KR100783626B1 - 항산화 활성을 갖는 ｎｄｇａ 및 그 유도체 합성법 - Google Patents

항산화 활성을 갖는 ｎｄｇａ 및 그 유도체 합성법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항산화 활성을 갖는 NDGA 및 그 유도체 화합물의 신규 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 제조방법을 통하여 항산화 활성을 갖는 NDGA 유도체 화합물을 간단한 방법으로 대량 생산할 수 있다.
NDGA, 제조방법, 항산화

Description

항산화 활성을 갖는 ＮＤＧＡ 및 그 유도체 합성법{A preparation method of nordihydroguaiaretic acid and its analogues}
본 발명은 항산화 활성을 갖는 NDGA 및 그 유도체 화합물을 간단한 방법으로 제조 가능한 신규 제조방법에 관한 것이다.
항산화 활성이란 생체 내 활성산소의 생성을 방지하고 세포에 회복 불가능한 손상을 야기하는 산화현상을 방지하는 활성을 말한다. 안정한 상태의 산소 (triplet oxygen)는 효소계, 환원대사, 화학약품, 공해물질, 광화학 반응과 같은 환경적 및 생화학적 요인 등에 의해 수퍼옥사이드 라디칼, 하이드록시 라디칼, 과산화수소와 같은 반응성이 큰 활성산소(Reactive Oxygen Species: ROS)로 전환되어 세포구성성분을 비가역적으로 파괴한다. 이들 활성산소의 작용은 체내 방어기구인 수퍼옥사이드디스뮤타제(SOD), 카탈라아제(catalase), 퍼옥시다아제(peroxidase) 등의 항산화성 효소 및 비타민 C(vitamin C), 비타민 E(vitamin E), 글루타티온 (glutathione) 등의 항산화 물질의 작용에 의하여 최소화 될 수 있다. 그러나, 이러한 생체 방어력에 이상이 생기거나 과도한 활성산소에 노출될 경우, 이 균형이 깨어져서 활성산소가 지질, 단백질, DNA 등을 비가역적으로 파괴하게 된다. 그 결 과, 노화(aging), 암(cancer), 복합성 동맥경화(multiple atherosclerosis), 관절염 및 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 각종 질병이 유발된다.
지금까지 개발된 합성 항산화제로는, BHA(butylated hydroxy anisole), BHT (butylated hydroxytoluene), NDGA(nordihydroguaiaretic acid) 등이 있으며, 천연 항산화제로는 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 퍼옥시다아제, 카탈라아제, 글루타티온 퍼옥시다아제 등의 항산화효소와 토코페롤(비타민 E), 비타민 C(ascorbic acid), 카로테노이드, 글루타티온 등의 비효소적 항산화물질 등이 있다.
자연계에 널리 분포되어 있으며 가장 대표적인 항산화제로 간주되고 있는 페놀성 화합물은 고리구조에 치환 가능한 하이드록실(OH)기를 한 개 이상 가진 이차대사산물이다. 이 화합물은 포유동물 효소계의 다양함을 위한 저해제와 촉진제로서, 그리고 산소라디칼의 소거제와 금속 킬레이터로 작용한다. 이러한 항산화 활성은 컨쥬게이션된 환과 하이드록실기에 연관되어 있으므로 대부분의 페놀성 화합물이 항산화 활성을 가지는 점은 놀라운 일이 아니라 할 수 있다(Sanchez-Moreno C et al., Food Res. Int . 32, pp 407~412, 1999; Decker EA., Nutr . Rev. 53, pp 49~58, 1995).
노르디하이드로갈리아레틱산(NDGA, 1aa)는 라레아 디베러케이트(Larrea divaricata Cav. )와 같은 북아메리카산 작은떡갈나무덤불의 수지를 함유한 삼출액으로부터 분리시킨 무독성 페놀성 리그난(phenolic lignan)이다. 더하여, 식품의 산화방지제로써(Lundberg, W. O. et al., Oil & Soap, 21, pp 33-35, 1944) 사용되며, NDGA는 리폭시게나아제(lipoxygenase)(Skaltsa, H. et al., J. Biol . Pharm . Bull. 23, p 47, 2000), 염증유도시스템(Steele, V. E. et al., J. Expert Opin . Investig. Drugs, 9, p 2121, 2000; Whitman, S. et al., J. Med . Chem . 45, p 2659, 2002), 단순포진(herpes simples)(Chen, H. et al., J. Med . Chem . 41, p 3001, 1998), HIV(Hwu, J. R. et al., J. Med . Chem. 41, p 2994, 1998) 및 유두종 바이러스(human papillomavirus)(Craigo, J. et al., Antivir . Res. 47, p 19, 2000) 뿐만 아니라 고혈당 활성(hyperglycemic activity)(Reed, M. J. et al., Diabetologia, 42, p 102, 1999)의 활성을 억제하는 것을 포함하는 약학 조성물이므로 계속적으로 관심이 증가되어 오고 있다. NDGA 유도체인 테트라-O-메틸-NDGA (tetra-O-methyl-NDGA)(1ea)는 종양제거효과(tumoricidal activity)를 보였으며(미국특허출원 제 6417234호; Heller, J. D. et al., Cancer Res. 54, p 1991s, 1994; Heller, J. D. et al., Cancer Res. 61, p 5499, 2001), 화합물 (1ca)와 (1eb)(machillin A)는 멜라닌 합성에 강한 억제활성을 보였다(Li, G. et al., Biol. Pharm . Bull. 26, p 1039, 2003).
리그난의 제조를 위한 효과적인 합성법 개발을 위한 노력은 수 십년 동안 계속되었다. 1aa의 첫 합성은 천연물로부터 분리되기 수 십년 전인 1918년에 수소화된 (-)-갈리아레틱 산(guaiaretic acid)의 디메틸에테르(dimethyl ether)(1ba)의 탈메틸화(dimethylation)의 방법으로 수행되었다(Schroter, G. et al., Ber . 51, p 1587, 1918). 이후, 천연물로부터 분리된 1aa 의 현재의 구조는 합성을 통해 확인되었다(Haworth, R. D. et al., J. Chem . Soc . p 1423, 1934; Haworth, R. D. et al., J. Chem . Soc. p 120, 1935; Perry, C. W. et al., J. Org . Chem . 37, p 4371, 1972). 보다 더 체계적인 합성은, 1-피페로닐-1-브로모에탄과 그것으로부터 유래한 그리그나드 시약(Grignard reagent)의 반응을 주반응(key reaction)으로 하는 합성방법으로 1947년에 발표되었다(Liebermann, S. V. et al., J. Am. Chem . Soc. 69, p 1540, 1947; Sakakibara, Y., Nippon Kagaku Zasshi , 73, p 235, 1952; Blears, J. G. et al., J. Chem . Soc ., Abstracts 1958, 1985). 이와 같이 이 방법은 수년 동안 개량되어 왔으나, 수득률이나 원하는 입체이성체에 대한 선택성을 증가시키는 데에는 실패한바 있다(Hearon, W. M. et al., Chem . Rev. 55, p 957, 1955). 치환된 페닐아세톤의 Ti-유도된 카보닐 커플링 반응은 예상했던 맥머리-형(McMurry type)부텐 대신에 1,4-이치환-부탄-2,3-디올(1,4-disubstitued-butane-2,3-diols)을 제조한바 있다(Gezginci, M. et al., Tetrahderon Letters, 42, p 6083, 2001). 베타-케토 에스테르의 산화적인 커플링 방법(Gu, W. X. et al., Chin. Chem . Letters, 11, p 15, 2000), 디에틸 숙시네이트(diethyl succinate)와 피페로날을 이중 축합한 후 두 단계의 환원단계를 거치는 방법(Xia, Y. M. et al., Chin. Chem . Letters, 14, p 359, 2003), 금속-포스핀 복합체에 의하여 촉매되는 할로티오펜의 그리그나드 커플링 반응과 이에 따른 촉매환원 방법 (Minato, A. et al., Tetrahderon Letters, 21, p 4017, 1980)등이 수행되었다. 이러한 방법들은 입체이성체에 대한 선택성과 수득률을 어느 정도 향상시켰으나, 시약의 원가, 반응의 저수율, 긴 반응단계의 필요 등의 단점이 있을 뿐만 아니라 비대칭적으로 치환된 NDGA만을 얻는 데에는 한계를 갖고있었다.
따라서, 이에 본 발명자들은 항산화 활성을 갖는 NDGA 및 그 유도체화합물을 간단하게 생산할 수 있으며 대량으로 생산이 가능하여 비대칭 NDGA의 제조가 가능한 새로운 제조방법을 개발한바, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항산화 활성을 갖는 NDGA 및 그 유도체 화합물을 간단하게 생산할 수 있으며 대량으로 생산 가능한 신규 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 생물학적으로 중요한 천연물질인 NDGA 화합물(1) 뿐만 아니라 그 유도체의 제조방법을 연구함으로서, NDGA 및 이의 중간체인 1,4-디(치환된-페닐)-2,3-디메틸부탄-2-올과 관련된 리그난의 신규 제조방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 브롬체 화합물(2)을 그리그나드 시약으로 변환시킨 후 케톤체(3)와 반응시켜 알콜체(4)를 제조하는 제 1단계; 상기 알콜체(4)를 탈수제 존재하에서 탈수반응시켜 부텐체의 (Z)이성체 (5-Z) 및 (E)이성체 (5-E)를 얻고 분리하는 제 2단계; 상기 2단계의 각각의 부텐체의 (Z) 및 (E) 이성체들을 촉매 존재하에 수소화 반응시켜 부탄체의 메조(meso)-이성체 (6- meso ) 및 라세믹(racemic)-이성체 ((±)-6)을 각각 얻는 제 3단계; 상기 단계의 부탄체의 메조 및 라세믹 이성체들을 탈메틸화 반응을 시키는 제4단계 공정을 포함하는 일반식 (1)의 NDGA 유도체를 고수율로 수득하는 신규 제조방법을 제공한다.
Figure 112006004305024-pat00001
상기 식에서 R1 내지 R4 기는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기이며 서로 같거나 다를 수 있다.
Figure 112006004305024-pat00002
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Figure 112006004305024-pat00004
Figure 112006004305024-pat00005
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Figure 112006004305024-pat00007
Figure 112006004305024-pat00008
상기 식에서 X는 메틸렌기 또는 개환시 수소 원자 또는 메틸기, 에틸기 등의 저급알킬기이다.
상기 제조공정의 제 1단계에서는 반응을 촉진시키기 위하여, 마그네슘 편(turning) 이외에 요오드 결정을 추가로 가할 수 있으며, 상기 2단계의 탈수 반응에서 사용가능한 탈수제로는 황산, 포스포릴 클로라이드(POCl3) 등을 사용할 수 있으나, 황산을 사용함이 바람직하며, 상기 3단계의 수소화 반응 단계에는 촉매로서 그 종류와 사용량에는 제한을 두지는 않으나 PtO2를 사용함이 바람직하며, 상기 4단계에서 탈메틸화 반응에 사용하는 탈메틸화 시약으로는 브롬화붕소 등이 바람직하다.
본 발명의 목적은 항산화제로서 활성을 갖는 NDGA 및 그 유도체의 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
하기의 반응식들은 본 발명의 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 본 발명의 화합물은 반응식의 합성과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 작은 변경으로 제조될 수 있다.
먼저 본 발명의 반응 단계는 하기한 반응식에 기재된 도식에 의하여 설명된다.
Figure 112007011524622-pat00026
Figure 112007011524622-pat00010
먼저, 상기 제 1단계에서 브롬화 화합물 (2)을 마그네슘 처리하여 그리그나드 시약(Grignard reagents)으로 만들고 이를 케톤체 (3)를 반응시켜 알콜체 (4)를 얻을 수 있다. 상기 단계에서 얻은 알콜체 (4)는 에리스로(erythro-)와 트레오(threo-)이성질체의 혼합물로써 두 가지 입체이성질체 형태로 존재한다. 그러나 본 발명에서는 상기 이성질체의 분리를 시도하지 않고 그 대신 혼합물을 즉시 다음 단계로 수행한다.
Figure 112006004305024-pat00011
상기 알콜체 (4)를 농축 황산 등과 같은 탈수제하에서 탈수반응시켜 부텐체의 두 위치 이성체(regioisomer) (Z)이성체 (5-Z) 및 (E)이성체 (5-E)를 약 70%의 수율로 얻을 수 있다. 이 때 (5a-Z)와 (5a-E)의 비율은 3.8:6.2로, 5b의 경우는 3.5:6.5의 비율로 각각 나타났다. 두 위치 이성체는 실온에서 Z-이성질체가 유상(oil)인 것에 반해 E-이성질체는 결정이므로 쉽게 분리되며, (Z)이성체 (5-Z) 및 (E)이성체 (5-E)의 구조는 1H NMR 결과와 수소화 반응 생성물의 문헌치의 값과 일치하는 지를 비교함으로써 확인하는 과정을 수행하였다.
Figure 112006004305024-pat00012
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상기 단계에서 얻은 부텐체의 두 위치 이성체(regioisomer) (Z)이성체 (5-Z) 및 (E)이성체 (5-E)를 PtO2 등의 반응 촉매 하에서의 수소화 반응을 시킴으로써 (E)이성체 (5-E)로부터 부탄체의 메소 이성체 (6- meso )인 1db와 1 eb를 얻은 반면, (Z)이성체 (5-Z)로부터 라세믹 이성체 ((±)-6)인 1da 와 1 ea를 각각 85%이상의 고수율로 얻을 수 있다.
다음 단계로서 상기 단계의 부탄체의 메소 및 라세믹 이성체들을 삼불화붕소(BBr3)와 같은 시약으로 탈메틸화 반응(demethylation)을 시켜 목적하는 NDGA (1aa)를 수율(75%)로 수득할 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 하기와 같은 반응식 4과 같은 공정에 통하여 NDGA 및 그 유도체를 제조가능하다.
Figure 112006004305024-pat00014
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Figure 112006004305024-pat00016
본 발명에서 출발물질 화합물 (2a) 및 (3b)은 공지 방법을 이용하여 제조가능하거나 상용으로 구입 가능한 3,4-치환된-1-아릴벤젠으로부터 합성이 가능하다.
상기 반응식과 같이 2a와 3b를 반응하여 82%의 수율로 카비놀(carbinol) 4c를 얻을 수 있다. 4c의 3단계 변환은 새로운 NDGA 유도체인 1fa 및 1 fb를 각각 54% 및 45%의 수율로 얻을 수 있다.
Figure 112006004305024-pat00017
상기 단계에서 얻은 1fa에 파라티오크레솔을 반응시켜 7a를 합성하고, 2단계 변환을 거쳐 NDGA 유도체인 1ca를 제조할 수 있다.
결론적으로, 본 발명의 NDGA 및 그 유도체의 제조를 위한 간단하고 효율적인 반응과정으로 브롬체 화합물로부터 제조한 그리그나드 시약과 출발물질로 손쉽게 제조할 수 있는 케톤을 반응시키는 과정, 탈수과정, 수소화과정을 주요과정으로 하며, 본 발명의 과정은 기존의 대칭 NDGA의 기존의 제조방법보다 우수할 뿐만 아니라 비대칭적으로 치환된 NDGA 유도체의 제조 방법으로도 유용하다.
본 발명의 제조방법은 항산화제로서의 그 효능이 입증된 NDGA 및 그 유도체 화합물을 화학적으로 합성하게 됨으로서 보다 간단하고도 대량생산이 가능한 합성 방법을 제공하는 등의 산업적으로 유용한 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명은 하기 실시예에 의거하여 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 제한되는 것은 아니다.
참고예 1. 사용기기
본 실험에서 얻은 생성물의 구조 확인을 위해 사용된 기기는 하기와 같다.
융점(mp)는 피셔-존스 융점측정기(Fischer-Jones melting points apparatus)를 사용하였으며 보정은 하지 않았으며, 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 250 MHz 또는 400 MHz (Bruker NMR spectrometer), 핵자기 공명 스펙트럼(13C NMR)은 100MHz (Bruker NMR spectrometer)로 내부표준물질(Internal standard)로 TMS (tetermethylsilane)을 사용하였다. IR은 퍼킨-엘머 분광기(Perkin-Elmer 1330 spectrophotometer)을 사용하여 측정하였다. 출발 물질은 상기 반응식 1의 2a, 2b, 3a 및 3b가 공지의 방법에 따라 제조하여 사용하였다. 시약과 용매는 공업용 시약 등급을 이전의 정제 없이 사용하였다. 원소분석은 휴렛 펫커드(Hewlett-Packard)모델 185B 원소분석기로 수행되었다.
실시예 1. 1,4- 비스 (3,4- 메틸렌디옥시페닐 )-2,3-디메틸-2- 부텐체 이성체들((E)-5aa,(Z)-5ab)의 제조
건조 에테르 20ml에 마그네슘 터닝(Mg turning, 0.50g, 20.5mmol)을 가한 용액에 건조 에테르 50ml에 녹인 브로모-화합물(bromo-compound) 2a(5.00g, 20.5 mmol)를 주사기를 사용하여 격벽으로 천천히 가하였다. 반응의 초기화를 위해, 요오드(I2) 결정(20 mg)을 가하고, 생성된 혼합물은 1.5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 건조 에테르 20ml에 녹인 3a(3.00g, 20.5 mmol)을 환류가 유지될 정도의 속도로 적가 하였다. 10분 동안의 적가가 끝나면, 30분 정도 추가적으로 가온한 다음 이어서 8시간 동안 실온에서 유지하였다. 아이스 베스(ice bath)에서 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 쪼갠 얼음 10g을 가하였다. 그 뒤 2,5M의 황산(H2SO4) 50ml를 가한 다음 얻은 반응 혼합물을 에테르 50ml로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층은 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 유분물질(oily material)의 5.96g(85%)의 생성물을 얻었으며, 이는 1H NMR 확인시 다음 단계로 가기에 충분히 순수했다. 얻은 유상의 생성물 4a(3.42g, 0.01 mol)을 진한 황산 20 ml 녹인 뒤 혼합물은 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 결과물은 에테르와 얼음의 혼합물(1:1, 100ml)로 옮겨 부었다. 얻어진 수층은 에테르 30ml로 2회 추출하였다. 유기층을 합친 다음 물로 씻긴 후, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 유상의 생성물 2.36 g(73%)를 얻었고 이를 냉장고에서 결정화한 다음 에탄올에서 재결정하여 1.43g (44%)의 백색 침상의 1,4-비스(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3-디메틸-2-부텐체 이성체((E)-5aa)를 얻고(1.43g, 44%), 이후 모액(Mother liquor)은 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)로 용출하여 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하여, 하기 물성치를 갖는 오일 형태의 부텐체 (Z)-5ab (0.89g, 수득율 27%)을 각각 수득하였다.
1-1. 1,4- 비스 (3,4- 메틸렌디옥시페닐 )-2,3-디메틸-2- 부텐 (E) 이성체: (E)- 5aa
1.43g (수율; 44%)
융점 (mp): 118-119 ℃
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.69 (s, 6H, 2 x CH 3), 3.34 (s, 4H, 2 x CH 2), 5.92 (s, 4H, OCH 2O), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 18.86, 40.32, 101.16, 108.49, 109.21, 121.62, 129.32, 134.97, 146.03, 148.03.
Anal Cald. for C20H20O4: C, 74.06; H, 6.21. Found: C, 74.08; H, 6.23.
1-2. 1,4- 비스 (3,4- 메틸렌디옥시페닐 )-2,3-디메틸-2- 부텐 (E) 이성체: (Z)-5ab
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.63 (s, 6H, 2 x CH 3), 3.40 (s, 4H, 2 x CH 2), 5.90 (s, 4H, OCH 2O), 6.62-6.75 (m, 6H).
13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 18.42, 39.65, 100.70, 107.99, 108.80, 121.22, 128.63, 134.37, 145.57, 147.55.
Anal Cald. for C20H20O4: C, 74.06; H, 6.21. Found: C, 74.06; H, 6.24.
실시예 2. 1,4- 비스 (3,4- 디메톡시페닐 )-2,3-디메틸-2- 부텐체 이성체들((E)-5ba, (Z)-5bb)의 제조
출발물질만 달리하고 상기 실시예 1에 기재된 제조공정과 동일한 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 백색 침상의 부텐체 (E) 이성체 (E)-5 ba (2단계 공정 수율; 53%) 및 오일상의 부텐체 (Z) 이성체 (Z)-5bb (2단계 공정 수율; 32%)을 각각 수득하였다.
2-1. 1,4- 비스 (3,4- 디메톡시페닐 )-2,3-디메틸-2- 부텐 (E) 이성체: (E)-5 ba
융점(mp): 104-105 ℃.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.73 (s, 6H, 2 x CH 3), 3.38 (s, 4H, 2 x CH 2), 3.80 (s, 6H, 2 x OCH 3), 3.84 (s, 6H, 2 x OCH 3), 6.68-6.78 (m, 6H)
2-2. 1,4- 비스 (3,4- 디메톡시페닐 )-2,3-디메틸-2- 부텐 (Z) 이성체: (Z)-5bb
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.66 (s, 6H, 2 x CH 3), 3.46 (s, 4H, 2 x CH 2), 3.83 (s, 6H, OCH 3), 3.89 (s, 6H, OCH 3), 6.65-6.88 (m, 6H).
Anal Cald. for C22H28O4: C, 74.13; H, 7.92. Found: C, 74.16; H, 7.94.
실시예 3. 1-4- 비스 (3,4- 메틸렌디옥시페닐 )-2,3-디메틸부탄체(1,4-Bis(3,4-methylenedioxyphenyl)-2,3-dimethylbutane) 화합물 및 이성체들의 제조
에틸아세테이트 20ml에 상기 실시예 2의 부텐체(E)-5aa (100mg, 0.31 mmol)와 PtO2(10 mg)을 파르 수소화 반응용기(Parr hydrogenation bottle)에 넣어 만든 현탁액을 교반 하면서 수소 가스를 통과시켰으며, 대략 40psi의 압력은 유지하였다. 얻어진 혼합물은 1.5시간 동안 진탕하고 불용성 물질을 제거하기 위해 여과하였다. 유기층은 물로 씻은 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 흰색 결정체를 얻기 위해 메탄올(CH3OH)용매로 냉장고에서 재결정하고 용매를 증발시켜 하기 물성치를 갖는 부탄체 화합물들을 얻었다.
3-1. 메소-1,4- 비스 (3,4- 메틸렌디옥시페닐 )-2,3-디메틸부탄 (1da)
90mg (수율; 90%)
연노란색 오일(pale yellow oil)
융점(mp): 48-49℃ (문헌치; 48-50℃)
1H NMR과 13C NMR 결과는 천연물질의 시료의 데이터와 동일함.
3-2. ( 라세믹 )-1,4- 비스 (3,4- 메틸렌디옥시페닐 )-2,3-디메틸부탄 (1db)
백색 침상; 융점 : 48-49℃ (문헌치; 48-50℃)
1H NMR과 13C NMR 결과는 천연물질의 시료의 데이터와 동일함.
3-3. (메소)-1,4- 비스 (3,4- 디메톡시페닐 )-2,3-디메틸부탄 (1 ea )
백색 침상; 융점 : 101-102℃ (문헌치; 100-101℃)
1H NMR과 13C NMR 결과는 이전 데이타와 동일함.
3-4. ( 라세믹 )-1,4- 비스 (3,4- 디메톡시페닐 )-2,3-디메틸부탄 (1 eb )
백색 침상; 융점 : 70-71℃ (문헌치; 70.4-71.2℃)
1H NMR과 13C NMR 결과는 이전 기록과 동일함(무색 프리즘상).
3-5. ( 트레오 )-1-(3,4- 메틸렌디옥시페닐 )-4-(3,4- 디메톡시페닐 )-2,3-디메틸부탄(1fa)
백색 침상; 융점 62-63℃
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ .79 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CHCH 3), 0.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CHCH 3), 1.75 (m, 2H), 2.51 (AB quartet, 4H, benzylic H), 3.83 (s, 3H, OCH 3), 3.85 (s, 3H, OCH 3), 5.90 (s, 2H, O-CH 2-O), 6.54-6.82 (m, 6H).
Anal Cald. for C21H26O4: C, 73.66; H, 7.65. Found: C, 73.72; H, 7.64.
3-6. ( 에리스로 )-1-(3,4- 메틸렌디옥시페닐 )-4-(3,4- 디메톡시페닐 )-2,3-디메틸부탄(1 fb )
반고체상.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CHCH 3), 0.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CHCH 3), 1.75 (m, 2H), 2.49 (AB quartet, 4H, benzylic H), 3.82 (s, 3H, OCH 3), 3.83 (s, 3H, OCH 3), 5.90 (s, 2H, O-CH 2-O), 6.54-6.82 (m, 6H).
Anal Cald. for C21H26O4: C, 73.66; H, 7.65. Found: C, 73.76; H, 7.66.
실시예 4. 1-(3,4- 디메톡시페닐 )-4-(3- 메톡시 -4- 히드록시페닐 )-2,3-디메틸부탄체(1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)- 2,3-dimethylbutane, 일명 Meso - monomethyldihydroguaiaretic acid) 화합물 (1ca) 및 이성체들의 제조
상기 단계에서 얻은 화합물 1fa(1.0 g, 0.32 mmol), 파라티오크레솔 (2.0 g)과 NaH (1.0 g)을 DMF (30 mL)에 가하여 생성된 현탁액을 1시간 환류시킨다. 반응액을 상온으로 냉각시키고 물(100 ml)을 가해 희석한 다음 염산으로 중화하고 벤젠 으로 추출한다 (100 ml x 3회). 유기층을 합한 다음 물로 세척하고 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조한 후 농축하여 오일(1.1 g, 94%)을 얻는다. 얻은 오일 (1.1 g, 0.30 mmol), 황산 메틸 (2 mL)과 무수 탄산칼륨(K2CO3, 1.0 g)을 아세톤 (50 mL)에 가하여 얻은 현탁액을 6시간 환류시킨다. 반응액을 여과한 다음 농축하여 얻은 조생성물을 1 N 메탄올-염산 (25 mL)을 가하여 0.5시간 환류시킨다. 반응액에 물(30 ml)을 가하여 희석한 다음 벤젠 (30 ml x 3회)으로 추출한다. 벤젠층을 합하고 물로 세척, 건조한 다음 농축하여 얻은 오일상의 생성물을 실리카겔(25g)로 컬럼 크로마토그래피(용출액 헥산 : 벤젠 = 1 : 3)로 정제하여 오일상의 목적 생성물 (1ca)을 0.62 g (65%) 얻었다.
수율: 65%
1H NMR δ 0.80 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.55 (s, D2O-exchangeable, OH), 5.88 (s, 2H), 6.45-6.90 (m, 6H).
실시예 5. (메소)- 노르디하이드로갈리아레틱산(NDGA, 1aa)의 제조
상기 단계에서 얻은 화합물(1 ea )(358 mg, 1.0 mmol)과 메틸렌클로라이드를 용매로 한 브롬화 붕소(BBr3, 10ml, 1.0M 용액)의 혼합용액을 건조 메틸렌클로라이드 10ml에 용해하고 Ar 기류하에서 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 반응 혼 합물이 상온에 도달한 다음 통상적인 방법으로 조작하여 미황색 고체를 얻었다. 메탄올을 전개용매로 실리카겔 크로마토그래피법을 수행하고 용출액(eluent)으로부터 재결정 후에 크림색 침상결정의 목적하는 (메소)-노르디하이드로갈리아레틱산(NDGA, 1aa)(227mg)을 수득하였다.
융점 : 185-186℃ (문헌치; 184-185℃)
1H NMR (250 MHz, CD3OD) δ 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 6H, CHCH 3), 1.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CHCH3), 2.12 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 2H, benzylic H), 2.61 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 2H, benzylic H), 4.98 (br. s, 4H, OH), 6.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
본 발명의 항산화제로 유용한 NDGA 및 그 유도체 화합물을 제조하는 신규 제조방법은 종래기술상의 문제점인 고비용 및 소량 생산 등의 단점을 개선하여 목적물질을 고수율 및 저비용으로 대량 생산이 가능하도록 하였다. 또한 종전의 방법으로는 불가능하였던 비대칭 NDGA의 합성이 가능하게 하여 비대칭 NDGA를 제조할 수 있도록 하였다.

Claims (4)

  1. 하기 브롬체 화합물(2)로부터 제조한 그리그나드 시약과 케톤체 (3) 와 반응시켜 알콜체(4)를 제조하는 제 1단계; 상기 알콜체 (4)를 탈수제로 탈수반응하여 부텐체의 (Z)이성체 (5 Z) 및 (E)이성체 (5 E)를 각각 얻는 제 2단계; 상기 2단계의 각각의 부텐체의 (Z) 및 (E) 이성체들을 촉매 존재하에 수소화 반응시켜 부탄체의 메소 이성체 (6-meso) 및 라세믹 이성체((±)-6)를 각각 얻는 제 3단계; 상기 단계의 부탄체의 메소 및 라세믹 이성체들을 탈메틸화 반응을 시키는 제4단계 공정을 포함하는 일반식 (1)의 NDGA 유도체를 고수율로 수득하는 신규 제조방법:
    Figure 112007055042535-pat00018
    Figure 112007055042535-pat00019
    Figure 112007055042535-pat00020
    Figure 112007055042535-pat00021
    Figure 112007055042535-pat00022
    Figure 112007055042535-pat00023
    Figure 112007055042535-pat00024
    상기 식에서 X는 메틸렌기 또는 개환시 수소 원자 또는 메틸기, 에틸기이다.
    Figure 112007055042535-pat00025
    상기 식에서 R1 내지 R4 기는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸기, 에틸기이며 서로 같거나 다를 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 제 2단계의 탈수제는 황산(H2SO4)을 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 제 3단계의 수소화 반응 단계에는 촉매로서 PtO2를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 제 4단계에서 탈메틸화 반응에 사용하는 탈메틸화 시약으로는 브롬화붕소를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
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