JPH07316136A - ベンゾキノリノンの合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ベンゾキノリノン類の製法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒは水素、クロロ、ブロモまたはフルオロであ
って、７位、８位または９位に位置する］で示される１
０b−メチル−３−オキソベンゾ[ｆ]キノリン化合物の
「ワン−ポット(one−pot)」法による製法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、有機化学、製薬化学および化学
工業の分野に属し、５α−リダクターゼ(還元酵素)阻害
剤として、また更には、その他の薬剤の製造の為の中間
体として有用であるベンゾキノリノン類の簡便かつ経済
的な製法を提供するものである。

【０００２】現在、薬学研究の活発な分野の１つとし
て、５α−還元酵素の阻害が挙げられるが、この酵素
は、テストステロンをより強力なアンドロゲンであるジ
ヒドロテストステロンに転換する酵素である。５α−還
元酵素の阻害剤は、ジヒドロテストステロンの形成を妨
げて、男性型禿頭および良性前立腺肥大を含む、非常に
望ましくない多くの病態を改善し得ることが実証されて
いる。現在、米国では、良性前立腺肥大の処置に、５α
−還元酵素阻害剤であるフィナステライド(Ｆinasterid
e)が認可されている［Ｍocelliniら，Ｔhe Ｐrostate，
２２，２９１−９９（１９９３）］。

【０００３】Ａudiaらは、５α−還元酵素阻害剤である
一群のオクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリノンを開示してい
る［米国特許第５,２３９,０７５号；Ｔet.Ｌet.，４
４，７００１（１９９３）およびＪ.Ｍed.Ｃhem.，３
６，４２１（１９９３）を参照］。本発明は、それら幾
つかの化合物に関し、改良された合成法を提供するもの
である。

【０００４】本発明は、式（Ｉ）：

【化５】 ［式中、Ｒは水素、クロロ、ブロモまたはフルオロであ
って、７位、８位または９位に位置する］で示される化
合物の製法であって、エーテル溶媒中、式（II）：

【化６】 で示される化合物をヨウ化メチルと反応させて、式（II
I）：

【化７】 で示される化合物を製造し、無水アクリル酸またはアク
リル酸クロリドを式（III）で示される化合物を含む反
応混合物と合わせて、式（IV）：

【化８】 で示される化合物を製造し、炭酸水素ナトリウムを加え
て反応を停止させ、式（IV）で示される化合物を含む有
機溶液を蒸発させ、溶媒がない状態で、式（IV）で示さ
れる化合物を含む残留物をトリアルキルシランおよびト
リフルオロ酢酸と混合することにより、式（Ｉ）で示さ
れる化合物を製造することから成る製法を提供する。

【０００５】本明細書では終始、温度は摂氏度で表し、
また量、比率等の表現は、特にことわらない限り、重量
単位である。

【０００６】式（Ｉ）で示される化合物の以前の合成
は、米国特許第５,２３９,０７５号に教示されたが、そ
こでは、該化合物が薬剤として活性であり、また更に
は、その窒素原子をアルキル化することにより、薬剤の
合成に係わる中間体として使用できるということが示さ
れている。以下に示すように、該窒素原子は、核の４位
に位置する。

【化９】

【０００７】置換基Ｒは、核の７位、８位または９位の
いずれかに位置し得る。

【０００８】本発明によって改良されたその他の合成法
は、欧州特許公開第０５６４１９３号に示された。その
合成は、現在のアザ−環化工程および還元−開裂工程に
関する一般的ケースであり、単離または精製することな
く、該工程を組み合わせるという改良に欠ける。

【０００９】本発明の方法は、化学者達の間で「ワン−
ポット(one-pot)」として知られているタイプの方法で
あるが、これは、中間生成物を精製または単離すらする
ことなく、その全工程を順次行うことができるからであ
る。それどころか、その方法は、溶媒を蒸発させたり、
溶媒を置き換えたりすることを多く必要とするが、１つ
の反応器、即ちポットで行うことが可能である。

【００１０】本発明の方法は不斉反応であって、式
（Ｉ）で示される化合物の特異的鏡像異性体を製造する
が、これは、最も良い生理学的活性を与える。

【００１１】式（II）で示される出発原料は、欧州特許
公開第０５６４１９３号に示されている方法を変更する
ことにより、最も簡便に製造される。不飽和環上に所望
の置換基Ｒを有する置換２−テトラロンを(Ｒ)−(＋)−
フェネチルアミンと反応させて、式：

【化１０】 で示される中間体を製造する。この反応は、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような強酸の存在下、トルエン中、高
温、特に還流温度で行うのが好都合である。この反応で
水が生成するならば、除去しなければならず、水が生成
されないということは、反応が完了したことを示す。約
１.０５〜１.１０当量といったように少し過剰のフェネ
チルアミンを使用すべきである。あるいはまた、テトラ
ヒドロフラン(ＴＨＦ)を溶媒として使用することがで
き、その場合には、モレキュラーシーブを使用して反応
混合物を脱水するのが特に好都合であるが、その方法で
解離するであろう水の量に比べて、少なくとも２倍の重
量のモレキュラーシーブを使用する。

【００１２】上記フェネチルアミノ化合物をリチオ化し
て、式（II）で示される出発原料を製造する。その反応
は、例えば、n−ブチルリチウムを用いて、またはリチ
ウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)を用いて行うことが
できる。その反応を好ましくはＬＤＡを用いて行う場
合、その方法で使用する直前に、ＬＤＡがジイソプロピ
ルアミンおよびn−ブチルリチウムから新たに生成する
ならば、最も良い結果が得られる。最も良い結果を得る
には、約１５〜２５％という相当過剰なＬＤＡを使用す
べきである。

【００１３】ＬＤＡ反応は、ＴＨＦ中、約−１００℃〜
約０℃、好ましくは約−７８℃〜約−１０℃の範囲の低
温で行うのが最も良い。フェネチルアミノ化合物は、精
製したり、単離したりする必要はないが、最初の反応混
合物は減圧下に蒸発させて、その残留物をＴＨＦに入れ
るべきである。フェネチルアミノ物質を溶液の形で、Ｌ
ＤＡの冷テトラヒドロフラン溶液に加えるのが好まし
い。逆の方法で添加することも可能ではあるが、低収率
でしか得られない。その反応は一般に、１時間未満とい
う極めて短時間のうちに行うことができる。

【００１４】式（II）で示されるリチオ化合物は、単離
したり、精製したりするのが困難であることから、リチ
オ化反応混合物中、溶液として本発明の方法に取り入れ
るべきである。

【００１５】本発明の方法の第１工程では、式（II）で
示されるリチオ化合物をヨウ化メチルと反応させて、式
（III）で示される化合物を得る。約１５〜２５％過剰
のヨウ化メチルを使用して、ジエチルエーテル、メチル
ブチルエーテル、または好ましくはＴＨＦといったよう
なエーテル溶媒中でその方法を行うのがよい。その反応
は、約−１００℃〜約−５０℃、最も好ましくは約−８
０℃〜約−６０℃の範囲の低温では非常に急速である。
数分程度〜約１時間の範囲の反応時間が適しており、２
０分の反応時間が好ましいことが多い。

【００１６】式（II）で示される化合物が、ＬＤＡを用
いてリチオ化することにより得られる反応混合物の形で
あることから、その反応混合物が残留するジイソプロピ
ルアミンを含有するならば、式（III）で示される化合
物を更に反応させる前に、そのアミンを中和しなくては
ならない。最も都合よくは、ヨウ化メチル混合物を放置
して、０℃付近の温度まで温め、十分な量のメタンスル
ホン酸を加えて、ジイソプロピルアミンを中和する。他
の強酸を使用することもできるが、メタンスルホン酸が
特に好都合であるのは、結果として得られるジイソプロ
ピルアミンのメタンスルホン酸塩が極僅かに可溶性であ
ることから、簡単な濾過または遠心分離により容易に除
去できるためである。

【００１７】式（III）で示される化合物を含む反応混
合物を無水アクリル酸またはアクリル酸クロリドと合わ
せて、式（IV）で示される化合物を形成するアザ−環化
反応が開始される。ＴＨＦ中、トリエチルアミンやヒド
ロキノリンおよびブチル化ヒドロキシトルエンといった
ような安定剤を用いる、アクリル酸クロリドおよびアク
リル酸の反応で使用する直前に、好ましい試薬である無
水アクリル酸が生成されるのが最も良い。

【００１８】アザ−環化反応は、無水アクリル酸または
アクリル酸クロリドを約−１００℃〜約−７０℃といっ
たような非常に低温で加え、その混合物を撹拌しながら
放置して、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度まで、また
さらには約１０℃〜２０℃まで非常にゆっくり温めるこ
とにより行うのが最も良い。その時間は、１２〜１５時
間ぐらいである。反応が所望通り完了しさえすれば、炭
酸水素ナトリウムを加えることにより反応を停止させ
る。約１.５〜約４当量の塩基、最も好ましくは約２当
量の塩基を使用するのが好ましい。塩基は、溶液(例え
ば、水溶液または水／ジメチルアミノピリジンのような
水性溶媒の溶液)として加えることができるが、該塩基
を固形で加えるのが好ましい。短時間のうちに塩基を加
えて反応を停止させながら、反応混合物を撹拌した後、
その混合物を濾過して、揮発性物質を除去し、溶媒をエ
ーテル溶媒、好ましくはジエチルエーテルで置き換えた
後、場合によっては、さらに飽和塩溶液で洗浄するとい
ったような精製工程を伴いながら、水性の塩基および水
性の酸で洗浄することにより、有機溶液となす。そのよ
うな処理法を利用するならば、次いで、その溶液を脱水
し、減圧下に蒸発させて、式（IV）で示される最終中間
体を含有する非揮発性の反応混合物を得る。他方、反応
を停止させた反応混合物から得られる残留物は、所望な
らば、処理することなく続けて用いることができる。

【００１９】アザ−環化工程から得られる残留物を冷却
して、トリアルキルシランおよびトリフルオロ酢酸の冷
混合物を加える。その添加は、約−４０℃〜約０℃の範
囲の低温で行うべきであり、他の溶媒は一切使用しな
い。約１０〜５０当量、最も好ましくは約２０〜３０当
量の範囲の多量のトリフルオロ酢酸を使用する。好まし
いトリアルキルシランはトリエチルシランであるが、ト
リメチルシラン、トリプロピルシラン等もまた使用する
ことができる。約５〜２０当量、最も好ましくは約７〜
１５当量の範囲の相当過剰なトリアルキルシランを使用
する。その混合物を放置して、約３０℃まで徐々に温め
ながら、約１０〜２０時間撹拌した後、その混合物を高
温、好ましくは還流温度まで徐々に加熱し、その温度で
２〜６時間といったように数時間撹拌して、式（Ｉ）で
示される化合物の形成が完了する。

【００２０】式（Ｉ）で示される生成物を含有する残留
物を、好ましくはジクロロメタンといったようなハロア
ルカンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液といったよ
うな塩基で洗浄して、減圧下に濃縮する。残留物を例え
ばエーテル溶媒で完全に洗浄するが、これはジエチルエ
ーテルであるのが好ましいことが多く、精製された所望
の式（Ｉ）で示される化合物が得られる。

【００２１】本発明の方法に関してある特定の詳細が特
に好ましく、またそれらに関する強調点を読者が確実に
理解できるよう個々に述べる。読者にはまた、さらに特
に好ましい本発明の変化態様が得られるよう、好ましい
態様を組み合わせることもできるということが分かるで
あろう。 １） Ｒ基が８位に位置する； ２） Ｒ基がブロモまたはクロロを表す； ３） 残留するジイソプロピルアミンを含有する反応混
合物として、式（II）で示される化合物が与えられる； ４） 上記反応混合物の溶媒がテトラヒドロフランであ
る； ５） 式（II）で示される化合物とヨウ化メチルとの反
応を約−８０℃〜約−６０℃で行う； ６） ヨウ化メチル工程から得られる反応混合物をさら
にメタンスルホン酸で処理する； ７） 無水アクリル酸を使用して、系中で製造する； ８） アザ−環化工程を約−１００℃〜約−７０℃で開
始させた後、約−２０℃〜約２０℃まで温める； ９） 固形の炭酸水素ナトリウムを加えることにより、
アザ−環化反応を停止させる； 10） 還元−開裂工程を約−４０℃〜約０℃で開始させ
た後、その混合物の還流温度まで徐々に温める。

【００２２】さらに本発明に関して読者に教示しよう
と、また本発明を行う最も好ましい方法が完全確実に理
解されるよう、以下に実施例を示す。

【００２３】製 造 例 １ 〈(Ｒ)−６−ブロモ−２−(１−フェニルエチルアミノ)
−３,４−ジヒドロナフタレン，リチウム塩〉

【００２４】

【化１１】

【００２５】水分離器を備えた２０００mlの丸底フラス
コ中で、６−ブロモ−２−テトラロン(４５.０ｇ，２０
０mmol，未訂正、強度９０％，０.９０当量，訂正)を
(Ｒ)−(＋)−フェネチルアミン(２６.６ｇ，２２０mmo
l，１.１０当量)、p−トルエンスルホン酸(１６０mg，
０.８４mmol，０.００４当量)、およびトルエン(６００
ml)と共に還流した。水を含まない留出物が得られるま
で還流し続けた後、トルエン約２５０mlを約２〜３時間
かけて回収した。その混合物を約３０〜３５℃まで冷却
して、減圧下に濃縮した。

【００２６】エナミン中間体を含有する上記残留物をテ
トラヒドロフラン(ＴＨＦ，４８０ｇ，５４０ml)に溶解
して、−５０℃以下に冷却した。このエナミン溶液をリ
チウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ，１.１５当量)溶
液にカニューレを通して−５０〜−６０℃で５分間かけ
て加えた。その溶液を２０分間かけて−５℃まで温めた
後、−７５℃まで再冷却すると、出発原料となるリチウ
ム塩の０.１２５Ｍ溶液が得られた。直ちに次の工程へ
と進める−不安定な中間体。

【００２７】実 施 例 １ 〈(４aＲ)−(１０bＲ)−８−ブロモ−１０b−メチル−
１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン−３−オン〉

【００２８】工程Ａ−ヨウ化メチル

【化１２】

【００２９】ヨウ化メチル(１４.４ml，２３０mmol，1.
１５当量)を注射器により製剤例１から得られた反応混
合物に−７５〜−７０℃で３分間かけて加えた。この溶
液を２０分で−５℃まで温めた後、メタンスルホン酸
(２４.８ｇ，１６.８ml，１.３当量)で処理して、メタ
ンスルホン酸ジイソプロピルアミンが混入した所望のエ
ナミン溶液を僅かに可溶性であるオフ−ホワイトの沈澱
として得た後、これを濾過により除去した。

【００３０】工程Ｂ−アザ−環化

【化１３】

【００３１】上記工程から得られた反応混合物溶液を−
７５℃で約５分間かけてアクリル酸クロリド(１.７当
量)で少しずつ処理した。次いで、その混合物を１５時
間放置して、−８℃まで温めた。炭酸水素ナトリウム
(５〜７℃で水２４０ml中６０ｇ，添加時間１５分間，
２０分間撹拌，pＨは塩基性である)を注ぎ入れることに
より反応を停止させた。ジメチルアミノピリジン(０.０
１当量，２mmol，２４４mg)を添加して、その混合物を
もう１時間撹拌する。その混合物を減圧下に濃縮して
(１０〜２５℃，開始体積２０００ml；最終体積４００m
l)、塩化メチレン(４００ml)を加え、有機相を硫酸(１.
０Ｎ，１００mlで２回，pＨ１−３)および炭酸水素ナト
リウム(１.０Ｎ，５０ml，pＨ９)で洗浄した。有機抽出
物を乾燥し、４Åのモレキュラーシーブ約２０ｇで濾過
清澄した。その混合物を減圧下に濃縮して、全体の重量
を１２９.６ｇとした。

【００３２】工程Ｃ−還元−開裂

【化１４】

【００３３】上記残留物約１０３ｇにトリエチルシラン
３７mlおよびトリフルオロ酢酸４６mlを２５℃で加え
た。１.５時間後には、約５０％が還元を完了した。Ｔ
ＬＣによると、さらに約１２時間後に還元が完了した。
次いで、その混合物を２.５時間還流した。その混合物
を放冷し、減圧下に濃縮して、約２５ｇとした。残留物
を塩化メチレン４００mlに溶解し、水酸化ナトリウム水
溶液(pＨ１１程度)で洗浄して、減圧下に濃縮した。次
いで、この濃縮物をジエチルエーテル(２２℃、次いで
０℃で数時間で約５倍量)で処理した。その混合物を濾
過し、エーテルで数回すすぐと、乾燥後に所望の生成物
が白色の結晶固体として得られた(収率＝ブロモテトラ
ロンの純度に基づいて約６０％)。

【００３４】１％ 酢酸アンモニウムを含有する２５％
アセトニトリル水溶液を用いて２ml／分の割合で溶離さ
せ、２２０nmで検出器を操作する、ＷatersのＮＯＶＡ
−ＰＡＫ装置，Ｃ−１８ ３.９×１５０mmカラムを用い
ての逆相高速液体クロマトグラフィーにより分析した。 強度：９１.２％ 関連物質：６.８％ 元素分析(Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＮＯＢrとして) 理論値：Ｃ ５７.１６；Ｈ ５.４８；Ｎ ４.７６；Ｂr
２７.１６ 実測値：Ｃ ５５.０８；Ｈ ５.４３；Ｎ ４.３０；Ｂr
２７.７８¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：２１.６０，２４.６２，２
８.２４，２９.４８，３３.１５，３６.９０，５７.２
８，１２１.０３，１２７.４２，１３０.０９，１３２.
８６，１３７.５１，１４３.２６，１７３.６２¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.１８（ｓ，３Ｈ） α ５８９nm − ９０゜ α ３６５nm − ３０２゜ ee％ ＞ ９８％ Ｃhiracel−ＯＤ装置を用いてクロマトグラフィーによ
り測定して、イソプロパノールの１０％ ヘキサン溶液
を用い、４０℃において１ml／分の割合で溶離し、また
２２０nmで検出器を操作した。

【００３５】製 造 例 ２ 〈無水アクリル酸〉

【００３６】撹拌棒を備えた１リットルのジャケット付
きフラスコにテトラヒドロフラン２５０mlを入れて、窒
素パージ(吹き込み)下、ブチル化ヒドロキシトルエン２
５０mg、ヒドロキノン２５０mgおよびトリエチルアミン
２５.３ｇを添加した。その溶液を０℃まで冷却して、
アクリル酸１８.０ｇを２分間かけて添加した。その溶
液を再び０℃まで冷却して、アクリル酸クロリド２２.
６ｇを１０分間かけて添加した。アクリル酸クロリドを
添加する間は、その添加速度を一定に保つことが重要で
ある。ジャケットの温度を０℃に保ち、窒素パージ(吹
き込み)を続けて、その溶液を１時間撹拌した後、減圧
濾過器で濾過し、ケークをさらにテトラヒドロフラン５
０mlで洗浄した。

【００３７】製 造 例 ３ 〈(Ｒ)−６−クロロ−２−(１−フェニルエチルアミノ)
−３,４−ジヒドロナフタレン，リチウム塩〉

【００３８】

【化１５】

【００３９】６−クロロ−２−テトラロン(４.５１ｇ，
２５mmol)を(Ｒ)−(＋)−フェネチルアミン３.３２ｇお
よびp−トルエンスルホン酸２０mgと反応させた。トル
エン１００ml中で、その反応を上記製剤例１で示すよう
にして行い、反応が完了したら、その混合物を減圧下に
濃縮して、残留物をテトラヒドロフラン７０mlに溶解し
た。その溶液を−５０℃〜−６０℃まで冷却して、直ち
にリチウムジイソプロピルアミド(１.１５当量)のテト
ラヒドロフラン(１２２ml)溶液へ−７０〜−６５℃で加
えた。その溶液を２０分間放置して−２０℃まで温めた
後、直ちに−７５℃まで再冷却した。

【００４０】実 施 例 ２ 〈(４aＲ)−(１０bＲ)−８−クロロ−１０b−メチル−
１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン−３−オン〉

【００４１】

【化１６】

【００４２】製造例３から得られた冷溶液にヨウ化メチ
ル１.１５当量を加えて、その混合物を連続的に十分撹
拌しながら１５分間放置して、−５℃まで温めた。次い
で、その混合物にメタンスルホン酸１.３当量を５分間
かけて加えた。

【００４３】その混合物を−５℃で１０分間激しく撹拌
した後、再び−７５℃まで冷却した。連続的に撹拌しな
がら、これに無水アクリル酸２.４当量を一度に加え、
その混合物を１３時間放置して、−７５℃から１５℃に
なるまで温めた。

【００４４】その結果得られた反応混合物を十分に撹拌
した炭酸水素ナトリウム水溶液(２０℃で２ｇ／２００m
l)およびジメチルアミノピリジン１００mgに注ぎ入れ
た。室温で２時間撹拌した後、大半の揮発性物質を減圧
下に除去して、塩化メチレン１３０mlを加えた。その混
合物を１Ｎ 塩酸５０mlで洗浄した後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、有機相を乾燥して濃縮すると、白
色の泡状物質(１０.３７ｇ)が得られた。

【００４５】その泡状物質を氷浴につけたフラスコに入
れ、トリエチルシラン４０mlおよびトリフルオロ酢酸６
０mlで１５時間０℃で処理した後、４日間２５℃に保っ
た。揮発性物質を減圧下に除去して、無色の油状物質を
固体生成物から傾斜した。残留物を塩化メチレン２００
mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。抽出物を４Ａのモレキュラーシーブで乾燥して蒸発
させた。残留物をジエチルエーテル７６mlで洗浄する
と、異性体物質が少量混入した白色の固体として所望の
生成物３.８７ｇが得られた。 ＭＳ ＝ ２４９，２５１（Ｍ＋，Ｍ＋２） ＩＲ（ＣＨＣl₃） ＝ ３３９６，１６６２cm^-1 元素分析(Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＮＯＣlとして) 理論値：Ｃ ６７.３３；Ｈ ６.４６；Ｎ ５.６１；Ｃl
１４.２０ 実測値：Ｃ ６６.５７；Ｈ ６.４３；Ｎ ５.４０；Ｃl
１３.９１¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ５００ＭＨz）：１.１６（ｓ，
３Ｈ），３.５４（dxd，１Ｈ） ＵＶ（ＭeＯＨ）：γ２０５（２１０００），２７１
（６００），２８０（６００）

【００４６】製 造 例 ４ 〈(Ｒ)−７−フルオロ−２−(１−フェニルエチルアミ
ノ)−３,４−ジヒドロナフタレン，リチウム塩〉

【００４７】

【化１７】

【００４８】p−トルエンスルホン酸２５mgの存在下、
７−フルオロ−２−テトラロン５ｇを(Ｒ)−(＋)−１−
フェニルエチルアミン(４.０６ｇ)のトルエン(７５ml)
溶液と反応させた。反応は実施例１に記載した条件下に
行い、反応が大体完了したら、トルエンを蒸留して除
き、その混合物を減圧下に濃縮した。次いで、無水ＴＨ
Ｆ７５mlを加えて、窒素雰囲気下、その溶液を−７８℃
まで冷却した。

【００４９】n−ブチルリチウム２１.９mlをジイソプロ
ピルアミン(３.５４ｇ)の無水ＴＨＦ(９０ml)溶液に−
５０〜−６０℃で加えることにより、ＬＤＡを製造し
た。その混合物を３０分間撹拌した後、その溶液を−７
８℃まで冷却した。

【００５０】そのＬＤＡ溶液に第１工程の反応混合物の
冷溶液を３０分間かけて加えた。次いで、その混合物を
−２０℃まで温めた後、−７８℃まで再冷却した。

【００５１】実 施 例 ３ 〈(４aＲ)−(１０bＲ)−９−フルオロ−１０b−メチル
−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン−３−オン〉

【００５２】

【化１８】

【００５３】製造例３から得られた冷溶液にヨウ化メチ
ル５.０ｇを添加した後、その混合物を１５分かけて０
℃まで温めた。次いで、メタンスルホン酸２.６mlをそ
の反応混合物へ徐々に加えて、その混合物を−７８℃ま
で再冷却した。次いで、無水アクリル酸９.２ｇをその
混合物へ迅速に添加し、温度を徐々に室温まで上昇させ
ながら、その混合物を１５時間撹拌するが、常時その混
合物は窒素雰囲気下に置いた。

【００５４】次いで、その反応混合物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液５０mlを加えて反応を停止させ、その混
合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、飽和塩化ナト
リウム水溶液５０mlで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥して、濾過し、回転蒸発器を用いて高減圧下
に濃縮した。

【００５５】冷却器を備えたフラスコ中で、残留物にト
リエチルシラン５０mlおよびトリフルオロ酢酸５０mlを
−１０℃で加えた。その混合物を−１０℃で２４時間撹
拌し、１０℃で２４時間撹拌した後、窒素雰囲気下、連
続的に撹拌しながら、還流温度で３時間加熱した。次い
で、室温まで冷却した。回転蒸発器を用いて、その混合
物を減圧下に濃縮し、その結果得られた油状物質をジク
ロロメタン２５０mlに溶解した。その溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液７５mlで３回抽出して、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過して、減圧下に濃縮した。３／１
酢酸エチル／ヘキサンから１００％ 酢酸エチルに至る
グラジエント溶媒を用いて、液相クロマトグラフィーに
より部分精製した。生成物を含有する画分を減圧下に濃
縮して、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し
た。その結晶生成物を単離して、減圧オーブンで乾燥す
ると、所望の生成物が３.５３ｇ得られた。収率 ５０
％、融点 １８７.９℃。 元素分析(Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＮＯＦとして) 理論値：Ｃ ７２.０８；Ｈ ６.９１；Ｎ ６.００ 実測値：Ｃ ７２.３１；Ｈ ７.０８；Ｎ ５.９９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェイムズ・ジョーゼフ・ドロステ アメリカ合衆国46204インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・アラバマ700番 アパートメント711 (72)発明者 ペリー・クラーク・ヒース アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、メローウッド・ドライブ 443番 (72)発明者 レランド・オットー・ウェイゲル アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、チャタートン・ドライブ 7501番

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒは水素、クロロ、ブロモまたはフルオロであ
   って、７位、８位または９位に位置する］で示される化
   合物の製法であって、エーテル溶媒中、式（II）： 【化２】 で示される化合物をヨウ化メチルと反応させて、式（II
   I）： 【化３】 で示される化合物を製造し、無水アクリル酸またはアク
   リル酸クロリドを式（III）で示される化合物を含む反
   応混合物と合わせて、式（IV）： 【化４】 で示される化合物を製造し、炭酸水素ナトリウムを加え
   て反応を停止させ、式（IV）で示される化合物を含む有
   機溶液を蒸発させ、溶媒がない状態で、式（IV）で示さ
   れる化合物を含む残留物をトリアルキルシランおよびト
   リフルオロ酢酸と混合することにより、式（Ｉ）で示さ
   れる化合物を製造することから成る製法。