TWI225056B - Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity - Google Patents

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TWI225056B
TWI225056B TW088122098A TW88122098A TWI225056B TW I225056 B TWI225056 B TW I225056B TW 088122098 A TW088122098 A TW 088122098A TW 88122098 A TW88122098 A TW 88122098A TW I225056 B TWI225056 B TW I225056B
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Description

1225056 A7
登明背景 本發明提供一種用以製備抗組織胺之改良方法及新穎中 間物。特足言之，本發明方法及中間物有效用於製備羅拉 他鍵（揭示於U.S. 4,282,233)及去羰乙氧基羅拉他錠（8-氯-6，11-二氫-1 1 _(4 -亞六氫吡啶基）-5H -苯并[5,6]環庚H，2-b] 外匕咬）（“DCL”），揭示於 u.S.4,659,716。 U.S. 4,659,716揭示製備羅拉他錠及DCL之下述方法：
ch3
SOCU 或叫〇4
ch3
Cl-COOC2H5
羅拉他錠
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1225056 A7 ___B7 五、發明説明（2~~) " 依據此方法，係使三環酮（1)與衍生自4 -氯-N -甲基六氫吡 啶之格林納（Grignard)試劑反應。使衍生自此加成反應之醇 (2)於酸性條件下脫水，製得化合物（3)〇化合物（3)與氯甲酸 乙酯進行汪布勞恩（Von Braun)反應，生成羅拉他錠。DCL 可由羅拉他錠進行去羰烷氧基反應而製得。此方法具有許 多缺點。與該酮（1)進行格林納反應所需之鹵化物4 -氯-n -甲基六氫吡啶僅可由一種5步驟合成反應製得，且該函化物 高於環境溫度之溫度下不安定。酮（1)與氯化N·甲基六氫吡 啶-4-基鎂生成醇（2)之反應，因發生共軛加成（即，加成至 外匕咬環）及還原反應，故非一種高產量反應（約60% ) ^醇（2) 脫水產生化合物（3)為一種不穩定性反應，且化合物（3)會發 生異構化作用。化合物（3)進行汪布勞恩反應生成羅拉他鍵 時’產生有毒氣體副產物氯甲烷。此等問題點將由本發明 消除。 發明大綱 本發明提供一種製備式I化合物之方法：
其中R 1為選自下列之基：烷基、晞基、炔基、芳基、芳燒 基、環烷基及環烷基烷基，R 1可視需要經選自鹵代基、 _ OH、烷基、烷氧基或_CF3t取代基所取代，該方法包括下 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1225056 A7
五、發明説明（3 ) 述步騾： (a)使下式之_
與下式之負碳離子反應 CJ - \n R,\〇 人。 其中，R1之定義如上，R2及R3為獨立地選自-〇R及-R之 基，其中，Ra為烷基、苯基、經取代之苯基、/幕烷基、經 取代之環烷基、環烷基烷基或經取代之環燒基燒基’ (b)以質子化劑處理步驟（a)之反應混合物’形成下式之 /3 -羥基中間物
式中，R1、R2及R3之定義如上；及 (c)使該Θ -羥基中間物熱分解，形成式（I)化合物。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1225056 五 A7 B7 、發明説明（4
本發明進一步提供一種製備式（IV)化合物之方法··
(a)使下式之酮
與下式之負碳離子反應 ^ R2 lR3 Γ^Ί丨
Rl、。人。 其中，R 1為選自下列之基··燒基、晞基、玦基、芳基、芳 虎基、環燒基及環燒基院基’ R1可視需要經選自自代基、 OH、烷基、烷氧基或-CF3之取代基所取代；r2&r3為獨立 地選自-ORA及-RA之基，其中，R A為烷基、苯基、經取代之 苯基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基烷基或經取代之 環烷基烷基： (b)以質子化劑處理步驟（a)之反應混合物，形成了式之 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
IZZDUJO IZZDUJO A7
五、發明説明（5 θ -經基中間物
形成式（I)化合物 式中’ R1、R2及R3之定義如上； (0使該幾基中間物熱分解，
式中’R1之定義如上；及 (d)將式（I)化合物轉化成式（IV)化合物。 於製備化合物（IV)(DCL)之特佳具體例中，前述方法中之 R1係於酸性條件下，輕易地被選擇地去除，且R1較佳為烷 基’更佳為第三丁基。 本發明又提供一種式（II)之新穎中間物
1225056 A7 B7 五、發明説明（6 式中，R1、R2及R3之定義如上。 亦提供一種式（III)之新穎中間物 rs R2
N A O .〇 R3 (m) 鏈 式中，R1、R2及R3之定義如上e 發明之#細說明 本文所用之“烷基，，係指具丨至6個碳原子之直鏈或分支烴 m “烯基”係指具至少一個碳-碳雙鍵的丨至6個碳原 或分支烴鏈。 @ “块基，’係指具至少-個碳·碳三鍵的丨至6個碳原子之 或分支烴鏈。 芳基”係指具至少一個芳族環之 基） 硬環基（如苯基或莕 裝 訂 之基’其中R為燒 芳烷基”係指具式“芳基-R_”之基，其中R為烷基 % 基係指3至6個碳原子之非芳族斧产 環烷基烷基’，係指具式“環烷基_ R· 基 “鹵代基”係指氟、氯、溴或碘基。 Ο Η、燒基、境氧 “經取代之苯基，，係指經選自函代基、· 基或-CF3之取代基所取代的苯基。 -12 -
1225056 A7 B7 五、發明説明（7 “經取代之環烷基”係指經選自画代基、-Ο Η、烷基、烷 氧基或-CF3之取代基所取代的環烷基。 “經取代之環烷基烷基”係指其中該環烷基部分經選自鹵 代基、-Ο Η、烷基、烷氧基或-CF3之取代基所取代的環烷 基烷基。 本方法為一種遠優於製備羅拉他錠及相關化合物之習知 方法的顯著改良法。顯著優點之一為該酮起始劑可經單槽 反應法（即，不需單離冷-羥基中間物）轉化成高產率及高純 度之所需產物（如羅拉他錠）。使用於本方法中之負碳離子 係自式（III)之熱安定性化合物，該化合物比揭示於U.S· 4,659,716之熱不安定性4-氯-^[-甲基六氫吡啶安定許多。 再者，式（III)化合物可由吡啶以兩步驟製得，產率約70〇/〇， 其製法比習知方法中用於製備仁氯甲基六氫吡啶所需 之五步驟製法更為簡單。 R1較佳為烷基，更佳為乙基或第三丁基，最佳為乙基。 R2及R3較佳為烷基，更佳為甲基、乙基、異丙基或第三 丁基，最佳為乙基。 當R1、R2及R3經取代時，取代基之數目較佳為1至3。 本方法步驟⑷所用之負破離子，較佳係藉由含有強驗: 適當質子惰性有#溶劑處理式（111)化合物而製得。較佳逢 為有機鋰鹼。適當鹼之實例包含但不限於二異丙基醯胺4 (“UM”)；正丁基鐘；第三丁基链；第二丁基鐘；及二乙』 酿胺赶。LDA為最佳1於產生該負碳離子及進行步 之適宜質子惰性有機溶劑的實例包含但不限於：苯；」 裝 訂
-13 - 1225056 A7 B7 五、發明説明 苯；四氫呋喃（“ THF”）；乙醚；乙二醇二甲基醚；第三丁 基甲基瞇；二乙二醇二甲基醚；甲苯；及彼等之混合物。 較佳’使用於步驟（a)之溶劑為醚類，更佳為THF。於特佳 具體例中，步驟（a)係在醚類溶劑與具有較高沸點之非醚類 溶劑之混合物中進行。步驟（a)較佳係在_150。(：至+ 1〇。(：，更 佳- 80°C至-l〇°C，最佳-40°C至-20°C的溫度下進行。較佳，式 (III)化合物及由其產生之負碳離子之用量範圍，係相對於 酮之1至3當量，更佳1至1.5當量，最佳ΐ·〇5至1.1當量。 装 本方法步騾（b)係藉由將質子化劑添加至步驟（a)之反應混 合物而進行。不受理論之約束，一般認為，步驟（a)中該負 碳離子與三環酮反應，生成不安定之下式醇鹽中間物：
訂
Μ =驗金屬原子， 如：鋰 添加該質子化劑，使此不安定醇鹽轉化成/3 -羥基中間物。 較佳，質子化劑之用量範圍，係相對於酮之1至3當量，更 佳1至1.5當量，最佳1.05至1.1當量。質子化劑較佳為水或 -14 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1225056 A7 _________B7 五、發明説明（9 ) 酸。當質子化劑為酸時，本方法不需單離該冷-羥基中間物 即可進行《使用作為質子化劑之適宜酸包含但不限於溶於 醇之無機酸（如無水硫酸甲醇溶液、鹽酸甲醇溶液）、磺 酸及C 1至C 6垸幾酸。較佳該酸為無水物。特佳為乙酸。 反應一旦以酸（較佳為無水酸）停止後，來自步驟（a)之溶劑 (較佳為低沸點醚溶劑）可藉由添加較高沸點之溶劑，接著 將該混合物加熱至比該低沸點溶劑之沸點高的溫度而去 除該熱分解步驟（C)可藉由使此混合物較佳於1 1〇。至160 c，更佳於11〇。至14〇。(：，最佳於13〇。至14(rc之溫度回流而 進行’製得化合物（I)。該較高沸點之溶劑較佳具有11〇。至 160°C，更佳iiys14(rc ,最佳13〇。至14〇。〇之沸點。適宜之 較高沸點之溶劑包含但不限於二甲苯、氯苯、烷類及醇 類。化合物（I)較佳係藉由蒸餾去除該較高沸點之溶劑、將 殘留物落解於乙腈、蒸餾至乾、自乙腈中再結晶而回收。 此再結晶步驟有效地去除所觀察到的微量之該起始劑三環 嗣及用於產生負碳離子之磷酸酯或膦氧化物污染物。 若使用水作為質子化劑，較佳單離該極溶於水之石-羥基 中間物。因此，當加水至步驟0)之反應混合物時，可 得之有機相及水相分離，並自該水相回收該石-羥基中間 物。回收較佳係藉由在可溶解石·羥基中間物之有機溶劑 (如THF)存在下以無機鹽（如碳酸鉀）處理該水溶液而進行。 該/5-羥基中間物可藉再結晶而純化。接著，可藉由使^經 純化之/3 -羥基中間物於高沸點溶劑中之懸浮液回流，^ = 行步驟（c)。然後可由蒸餾去除溶劑、以及自適當溶劑（如乙 -15-
1225056 A7 B7 五、發明説明（) 腈）中再結晶，回收化合物（I)。 當DCL為所需產物時，可藉由進行前述步騾獲得化合物 (I)，及以習知方法，將式（I)化合物轉化成DCL。例如式（I) 化合物可藉由以強鹼如KOH或NaOH，或酸如三氟乙酸、硫 酸水溶液、或對甲苯磺酸處理，而轉化成DCL。當DCL為所 需產物時，R 1較佳選擇易於酸條件下去除者，較佳為烷 基，更佳為第三丁基。 式（III)化合物之製法示於下述反應式： 0 C1-COOR1. v： 2. R4〇一P( R2
I C〇〇R1 +
(6a) R3 _n/^p(〇)R2R3 I COOR1 (2) (6)
+ (III)
如上所示，外(：啶先經由含於適當溶劑（較佳為乙腈）中之 -16-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 五、發明説明（11 ) 氯甲酸醋Cl-COORi (式中，Rl之定義如上）處理再經由化 σ物^_(式中，R2&R3之定義如上，r4為烷基，較佳為甲基 或乙基，特佳為乙基）處理。此—系列處理產生化合物i及 少量化合物L接著使用適當金屬觸媒（較佳為飽）使化^物 i及2_進仃催化氫化反應’製得式（ΙΠ)所需化合物及少量化 種式(ΙΠ)化合物之以異構物可藉由蒸館去除 八有較低沸點之化合物I，使化合物（ιιι)純化。若 (III)化合物具有對催化氫化反應敏感之Rl基則可藉由以 ^或㈣其中RU乙基之式（m)化.合物進行切乙^基反 〜’再使所得化合物與具有所需之R丨基
COOR1反應，製得式（ΙΠ)化合物。 U 落於化合物仏料内之化合物為可由商業行為講得之 合物，或為可依習知方法製得之已知化合物，若化人物 之取代基並非完全相同’則此化合物之製法為使 或PBr3與1莫耳乙醇或甲醇反應，使甲氧基或乙氧a取3 個函素基，接著使所得化合物⑴莫耳醇或格心 ： 應’而以所需之RW基取代二個剩餘之画素基。用於 方法中之三環嗣可依技藝中已知之方法，例如以揭示於u 4,659,716 ^U.S. 1,447^ ^ 1996^ 1〇 ^ 1〇 g _ ' 報之WO%/3!478號案之方法製備β 、 么 述反應式製備： 孩二％嗣可依下
CC νη2
$巴免媒 CO
0 1〇 ΙΝΠ ό -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1225056 A7 B7 五、發明説明（12
CH3I
格林納試劑
〇 α
訂
如上式所示，吡啶化合物t與苯胺於鈀觸媒如Pd(〇Ac)2* PdCl2、一氧化碳、鹼如1，8-二偶氮雙環-[5·4·0]十一碳-7-烯 (“ DBU”）或二異丙基乙胺、及選自乙二醇二基甲醚、2 -甲 氧基乙基醚及三乙二醇二甲基醚所成之醚存在下反應，形 成酿胺化合物10。該形成酿胺化合物1〇之反應較佳係在約 4 5 °C至90 °C的溫度及約40至100 psi的壓力下，於適當溶劑 •18- 本紙張尺度適财®國家標準(CNS) A4規格(2l〇x 297公爱) 1225056
如甲苯或氯苯中進扞。# η、&人 ^ τ 酿胺化合物1 〇與經硪取代之化合物 JLL於強鹼如二異丙其絲η> 一 泰酿胺鋰存在下，於適當溶劑如THF中 反應，形成化合物1 9 /1入， 形成甲基化之化合G :，與_及驗如祕反應， 化2-曱氧基苯基J二合物辽藉由與格林納試劑如溪 夂應而裱化，形成所需之酮。 再者，孩三環酉同可依下述反應
強鹼
x = H<qx i〇a
>0 HN 15
裝 訂 p:o5/cf3so3h 或 PCI 5*"/ AIC13
線 或 POCU /ZnCl2
X -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐)
1225056 A7 B7 五、發明説明（14 )
如上式所示，醯胺化合物l〇a輿化合物14於強驗如二異丙基 醯胺鋰存在下，於適當溶劑如THF中反應，形成化合物 15 〇化合物1 5經脫水劑及強酸如P205/CF3S03H或是脫水劑 及強路易氏酸如PC15/A1C13或POCl3/ZnCl2處理而環化，並使 反應產物ϋ水解，形成所需之三環酮。 醯胺化合物10a之製法如下：
01, 有機驗，如，Et3N ί^Υ ； ^ 趙基氯^如特戊酿氯 0H 氣甲酸§5，如.EtOC(C〇Cl NH:R5 R5=苯基或對-氯苯基 如上所示，使3 -甲基外1:考淋酸與有機驗如三乙胺反應，接 著與醯基氯如特戊醯氯或氯甲酸酯如C2H50C(0)C1，於適當 溶劑如二氯甲烷中，在約-30°C至0°C之溫度下反應，製得混 合酐。將於約-30°C至0°C之溫度下，不含溶劑或以含於適當 溶劑中呈溶液狀的NH2R5加至混合物中，形成醯胺化合物 10a 〇 下述實例係用以說明本發明，但不應以此等實例限制本 發明範疇。落於本發明範疇中之其他試劑及類似方法，對 於熟習技藝之人士而言將變得顯而易見。
製法A -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
1225056 A7
在含有3 -甲基吡考啉酸（4〇〇克；2·92莫耳）之二氯曱燒 (“DCM”)（1600毫升）懸浮液中添加三乙胺（4〇64毫升；292 莫耳）。使此溶液冷卻至_2〇1，將氯甲酸乙酯（278·8毫升； 2·92莫耳）滴加至其中，同時使反應溫度維持於·1()至·2〇^ 之間。反應混合物於此溫度下繼續攪摔2小時。接著再次滴 加含有4-氯苯胺㈠”二克；2·92莫耳）之二氯甲烷（15〇毫升） 溶液中’同時將内部溫度維持於-1()至·2〇^之間。於此溫度 下繼續攪拌2小時，再將反應加溫至室溫。加水（4〇〇毫升） 使反應停止。使相分離並以水（400毫升）洗滌有機層。於真 空下去除溶劑，使反應混合物濃縮至約800亳升。添加異丙 醇（400毫升）’於減壓下去除i倍體積之溶劑。添加異丙醇 (400毫升）’再於減壓下去除溶劑，濃縮至8〇〇毫升。加入 異丙醇（1200毫升），將混合物加熱至7〇至8〇它之間。混合 物冷卻至60 C並使之長晶。該混合物於此溫度維持3〇分 鐘’再冷卻至0至-5 °C之間，並於此溫度維持1小時。過滤 取出產物，於汞上以冰冷的異丙醇洗滌。產物於6〇真空 釜中乾燥，製得655.8克醯胺2 (91%)。
製法B -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1225056 發明説明
在含有醯胺2 (150克；0.61莫耳）之-25°C THF (750毫升） '合液中添加含有2·5Μ 丁基鋰之己烷（486毫升；1.22莫耳）溶 液’同時將内部溫度維持於-2〇至_3〇。〇之間。混合物於-25 C授拌1小時，接著費時55分鐘滴加3 -氯苯甲基氯，再次將 内部溫度維持於-20至-3(TC之間。反應混合物於_25°C授摔1 】時，然後將之加溫至室溫。加水（3 〇〇毫升），所得混合物 授拌30分鐘。使相分離，續以乙酸乙酯（150毫升）萃取水 相。合併之有機層於真空下蒸發至乾，殘留物自異丙醇 (900毫升）結晶，製得205·5克醯胺3 (91%)。 製法C
3.
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
1225056 A7 B7 五、發明説明（17 )
4_ 在含有五氯化磷（95%，26.6克；0.121莫耳）之5 t二氯甲 烷（60毫升）溶液中，費時2〇分鐘滴加含有Ν·(4-氯苯基）·3_ [2-(3-氯苯基）乙基]_2-ρ比淀羧胺（3〇克；〇·〇8ΐ莫耳）之氯 甲垸（60耄升）溶液。所得混合物於5至1 〇艺攪摔丨小時，再 費時3 0分鐘加溫至室溫。費時45分鐘，將氯化鋁㈠夂丨克； 0.323莫耳）分4次加入，同時將反應溫度維持在3(rc以下。 混合物攪拌1小時後傾倒於冰上（3〇〇克）。蒸餾，自混合物 去除二氯甲烷，接著加熱使剩餘之水溶液於8 0 °C維持！小 時。加檸檬酸三鈉鹽二水合物（7〇克；〇·24莫耳），再以氫 氧化鈉水溶液（10Μ，140毫升）調至ρΗ 7。依序添加甲= (150毫升）及含有順丁埽二酸酐（12 〇克；〇122莫耳）之甲苯 (50毫升）溶液。攪摔所得混合物3〇分鐘，以氫氧化鈉水溶 液（10Μ，60毫升）將水相之？11調至12。混合物加熱至π °C，使相分離。水相續以甲苯（2 χ 9〇亳升）萃取，合併之有 機層以水洗務（90毫升）。HPLC分析顯示酮產物之溶液產率 為95%。產物混合物自甲苯/己烷再結晶，製得所需之三产 酮（13.96克，71%)，為灰白色固體。 一衣 實例1 裝 訂
k -23·
1225056 A7 B7 五、發明説明（18 ) 0 I. α-(：(ο)〇(：:Η5 〇、、/。。2^5 p、〇c2h5 2. P(0)(0C2H5h
C(0)0C2H5 1 α P(0)(0C2H5)2 C(0)0C2H5 異構物
〇、woc2h5 p'oc2h5
N** C(0)0C2H5
y、p(〇)(oc2h5)2 0(0)0〇2Η5 1，2·齐構物 5a A . N -乙氣羰基-1,4-二氫吡啶-4 -磷酸二乙酯: 將含吡啶（16.1升，0.2仟莫耳）於乙腈（160升）之溶液冷卻 至-10°C。以使溫度不超過0°C之速度添加氯甲酸乙酯（19.1 升，0·2仟莫耳）。此懸浮液續於-ίο至〇 °c攪拌2小時，以確 保完成N-醯基化作用。使所得物冷卻至-3〇°c，以使溫度不 超過-20 C (於-30至-20 °C之範圍）之速度添加亞鱗酸三乙酯 (34.3升，0.2仟莫耳）。此溶液於此溫度範圍攪拌2小時，再 費時數小時（或隔夜）加溫至環境溫度。使乙腈於c_He (sihi) 真芝下汽提，汽提溫度不超過8〇 ec，再使殘留液體冷卻至 30C ^依序添加二氯甲烷（14〇升）及水（6〇升）與濃鹽酸（1〇 升）之混合物《混合物於環境溫度中攪摔丨小時，將下層之 -24- 1225056
有機相泵至分液容器，並以水（100毫升）洗滌。待泵回原容 器（已經水洗）後’以1 %碳酸鉀溶液洗滌，最後以水洗至呈 中性。再使二氯甲烷汽提至剩下含有約5%丨，孓異構物及微 量磷酸三乙酯（對應亞磷酸酯之氧化作用）之粗（純度約92%) N-乙氧羰基-1，4-二氫吡啶-4·磷酸二乙酯。產物為約48 4公 斤之淡黃色液體，因其對空氣些微不安定，將之貯存於氮 氣中。 B · N -乙乳複基六氟π比咬-4 -鱗酸-乙酿 將上述粗磷酸酯（24公斤）溶於甲醇（64升），再餵入氫化 反應器中。接著將觸媒（5%Pd/C漿液，3.46公斤）餵入$醇 (14升）中，並以7.5升之溶劑洗滌。混合物於1〇巴/25。〇氫 化，直至吸收完全（約10小時），其後排除氫氣，並以氮氣 吹掃。該觸媒經過濾及以曱醇（2 5升）洗滌。接著汽提甲 醇，剩下含有約5% i，2-異構物之定量產率之N_乙氧羰基二 氫林4-磷酸二乙刚。該物質以高度真空蒸館，；點 185-9〇C/1.5^巴。該1,2-異構物於蒸餘時先被濃縮出。 實例2
裝 訂
k -25-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1225056 A7 B7
羅拉他鍵 羅拉他錠：玉單離占-輕基鱗酸酯中問物： 將含於己fe之正丁基魏溶液（1 ，3 1 8毫升；相當於 0.509莫耳）加至-70°C含有二異丙基胺（53」克，〇 526莫耳） 之二甲苯：THF (265:525毫升）溶液中。所得溶液先於·7〇 至-60°C攪捽1小時，然後加入依實例i之方法製得之含有 N-乙氧羰基六氫吡啶-4-磷酸二乙酯（15〇克，〇 489莫耳； 純度96%，餘量為l，2-異構物）之二甲苯（15〇毫升）之溶液 中。此懸浮液於·70至-60°C授拌〇·5小時，再費時約1小時將 之加溫至-20C。費時約0·5小時加入含有上文所示8-氯酮 (111.3克’ 0.457莫耳）之一曱苯：THF (120毫升：240毫升） 溶液中’同時使反應溫度保持於-1 〇 °C以下。獲得墨綠色溶 液。再使之於-20至-10C授摔1小時。加乙酸（36克，〇·6莫 耳）終止反應。此溶液進行TLC分析[二氯甲燒：甲苯：甲 醇：33%氨水= 100 : 40 : 20 : 1]，顯現該冷-羥基磷酸酯以 及少量未反應之酮。（Rf約0.2)。 加入更多二甲苯（450毫升），蒸餾去除溶劑，直至溶液溫 度達135至140 C ^接著再回流1小時，樣品經TLC分析，直 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
1225056 A7 B7_— ―一 五、發明説明（21 ) 至無/5 -羥基磷酸酯殘留為止。溶液冷卻至6 〇 °C後，添加水 ( 500毫升）。使相分離，有機層溶液以5%甲酸（2 X 200毫升） 及水洗滌，直至呈中性。羅拉他錠之溶液產率（以GC-HP-5 毛細管柱，於80°C/3分鐘昇溫至265 °C之條件測量）約90% (剩餘約3至5 °/。酮，以及對應於該酮之微量醇，亦測到部分 磷酸酯）。蒸餾去除二甲苯，殘留物溶於乙腈（500毫升）， 再蒸餾至乾。由於二甲苯會助使羅拉他錠溶解，重複此步 驟一次，以去除所有的二甲苯。粗產物（204.6克）最後自乙 腈（460毫升）再結晶，並於6 0°C真空中乾燥。純羅拉他錠之 產量為130·3克（74.5%)(以TLC表純度，及以毛細管GC表純 度至99.99%)。藉由濃縮及冷凝可自母液獲得更多量之純羅 拉他錠（3.6克，2.0%)。總產量為133.9克（76.5%)。 實例3 羅拉他錠：單離沒-蕤基瑞酸酯中間物： 此反應係以與實例2完全相同之步驟，且依該三環8 -氯酮 為150克（0.619莫耳）之比例用量進行。但其中用乙酸終止反 應之步驟改以水（800毫升）處理。使相分離，水相於真空下 加熱至約45 °C，以去除THF。/3-羥基磷酸酯之溶液以甲苯 (2 X 200毫升）洗滌。然後依序添加THF ( 1升）及碳酸鉀（200 克）。分離含有THF層之產物，減壓下蒸餾去除溶劑，製得 330克膠質固體，再將該固體溶於甲醇（700毫升）。該溶液 攪拌隔夜，並冷卻至約-30°C。過濾得到187.7克（56%)白色 之冷·羥基磷酸酯。必要時可自甲醇母液獲得更多物質（約 5 0克’ 1 5%)。總單離產率約7〇%。此物質含有約4 _ 7 〇/。緊密 •27- 本紙張尺度適用巾® S家樣竿(CNS> A4規格《21GX 297公釐) --- 1225056 A7 B7 五、發明説明（22 ) 結合的水。 汐-羥基磷酸酯之熱解: 使含有依上述步騾單離之冷-羥基磷酸酯（79克，147莫耳） 的二甲苯（320毫升）懸浮液於鄧-史塔克（Dean-Stark)裝置中 回流，並收集到3毫升水。使此混合物繼續回流2小時，以 有效完成熱分解。此溶液冷卻至6 0 °C，以200毫升水處理， 並使相分離（水相之p Η約5 ) ^有機相以溫水洗滌數次，再 於減壓下去除二甲苯。殘留物溶於乙腈（200毫升），汽提至 乾。重複此步驟，殘留於之油最後自乙腈（270毫升）再結 晶，於60°C真空下烘乾。純羅拉他錠之產量為43.44克（80% 來自無水/3 -羥基磷酸酯）。藉由濃縮及冷凝自母液獲得二 次產物（3.5克，6.4%)。 實例4
Q 1. C!*CfO)OC:H5 2. P(〇K〇CH'h 0、、/〇<：Η3 proCH2 ύ -
P(〇)(〇ch3)2 C(0)0C2H5 1，2-異構物 C(0)0C2H5
C(0)0C2H5 C(0)0C2H5 1，2-異構物 A. N -乙氣羰基-1,4 -二氤吡啶-4 -磷酸二甲酯之盤備 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1225056 A7 ______B7_ 五、發明説明（23 ) 使含有吡啶（3 16克，4.0莫耳）之乙腈（4.0升）溶液冷卻至〇 °C，費時1.25小時添加氯甲酸乙酯（434克，4.0莫耳），同時 使溫度保持於低於5 °C。所得之黃色懸浮液於-5 °C至〇 t攪 摔1.5小時。接著冷卻至-25°C，費時1小時添加亞磷酸三f 酯（496.3克，4·0莫耳），使溫度保持於低於-20°C。加溫至環 境溫度到隔夜。於小於7 0 °C之溫度及減壓下去除溶劑，所 得油溶於二氯甲烷（2.8升），以水（2升）、5% HC1 (2升）、 2% K2C03溶液（1升）、及最後以水（2升）洗滌，直至pH呈中 性。溶液接著於減壓下濃縮成黃色油（645克，62%)，藉毛 細管GC分析為N -乙氧羰基-1，4-二氫吡啶-4-磷酸二甲酯及 N -乙氧羰基· 1，2-二氫吡啶-2 -磷酸二甲酯之1 : 1混合物。 由於蒸餾會導致分解，將此物質直接用於下述之氫化反 應。 B · N -乙氫羰某六氫吡啶-4 -碰鹼二甲酯之氮化反應 使上述物質於甲醇（1600毫升）中，使用5% Pd/C (80克， 50%水潤濕型）及於環境溫度、1 5巴氫氣下進行氫化反應。 待氫化反應完成後，使該溶液於15巴氫氣中攪捽20小時。 抽空清除氫氣後，過濾出觸媒，減壓下濃縮溶劑，得到定 量產率之N -乙氧羰基六氫吡啶-4-磷酸二甲酯及N -乙氧羰 基六氫吡啶-2 -磷酸二甲酯之1 : 1混合物。以分餾法分離此 混合物，末端之餾份濃縮得該1,4-異構物（沸點130-140°C/1 毫巴）。於是獲得130克’純度98%之N -乙氧羰基六氫吡啶· 4 -磷酸二甲酯。 ... 實例5 k •29- 本紙張尺度適用中8 »轉準(CNS) A4規格(21GX 297公釐) 1225056
裝 訂
線 藉由在-20。至-5°C之溫度下將含於己烷之243毫升i 6M正 丁基鋰（0.3 89莫耳）溶液添加至含有二異丙基胺（4〇8克， 〇.404莫耳）的二甲苯：THF (210:360毫升）中，製得二異丙 基酿胺鐘（LDA)。於此溫度範圍攪拌0.75小時後，在-30至 -20 C之度範圍中，費時〇 5小時，添加含有磷酸二甲酯之 二甲苯[100克（0.377莫耳）溶於105毫升]。使該溶液於此溫 度範圍攪拌1.5小時，再於-30至-201之溫度範圍中，费時 〇·75小時，添加含8·氣·三環酮[85〇克（〇 349莫耳）]之thF (255毫升）溶液。費時〇 75小時使溫度上昇至後，以乙 酸（3 8克’ 0.633莫耳）終止反應。使該黃色溶液加熱回流， 添加二甲苯（170毫升），蒸餾去除THF/己烷（約910毫升）直 至溶液溫度為134X：。回流1.5小時後，冷卻至8 0 °C，添加 -30- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1225056
五、發明説明（25 ) 水（340毫升）。再回流1小時，使相分離（藉由以二氯甲烷萃 取，自水相回收22%未分解之冷-羥基磷酸酯中間物）^該二 甲苯相以水洗滌，於減壓下去除溶劑。殘留物自乙腈再結 晶，分二次收集獲得94.7克（產率71%)純羅拉他錠。 雖然本發明已由上述詳細具體例作說明，但其多種選 擇、改良及變化，對於熟習技藝之人士而言，將變得顯而 易見。此等選擇、改良及變化，皆應落於本發明精神與範 疇。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1225056
諝幸利1範圍 1· 一種製備式（I)化合物之方法··
其中R 1係選自下列所組成之群：烷基、烯基、块基、芳 基、芳烷基、環烷基及環烷基烷基，R 1可視需要經選自 鹵代基、-OH、烷基、烷氧基或-CF3所組成之群之取代 基取代，該方法包括下述步驟： (a)以下式之酮
R2 與下式之負碳離子反應 Ύ、 R3 R丨 、ΙνΓ I 、0、。 其中，R1之定義如上，R2及R3為獨立地選自-〇RA及-汉八之 基，其中，RA為烷基、苯基、經取代之苯基、環烷基、 經取代之環烷基、環烷基烷基或經取代之環坑基烷基； -32- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210 X 297公糞） 1225056 A8 B8 C8 -----D8 __ 六、申請專利範圍 (b) 以水或酸作為質子化劑處理步驟（a)之反應混合物， 及 (c) 熱分解步驟（b )之質子化產物，以形成式（丨）化合 物； 其中燒基、烯基及块基均具有1至6個碳原子，環烷基 具有3至6個碳原子且芳基為苯基或-基。 2·如申請專利範圍第i項之方法，其中r !為烷基。 3.如申請專利範圍第1項之方法，其中尺4乙基。 4·如申請專利範圍第3項之方法，其中尺a為烷基。 5·如申請專利範圍第4項之方法，其中r 2及R 3皆為。 6·如申請專利範圍第5項之方法，其中r 2及r 3皆為 . 〇C2H5。 7·如申請專利範圍第6項之方法，其中該負碳離子係由使 具下式之化合物 0 0C2H5 ^oc2h5 c:h5o u 與有機鋰鹼反應而形成。 8·如申請專利範圍第7項之方法，其中該有機鋰鹼為二異 丙基酿胺經。 9. 一種製備式（IV)化合物之方法： -33- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4规格(210X297公») 1225056 ABCD 申請專利範圍
〇V) 該方法包括下述步驟： (a)以下式之酮
R2 與下式之負碳離子反應 R1 其中，R 1係選自下列所組成之群：烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烷基、環烷基及環烷基烷基，R1可視需要經選 自鹵代基、-OH、烷基、烷氧基或-CF3之取代基所取 代；R2及R3為獨立地選自-ORA&-RA之基，其中，RA為烷 基、苯基、經取代之苯基、環烷基、經取代之環烷基、 環烷基烷基或經取代之環烷基烷基； (b) 以水或酸作為質子化劑處理步驟（a)之反應混合物’ (c) 熱分解步驟（b)之質子化產物，以形成式（1)化合物 -34 本纸張尺度適用中困理家樣準(CNS) A4规格(210X 297公爱) 1225056
式中，R1之定義如上；及 (d)將式⑴化合物轉化為式（IV)化合物； 其中烷基、烯基及炔基均具有i至6個碳原子，環烷^ 具有3至6個碳原子且芳基為苯基或茶基。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中Rl為烷基。 U·如申請專利範圍第10項之方法，其中Rl為第三丁基。 12.如申請專利範圍第丨丨項之方法，其中rA為烷基，且步肩 (d)係以酸處理式（！）化合物而進行。 13·如申請專利範圍第12項之方法，其中汉2及尺3皆為 〇C2H5。 14.—種式（ΙΠ)化合物
- (III) 其中，R 1為選自下列所組成之群：烷基、缔基、決j 芳基、芳燒基、環坑基及環坑基燒基，R 1可視需要海 自鹵代基、-ΟΗ、烷基、烷氧基或-CF3之取代基序 代；R2及R3為獨立地選自-ORa&-Ra之基，其中， -35- 本紙張尺度遴用中國國家搮準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1225056 A B c D
六、申請專利範園 基、苯基、經取代之苯基、環烷基、經取代之環燒基、 環烷基蜣基或經取代之環烷基烷基； 其中烷基、缔基及炔基均具有1至6個碳原子，環烷基具 有3至6個碳原子且芳基為苯基或莕基； 其限制條件為當R2及R3之一為乙氧基且另一者為甲基 或乙氧基時，R1不為乙基。 15·如申請專利範圍第14項之化合物，其中為烷基及r a為 烷基。 -36· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
装 線
❿
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