PT946493E - Processo de preparacao de um derivado naftalenamina - Google Patents
Processo de preparacao de um derivado naftalenamina Download PDFInfo
- Publication number
- PT946493E PT946493E PT97951338T PT97951338T PT946493E PT 946493 E PT946493 E PT 946493E PT 97951338 T PT97951338 T PT 97951338T PT 97951338 T PT97951338 T PT 97951338T PT 946493 E PT946493 E PT 946493E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- methyl
- dichlorophenyl
- acid addition
- formula
- cis
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-TYJDENFWSA-N (1s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C([C@@H](C1=CC=CC=C11)NC)CC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-TYJDENFWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 7
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 5
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical class C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical class C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C12=CC=CC=C2C(NC)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFQGGGGFNSJKA-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(NC)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
- C07C209/40—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of hydroxylamino or oxyimino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO NAFTALENAMINA" A presente invenção refere-se a um processo novo para preparar um derivado nafíalenamina, o composto de fórmula (I) (designação química: cis-(l S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina), daqui em diante designado por “sertralina”, e seus sais de adição ácidos.
Também é revelado um intermediário novo utilizado neste processo, o composto de fórmula (II). É conhecido que o cloreto de sertralina é uma substância farmaceuticamente activa de valor; a composição farmacêutica que contém este composto é aplicável no tratamento da depressão e outras disfunções relacionadas com dependência e ansiedade (ver Patente U.S. N° 4 536 518 e N° 5 248 699). 2
/ A preparação da sertralina é comunicada na Patente U.S. N° 4 536 518 supramencionada (ou na patente húngara equivalente N° 182 224). O essencial do processo aqui descrito é que a 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l-(2H)-naftaleno-l-ona, que pode ser preparada por um esquema reaccional complicado de vários passos, é condensada com metilamina para produzir a base de Schiff na presença de tetracloreto de titânio como catalisador. A base de Schiff é hidrogenada na presença de paládio em carbono como catalisador, obtendo-se uma mistura dos isómeros cis/trans do cloreto de N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina, onde a razão cis/trans é cerca de 70:30. A mistura de isómeros cis/trans é dissolvida numa quantidade de metanol quente de 40 vezes, com base na tetralona de partida; o isómero cis pode ser obtido na forma cristalina após adição de uma quantidade de éter dietílico de 30 vezes. O rendimento primário é 48%, podendo ser aumentado para 68% por manipulação do líquido-mãe, obtendo uma segunda colheita do composto do título.
As desvantagens do processo descrito são obviamente claras da descrição acima, nomeadamente, o derivado di-hidronaftalenona apropriado só pode ser preparado em vários passos com dificuldades. Além disso, a hidrogenação do derivado base de Schiff deste composto tem como resultado uma mistura de isómeros cis/trans. O isómero cis desejado desta mistura só pode ser obtido em grande diluição e utilizando uma quantidade muito excessiva de solventes. A concretização deste processo em larga escala é muito desvantajosa, mesmo sem mencionar o tempo, mão-de-obra e excesso de energia gastos pela grande circulação de solvente e pela manipulação do denominado líquido-mãe de segunda geração.
Assim, o objectivo da presente invenção é fornecer um processo que não evidencie as desvantagens acima, mas que, ao mesmo tempo, produza sertralina ou os seu sais de adição ácidos de maneira mais simples e com um rendimento melhor.
Durante as nossas experiências descobrimos que, fazendo reagir o derivado 3,4-di-hidronaftalenona apropriadamente substituído - que podia ser preparado de forma simples - com o composto comercialmente disponível N-metil-hidroxilamina, se formava um derivado N-óxido até agora não comunicado na literatura; este, após \ isolamento, podia fornecer directamente o composto cis desejado por hidrogenação catalítica, facilmente separado e convertido em sertralina.
Esta constatação é surpreendente, porque os derivados N-óxido semelhantes a esse composto de fórmula (II) são instáveis e não se esperava que se pudesse obter exactamente o esterioisómero desejado pela hidrogenação.
De acordo com o que foi dito acima, a invenção refere-se a um processo para preparar cis-(l S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-l ,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina de fórmula (I) e seus sais de adição ácidos da seguinte forma: N-metil-[4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-eno]-amina-N-óxido de fórmula (II) é hidrogenado num solvente inerte na presença de um catalisador; depois, a mistura resultante é tratada com com solução alcanólica de um ácido mineral; o sal de adição ácido cis-racémico resultante é convertido na base cis livre por técnicas comuns, bem conhecidas dos experimentados na técnica, e é separado; então, no caso desejado, a base cis-(+) de fórmula (I) é convertida no sal de adição ácido.
De acordo com uma versão preferida do processo revelado na invenção, é utilizado metanol como solvente inerte e é utilizado Níquel-Raney como catalisador na hidrogenação.
De acordo com o processo revelado na invenção, é utilizado ácido clorídrico em metanol ou etanol como solução alcanólica de ácido mineral. A separação do composto racémico pode ser realizada com um ácido opticamente activo, por técnicas comuns bem conhecidas dos experimentados na técnica. A invenção também se refere ao N-metil-[4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-eno]-amina-N-óxido, que é um composto novo até agora não comunicado.
I 4 ί Ο N-óxido de fórmula (II) pode ser preparado a partir de 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-1-naftalenona e N-metil-hidroxilamina comercialmente disponível, por aquecimento sob refluxo num solvente inerte, preferivelmente em etanol, com um rendimento de 70-90%. O material de partida 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l-naftalenona pode ser preparado por reacção de 1-naftol e 1,2-diclorobenzeno, que produz o composto dc partida na presença de cloreto de alumínio como catalisador, com um rendimento de 80%. A reacção do naftol acima é previamente referida por Rupinskaya e seus colaboradores, no seu artigo conjunto (Zh. Org. Khim. 18(4) 870-8 (1982)). A principal vantagem do processo da nossa invenção é o facto de o N-óxido novo de fórmula (II) dar origem ao composto de fórmula (I) com um rendimento muito mais elevado do que o método da base de Schiff anterior. A estabilidade superior do N-óxido relativamente à base de Schiff toma possível o isolamento; este, se necessário, pode ser aplicado como passo de purificação.
Finalmente e em termos de segurança, é importante que seja utilizada a inofensiva N-metil-hidroxilamina em vez da nociva metilamina. O processo revelado na nossa invenção é apresentado pelos exemplos seguintes. EXEMPLO 1
Cloreto de cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina 11,2 g (35 mmol) de N-metil-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidronaflaleno-l-eno]-amina-N-óxido foram suspensos em 200 ml de metanol e hidrogenados na presença de 3-4 g de catalisador Níquel-Raney lavado até pH neutro e anidro à pressão atmosférica e 25°C. Depois de cessar a captura de hidrogénio teoricamente necessária (5-6 h), o catalisador foi filtrado e o metanol foi evaporado. Dissolveu-se o resíduo em 60 ml de etanol e adicionou-se gota-a-gota, à solução agitada, 5,1 ml de ácido clorídrico 6,8 N em etanol. 5
/ i. O composto do título começa imediatamente a cristalisar. A suspensão foi ágitada durante 3 horas a 0°C, depois foi filtrada e lavada com 30 ml de etanol a 10°C.
Produto: 11,5 g (81%) do composto do título. TLC: Kieselgel-60, acetato de etilo/metanol/hidróxido de amónio concentrado 10 : 0,5 : 0,25, Rf: 0,54. P.F.: 290-291°C. EXEMPLO 2
De forma semelhante à descrita no Exemplo 1, preparou-se o mesmo composto por hidrogenação utilizando uma quantidade de etanol de 20 vezes, com base no N-óxido de fórmula (II), como solvente na presença de paládio em carbono 10% como catalisador. O produto obtido revelou-se idêntico, em todos os aspectos, ao produto do Exemplo 1.
PREPARAÇÃO DOS MATERIAIS DE PARTIDA (a) Preparação de 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftaleno-l-ona
Adicionaram-se 50 g (0,375 mol) de cloreto de alumínio anidro a uma solução agitada de 21,62 g (0,15 mol) de 1-naftol em 182 g (140 ml) de 1,2-diclorobenzeno. A mistura reaccional foi aquecida até 100°C e foi agitada a esta temperatura durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi derramada em 240 g de gelo e 70 ml de ácido clorídrico concentrado; depois adicionaram-se 200 ml de cloreto de metileno. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 200 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 200 ml de água, agitadas com 20 g de celite e 10 g de carbono activado, filtradas e os solventes foram evaporados in vacuum. Adicionaram-se 44 ml de metanol ao resíduo oleoso (45-50 g). O produto cristalizou, a suspensão foi agitada durante 5 horas a 0°C, depois foi filtrada e lavada duas vezes com 50 ml de metanol a -10°C.
Produto: 34,9 g (80%) do composto do título. TLC: Kieselgel-60, n-hexano/etanol 10 : 1, Rf: 0,29. P.F.: 99-101°C. (b) Preparação de N-metil-[4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-eno]-amina-N-óxido [composto de fórmula (II)) 6 y í 46,08 g (0,158 mol) de 4-(3,4-diclorofeml)-3,4-di-hidronaftaleno-l-ona, 26,45 | (0,317 mol) de cloreto de N-metil-hidroxilaxnina e 25,98 g (0,317 mol) de acetato de sódio anidro em 600 ml de etanol foram agitados e aquecidos até à ebulição. Após 6 horas de aquecimento sob refluxo, o etanol foi evaporado in vacuum num banho de água a 50°C. Adicionaram-se ao resíduo 200 ml de água e 200 ml de cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com 100 ml de água e, então, as camadas aquosas combinadas foram extraídas com 100 ml de cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente foi evaporado in vacuum num banho de água a 30°C. Adicionaram-se ao resíduo 65 ml de éter metil-/-butílico, agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente e depois durante 4 horas a 0°C. O produto foi filtrado e foi lavado duas vezes com 30 ml de éter metil-í-butílico a-10°C.
Produto: 43,0 g (85%) do composto do título. TLC: Kieselgel-60, cloreto de metileno/metanol 10 : 1, Rf: 0,52. P.F.: 175-179°C.
Outras propriedades físicas e químicas do produto são descriminadas abaixo.
Dados deRMN: O espectro de RMN foi registado rium espectrómetro Varian VXR-300 (*H: 300 Hz) utilizando CDCI3 como solvente; temperatura: 24°C; referência: Ôtms=0,00 ppm. lH-RMN: 2,10-2,30 m (2H) [H-3], 2,50-2,80 m (2H) [H-2], 3,88 s (3H) [H-NMe], 4,12 t (1H) [H-4], 6,83 dd (1H) [H-16], 6,97 d (1H) [H-15], 7,19 d (1H) [H-12], 7,25-7,50 m (3H) [H-6,7,8], 9,63 d (1H) [H-9]
Dados de espectroscopia de massa: O espectro MS foi obtido utilizando um espectrómetro VG-TRIO-2; modo de ionização: EI; energia dos electrões: 70 eV; temperatura da fonte de iões: 250°C. m/z(int. rei. %): 323(6,0) [M+4]+; 321(33,0) [M+2]+; 319(49,0) [M]+; 306(18,0); 304(68,0); 302(100,0); 279(3,0); 277(13,0); 275(21,0); 206(4,0); 204(23,0); 202(29,0); 160(20,0); 128(30,0); 115(33,0) 5 7 \J·
/ i
Dados de infravermelho:
Equipamento: espectrofotómetro PERKIN ELMER 1000; fase: pastilha de KBr; resolução: 4 cm'1.
Bandas de absorção mais características (cm1): N O 1470,1201 C = N 1642 (fraca)
Ar-Cl 1130,1077
Ar 1588,832,767
Outras bandas de absorção importantes (cm'1): 2937, 1524,1353,1032, 949, 712, 560
EXEMPLO DE REFERÊNCIA
Preparação de cloreto de cis-(lS)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina (cloreto de sertralina) 10,27 g (30 mmol) de cloreto de cis-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina descrito no Exemplo 1 foram dissolvidos em 70 ml de cloreto de metileno e extraídos com 40 ml de carbonato de sódio aquoso a 10%. A camada aquosa foi extraída com 30 ml de cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e filtradas. O cloreto de metileno foi evaporado in vacuum num banho de água a 40°C. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de etanol e adicionaram-se 4,56 g (30 mmol) de ácido R-(-)-mandélico. O sal do ácido mandélico cristalizou após alguns minutos. A suspensão resultante foi agitada durante 6 horas a 25°C, depois foi filtrada e lavada com 50 ml de etanol.
Produto: 5,65 g (41%) de mandelato de cis-(lS)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamina; p.f.: 189-191°C.
Misturaram-se 5,04 g (11 mmol) do sal do ácido mandélico acima descrito com 50 ml de cloreto de metileno e 30 ml de hidróxido de sódio aquoso 2 N. As camadas foram g / / separadas e a camada aquosa foi extraída com 20 ml de cloreto de metileno. As \ camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, foram filtradas e o solvente foi evaporado in vacuum num banho de água a 40°C. Dissolveu-se o resíduo em 30 ml de etanol e, durante a agitação, adicionaram-se 1,62 ml de ácido clorídrico 6,8 N em etanol. O produto cristalizou imediatamente. A suspensão foi agitada durante 5 horas a 0°C, depois foi filtrada, lavada com 20 ml de etanol a -10°C. e seca.
Produto: 3,2 g (85%) do composto do título (cloreto de sertralina). P.F.: 246-249°C.
Lisboa, 2 6 DEZ. 200·
Maria Silvina Ferreira ADVOGADA
Agenie Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho. 50-5?- 1250 - 071 LISBOA Tel. 21 381 50 50 - Fax. 21 383 11 50
Claims (4)
1 1 / / / REIVINDICAÇÕES 1 1. Processo para preparar cis-(lS)-N-mctil-4-(3,4-dicloroíenil)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalenamina de fórmula (I)
e seus sais de adição ácidos, que inclui os passos seguintes: hidrogenação de N-metil-[4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-eno]-amina-N-óxido de fórmula (II) II num solvente inerte na presença de um catalisador, tratamento da mistura obtida com solução alcanólica de ácido clorídrico, conversão do sal de adição ácido cis-racémico resultante na base livre por métodos comuns aos experimentados na técnica, separação e conversão da base cis-(+) resultante de fórmula (I) num sal de adição ácido.
2. Processo como reivindicado na Reivindicação 1, onde o solvente inerte é metanol e o catalisador na hidrogenação é catalisador Níquel-Raney.
3. Processo como reivindicado na Reivindicação 1, onde a solução alcoólica de ácjpo inorgânico é ácido clorídrico em metanol ou etanol.
4. N-metil-[4-(3,4-diclorofenil)-l ,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-1 -eno]-amina-N-óxido de fórmula (II), de acordo com Reivindicação 1. Lisboa,£ g D£Z> 2m
Maria Silvina Ferreira advogada Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho, 50 - 5? - 1250 - 071 LISBOA Tel. 21 381 50 50 - Fax. 21 383 11 50
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9603493A HU222341B1 (hu) | 1996-12-18 | 1996-12-18 | Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT946493E true PT946493E (pt) | 2002-03-28 |
Family
ID=89994564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT97951338T PT946493E (pt) | 1996-12-18 | 1997-12-15 | Processo de preparacao de um derivado naftalenamina |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6034274A (pt) |
| EP (1) | EP0946493B1 (pt) |
| AT (1) | ATE207871T1 (pt) |
| AU (1) | AU5493198A (pt) |
| DE (1) | DE69707914T2 (pt) |
| DK (1) | DK0946493T3 (pt) |
| ES (1) | ES2166566T3 (pt) |
| HU (1) | HU222341B1 (pt) |
| PT (1) | PT946493E (pt) |
| WO (1) | WO1998027050A1 (pt) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6232501B1 (en) | 1998-03-18 | 2001-05-15 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines |
| EP1632474A1 (en) * | 1998-11-27 | 2006-03-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sertraline hydrochloride polymorphs |
| DK1200387T3 (da) * | 1999-07-29 | 2004-07-19 | Ciba Sc Holding Ag | Fremgangsmåde til den cis-selektive katalytiske hydrogenering af cyclohexylidenaminer |
| TWI260315B (en) | 1999-10-29 | 2006-08-21 | Ciba Sc Holding Ag | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
| US7442838B2 (en) | 1999-10-29 | 2008-10-28 | Ciba Specialty Chemicals Corp. | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride |
| IN187170B (pt) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| HUP0300160A3 (en) * | 2000-03-14 | 2005-07-28 | Teva Pharma | Process for preparing (+)-cis-sertraline |
| CA2448300A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Orion Corporation Fermion | Process for preparing sertraline intermediates |
| EP1499581A1 (en) | 2002-04-29 | 2005-01-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof |
| DE04750154T1 (de) * | 2003-04-14 | 2005-12-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Katalytische hydrierung von iminzwischenprodukten von sertralin |
| CA2537804A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | A recycling process for preparing sertraline |
| US7345201B2 (en) | 2005-02-23 | 2008-03-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing sertraline |
| CA2576097C (en) | 2005-06-03 | 2009-10-27 | Hetero Drugs Limited | A highly stereoselective synthesis of sertraline |
| US7893053B2 (en) * | 2006-06-16 | 2011-02-22 | Theracos, Inc. | Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4556676A (en) * | 1979-11-01 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US5082970A (en) * | 1991-03-06 | 1992-01-21 | Pfizer Inc. | Process for recycling amine isomer |
| US5248699A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
-
1996
- 1996-12-18 HU HU9603493A patent/HU222341B1/hu active IP Right Grant
-
1997
- 1997-12-15 DK DK97951338T patent/DK0946493T3/da active
- 1997-12-15 EP EP97951338A patent/EP0946493B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 AT AT97951338T patent/ATE207871T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 US US09/319,879 patent/US6034274A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-15 WO PCT/HU1997/000083 patent/WO1998027050A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-15 PT PT97951338T patent/PT946493E/pt unknown
- 1997-12-15 AU AU54931/98A patent/AU5493198A/en not_active Abandoned
- 1997-12-15 ES ES97951338T patent/ES2166566T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 DE DE69707914T patent/DE69707914T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998027050A1 (en) | 1998-06-25 |
| DE69707914D1 (de) | 2001-12-06 |
| EP0946493B1 (en) | 2001-10-31 |
| AU5493198A (en) | 1998-07-15 |
| ES2166566T3 (es) | 2002-04-16 |
| HU9603493D0 (en) | 1997-02-28 |
| HU222341B1 (hu) | 2003-06-28 |
| DE69707914T2 (de) | 2002-04-25 |
| ATE207871T1 (de) | 2001-11-15 |
| EP0946493A1 (en) | 1999-10-06 |
| US6034274A (en) | 2000-03-07 |
| HUP9603493A3 (en) | 1999-07-28 |
| DK0946493T3 (da) | 2002-02-11 |
| HUP9603493A2 (hu) | 1999-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2009128C1 (ru) | Гидрохлориды производных 1-бензил-4[(1-инданон)]-метилпиперидина | |
| KR840002021B1 (ko) | 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법 | |
| BG60333B2 (bg) | Производни на цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталамин с антидепресивно действие | |
| PT946493E (pt) | Processo de preparacao de um derivado naftalenamina | |
| CA1137485A (fr) | Derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1 utilisables comme medicaments | |
| FI63012B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya alfa-substituerade benshydrolderivat | |
| Schumann et al. | The Synthesis and γ-Aminobutyric Acid Transaminase Inhibition of Aminoöxy Acids and Related Compounds | |
| CN106278857A (zh) | α,β‑不饱和羰基四氢萘酮衍生物及其应用 | |
| US4622430A (en) | Derivatives of pentacyclo undecanes, processes for preparing these compounds, and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン | |
| JP6702623B2 (ja) | メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 | |
| NZ526874A (en) | Process for preparing (+/-) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
| FR2795724A1 (fr) | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| NO792908L (no) | 9,10-dihydro-9.10-metanoantracenderivat egnet som utgangsmaterial for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, samt fremgangsmaate for fremstilling av dette derivat | |
| CA1183849A (fr) | ¬alkyl- et alcenyl-3 piperidyl-4)-2 ethyl|-3 indoles et leur utilisation comme medicaments | |
| Halton et al. | Studies in the cycloproparene series: Approaches to octahydrocyclopropa-[l] phenanthrenes | |
| BR112020007146A2 (pt) | processo para preparação de piperina | |
| Kumar et al. | Selective monoamine oxidase inhibitors. Compounds derived from phenethylamine and 1-phenoxy-2-aminopropane | |
| KR100783626B1 (ko) | 항산화 활성을 갖는 ｎｄｇａ 및 그 유도체 합성법 | |
| Overberger et al. | The Synthesis of Optically Active C-Methyl-2-oxoheptamethylenimines and C-Methyl-7-aminoheptanoic Acids | |
| Dreiding et al. | The Structure of the Solid Product from the Condensation of Methyl γ-Bromocrotonate with Sodium Methoxide1 | |
| CH392508A (fr) | Procédé de préparation d'esters de 3-phényl-3-pyrrolidinols | |
| NO131279B (pt) | ||
| Kung et al. | Association phenomena. 5. Synthesis and properties of 1, 4-dipolar substituted cyclohexenes | |
| TWI294414B (en) | Amino alcohol derivatives as amadorase inhibitors |