JP4558942B2

JP4558942B2 - 抗ヒスタミン活性を有する三環式化合物を調製するためのプロセス

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Publication number: JP4558942B2
Application number: JP2000589529A
Authority: JP
Inventors: ヘンリージェイ．ドラン，; パットエム．オニール，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2010-10-06
Anticipated expiration: 2019-12-16
Also published as: PE20001334A1; WO2000037457A1; EP1140899B1; DE69911252D1; ES2207329T3; TWI225056B; CA2355050A1; CN1334810A; EP1140899A1; CO5251403A1; ATE249453T1; DE69911252T2; HK1039334A1; CA2355050C; AU2157100A; CN1257166C; HK1039334B; JP2002533334A; AR021715A1; MY119697A

Description

【０００１】
（発明の背景）
本発明は、抗ヒスタミン薬を調製するための改良されたプロセスおよびそのための新規な中間体を提供する。詳細には、本発明のプロセスおよび中間体は、米国特許第４，２８２，２３３号に開示されたロラタジン、および米国特許第４，６５９，７１６号で開示されたデスカルボエトキシロラタジン（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン）（「ＤＣＬ」）の調製に有用である。
【０００２】
米国特許第４，６５９，７１６号は、ロラタジンおよびＤＣＬを調製するための以下のプロセスを開示する：
【０００３】
【化１０】

【０００４】
このプロセスに従って、三環式ケトン（１）が、４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジンから誘導されるグリニャール試薬とカップリングされる。この付加反応から誘導されるアルコール（２）は、酸性条件下で脱水され、化合物（３）を生成する。次いで、化合物（３）は、エチルクロロホルメートを用いてＶｏｎＢｒａｕｎ反応に供され、ロラタジンを生成する。ＤＣＬは、ロラタジンを脱カルボアルコキシル化することによって調製され得る。このプロセスは、多くの重大な欠点を受ける。ケトン（１）とのグリニャール反応に必要とされるハライド、４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジンは、５工程の合成によってのみアクセス可能であり、周囲温度以上での温度では不安定である。アルコール（２）を生成するための、ケトン（１）とＮ−メチルピペリジン−４−イルマグネシウムクロリドとの反応は、共役付加（すなわち、ピペリジン環）および還元が起こることに起因して、高い収率の反応ではない（約６０％）。化合物（３）を生成するためのアルコール（２）の脱水は、敏感な反応であり、化合物（３）の異性化が生じ得る。ロラタジン（３）を生成するための化合物（３）のＶｏｎＢｒａｕｎ反応は、気体の副生成物として、有毒なクロロメタンを生成する。この有毒な副生成物は、大気中に排出する前に化学的に分解されなければならない。これらの問題は、本発明によって排除される。
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、式
【０００６】
【化１１】

【０００７】
を有する化合物を調製するためのプロセスを提供し、ここで、Ｒ¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、Ｒ¹は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、または−ＣＦ₃から選択される置換基によって必要に応じて置換され、このプロセスは、以下の工程：
（ａ）式
【０００８】
【化１２】

【０００９】
を有するケトンを、式
【００１０】
【化１３】

【００１１】
を有するカルボアニオンと反応させる工程であって、ここで、Ｒ¹が、上で定義した通りであって、そしてＲ²およびＲ³が、−ＯＲ^Aおよび−Ｒ^Aからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^Aが、アルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または置換シクロアルキルアルキルである、工程；
（ｂ）プロトン化剤を用いて工程（ａ）からの反応混合物を処理し、式
【００１２】
【化１４】

【００１３】
を有するβ−ヒドロキシ中間体を形成する工程であって、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が、上で定義した通りである工程；および
（ｃ）このβ−ヒドロキシ中間体を熱的に分解して、式（Ｉ）の化合物を形成する工程、
を包含する。
【００１４】
本発明は、さらに、式
【００１５】
【化１５】

【００１６】
を有する化合物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、以下の工程：
（ａ）式
【００１７】
【化１６】

【００１８】
を有するケトンを、式
【００１９】
【化１７】

【００２０】
を有するカルボアニオンと反応させる工程であって、ここで、Ｒ¹が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、Ｒ¹は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、または−ＣＦ₃から選択される置換基によって必要に応じて置換され；そしてＲ²およびＲ³は、−ＯＲ^Aおよび−Ｒ^Aからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^Aが、アルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または置換シクロアルキルアルキルである、工程；
（ｂ）プロトン化剤を用いて工程（ａ）からの反応混合物を処理し、式
【００２１】
【化１８】

【００２２】
を有するβ−ヒドロキシ中間体を形成する工程であって、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が、上で定義した通りである工程；
（ｃ）このβ−ヒドロキシ中間体を熱的に分解して、式
【００２３】
【化１９】

【００２４】
を有する化合物を形成する工程であって、ここで、Ｒ¹が、上に定義した通りである工程；および
（ｄ）式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換する工程、
を包含する。
【００２５】
化合物（ＩＶ）（ＤＣＬ）を調製するための特に好ましい実施形態では、前出のプロセスにおけるＲ¹が、酸性条件下で容易に除去するために選択され、好ましくは、アルキル、最も好ましくは、ｔ−ブチルである。
【００２６】
本発明はさらに、式
【００２７】
【化２０】

【００２８】
を有する新規中間体を提供し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上で定義した通りである。
【００２９】
式
【００３０】
【化２１】

【００３１】
を有する新規中間体もまた提供され、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上で定義した通りである。
【００３２】
（詳細な説明）
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝の炭化水素鎖を意味する。
【００３３】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝の炭化水素鎖をいう。
【００３４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝の炭化水素鎖をいう。
【００３５】
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環（例えば、フェニルまたはナフチル）を有する炭素環式基をいう。
【００３６】
「アラルキル」は、式アリール−Ｒ−を有する基をいい、ここでＲはアルキルである。
【００３７】
「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子の非芳香族炭素環式環をいう。
【００３８】
「シクロアルキルアルキル」は、式シクロアルキル−Ｒ−を有する基をいい、ここでＲはアルキルである。
【００３９】
「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基をいう。
【００４０】
「置換フェニル」は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、または−ＣＦ₃から選択される置換基によって置換されるフェニルをいう。
【００４１】
「置換シクロアルキル」は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、または−ＣＦ₃から選択される置換基によって置換されるシクロアルキルをいう。
【００４２】
「置換シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルアルキルをいい、ここでシクロアルキル部分は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、または−ＣＦ₃から選択される置換基によって置換される。
【００４３】
本プロセスは、調製ロラタジンおよび関連化合物を調製するための先行技術のプロセスに対する重要な改良である。１つの重要な利点は、開始ケトンがワンポットプロセス（すなわち、β−ヒドロキシ中間体を単離することなく）として、高い収率および純度で、所望の生成物（例えば、ロラタジン）に転化され得ることである。本プロセスにおいて使用されるカルボアニオンは、式（ＩＩＩ）の熱安定な化合物から誘導体化され、これは、米国特許第４，６５９，７１６号に開示される熱不安定な４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジンより安定であると考えられる。さらに、式（ＩＩＩ）の化合物は、２工程で、ピリジンから約７０％の収率で得られ得、これは、先行技術のプロセスにおいて使用される４−クロロ−Ｎ−メチルピペリジンを調製するために必要とされる５工程よりはるかに単純な調製である。
【００４４】
Ｒ¹は、好ましくはアルキルであり、より好ましくはエチルまたはｔ−ブチルであり、最も好ましくはエチルである。
【００４５】
Ｒ²およびＲ³は、好ましくはアルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、またはｔ−ブチル、最も好ましくはエチルである。
【００４６】
Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³が置換される場合、置換基の数は好ましくは１〜３である。
【００４７】
本発明者らのプロセスの工程（ａ）において使用されるカルボアニオンは、好ましくは上記の式（ＩＩＩ）の化合物を、適切な非プロトン性有機溶媒中で強塩基で処理することによって発生される。好ましくは、塩基は有機リチウム塩基である。適切な塩基の例として、リチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）；ｎ−ブチルリチウム；ｔ−ブチルリチウム；ｓｅｃ−ブチルリチウム；およびリチウムジエチルアミドが挙げられるがこれらに限定されない。ＬＤＡが最も好ましい。カルボアニオンを生成し、工程（ａ）を実施するための適切な非プロトン性有機溶媒の例として、キシレン；テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）；ジエチルエーテル；エチレングリコールジメチルエーテル；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；ジエチレングリコールジメチルエーテル；ベンゼン；トルエン；およびそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、工程（ａ）において採用される溶媒は、エーテルであり、最も好ましくはＴＨＦである。特に好ましい実施形態において、工程（ａ）は、より高い沸点を有する非エーテル溶媒とエーテル溶媒との混合物において実施される。工程（ａ）は、好ましくは−１５０℃〜＋１０°、より好ましくは−８０℃〜−１０℃、最も好ましくは−４０℃〜−２０℃の温度において実施され得る。好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物、およびそれから生成されるカルボアニオンは、ケトンに対して、１〜３当量、より好ましくは１〜１．５当量、最も好ましくは１．０５〜１．１当量の範囲の量で使用される。
【００４８】
本発明者らのプロセスの工程（ｂ）は、工程（ａ）からの反応混合物にプロトン化剤を添加することによって実施される。理論によって束縛されることなく、カルボアニオンおよび三環式ケトンが、工程（ａ）において反応し、以下の不安定であるアルコキシド中間体を形成する。
【００４９】
【化２２】

【００５０】
このプロトン化剤は、この不安定なアルコキシドをβ−ヒドロキシ中間体に転化するために添加される。好ましくは、このプロトン化剤は、ケトンに対して１〜３当量、より好ましくは１〜１．５当量、最も好ましくは１．０５〜１．１の当量の範囲の量で使用される。このプロトン化剤は、好ましくは水または酸である。このプロトン化剤が酸である場合、本プロセスは、β−ヒドロキシ中間体を単離することなく実施され得る。プロトン化剤としての使用のための適切な酸として、アルコール中の鉱酸（例えば、メタノール性無水硫酸およびメタノール性塩酸）、硫酸、およびＣ₁〜Ｃ₆アルカノン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この酸は無水である。特に酢酸が好ましい。一旦、この反応が酸、好ましくは無水の酸でクエンチされると、工程（ａ）からの溶媒（好ましくは、低沸点エーテル溶媒）がより高い沸点溶媒を添加し、低沸点溶媒の沸点より高い温度まで混合物を加熱することによって除去され得る。熱分解工程（ｃ）は、好ましくは、１１０℃〜１６０℃、より好ましくは１１０℃〜１４０℃、最も好ましくは１３０℃〜１４０℃の温度でこの混合物を還流することによって実施され、化合物（Ｉ）を生成する。高沸点溶媒は、好ましくは、１１０℃〜１６０℃、より好ましくは１１０℃〜１４０℃、最も好ましくは１３０℃〜１４０℃の沸点を有する。適切な高沸点溶媒として、キシレン、クロロベンゼン、アルカン、およびアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。化合物（Ｉ）は、好ましくは、高沸点溶媒を蒸留し、残渣をアセトニトリルに溶解し、乾燥するまで蒸留し、そしてアセトニトリルから再結晶することによって回収される。この再結晶は、効率的に観測された夾雑物のみを除去し、この夾雑物は、カルボアニオンを生成するために使用される、少量の開始三環式ケトンおよびホスホネートまたはホスフィンオキシドである。
【００５１】
水がプロトン化剤として使用される場合、水に非常に可溶であるβ−ヒドロキシ中間体を単離することが好ましい。従って、水が工程（ａ）からの反応混合物に添加される際、得られる有機相および水相が分離され得、そしてβ−ヒドロキシ中間体が水相から回収され得る。この回収は、好ましくは、β−ヒドロキシ中間体が可溶である有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で無機塩（例えば、炭酸カリウム）で水溶液を処理することによって実施される。このβ−ヒドロキシ中間体は、再結晶によって精製され得る。工程（ｃ）は、次いで高沸点溶媒中で、精製されたβ−ヒドロキシ中間体の懸濁液を還流することによって実施され得る。化合物（Ｉ）は次いで、蒸留によって溶媒を除去することによって回収され得、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）から再結晶する。
【００５２】
ＤＣＬが所望の生成物である場合、式（Ｉ）の化合物を得るための前述のプロセスを実施し、式（Ｉ）の化合物を従来の手段によってＤＣＬに転化することによって調製され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、強塩基（例えば、ＫＯＨまたはＮａＯＨ）で、または酸（例えば、トリフルオロ酢酸、水性硫酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）で、それを処理することによってＤＣＬに転化され得る。ＤＣＬが所望の生成物である場合、Ｒ¹は好ましくは酸性条件下において除去の容易さのために選択され、好ましくはアルキル、最も好ましくはｔ−ブチルである。
【００５３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキームに示されるように調製される：
【００５４】
【化２３】

【００５５】
上に示されるように、ピリジンは、適切な溶媒（好ましくは、アセトニトリル）中で、クロロホルメート、Ｃｌ−ＣＯＯＲ¹（ここでＲ¹は上で規定される通りである）で、続いて、化合物６ａ（ここでＲ²およびＲ³は上で規定される通りであり、そしてＲ⁴はアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、エチルが特に好ましい）で連続的に処理される。この連続的処理は、化合物６および少量の化合物７を生成する。化合物６および７の混合物は、次いで、適切な金属触媒（好ましくは、パラジウム）を使用して触媒的水素化に供され、所望の式（ＩＩＩ）の化合物および少量の化合物８、式（ＩＩＩ）の化合物の１，２−異性体を生成する。化合物（ＩＩＩ）は、蒸留によって精製され、化合物８（低沸点を有する）を除去し得る。式（ＩＩＩ）の所望の化合物が触媒的水素化に対して感受性のＲ¹基を有する場合、このような化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ¹はエチルである）から、酸または塩基のいずれかによる脱カルボエトキシル化、およびクロロホルメート、Ｃｌ−ＣＯＯＲ¹（所望のＲ¹基を有する）と生じた化合物との反応によって調製され得る。
【００５６】
化合物６ａの範囲内の化合物は、市販されるか、または公知の方法によって調製され得る公知の化合物である。化合物６ａの置換基が全て同じというわけでない場合、このような化合物は、１つのハロゲン基をメトキシまたはエトキシと置き換えるために１モルのＰＣｌ₃またはＰＢｒ₃を、１モルのエタノールまたはメタノールと反応させ、次いで、連続的に２つの残りのハロゲン基を所望のＲ²およびＲ³基と置換するために、得られた化合物を１モルのアルコールまたはグリニヤー試薬と連続的に反応させるることによって調製され得る。本発明者らのプロセスにおいて使用される三環式ケトンが当該分野で公知の方法に従って（例えば、米国特許第４，６５９，７１６号、同第４，７３１，４４７号、または１９９６年１０月１０日に公開されたＰＣＴ公報ＷＯ９６／３１４７８に開示される方法によって）調製され得る。あるいは、この三環式ケトンは、以下のスキームに従って調製され得る。
【００５７】
【化２４】

【００５８】
上記のスキームに示されるように、ピリジン化合物９は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂またはＰｄＣｌ₂）、一酸化炭素、塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）またはジイソプロピルエチルアミン）、およびエチレングリコールジメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、およびトリエチレングリコールジメチルエーテルから選択されるエーテルの存在下でアニリンと反応され、アミド化合物１０を形成する。このアミド化合物１０を形成するための反応は、好ましくは、約４５℃〜９０℃の温度、約４０〜１００ｐｓｉの圧力、適切な溶媒（例えば、トルエンまたはクロロベンゼン）中で実施され得る。適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下において、アミド化合物１０は、ヨード置換化合物１１と反応され、化合物１２を形成する。化合物１２は、ＣＨ₃Ｉおよび塩基（例えば、ＮａＨ）と反応され、メチル化化合物１３を形成する。化合物１３は、グリニヤー試薬（例えば、２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド）との反応によって環化され、所望されるケトンを形成する。
【００５９】
あるいは、三環式ケトンは、以下のスキームに従って調製され得る：
【００６０】
【化２５】

【００６１】
上記のスキームに示されるように、アミド化合物１０ａは、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、化合物１４と反応され、化合物１５を形成する。化合物１５は、それを脱水剤および超酸（例えば、Ｐ₂Ｏ₅／ＣＦ₃ＳＯ₃Ｈ）、または脱水剤およびルイス酸（例えば、ＰＣｌ₅／ＡｌＣｌ₃またはＰＯＣｌ₃／ＺｎＣｌ₂）で処理することによって環化され、反応生成物１６を加水分解することによって所望の三環式ケトンを形成する。
【００６２】
アミド化合物１０ａは、以下の示されるように調製し得る：
【００６３】
【化２６】

【００６４】
上に示されるように、３−メチルピコリン酸を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、約−３０℃〜０℃の温度で、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）と反応させ、続いて、酸クロリド（例えば、ピバロイルクロリド）またはクロロホルメート（例えば、Ｃ₂Ｈ₅ＯＣＯＣｌ）と反応させて、混合無水物を得る。この混合物に、約−３０℃〜０℃の温度で、ＮＨ₂Ｒ⁵を、適切な溶媒中のニートまたは溶液のいずれかとして添加して、アミド化合物１０ａを形成する。
【００６５】
以下の実施例は、上記の発明を例示するが、このような実施例は、本発明の範囲を限定すると見なされてはならない。本発明の範囲内の代替の試薬および同様のプロセスが当業者に明らかである。
【００６６】
（調製Ａ）
【００６７】
【化２７】

【００６８】
ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）（１６００ｍｌ）中の３−メチル−ピコリン酸（４００ｇ；２．９２ｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４０６．４ｍｌ；２．９２ｍｏｌ）を添加する。この溶液を−２０℃まで冷却し、そして、反応温度を−１０℃と−２０℃との間に維持しながら、エチルクロロホルメート（２７８．８ｍｌ；２．９２ｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物をこの温度でさらに２時間撹拌する。次いで、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の４−クロロアニリン（３７２．２ｇ；２．９２ｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−１０℃と−２０℃との間に維持しながら、再び滴下する。この温度で撹拌を２時間続け、次いで、この反応系を室温まで加温する。水（４００ｍｌ）を添加することによって、この反応をクエンチする。相を分離し、そして有機相を水（４００ｍｌ）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去することによって、この反応混合物を約８００ｍｌまで濃縮する。イソプロパノール（４００ｍｌ）を添加し、そして１容量の溶媒を減圧下で除去する。イソプロパノール（４００ｍｌ）を添加し、そして溶媒を再び減圧下で除去し、８００ｍｌまで濃縮した。イソプロパノール（１２００ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃と８０℃との間まで加熱する。この混合物を６０℃まで冷却し、そしてシードした（ｓｅｅｄｅｄ）。この混合物をこの温度で３０分間維持し、次いで、０℃と−５℃との間まで冷却し、そしてこの温度で１時間維持する。濾過によって生成物を除去し、ポンプを用いて、冷イソプロパノールで洗浄した。この生成物を、真空オーブン中、６０℃で乾燥して、アミド２を得る（６５５．８ｇ、９１％）。
【００６９】
（調製Ｂ）
【００７０】
【化２８】

【００７１】
ＴＨＦ（７５０ｍｌ）中のアミド２（１５０ｇ；０．６１ｍｏｌ）の−２５℃の溶液に、内部温度を−２０℃と−３０℃との間に維持しながら、ヘキサン中２．５Ｍのブチルリチウムの溶液（４８６ｍｌ；１．２２ｍｏｌ）を添加する。この混合物を−２５℃で１時間撹拌し、続いて、３−クロロベンジルクロリドを５５分間かけて滴下し、再び内部温度を−２０℃と−３０℃との間に維持する。この反応混合物を−２５℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで加温した。水（３００ｍｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌する。相を分離し、そして水相を酢酸エチル（１５０ｍｌ）でさらに抽出する。合わせた有機相を、乾固するまで真空下でエバポレートし、そして残渣をイソプロパノール（９００ｍｌ）から結晶化して、アミド３を得る（２０５．５ｇ、９１％）。
【００７２】
（調製Ｃ）
【００７３】
【化２９】

【００７４】
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の亜リン酸ペンタクロリド（９５％、２６．２ｇ；０．１２１ｍｏｌ）の溶液に、５℃で、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−ピリジンカルボキサミド（３０ｇ；０．０８１ｍｏｌ）を、２０分間かけて滴下した。得られた混合物を５〜１０℃で１時間撹拌し、次いで、３０分間かけて室温まで加温する。反応温度を３０℃未満に維持しながら、塩化アルミニウム（４３．１ｇ；０．３２３ｍｏｌ）を、４５分間かけて、４回に分けて添加する。この混合物を１時間撹拌し、次いで、氷（３００ｇ）に注ぎ入れる。蒸留し、続いて水溶液を８０℃に保ちながら１時間加熱することによって、この混合物からジクロロメタンを除去する。クエン酸三ナトリウム塩二水和物（７０ｇ；０．２４ｍｏｌ）を添加し、続いて、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、１４０ｍｌ）を添加して、ｐＨを７に調整する。トルエン（１５０ｍｌ）を添加し、続いて、トルエン（５０ｍｌ）中の無水マレイン酸（１２．０ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、６０ｍｌ）を用いて、この水相のｐＨを１２に調整する。この混合物を７０℃まで加熱し、そして相を分離した。水相を、トルエン（２×９０ｍｌ）でさらに抽出し、そして合わせた有機層を水（９０ｍｌ）で洗浄する。ＨＰＬＣ分析により、ケトンの溶液収率は生成物の９５％であることが示される。生成混合物を、トルエン／ヘキサンから再結晶して、所望の三環式ケトンをオフホワイトの固体として得る（１３．９６ｇ、７１％）。
【００７５】
（実施例１）
【００７６】
【化３０】

【００７７】
（Ａ．ジエチルＮ−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−ホスホネート）
アセトニトリル（１６０Ｌ）中のピリジン（１６．１Ｌ、０．２ｋｍｏｌ）の溶液を、−１０℃まで冷却する。エチルクロロホルメート（１９．１Ｌ、０．２ｋｍｏｌ）を、その温度が０℃を越えないような速度で添加する。次いで、その懸濁液を−１０〜０℃で２時間撹拌し、Ｎ−アシル化の完了を保証した。このバッチを−３０℃まで冷却し、そしてトリエチルホスファイト（３４．３Ｌ、０．２ｋｍｏｌ）を、その温度が−２０℃（−３０〜−２０℃の範囲）を越えないような速度で添加する。この溶液をこの範囲内で、２時間撹拌し、次いで、数時間（または一晩）かけて周囲温度まで加温した。アセトニトリルを、８０℃を超えない温度まで、Ｓｉｈｉ真空下でストリップし、そして残渣の液体を３０℃まで冷却した。ジクロロメタン（１４０Ｌ）を添加し、続いて水（６０Ｌ）および濃ＨＣｌ（１０Ｌ）の混合物を添加する。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そして下側の有機相を分離容器にポンプで移し、水（１００Ｌ）で洗浄する。もと（水洗浄した）容器にポンプで戻した後、これを１％Ｋ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、そして最後に水で中和するまで洗浄する。次いで、ジクロロメタンをストリップして、粗製の（約９２％の純度）ジエチルＮ−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−ホスホネート（約５％の１，２−異性体および微量のトリエチルホスホネートを含む）が残る（対応するホスファイトの酸化）。収量は約４８．４ｋｇの淡黄色液体であり、これは空気に対してわずかに不安定であるため、窒素下で保存した。
【００７８】
（Ｂ．ジエチルＮ−エトキシカルボニルピペリジン−４−ホスホネート）
上記の粗ホスホネート（２４ｋｇ）をメタノール（６４Ｌ）に溶解し、そして水素化機に充填する。次いで、触媒（５％Ｐｄ／Ｃスラリー、３．４６ｋｇ）をメタノール（１４Ｌ）中に充填し、そして７．５Ｌの溶媒で洗浄する。この混合物を、取込みが完了するまで（約１０時間）、１０ｂａｒ／２５℃で水素化し、その後水素を排気し、そして窒素でパージする。触媒を濾過し、そしてこの触媒をメタノール（２５Ｌ）で洗浄する。次いで、メタノールをストリップして定量的収率のジエチルＮ−エトキシカルボニルピペリジン−４−ホスホネート（５ａ）（約５％の１，２−異性体を含む）を残す。この物質を、高真空蒸留（ｂ．ｐ．１８５〜９０℃／１．５ｍｂａｒ）により精製する。この１，２−異性体を蒸留プレラン（ｐｒｅ−ｒｕｎ）中で濃縮する。
【００７９】
（実施例２）
【００８０】
【化３１】

【００８１】
（ロラタジン：β−ヒドロキシホスホネート中間体の単離なし）
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（３１８ｍＬの１．６Ｍ、０．５０９ｍｏｌ）を、キシレン：ＴＨＦ（２６５：５２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５３．１ｇ、０．５２６ｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で添加する。得られた溶液を、−７０〜−６０℃で１時間撹拌し、その後、キシレン（１５０ｍＬ）中のジエチルＮ−エトキシカルボニルピペリジン−４−ホスホネート（１５０ｇ、０．４８９ｍｏｌ）の溶液（実施例１の方法に従って調製した）を添加する。この懸濁液を、−７０〜−６０℃で０．５時間撹拌し、そして約１時間かけて−２０℃まで加温する。キシレン：ＴＨＦ（１２０ｍＬ：２４０ｍＬ）中の上記の８−クロロケトン（１１１．３ｇ、０．４５７ｍｏｌ）の溶液を、温度を−１０℃未満に保ったまま、約０．５時間かけて添加する。暗緑色の溶液が生じる。これを−２０〜−１０℃の範囲で１時間撹拌する。これを、酢酸（３６ｇ、０．６ｍｏｌ）を添加することによってクエンチする。この時点におけるＴＬＣ分析［ジクロロメタン：トルエン：メタノール：３３％水性アンモニア１００：４０：２０：１］は、β−ヒドロキシホスホネートならびに少量の未反応ケトン（Ｒｆ約０．２）を示す。
【００８２】
さらなるキシレン（４５０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液の温度が１３５〜１４０℃に達するまで、溶媒を蒸留して除く。次いで、これを１時間還流し、そして、β−ヒドロキシホスホネートが残らなくなるまで、サンプルをＴＬＣによって分析する。この溶液を６０℃まで冷却し、そして水（５００ｍＬ）を添加する。相を分離し、そして有機溶液を５％ギ酸（２×２００ｍＬ）および水で、中和するまで洗浄する。ロラタジンの溶液収率（キャピラリーＧＣ−ＨＰ−５カラムによる、８０℃／３分〜２５６℃）は、約９０％である（約３〜５％のケトン、ならびにそのケトンに対応する少量のアルコールが残る、いくらかのホスホネートもまた検出される）。キシレンを蒸留して除き、そして残渣をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、そして乾固するまで蒸留する。キシレンはロラタジンを可溶化するため、これを１回繰り返して、いずれのキシレンも除去する。粗生成物（２０４．６ｇ）を、最後にアセトニトリル（４６０ｍＬ）から再結晶し、そして真空下、６０℃で乾燥する。純粋なロラタジンの収量は１３０．３ｇ（７４．５％）（ＴＬＣによる純度）および９９．９９％（キャピラリーＧＣによる純度）である。さらなる少量の純粋なロラタジン（３．６ｇ、２．０％）は、濃縮および冷却によって母液から得られ得る。全収量は１３３．９ｇ（７６．５％）である。
【００８３】
（実施例３）
（ロラタジン：β−ヒドロキシホスホネート中間体の単離）
１５０ｇ（０．６１９ｍｏｌ）の三環式８−クロロケトンのスケールを用いて、上記実施例２に記載されるように、反応を正確に行う。酢酸のクエンチの代わりに、この反応を水（８００ｍＬ）で処理する。相を分離し、そして水相を、真空下、約４５℃に加熱して、ＴＨＦを除去する。β−ヒドロキシホスホネートの溶液をトルエン（２×２００ｍＬ）で洗浄する。次いで、ＴＨＦ（１Ｌ）を添加し、続いて、炭酸カリウム（２００ｇ）を添加した。生成物を含有するＴＨＦ層を分離し、そして溶媒を減圧下で蒸留して除き、ゴム状の固体（３３０ｇ）を得、これをメタノール（７００ｍＬ）に溶解した。この溶液を一晩撹拌し、そして約−３０℃まで冷却した。濾過して、白色のβ−ヒドロキシホスホネートを得た（１８７．７ｇ、５６％）。所望ならば、メタノール母液からさらなる物質（約５０ｇ、１５％）が得られ得る。全単離収率は約７０％である。この物質は、しつこく残る、約４〜７％の水を含有する。
【００８４】
（β−ヒドロキシホスホネートの熱分解）
キシレン（３２０ｍＬ）中のβ−ヒドロキシホスホネート（７９ｇ、０．１４７ｍｏｌ）（上記の手順に従って単離した）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置下で還流し、そして３ｍＬの水を回収した。この混合物をさらに２時間還流して、完全に熱分解した。この溶液を６０℃まで冷却し、２００ｍＬの水で処理し、そして相を分離した（水相のｐＨは約５であった）。有機相を温水で数回洗浄し、そしてキシレンを減圧下で除去した。残渣の物質をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、そして乾固するまでストリップした。これを繰返し、そして最後に、残渣のオイルをアセトニトリル（２７０ｍＬ）から再結晶し、そして真空下、６０℃で乾燥した。純粋なロラタジンの収量は４３．４４ｇ（無水β−ヒドロキシホスホネートから８０％）。第２の収量（３．５ｇ、６．４％）を、濃縮および冷却によって母液から得た。
【００８５】
（実施例４）
【００８６】
【化３２】

【００８７】
（Ａ．ジメチルＮ−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−ホスホネートの調製）
アセトニトリル（４．０Ｌ）中のピリジン（３１６ｇ、４．０ｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、そして、温度を５℃未満に維持しながら、エチルクロロホルメート（４３４ｇ、４．０ｍｏｌ）を、約１．２５時間かけて添加した。得られた黄色の懸濁液を−５℃〜０℃で、１．５時間撹拌した。次いで、これを−２５℃まで冷却し、そして、温度を−２０ど未満に保ちながら、トリメチルホスフィン（４９６．３ｇ、４．０ｍｏｌ）を１時間かけて添加した。周囲温度で一晩加温した。溶媒を、減圧下、７０℃未満の温度で除去し、そして得られたオイルをジクロロメタン（２．８Ｌ）に溶解し、そして水（２Ｌ）、５％ＨＣｌ（２Ｌ）、２％Ｋ₂ＣＯ₃溶液（１Ｌ）、および最後に、ｐＨが中性になるまで水（２Ｌ）で洗浄した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮して、黄色のオイルを得（６４５ｇ、６２％）、これは、キャピラリーＧＣによると、ジメチルＮ−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−ホスホネートおよびジメチルＮ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−ホスホネートの１：１混合物であった。この物質は、蒸留を試みると分解するため、直接以下の水素化に使用した。
【００８８】
（Ｂ．ジメチルＮ−エトキシカルボニルピペリジン−４−ホスホネートの水素化）
上記の物質を、メタノール（１６００ｍＬ）中、周囲温度、１５ｂａｒのＨ₂で、５％Ｐｄ／Ｃ（８０ｇの５０％加湿）を使用して、水素化した。水素化が完了した後、この溶液を１５ｂａｒのＨ₂下、２０時間撹拌した。水素を排気しパージした後、触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で濃縮して、ジメチルＮ−エトキシカルボニルピペリジン−４−ホスホネートおよびジメチルＮ−エトキシカルボニルピペリジン−２−ホスホネートの１：１混合物を、定量的収率で得た。この混合物を、後側の画分中に濃縮された１，４−異性体の混合物を分留によって分離した（ｂ．ｐ．１３０〜４０℃／１ｍｂａｒ）。このようにして、１１３０ｇの純度９８％のジメチルＮ−エトキシカルボニルピペリジン−４−ホスホネートの混合物を得た。
【００８９】
（実施例５）
【００９０】
【化３３】

【００９１】
ヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液（２４３ｍＬ、０．３８９ｍｏｌ）を、キシレン：ＴＨＦ（２１０：３６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４０．８ｇ、０．４０４ｍｏｌ）に、−２０℃〜−５℃で添加することによって、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を生成した。この範囲で０．７５時間撹拌した後、キシレン中のジメチルホスホネート（１０５ｍＬ中１００ｇ（０．３７７ｍｏｌ）を、−３０〜−２０℃の範囲で、０．５時間かけて添加した。この溶液をこの範囲で１．５時間撹拌し、そしてＴＨＦ中の８−クロロ−三環式ケトン（２５２ｍＬ中８５．０ｇ（０．３４９ｍｏｌ））を、−３０〜−２０℃の範囲で、０．７５時間かけて添加した。これを、０．７５時間かけて−１０℃まで加温し、その後、酢酸（３８ｇ、０．６３３ｍｏｌ）でクエンチした。黄色の溶液を加熱還流し、キシレン（１７０ｍＬ）を添加し、そしてＴＨＦ／ヘキサン（約９１０ｍＬ）を蒸留して除き、溶液の温度を１３４℃にした。これを１．５時間還流し、８０℃まで冷却し、そして水（３４０ｍＬ）を添加した。これをさらに１時間還流し、そして相を分離した（２２％の分解されていないβ−ヒドロキシホスホネート中間体を、ジクロロメタンで抽出することによって、水相から回収した）。キシレン相を水洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣の物質を、アセトニトリルから再結晶して、純粋なロラタジンを２クロップで得た（９４．７ｇ、収率７１％）。
【００９２】
本発明は、上記の特定の実施形態と共に記載されてきたが、それらの多くの代替、改変および変更が、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。

Claims

式

を有する化合物を調製する方法であって、ここで、Ｒ¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、Ｒ¹は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、または−ＣＦ₃から選択される置換基によって必要に応じて置換され、該方法は、以下の工程：
（ａ）式

を有するケトンを、式

を有するカルボアニオンと反応させる工程であって、ここで、Ｒ¹が、上で定義した通りであって、そしてＲ²およびＲ³が、−ＯＲ^Aおよび−Ｒ^Aからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^Aが、アルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または置換シクロアルキルアルキルである、工程；
（ｂ）プロトン化剤を用いて工程（ａ）からの反応混合物を処理する工程；および
（ｃ）工程（ｂ）からの該プロトン化された生成物を熱的に分解して、該式（Ｉ）の化合物を形成する工程、
を包含する、方法。
Ｒ¹がアルキルである、請求項１に記載の方法。
Ｒ¹がエチルである、請求項１に記載の方法。
Ｒ^Aがアルキルである、請求項３に記載の方法。
Ｒ²およびＲ³の両方が−ＯＲ^Aである、請求項４に記載の方法。
Ｒ²およびＲ³の両方が−ＯＣ₂Ｈ₅である、請求項５に記載の方法。
請求項６に記載の方法であって、前記カルボアニオンが、式

を有する化合物を、有機リチウム塩基と反応させることによって形成される、方法。
前記有機リチウム塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、請求項７に記載の方法。
式

を有する化合物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）式

を有するケトンを、式

を有するカルボアニオンと反応させる工程であって、ここで、Ｒ¹が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、Ｒ¹は、ハロ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、または−ＣＦ₃から選択される置換基によって必要に応じて置換され；そしてＲ²およびＲ³は、−ＯＲ^Aおよび−Ｒ^Aからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^Aが、アルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または置換シクロアルキルアルキルである、工程；
（ｂ）プロトン化剤を用いて工程（ａ）からの反応混合物を処理する工程；および
（ｃ）工程（ｂ）からの該プロトン化された生成物を熱的に分解して、式

を有する化合物を形成する工程であって、ここで、Ｒ¹が、上に定義した通りである工程；および
（ｄ）該式（Ｉ）の化合物を該式（ＩＶ）の化合物に変換する工程、
を包含する、方法。
Ｒ¹がアルキルである、請求項９に記載の方法。
Ｒ¹がｔ−ブチルである、請求項１０に記載の方法。
請求項１１に記載の方法であって、ここで、Ｒ^Aが、アルキルであり、そして工程（ｄ）が、酸を用いて前記式（Ｉ）の化合物を処理する工程によって行われる、方法。
Ｒ²およびＲ³の両方が−ＯＣ₂Ｈ₅である、請求項１２に記載の方法。