhoz, és 250 ml butilált hidroxi-toluolt, 250 mg hidrokinont és 25,3 g trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és 2 perc alatt hozzáadunk 18,0 g akrilsavat. Az oldatot ismét lehűtjük 0 °C-ra, és 10 perc alatt 22,6 g akriloil-kloridot adunk hozzá. Fontos, hogy az akriloilklorid-hozzáadás egyenletes ütemben történjék. A köpeny hőmérsékletét 0 °C-on tartva, és a nitrogénbevezetést folytatva az oldatot 1 órán át keverjük, majd vákuumszűrőn átszűrjük, és a szűrőlepényt további 50 ml tetrahidrofuránnal mossuk.
3. preparálás (R)-6-Klór-2-(l-fenil-etil-amino)-3,4-dihidro-naftalin, lítiumsó (5. reakcióvázlat)
6-Klór-2-tetralont (4,51 g, 25 mmol) 3,32 g (R)(+)-l-fenil-etil-aminnal és 20 mg p-toluolszulfonsawal reagáltatunk. A reakciót a fenti 1. preparálás szerint hajtjuk végre 100 ml toluolban, és a reakció befejeződése után a keveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 70 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot lehűtjük -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékletre, és gyorsan -70 °C és -65 °C között 1,15 ekvivalens lítiumdiizopropilamid 122 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. Az oldatot 20 perc alatt -20 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd gyorsan újra lehűtjük -75 °C-ra.
2. példa (4aR)-(l 0bR)-8-Klór-l Ob-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10boktahidrobenzo[f]kinolin-3-on (6. reakcióvázlat)
A 3. preparálásban kapott hideg oldathoz 1,15 ekvivalens metil-jodidot adunk, és alapos keverés közben
HU 219 450 Β perc alatt -5 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután a keverékhez 5 perc alatt 1,3 ekvivalens metánszulfonsavat adunk.
A keveréket 10 percen át -5 °C-on élénken keverjük, majd lehűtjük -75 °C-ra. Ezután egy adagban, folyamatos keverés közben hozzáadunk 2,4 ekvivalens akrilsavanhidridet, és a keveréket 13 órán át -75 °Cról 15 °C-ra hagyjuk felmelegedni.
A reakciókeveréket alapos keverés közben 100 mg dimetil-amino-piridint tartalmazó vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba (2 g/200 ml, 20 °C) öntjük. Szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd az illékony komponensek nagy részét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 130 ml metilén-kloridot adunk. A keveréket 50 ml In sósavoldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a szerves fázist szárítva és bepárolva fehér habot kapunk (10,37 g).
A habot jeges fürdőn lombikba töltjük, 15 órán át 0 °C-on 40 ml trietil-szilánnal és 60 ml trifluor-ecetsavval kezeljük, és 4 napon át 25 °C-on tartjuk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, majd a színtelen olajat dekantáljuk a szilárd termékről. A maradékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A kivonatokat 4A molekulaszitákkal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 76 ml dietil-éterrel mosva 3,87 g várt terméket kapunk kevés izomer anyaggal elkevert fehér, szilárd anyag formájában.
MS=249, 251 (M+,M+2).
IR(CHC13): 3396,1662 cm-'.
Elemanalízis a CI4H16NOC1 képlet alapján: számított: C: 67,33 H: 6,46 N: 5,61 Cl: 14,20%; talált: C: 66,57 H: 6,43 N: 5,40 Cl: 13,91%.
•H-NMR (CDC13, 500 MHz): 1,16 (s, 3H), 3,54 (dxd, 1H).
UV (MeOH): γ205 (21 000), 271(600), 280 (600)
3. példa (4aR)-( 10bR)-9-Fluor-1 Ob-metil-1,2,3,4,4a, 5,6,10boktahidrobenzo[f]kinolin-3-on (8. reakcióvázlat)
A 3. preparálás szerint kapott hideg oldathoz 5,0 g metil-jodidot adunk, és a keveréket 15 perc alatt 0 °Cra melegítjük fel. Ezután a reakciókeverékhez lassan 2,6 ml metánszulfonsavat adunk, és a keveréket újra lehűtjük -78 °C-ra. Ezután a keverékhez gyorsan 9,2 g akrilsavanhidridet adunk, és a keveréket 15 órán át keverjük, miközben a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A keverék felett mindvégig nitrogénatmoszférát tartunk fenn.
A reakció leállítása céljából a keverékhez 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 3x50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, és a szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk, átszűrjük, és nagyvákuumban forgó bepárlón bepároljuk.
A maradékhoz -10 °C-on hűtővel felszerelt lombikban 50 ml trietil-szilánt és 50 ml trifluor-ecetsavat adunk. A keveréket 24 órán át -10 °C-on és 24 órán át 10 °C-on keverjük, majd nitrogénatmoszféra alatt folytonos keverés mellett 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Utána lehűtjük szobahőmérsékletre. A keveréket forgó vákuumbepárlón bepároljuk, és a képződött olajat 25 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 3x75 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot folyékony fázisú kromatográfiával részlegesen megtisztítjuk etil-acetát/hexán 3/1 - 100% etil-acetát gradienssel eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. A kristályos terméket izolálva és vákuumkályhában megszárítva 3,53 g várt terméket kapunk; 50% hozam, 187,9 °C olvadáspont.
Elemanalízis a C14H16NOF képlet alapján: számított: C: 72,08 H: 6,91 N: 6,00; talált: C: 72,31 H: 7,08 N: 5,99%.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom vagy metil-tio-csoport, amelyek a 7-, 8- vagy 9-pozícióban helyezkednek el, előállítására aza-annulációs és redukciós hasítási eljárással, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
    R jelentése a fenti, metil-jodiddal reagáltatunk éter oldószerben, majdaz így kapott (III) általános képletű vegyületet tartalmazó reakciókeveréket akrilsavanhidriddel vagy akriloilkloriddal egyesítjük, majd a reakciót nátrium-hidrogén-karbonáttal megállítjuk, és az oldatot bepároljuk, majd a (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó maradékot trialkil-szilánnal és trifluor-ecetsawal egyesítjük oldószer nélkül, és így (I) általános képletű vegyületet állítunk elő; ahol az egész reakció során a reakciólépéseket a köztitermékek izolálása nélkül hajtjuk végre.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet az előállításhoz használt diizopropil-amint tartalmazó reakciókeverékből való elkülönítés nélkül alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületben az R szubsztituenst a 8-helyzetben tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metil-jodiddal végzett művelet reakciókeverékét tovább kezeljük metánszulfonsavval.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet akrilsavanhidriddel reagáltatjuk.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületben az R szubsztituens jelentésében brómatomot, klóratomot vagy metil-tio-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
    HU 219 450 Β
  7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet az előállításhoz használt diizopropil-amint tartalmazó reakciókeverékből való elkülönítés nélkül alkalmazzuk, és a metiljodiddal végzett művelet reakciókeverékét tovább ke- 5 zeljük metánszulfonsawal.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metil-jodiddal végzett műveletet mintegy -80 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az akrilsavanhidriddel végzett reakciót -100 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd a hőmérsékletet mintegy -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre emeljük.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az akrilsavanhidriddel vagy akriloil-kloriddal végzett reakciót szilárd NaHCO3-tal állítjuk le.
HU9501509A 1994-05-26 1995-05-23 Eljárás benzokinolinonszármazékok szintézisére HU219450B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24958294A 1994-05-26 1994-05-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501509D0 HU9501509D0 (en) 1995-07-28
HUT72331A HUT72331A (en) 1996-04-29
HU219450B true HU219450B (hu) 2001-04-28

Family

ID=22944128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501509A HU219450B (hu) 1994-05-26 1995-05-23 Eljárás benzokinolinonszármazékok szintézisére

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0684234B1 (hu)
JP (1) JPH07316136A (hu)
AT (1) ATE194979T1 (hu)
BR (1) BR9502557A (hu)
CA (1) CA2149988A1 (hu)
DE (1) DE69518112T2 (hu)
DK (1) DK0684234T3 (hu)
ES (1) ES2148438T3 (hu)
FI (1) FI952535A (hu)
GR (1) GR3034634T3 (hu)
HU (1) HU219450B (hu)
IL (1) IL113808A (hu)
PT (1) PT684234E (hu)
SI (1) SI0684234T1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5574160A (en) * 1994-05-26 1996-11-12 Eli Lilly And Company Syntheis of benzoquinolinones
US6048869A (en) * 1998-07-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Tricyclic compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL105168A0 (en) * 1992-04-03 1993-07-08 Lilly Co Eli Heteroannulation process

Also Published As

Publication number Publication date
HUT72331A (en) 1996-04-29
GR3034634T3 (en) 2001-01-31
DE69518112T2 (de) 2001-03-15
FI952535A0 (fi) 1995-05-24
PT684234E (pt) 2000-12-29
FI952535A (fi) 1995-11-27
JPH07316136A (ja) 1995-12-05
DK0684234T3 (da) 2000-09-18
IL113808A (en) 1998-12-06
SI0684234T1 (en) 2001-02-28
IL113808A0 (en) 1995-08-31
EP0684234B1 (en) 2000-07-26
EP0684234A1 (en) 1995-11-29
DE69518112D1 (de) 2000-08-31
HU9501509D0 (en) 1995-07-28
BR9502557A (pt) 1996-06-04
CA2149988A1 (en) 1995-11-27
ATE194979T1 (de) 2000-08-15
ES2148438T3 (es) 2000-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5116983A (en) Dehydrogenation process intermediates
JP5703295B2 (ja) １７−スピロラクトンを得る方法
US5237061A (en) Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates
DE69126748T2 (de) Verfahren zur Iodierung oder zur Bromierung des Alpha-methylenischen Kohlenstoffatoms eines 3-oxo-4azasteroids
JP4667691B2 (ja) ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法
HU219450B (hu) Eljárás benzokinolinonszármazékok szintézisére
JPH07316188A (ja) オレアノール酸誘導体の製造方法
US5574160A (en) Syntheis of benzoquinolinones
FR2689889A1 (fr) Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation.
US4158012A (en) Steroid synthesis process using mixed anhydride
EP1060159B1 (en) Synthesis of chiral beta-amino acids
Scheiber et al. Synthesis and stereochemistry of some new diazatricyclic compounds
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
US5484923A (en) Process of making spirocycles and analogs thereof
Budnikova et al. Synthesis of endocyclic enol methyl ethers of 3-acylthiotetronic acids and their reactions with amines
CA1337695C (en) Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-¬3,2-c|-pyridines
Beccalli et al. A New Synthesis of 3-Vinylindoles
KR100469030B1 (ko) 시사프라이드의 합성방법
Kamila et al. New Synthesis of of 3H-Benzo (b)-thiophen-2-ones
EP1657236A1 (en) Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine
US7501515B2 (en) Polymorphic form of 17-β-(N-ter. butyl carbamoyl)-4-aza-5-α-androst-1-en-3-one
US7057045B2 (en) Process for obtaining 17β-(substituted)-3-oxo-Δ1,2-4-azasteroids and intermediates
JPH0323551B2 (hu)
JP2946423B2 (ja) アファノルフィンの製造法およびその中間体
Abramski et al. Beckmann Rearrangement and Baeyer-Villiger Oxidation of N-Benzyl-2-C: 1-N-Carbonyl-2-Deoxy-5, 6-O-Isopropylidene-3-Keto-α-d-Ribofuranosylamine

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee