JP5557530B2 - プレウロムチリンの製造方法 - Google Patents
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Description
の化合物を製造する方法が提供され,この方法は,
a)次式:
の化合物を遊離形でまたは酸付加塩の形で単離し,
b)前記式IIIの化合物を,エナミンとして保護され,炭酸混合無水物として活性化された(R)−または(S)−バリンのいずれかでアシル化して,次式:
の化合物を形成し;
c)式IVの化合物を脱保護し,そして式Iの化合物を単離する,
の各工程を含む。
N−BOC=N−ブトキシカルボニル
RT=室温
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
14−O−[(N−3−メチル−2−(R)−アミノ−ブチリル−ピペリジン−3(S)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン塩酸塩
A.N−BOC−3−(R,S)−ヒドロキシ−ピペリジン
10Lのリアクター中で202.4gの3−(R,S)−ヒドロキシピペリジンを4.5Lの脱イオン水に溶解した。1.1Lの水に溶解した336gの炭酸水素ナトリウムを加えた。激しく撹拌した溶液に,534gのジ−tert−ブチル−二炭酸を室温で加えた。一晩撹拌した後に,混合物をCH2Cl2で抽出した(3x)。合わせた抽出物を脱イオン水で洗浄し,溶媒を留去した。残渣を再びCH2Cl2に溶解し,溶液を蒸発乾固させた。423gのN−BOC−3(R,S)−ヒドロキシ−ピペリジンが得られ,これはさらに精製することなく次の工程で用いることができる。
5LのCH2Cl2中の216gのN−BOC−3(R,S)−ヒドロキシピペリジンの溶液に,222mlのトリエチルアミンを0−5℃で加えた。300mlのCH2Cl2中の137gの塩化メタンスルホニルを,温度を0−5℃に維持しながら45分間かけて滴加した。さらに70分間撹拌した後,2Lの脱イオン水を加え,約90mlの2N HClを加えることによりpHを5.9に調節した。水性相を分離し,有機相を水で洗浄した。溶液を蒸発乾固させて,270−280gの油状残渣を得た。1Lのn−ヘプタンで処理した後に,結晶化が生じた。結晶を単離し,真空下で乾燥した。250gのN−BOC−3(R,S)−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンを得た。
Mp.:69℃
1H NMR(CDCl3):4.71(m,1H,CHOSO2CH3),3.2−3.6(m,4H,CHN),3.05(s,3H,CH3SO2),1.94(m,2H,H4),1.83,1.54(2xm,2H,H5),1.46(m,9H,tert−ブチル)
2.7Lのジメチルホルムアミドを不活性雰囲気下でリアクター中に入れた。251.4gのN−BOC−3(R,S)−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンを暖めながら加えた。初期温度50℃で,256.8gのチオ炭酸カリウムを一度に加えた。95℃で90分間撹拌した後,反応混合物を4Lの水で満たしたリアクターに移した。4.2Lの石油エーテルを加えた。5分間激しく撹拌した後に,水性相を除去した。再び水を加えた後,水酸化ナトリウムでpHを>8に調節した。有機相を分離し,水で洗浄し,活性炭で処理した。溶液を蒸発乾固させた。石油エーテル,トルエン,および酢酸エチルでシリカでフラッシュクロマトグラフィーを行い,溶液を含む生成物を濃縮した後,冷却すると結晶化が生じ,110gのN−BOC−3(R,S)−アセチルチオ−ピペリジンを得た。
Mp.:46−48℃(n−ヘプタン)
1H NMR(CDCl3):3.79(dd,1H,H2),3.5−3.6(m,2H,H3,H6),3.17−3.27(m,2H,H2,H6),2.32(s,3H,CH3SO2),1.99(m,1H,H4),1.55−1.72(m,H4,H5),1.47(s,9H,tert−ブチル)
200gのN−BOC−3(R,S)−アセチルチオ−ピペリジンを,不活性雰囲気下で3.4Lのメタノールを入れた10Lのリアクターに加えた。この溶液に,42gのメタノール中のナトリウムメトキシドを15分間かけて加えた。さらに撹拌した後,170mlの5N HClを加えて,pHを2.6−3とした。溶液をエバポレータで濃縮した。得られた二相混合物を1.7Lのメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)および1.7Lの水に入れた。振盪した後,水性相を分離し,MTBE相を単離し,蒸発させて,170gの油状物を得た。
1H NMR(DMSO−d6):3.92(b,1H,H6),3.69(d,1H,H2),2.7−2.9(m,3H,H2,H3,H6),2.61(d,1H,SH),2.00(m,1H,H4),1.64(m,1H,H5),1.45−1.31(m,2H,H4,H5),1.39(s,9H,tert−ブチル)
359.7gの22−O−プレウロムチリントシレートを3.2LのMTBEに懸濁した。1350mlの1n水酸化ナトリウムおよび21.1gの塩化ベンジル−トリブチルアンモニウムを加えた。混合物を15℃に冷却し,800mlのMTBE中の161.6gのN−BOC−ピペリジン−3(R,S)−チオールの溶液を滴加した。二相の反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応が完了した後,相を分離した。有機相を乾燥し,蒸発させて,521.5gの14−O−[(N−BOC−ピペリジン−3(R,S)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンを油状物として得て,これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR(CDCl3):6.48(dd,1H,H19,J=17.4Hz,J=11.2Hz),5.77(d,1H,H14,J=8.4Hz),5.34,5.20(2xdd,2H,H20,J=11.2Hz,J=1.3Hz;J=17.4Hz,J=1.3Hz),4.0,3.75,2.96,2.01(b,6H,ピペリジン),3.37(dd,1H,H11,J=10.5Hz,J=6.6Hz),3.19(m,2H,SCH2),2.85(m,1H,CHS),2.36(dq,1H,H10,J=6.6Hz,J=6.5Hz),2.11(b,1H,H4)1.47(s,12H,(CH3)3,(CH3)15),1.18(s,3H,(CH3)18),0.89(d,3H,(CH3)17,J=6.9Hz),0.75(d,3H,(CH3)16,J=6.5Hz)
521gの14−O−[(N−BOC−ピペリジン−3(R,S)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンを4Lの2−プロパノールに溶解し,55℃に加熱した。165mlのメタンスルホン酸を加えた後,溶液をこの温度で5時間撹拌した。BOC基の切断が完了した後,反応混合物を0℃に冷却し,さらに2時間撹拌した。結晶化した生成物を濾別し,2−プロパノールで洗浄し,真空下で乾燥した。159.8gの14−O−[(ピペリジン−3(S)−チオアセチル)]−ムチリンメタンスルホン酸塩を得た。
Mp.:250−255℃
1H NMR(DMSO−d6):8.58(m,2H,NH2 +),6.15(dd,1H,H19,J=17.2Hz,J=11.5Hz),5.57(d,1H,H14,J=8.2Hz),5.07(m,2H,H20),4.5(b,1H,OH),3.41(s,2H,SCH2),2.4(b,1H,H4),2.32(s,3H,CH3SO3 −),1.37(s,3H,(CH3)15),1.07(s,3H,(CH3)18),0.83(d,3H,(CH3)17,J=7.0Hz),0.64(d,3H,(CH3)16,J=6.6Hz)
36.6gの固体KOHを1250mlの2−プロパノールに少し暖めながら溶解した。65gのR−バリンおよび65.9mlのメチルアセトアセテートを加えた。混合物を撹拌し,2時間還流した。還流冷却器をクライゼン冷却器および短いカラムに交換して,約1Lの2−プロパノールを留去することにより縮合反応の間に形成された水を除去した。次に,500mlの2−プロパノールを加え,再び500mlを留去した。暖かい溶液を3LのMTBEに注加し,氷冷しながら約3時間撹拌した。得られた懸濁液を4℃で一晩放置し(水分を排除),濾過し,500mlのMTBEで洗浄し,乾燥して,N−(3−メトキシ−1−メチル−3−オキソ−1−プロペニル)−R−バリンカリウム塩を得た。
2175mlのMTBE中の88.2gのR−バリンデーン塩の懸濁液に,14.5mlの水を加え,混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し,3.5mlの4−メチルモルホリンおよび41mlの塩化ピバロイルを加え,1時間撹拌した。2175mlの冷水(0−4℃)および166.4gの14−O−[(ピペリジン−3(S)−チオアセチル)]−ムチリンメタンスルホン酸塩を加えた。約210mlの2N NaOHを加えることにより,混合物のpH値を7.0に保持した。冷却した混合物(0℃)を30分間撹拌すると,デーン化合物の結晶化が生じた。反応を完了させるため,懸濁液を30℃に暖め,1時間撹拌した。次に,約85mlの2N NaOHを加えることによりpH値を9.5とした。0℃に冷却し,さらに2時間撹拌した後,結晶を濾別し,冷水およびMTBEで洗浄し,真空下で乾燥した。195.4gのデーン化合物をMTBE溶媒和として得た。
Mp.:136−142℃
1H NMR(DMSO−d6,2つの安定な回転異性体の1:1混合物):
8.87,8.83(2xd,1H,NH,J=9.3Hz),6.15(m,1H,H19),5.60,5.56(2xd,1H,H14,J=8.3Hz),5.04(m,2H,H20),4.50(m,1H,α−H−Val),4.37(s,1H,CH−エナミン),3.50(s,3H,OCH3),2.42,2.40(2xb,1H,H4),1.87,1.85(2xs,3H,CH3−エナミン),1.36(2xs,3H,(CH3)15),1.07(s,3H,(CH3)18),0.96−0.77(m,9H,(CH3)17,(CH3)2Val),0.64(m,3H,(CH3)16)
145gのデーン化合物を1.8LのMTBEおよび1.8Lの水の混合物に懸濁した。混合物を約50℃に暖め,激しく撹拌した。2N HClを滴加することによりpH値を1.0に保持した。エナミン保護基の切断の完了はHPLCによりモニターした。有機相を分離し,水性相をMTBE(各1.6L)で2回抽出してアセト酢酸メチルを除去した。撹拌水性相に,1.6LのMTBEを加え,10N NaOHを加えることによりpHを10に調節した。相を分離し,MTBE相を1.6Lずつの水で2回抽出した。1.5Lの水を加えた後,約100mlの2N HClを加えることによりpHを3.2に調節した。水性相をロータリーエバポレータで濃縮した。残留溶液を凍結乾燥して,117.4gの表題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6,2つの安定な回転異性体の約1:1混合物):
7.95(b,3H,NH3 +),6.15(dd,1H,H19,J=17.6Hz,J=11.2Hz),5.6(d,1H,H14,J=8.2Hz),5.05(m,2H,H20),4.53(m,1H,OH),4.24,4.30(2xd,1H,α−H−Val,J=4.8Hz),4.08(dd,0.5H,H2−ピペリジン,J=13.7Hz,J=3.3Hz),3.08(dd,0.5Hz,H2−ピペリジン,J=13.7Hz,J=9.8Hz),3.89(dd,0.5H,H2−ピペリジン,J=13.1Hz,J=3.2Hz),3.41(m,0.5H,H2−ピペリジン),AB系:A=3.44,B=3.33(2H,SCH2,J=14.9Hz),3.42(m,1H,H11),2.83,2.96(2xm,1H,CHS),2.4(b,1H,H4),1.34(s,3H,(CH3)15),1.05(s,1H,(CH3)18),0.9,1.0(2xm,6H,(CH3)2Val),0.81(d,3H,(CH3)17,J=6.9Hz),0.63(m,3H,(CH3)16)
結晶形の14−O−[(N−3−メチル−2−(R)−アミノ−ブチリル−ピペリジン−3−(S)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン塩酸塩
3.0Lの水をリアクターに入れ,40℃に暖めた。1kgの凍結乾燥14−O−[(N−3−メチル−2−(R)−アミノ−ブチリル−ピペリジン−3(S)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン塩酸塩を加え,添加装置を1.0+Lの水ですすいだ。約10分後,淡黄色溶液が得られた。溶液にシードを加え,40℃で6時間ゆっくり撹拌した。次に,加熱を停止し,結晶懸濁液を周囲温度でさらに64時間撹拌した。生成物を濾過し,1.5Lの冷水で洗浄し,乾燥せずに再結晶させるか,または湿潤生成物を40℃で真空下で乾燥して,819gの結晶化表題化合物を得た。
1.5Lの水を反応器に入れ,50℃に暖めた。1回目の結晶化からの湿潤生成物を加え,添加装置を1.0Lの水ですすいだ。生成物が溶解するまで懸濁液を70−75℃に加熱した。溶液を冷却し,シードを加え,40℃で6時間ゆっくり撹拌した。次に,加熱を停止し,結晶懸濁液を周囲温度でさらに24時間撹拌した。生成物を濾過し,1.3Lの冷水で洗浄し,40℃で真空下で乾燥して,765gの結晶化表題化合物を得た。
Mp.:150−155°C
Claims (18)
- 次式:
のピペリジニルスルファニルアセチルムチリンを製造する方法であって,
a)次式:
の化合物を,酸付加塩の形で,結晶形で単離し;
b)前記式IIIの化合物を,場合により遊離形の形で,エナミンとして保護され炭酸混合無水物として活性化された(R)−または(S)−バリンのいずれかでアシル化して,
次式:
の化合物を形成し;そして
c)式IVの化合物を脱保護し,そして式Iの化合物を単離する,
の各工程を含む方法。 - 式Iの化合物は薬学的に許容しうる塩の形で単離される,請求項1記載の方法。
- 式Iの化合物は塩酸塩として単離される,請求項1または2記載の方法。
- 前記式IIIの化合物は,メタンスルホン酸の付加塩である,請求項1記載の方法。
- N−保護基は,tert−ブトキシ−カルボニル基である,請求項1−4のいずれかに記載の方法。
- 前記N保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンは,プレウロムチリン−22−O−スルホネートをN保護ピペリジンチオールと反応させることにより製造される,請求項1記載の方法。
- プレウロムチリン−22−O−スルホネートは、メシレート,ベシレートまたはトシレートである,請求項6記載の方法。
- N保護ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンは,プレウロムチリン−22−O−スルホネートをN保護ピペリジンチオールと反応させることにより製造され,ここで,イオウ原子に結合しているピペリジン環の炭素原子は(S)−コンフィギュレーションまたは(R)−コンフィギュレーションのいずれかである,請求項6または7に記載の方法。
- 式Iの単離された化合物は3−置換ピペリジニルスルファニルアセチルムチリンである,請求項1−8のいずれかに記載の方法。
- 前記3−置換ピペリジニル−スルファニルアセチルムチリンは,14−O−[(N−3−メチル−2−(R)−アミノ−ブチリル−ピペリジン−3(S)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン塩酸塩である,請求項1−9のいずれかに記載の方法。
- 請求項1で定義される式IVの化合物。
- R1およびR2はメチルであり,R3は水素である,請求項11記載の化合物。
- 請求項12記載の化合物の結晶。
- 請求項1において定義される式IIIの化合物のメタンスルホン酸塩の結晶。
- 下記のXRDピーク2シータ
角度[2シータ]
6,2±0.2
10,9±0.2
12,3±0.2
13,4±0.2
14,1±0.2
20,8±0.2
を有する,14−O−[(N−3−メチル−2−(R)−アミノ−ブチリル−ピペリジン−3(S)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン塩酸塩の結晶。 - 97%以上の3−(S)−ジアステレオマー過剰である,請求項15記載の結晶。
- 請求項15記載の結晶を製造する方法であって,
14−O−[(N−3−メチル−2−(R)−アミノ−ブチリル−ピペリジン−3(S)−イル)スルファニル)アセチル]ムチリン塩酸塩を水性媒体に溶解して暖め
任意に溶液にシードを加え,そして高温で撹拌し;
得られた懸濁液を冷却し,そして周囲温度で撹拌し;
結晶生成物を単離し,そして任意に上記方法を繰り返す;
の各工程を含む方法。 - 請求項15記載の結晶を含有する医薬組成物。
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