PT684234E - Sintese de benzoquinolinonas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "SÍNTESE DE BENZOQUINOLINONAS" A presente invenção pertence às áreas de química orgânica, química farmacêutica e fabrico químico, e fornece um processo conveniente e económico para preparar benzoquinolinonas que sejam úteis como inibidoras de 5a-redutase, e como intermediários para a preparação adicional de tais fármacos.

Um dos campos actualmente activos de pesquisa farmacêutica é a inibição de 5a-redutase, a enzima que converte a testosterona em di-hidrotestosterona, um androgénio mais potente. Foi demonstrado que inibidores de 5a-redutase podem bloquear a formação de di-hidrotestosterona e melhorar várias condições altamente indesejáveis, incluindo a calvície do padrão masculino e a hipertrofia benigna da próstata. A finasterida, uma inibidora de 5a-redutase está agora aprovada nos Estados Unidos para o tratamento de hiperplasia benigna da próstata. Mocellini et al., The Prostate. 22, 291-99 (1993).

Audia et al., revelaram uma série de octa-hidrobenzo[f]qui-nolinonas que são inibidoras de 5a-redutase. Ver a Patente U.S. 5,239,075; Tet. Let. 44. 7001 (1993) e J. Med. Chem. 36. 421 (1993). A presente invenção fornece um processo melhorado para a síntese de alguns desses compostos. A presente invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula

Ϊ H H i em que R é hidrogénio, metiltio, cloro, bromo ou fluoro, e está localizado na posição 7, 8 ou 9; compreendendo a reacção de um composto da fórmula

com iodeto de metilo e um solvente éter para preparar um composto da fórmula

a combinação de anidrido acrílico ou cloreto de acriloílo com a mistura de reacção compreendendo o composto de fórmula III para preparar um composto da fórmula

finalização da reacção com bicarbonato de sódio, a evaporação da solução orgânica compreendendo o composto de fórmula IV; e a combinação do resíduo compreendendo o composto de fórmula IV com um trialquilsilano e ácido trifluoroacético na ausência de um solvente para preparar o composto de fórmula I.

No decorrer do presente documento, as temperaturas serão expressas em graus Celsius, e as expressões de quantidade, proporção e outras semelhantes serão em unidades de peso, a não ser que estejam expressas de outra forma.

Uma síntese anterior dos compostos de fórmula I foi demonstrada na Patente U.S. 5,239,075, que mostra que os compostos são activos enquanto fármacos, e também podem ser usados como intermediários para a síntese de outros fármacos, alquilando o átomo de azoto. O átomo de azoto está na posição 4 do núcleo, como mostrado abaixo.

O substituinte R pode ocupar tanto a posição 7, 8 como 9 do núcleo.

Outra síntese, da qual a presente invenção constitui um melhoramento, foi mostrada na Publicação de Patente Europeia 0564193. Essa síntese é o caso geral do presente passo de aza-anulação e passo de redução-clivagem, faltando os refinamentos que ligam os presentes passos sem isolamento ou purificação. -4- O presente processo é do tipo conhecido entre os químicos como "de um único recipiente", porque todos os seus passos podem ser levados a cabo um após o outro sem purificação e mesmo isolamento dos produtos intermediários. É, de facto, possível levar o processo a cabo num único reactor, ou recipiente, embora sejam necessárias várias evaporações de solvente, substituição de solventes e semelhantes. O presente processo é assimétrico e prepara o enantiómero específico do composto de fórmula I que fornece a melhor actividade biológica.

Os materiais de partida de fórmula II são preparados da forma mais conveniente por uma modificação de um processo mostrado na Publicação de Patente Europeia 0564193. Uma 2-tetralona substituída, tendo o substituinte R desejado no anel insaturado, é feita reagir com (R)-(+)-fenetilamina para preparar o intermediário da fórmula

A reacção é convenientemente levada a cabo a uma temperatura elevada, particularmente a temperatura de refluxo, em tolueno na presença de um ácido forte tal como o ácido g-toluenosulfónico. A medida que se vai formando nesta reacção, a água deve ser removida, e a ausência da formação de água é uma indicação do término da reacção. Deveria ser usado um ligeiro excesso de fenetilamina, tal como cerca de 1,05-1,10 equivalentes. Altemativamente, tetra-hidrofurano (THF) pode ser usado como solvente, e é particularmente conve- niente neste caso usar crivos moleculares para desidratar a mistura de reacção, usando pelo menos o dobro do peso de crivos moleculares comparado com a quantidade de água que será libertada pelo processo. O composto fenetilamino acima é litiado para preparar o material de partida de fórmula II. A reacção pode ser levada a cabo com, por exemplo, n-butil-lítio ou com di-isopropilameto de lítio (LDA). Quando a reacção é realizada, como é preferido, com LDA, os melhores resultados são obtidos se o LDA é gerado recentemente a partir de di-isopropilamina e n-butil-lítio imediatamente antes do uso no processo. Para melhores resultados deve ser usado um excesso substancial de LDA, cerca de 15-25%. A reacção de LDA é levada a cabo de uma maneira melhor em THF a uma baixa temperatura numa gama de cerca de —100° a cerca de 0°C, preferencialmente cerca de -78° a cerca de -10°. Não é necessário que o composto de fenetilamino seja purificado ou isolado, mas a primeira mistura de reacção deveria ser evaporada sob vácuo e o resíduo tomado em THF. É preferido adicionar o material de fenetilamino, em solução, a uma solução de LDA em tetra-hidrofurano frio; a forma oposta de adição é operável mas proporciona rendimentos mais baixos. A reacção pode ser levada a cabo em períodos de tempo bastante curtos, em geral menos de uma hora. O composto de lítio de fórmula II é difícil de isolar e purificar, e assim deveria ser introduzido no processo da presente invenção como uma solução na mistura de reacção de litiação.

No primeiro passo do presente processo, o composto de lítio de fórmula II é feito reagir com iodeto de metilo para fornecer o composto de r fórmula III. E aconselhável usar cerca de 15-25% de excesso de iodeto de metilo, -6- e realizar o processo em um éter solvente, tal como éter dietílico, éter metilbutílico ou, preferencialmente, THF. A reacção é muito rápida a baixas temperaturas numa gama de cerca de -100° a cerca de -50°, o mais preferencialmente, cerca de -80° a cerca de -60°. Tempos de reacção numa gama de cerca de poucos minutos a cerca de uma hora são adequados, e um tempo de reacção de 20 minutos é muitas vezes preferido.

Se o composto de fórmula II está na forma da mistura de reacção de litiação com LDA, e a mistura de reacção contém di-isopropilamina residual, esta amina deve ser neutralizada antes de haver mais reacção do composto de fórmula III. Do modo mais conveniente, a mistura de iodeto de metilo é deixada a aquecer a uma temperatura próxima a 0o, e uma quantidade suficiente de ácido metanossulfónico é adicionado para neutralizar a di-isopropilamina. Podem ser usados outros ácidos fortes, mas o ácido metanossulfónico é particularmente conveniente, uma vez que o sal metanosulfonato de di-isopropilamina resultante é apenas ligeiramente solúvel e portanto pode ser facilmente removido por simples filtração ou centrifugação. A mistura de reacção compreendendo o composto de fórmula III é combinada com o anidrido acrílico ou cloreto de acriloílo para iniciar a reacção de aza-anulação que forma o composto de fórmula IV. O melhor é gerar o anidrido acrílico, o reagente preferido, imediatamente antes do uso pela reacção de cloreto de acriloílo e ácido acrílico, usando trietilamina e um estabilizador, tal como hidroquinona e hidroxitolueno butilado, em THF. A aza-anulação é levada a cabo de melhor forma acrescentando o anidrido acrílico ou cloreto de acriloílo a uma temperatura muito baixa, tal como cerca de -100° a cerca de -70°, e deixando a mistura aquecer muito lentamente com agitação a uma temperatura na gama de cerca de -20° a cerca de 0o, ou -7- mesmo até cerca de 10°-20°. Um período de 12-15 horas não é demasiado para aquele período de tempo. Quando a reacção já está quase completada como desejado, a reacção é terminada pela adição de bicarbonato de sódio. É preferido usar de cerca de 1,5 a cerca de 4 equivalentes de base, o mais preferencialmente cerca de 2 equivalentes. A base pode ser adicionada como uma solução, por exemplo em água ou num solvente aquoso tal como água/dimetilaminopiridina, mas é preferido adicionar a base em forma sólida. A mistura de reacção é agitada com a base fínalizadora por um breve período, e depois a mistura é filtrada, os voláteis são removidos, e o solvente pode ser substituído por um solvente éter, preferencialmente éter dietílico, e a solução orgânica pode então ser processada por lavagem com base aquosa e ácido aquoso, e talvez com passos de purificação adicionais tais como uma lavagem com uma solução de sal saturada. Se tais passos de processamento forem usados, a solução é então desidratada e evaporada sob vácuo a fim de obter as porções não-voláteis da mistura de reacção, contendo o intermediário final de fórmula IV. Por outro lado, o resíduo da mistura de reacção terminada pode ser continuado sem processamento se desejado. O resíduo do passo de aza-anulação é arrefecido e é adicionada uma mistura gelada de um trialquilsilano e ácido trifluoroacético. A adição deve realizar-se a uma temperatura baixa, na gama de cerca de -40° a cerca de 0o, e nenhum outro solvente é usado. E usada uma grande quantidade de ácido trifluoroacético, numa gama de cerca de 10-50 equivalentes, o mais preferencialmente cerca de 20-30 equivalentes. O trialquilsilano preferido é trietilsilano, embora trimetilsilano, tripropilsilano e outros semelhantes também possam ser usados. E usado um excesso substancial de trialquilsilano, na gama de cerca de 5-20 equivalentes, o mais preferencialmente cerca de 7-15 equivalentes. A mistura é agitada por cerca de 10-20 horas enquanto é deixada a aquecer lentamente até cerca de 30°, e depois a mistura é aquecida lentamente a uma -8- temperatura elevada, preferencialmente a temperatura de refluxo, e é agitada a esta temperatura por algumas horas, tais como cerca de 2-6 horas a fim de completar a formação do composto de fórmula I. O resíduo contendo o produto de fórmula I é dissolvido, preferencialmente num haloalcano tal como diclorometano, lavado com base, tal como bicarbonato de sódio aquoso, e concentrado sob vácuo. O resíduo é lavado profundamente com, por exemplo, um solvente de éter que pode ffequentemente ser preferencialmente éter dietílico para obter o composto desejado purificado de fórmula I.

Certos detalhes particulares do presente processo são especialmente preferidos, e serão mencionados individualmente para assegurar que o leitor compreenda a ênfase neles colocada. O leitor também compreenderá que os aspectos preferidos podem ser combinados para fornecer variações particularmente preferidas da invenção. 1) O grupo R está na posição 8; 2) O grupo R representa bromo ou cloro; 3) O grupo R representa metiltio; 4) O composto de fórmula II é fornecido como uma mistura de reacção contendo di-isopropilamina residual; 5) O solvente da mistura de reacção acima é tetra-hidrofurano; 6) A reacção do composto de Fórmula II com iodeto de metilo é realizada a de cerca de -80° a cerca de -60°; 7) A mistura de reacção do passo de iodeto de metilo é adicionalmente tratada com ácido metanossulfónico; 8) O anidrido acrílico é usado e feito in situ; 9) O passo de aza-anulação tem início a de cerca de -100° a cerca de - 70°, e é então aquecido até de cerca de -20° a cerca de 20°; -9- 10) A reacção de aza-anulação é terminada pela adição de bicarbonato de sódio sólido; 11) O passo de redução-clivagem tem início a de cerca de -40° a cerca de 0o, e é então aquecido lentamente até a temperatura de refluxo da mistura.

Os exemplos seguintes são fornecido além disso para esclarecer o leitor a respeito da presente invenção, e para assegurar que os métodos mais preferidos de levar a invenção a cabo são completamente entendidos.

Preparação 1 (R)-6-bromo-2-(l-feniletilamino)-3,4-di-hidronaftaleno, sal de lítio

6-bromo-2-tetralona, (45,0 g, 200 mmol não corrigidos, potência de 90%, 0,90 equiv, corrigidos) foi submetida a refluxo com (R)-(+)-fenetilamina (26,6 g, 220 mmol, 1,10 equiv. ácido p-toluenossulfónico 160 mg, 0,84 mmol, 0,004 equiv.), e tolueno (600 mL) num balão de fundo redondo de 2000 mL equipado com um separador de água. Prosseguiu-se com o refluxo até ser observado um destilado livre de água e depois aproximadamente 250 mL de tolueno foram recolhidos ao longo de um período de 2 a 3 horas. A mistura foi arrefecida até aproximadamente 30-35° e concentrada sob câmara de vácuo. - 10- O resíduo acima, contendo o intermediário enamina, foi dissolvido em tetra-hidrofurano (THF, 480 g, 540 mL) e arrefecido abaixo de -50°. Esta solução de enamina foi adicionada através de uma cânula a uma solução di-isopropilameto de lítio (LDA, 1,15 equiv) a de -50 a -60° durante 5 minutos. A solução foi aquecida até -5o durante 20 minutos e depois re-arrefecida até -75° fornecendo uma solução de 0,125 M do material de partida de sal de lítio. Prossegue-se imediatamente ao próximo passo - intermediário instável.

Exemplo 1 (4aR)-10bR)-8-bromo-1 Ob-metil 1 -1,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidrobenzo[f]-quinolina-3-ona

Passo A - Iodeto de Metilo

Foi adicionado iodeto de metilo (14,4 mL, 230 mmol, 1,15 equiv.) através de uma seringa à mistura de reacção da Preparação 1 a de -75 a -70° ao longo de 3 minutos. Esta solução foi aquecida até -5o em 20 minutos e depois tratada com ácido metanossulfónico (24,8 g, 16,8 mL, 1,3 equiv.) fornecendo uma solução da enamina desejada misturada com metanossulfonato de di-isopropilamina como um precipitado ligeiramente solúvel, esbranquiçado, que foi então removido por filtração. - 11 -

Passo B - Aza-anulacão

A solução da mistura de reacção do passo acima foi tratada com cloreto de acriloílo (1,7 equiv.) a -15° numa porção ao longo de cerca de 5 minutos. A mistura foi então deixada aquecer até -8o durante 15 horas. A reacção foi terminada sendo vertida em bicarbonato de sódio (60 g em 240 mL de água a de 5 a 7o, 15 minutos de tempo de adição, 20 minutos de agitação, o pH deve ser básico). Foi adicionada dimetilaminopiridina (0,01 equiv, 2 mmol, 244 mg) e a mistura agitada por mais uma hora. A mistura foi concentrada sob vácuo (10-25°, volume inicial de 2000 mL; volume final de 400 mL) e foi adicionado cloreto de metileno (400 mL) e a fase orgânica foi lavada com ácido sulfúrico aquoso (1,0 N, duas porções de 100 mL, pH 1-3) e bicarbonato de sódio (1,0 N, 50 mL, pH 9). Os extractos orgânicos foram secos e clarificados por filtração sobre aproximadamente 20 g de crivos moleculares 4A. A mistura foi concentrada sob vácuo até um peso total de 129,6 g.

Passo C - Redução-Clivagem

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Foram adicionados 37 mL de trietilsilano e 46 mL de ácido trifluoroacético a cerca de 103 g do resíduo acima, a 25°. Após 1,5 horas a redução estava aproximadamente 50% completa. Após mais 12 horas a redução estava completa por TLC. A mistura fez refluxo por 2,5 horas. A mistura foi deixada arrefecer e foi concentrada in vacuo a aproximadamente 25 g. O resíduo acima foi dissolvido em 400 mL de cloreto de metileno, lavado com hidróxido de sódio aquoso ( suficiente para pH 11), e concentrado sob vácuo. Este concentrado foi então tratado com éter dietílico (aproximadamente 5 volumes a 22° depois 0o por várias horas). A mistura foi filtrada e enxaguada com várias pequenas porções de éter fornecendo o produto desejado após secagem como um sólido branco, cristalino (rendimento = aproximadamente 60% baseado na pureza de bromotetralona).

Análise por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa num instrumento Waters NOVA-PAK, coluna C-18 3,9 x 150 mm, eluindo com 2 ml/min. de acetonitrilo 25% aquoso contendo 1% de acetato de amónio, operando o detector a 220 nm.

Potência: 91,2%

Substâncias relacionadas: 6,8%

Análise Calculada para CuHiôNOBr: C, 57,16; H, 5,48; N, 4,76; Br, 27,16 Encontrado: C, 55,08; H, 5,43; N, 4,30; Br, 27,78 13C NMR (CDC13): 21,60, 24,62, 28,24, 29,48, 33,15, 36,90, 57,28, 121,03, 127,42, 130,09, 132,86, 137,51, 143,26, 173,62 1H NMR (CDCI3): 1,18 (s, 3H) α 589 nm - 90° a365nm-302°

ee% > 98%, determinado por cromatografia num instrumento Chiracel-OD - 13 - e 1 mL/min, 40°, eluindo com isopropanol a 10% em hexano e operando o detector a 220 nm.

Preparação 2 anidrido acrílico

Duzentos e cinquenta ml de tetra-hidrofurano foram adicionados a um balão revestido de 1 litro com barra de agitatação e purga de azoto, e foram adicionados 250 mg de hidroxitolueno butilado, 250 mg de hidroquinona e 25,3 g de trietilamina. A solução foi arrefecida até 0o, e a ela foram adicionados 18,0 g de ácido acrílico por um período de 2 minutos. A solução foi de novo arrefecida até 0o, e foram adicionados 22,6 g de cloreto de acriloílo por um período de 10 minutos. É importante manter a taxa de adição constante durante a adição do cloreto de acriloílo. Mantendo a temperatura do revestimento a 0o e continuando a purga de azoto, a solução foi agitada durante 1 hora, e depois foi filtrada num filtro de vácuo e o bolo foi lavado com 50 ml adicionais de tetra-hidrofurano.

Preparação 3 (R)-6-cloro-2-(l-feniletilamino)-3,4-di-hidronaftaleno, sal de lítio

Fez-se reagir 6-cloro-2-tetralona (4,51 g, 25 mmol) com 3,32 g de - 14-

(R)-(+)-fenetilamina e 20 mg de ácido p-toluenossulfónico. A reacção foi levada a cabo como mostrado na Preparação 1 acima em 100 mL de tolueno, e quando a reacção estava completa a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em 70 mL de tetra-hidrofurano. A solução foi arrefecida até de -50° a -60°, e foi adicionada rapidamente a uma solução de 1,15 equivalentes de di-isopropilameto de lítio em 122 mL de tetra-hidrofurano a de -70° a -65°. Deixou-se a solução aquecer até -20° durante 20 minutos, e foi depois rapidamente re-arrefecida a -75°.

Exemplo 2 (4aR)-(l 0bR)-8-cloro-1 Ob-metil-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-octa-hidrobenzo[f]qui- nolina-3-ona

.Cl

Cl o

I H H

Cl

O

Cl

Foram adicionados 1,15 equivalentes de iodeto de metilo à solução - 15- fría da preparação 3, e deixou-se a mistura aquecer até -5o por um período de 15 minutos com uma boa agitação contínua. Depois, foram adicionados 1,3 equiv. de ácido metanossulfónico à mistura por um período de 5 minutos.

Essa mistura foi agitada vigorosamente por 10 minutos a -5o, e depois foi de novo arrefecida até -75°. A ela foram adicionados em uma porção 2,4 equiv. de anidrido acrílico, com agitação contínua, e deixou-se a mistura aquecer de -75° a 15° ao longo de um período de 13 horas. A mistura de reacção resultante foi vertida numa solução bem agitada de bicarbonato de sódio aquoso (2 g/200mL a 20°) e 100 mg de dimetilaminopiridina. Após duas horas de agitação à temperatura ambiente, a maioria dos voláteis foram removidos sob vácuo, e foram adicionados 130 mL de cloreto de metileno. A mistura foi lavada com 50 mL de 1 N ácido clorídrico, e depois com bicarbonato de sódio aquoso, e a fase orgânica foi seca e concentrada até se obter uma espuma branca (10,37 g). A espuma foi colocada num balão num banho de gelo e foi tratada com 40 mL de trietilsilano e 60 mL de ácido trifluoroacético durante 15 horas a 0o e foi depois mantida por 4 dias a 25°. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e o óleo incolor foi decantado do produto sólido. O resíduo foi dissolvido em 200 mL de cloreto de metileno e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Os extractos foram secos com crivos moleculares 4A e evaporados. O resíduo foi lavado com 76 mL de éter dietílico para obter 3,87 g do produto desejado como um sólido branco misturado com uma pequena quantidade de material isomérico. MS = 249, 251 (M+, M+2) IR (CHC13) = 3396, 1662 cm1.

Análise Calculada para Ci4Hi6NOC1: C, 67,33; H, 6,46; N, 5,61; Cl, 14,20 Encontrado: C, 66,57; H, 6,43; N, 5,40; Cl, 13,91 - 16- ‘Η NMR (CDC13 500 ΜΗζ): l,16(s, 3Η), 3,54(dxd, 1H), UV (MeOH): γ 205 (21000), 271(600), 280(600)

Preparação 4 (R)-7-fluoro-2-(l-feniletilamino)-3,4-di-hidronaftaleno, sal de lítio

Cinco g de 7-fluoro-tetralona foram feitos reagir com 4,06 g de (R)-(+)-l-feniletilamina em 75 mL de tolueno na presença de 25 mg de ácido p-toluenos sul fónico. A reacção foi levada a cabo sob as condições descritas no Exemplo 1, e quando a reacção estava substancialmente completa, o tolueno foi destilado e a mistura foi concentrada sob vácuo. Depois, foram adicionados 75 mL de THF anidro e a solução foi arrefecida até -78° sob azoto. O LDA foi preparado pela adição de 21,9 mL de n-butil-lítio a uma solução de 3,54 g de di-isopropilamina em 90 mL de THF anidro a de -50° a -60°. A mistura foi agitada durante 30 minutos, e depois a solução foi arrefecida até -78°. A solução fria do primeiro passo da mistura de reacção foi adicionada à solução de LDA, por um período de 30 minutos. Depois, a mistura foi aquecida até -20° e foi então re-arrefecida até -78°.

Exemplo 3 (4aR)-( 10bR)-9-fluoro-1 Ob-metil 1-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-octa-hidrobenzo[f]-quinolina-3-ona

Foram adicionados 5,0 g de iodeto de metilo à solução fria da Preparação 3, e a mistura foi então aquecida até 0o por um período de 15 minutos. Depois, 2,6 mL de ácido metanossulfónico foram lentamente adicionados à mistura de reacção, e a mistura foi re-arrefecida ate —78°. Depois 9,2 g de anidrido acrílico foram adicionados rapidamente à mistura, e a mistura foi agitada por 15 horas enquanto se deixou a temperatura subir lentamente até à temperatura ambiente, mantendo uma atmosfera de azoto sobre a mistura durante todo o tempo. - 18- A mistura de reacção foi então terminada com 50 mL de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Esta foi então extraída três vezes com porções de 50 mL de cloreto de sódio aquoso saturado, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob alto vácuo com um evaporador rotativo.

Foram adicionados ao resíduo 50 mL de trietilsilano, e 50 mL de ácido trifluoroacético a -10° num balão equipado com um condensador. A mistura foi agitada durante 24 horas a -10°, e durante 24 horas a 10°, e foi então aquecida à temperatura de refluxo sob azoto durante 3 horas com agitação contínua. Foi então arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo com um evaporador rotativo, e o óleo resultante foi dissolvido em 250 mL de diclorometano. A solução foi extraída três vezes com porções de 75 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e foi seca sob sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi parcialmente purificado por cromatografia de fase líquida, usando um solvente gradiente de acetato de etilo/hexanos 3/1 até 100% de acetato de etilo. As fracções contendo produto foram concentradas sob vácuo, e o resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexanos. O produto cristalino foi isolado e seco um forno de vácuo, para obter 3,53 g do produto desejado, rendimento de 50%, m.p. 187,9°. C, 72,08; H, 6,91; N, 6,00 C, 72,31; H, 7,08; N, 5,99

Análise Calculada para Ci4H16NOF :

Encontrado :

Lisboa, 3 de Outubro de 2000

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto da fórmula

   em que R é hidrogénio, metiltio, cloro, bromo ou fluoro, e está localizado na posição 7, 8 ou 9; compreendendo a reacção de um composto da fórmula

   com iodeto de metilo num solvente éter a fim de preparar um composto da fórmula

   IIT -2- a combinação do anidrido acrílico ou cloreto de acriloílo com a mistura de reacção compreendendo o composto de fórmula III para preparar um composto da fórmula

   IV a finalização da reacção com bicarbonato de sódio, a evaporação a solução orgânica compreendendo o composto de fórmula IV; e a combinação do resíduo compreendendo o composto de fórmula IV com um trialquilsilano e ácido trifluoroacético na ausência de um solvente a fim de preparar o composto de fórmula I.
2. 2. Processo da Reivindicação 1, em que o composto de fórmula II é fornecido como uma mistura de reacção contendo di-isopropilamina residual.
3. 3. Processo da Reivindicação 1, em que o composto de fórmula I é um composto em que R está na posição 8.
4. 4. Processo da Reivindicação 2, em que a mistura de reacção do passo de iodeto de metilo é ainda tratada com ácido metanossulfónico.
5. 5. Processo da Reivindicação 1, em que o composto de fórmula III é feito reagir com anidrido acrílico. -3-
6. 6. Processo da Reivindicação 3, em que o composto de fórmula I é um composto em que R é metiltio, bromo ou cloro.
7. 7. Processo da Reivindicação 3, em que o composto de fórmula II é fornecido como uma mistura de reacção contendo di-isopropilamina residual, e a mistura de reacção do passo de iodeto de metilo é ainda tratada com ácido metanossulfónico.
8. 8. Processo da Reivindicação 1, em que o passo de iodeto de metilo é levado a cabo a uma temperatura de cerca de -80° a cerca de -60°.
9. 9. Processo da Reivindicação 5, em que o passo de anidrido acrílico é levado a cabo a uma temperatura de cerca de -100° a cerca de -70°, aquecendo até uma temperatura de cerca de -20° a cerca de 20°.
10. 10. Processo da Reivindicação 1, em que a mistura de reacção do passo de anidrido acrílico ou cloreto de acriloílo é finalizada com bicarbonato de sódio sólido.
11. 11. Processo da Reivindicação 1 para a preparação de um composto em que R é hidrogénio, cloro, bromo ou fluoro. Lisboa, 3 de Outubro de 2000

    Agente Oficial.da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA