KR101577675B1

KR101577675B1 - 플루로뮤틸린의 제조 방법

Info

Publication number: KR101577675B1
Application number: KR1020097008971A
Authority: KR
Inventors: 인골프 마처; 안드레아스 버거; 마틴 디크리스토포로
Original assignee: 나브리바 테라퓨틱스 아게
Priority date: 2006-10-05
Filing date: 2007-10-03
Publication date: 2015-12-15
Also published as: HRP20090192A2; BRPI0719205B1; EP2272829A2; CN101595090B; ES2373341T3; US20130053571A1; IL197970A; US8624033B2; ATE523490T1; MX2009003681A; US8334389B2; EP2272829A3; EP1908750A1; EP2069301A1; AU2007304867B2; AU2007304867A1; UA96775C2; NO20091261L; KR20090086203A; RU2009116945A

Abstract

본 발명은, 고순도의 산물의 대량 제조에 적합하며, 황 원자에 부착된 피페리딘 고리에서 탄소 원자가 (S)-구조 또는 (R)-구조 중 어느 하나인, 식 (I)의 14-O-[(N-(3-메틸-2-아미노-부티릴-피페리디닐)설파닐)아세틸]뮤틸린의 제조 방법, 및 14-O-[(N-(3-메틸-2-(R)-아미노-부티릴-피페리딘-3(S)-일)설파닐)아세틸]뮤틸린 염산염의 신규한 결정체 형태에 관한 것이다.

Description

플루로뮤틸린의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PLEUROMUTILINS}

본 발명은 14-O-[N-(3-메틸-2-아미노-부티릴-피페리딘일)설파닐)아세틸]뮤틸린의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

플루로뮤틸린은, 하기 식 A의 화합물로, 예컨대 담자균인 플루로투스 뮤틸러스(Pleurotus mutilus) 및 P. 파섹케리아누스(P. passeckerianus)에 의해 생산되는 천연 항생제이며, 예로 The Merck Index, 12th edition, item 7694를 참조한다.

기본적인 플루로뮤틸린 고리 구조를 가지고 있으면서 하이드록시기가 치환된, 다수의 또다른 플루로뮤틸린들이 예컨대 항미생물제로서 개발되고 있다. 이들 화합물의 강력한 항미생물 활성으로 인해, 플루로뮤틸린의 유도체 그룹으로서 WO 02/22580에 기술되어 있는 발릴-치환된 피페리딘일설파닐아세틸뮤틸린이 특히 흥미로운 것으로 확인되었다. 이러한 그룹의 화합물을 실질적으로 순수한 이성질체로 제조하기 위해서는, 산업적인 규모로 사용하기 용이하고 단가가 비싼 출발 물질, 환경에 유해하지 않은 반응 시약과 용매의 사용 또는 시간이 많이 소요되고 어려운 정제 단계의 이용을 피할 수 있는 방법을 개발할 필요가 있다.

본 발명은, 일 측면으로, 식 I의 화합물의 제조 방법으로서,

(상기 식 I에서, 황 원자에 부착된 피페리딘 고리의 탄소 원자는, (S)-구조이거나 (R)-구조이며, 피페리딘 고리에 부착된 2-아미노-3-메틸-부티릴기는 (S)-구조이거나 (R)-구조임)

a) 식 II의 N-보호된 피페리딘설파닐아세틸뮤틸린을 탈보호화하고 식 III의 화합물을 분리하는 단계:

(상기 식 II 및 III에서, 황 원자에 부착된 피페리딘 고리의 탄소 원자는 (S)-구조이거나 (R)-구조인 산 부가 염의 형태이거나 유리 형태임)

b) 상기 식 III의 화합물을, 엔아민으로서 보호되고 탄산이 혼합된 무수화물로서 활성화된 (R) 또는 (S)-발린 중 어느 하나로 아실화하여, 식 IV의 화합물을 형성하는 단계:

(상기 식 IV에서, R₁ 및 R₂는 C₁ _-4 알킬이고, R₃은 수소 또는 C₁ _-4 알킬임)

c) 상기 식 IV의 화합물을 탈보호화하고, 식 I의 화합물을 분리하는 단계를 포함하는, 제조 방법을 제공한다.

바람직한 예에서, 식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 형태로 분리된다. 더욱 바람직한 예에서, 식 I의 화합물은 염산염으로서 분리된다.

식 I의 화합물에서, 피페리딘 고리의 탄소 원자는 황 원자에 결합된다. 이러한 결합은 피페리딘 고리의 임의 위치, 예컨대 피페리딘 고리의 질소 원자에 대해 α, β, γ 위치에, 바람직하기로는 β 위치에 있을 수 있다.

식 II의 N-보호된 화합물의 탈보호화는, 산에 의한 보호기의 절단에 의해, 식 II의 화합물에서 황 원자에 부착된 피페리딘 고리의 탄소 원자의 구조 측면에서 이성질체 혼합물로서 산 부가 염을 형성함으로써, 이루어진다. 바람직하게는, 식 II의 화합물의 뮤틸린 고리에서 구조는 천연적으로 생성되는 뮤틸린의 경우와 동일하다. 이성질체 혼합물은, 황 원자에 부착된 피페리딘 고리의 탄소 원자가 (S)-구조 또는 (R)-구조 중 어느 하나인, 실질적으로 순수한 이성질체가 수득되는 방식으로, 결정화를 통해 용이하게 분리한다. 결정화 단계는 우수한 정제 효과를 제공하므로, 따라서 결정체 형태의 식 III의 화합물은 피페리딘일설파닐아세틸뮤틸린의 제조 방법, 특히 산업적인 규모의 제조 방법에 있어서 중간체로서 매우 적합하다. 아울러, 결정체 형태의 식 III의 화합물의 사용은, 결정체 형태의 식 III의 화합물의 순도가 발릴-치환된 피페리딘일설파닐아세틸뮤틸린을 제조하는데 충분히 적합하기 때문에, 크로마토그래피 등의 다른 정제 단계를 생략할 수 있는 이점이 있다.

무기물 산 또는 유기 산을 이용하여, 식 II의 화합물의 탈보호화를 수행할 수 있다. 바람직한 예로, 메탄설폰산을 사용하여, 산 부가 염으로서 각 메실레이트를 만든다. 식 II의 화합물에서 Prot로 명명된 보호기로서, 통상적인 N-보호기를 사용할 수 있다. 바람직하기로는, tert. 부톡시카르보닐기가 사용된다.

예컨대, 탈보호화제로서 메탄설폰산을 이용하여, 결정화되는 산물이 순수한 (S)-이성질체이고, (R)-이성질체는 용액중에 남아있게 함으로써, (S)-구조의 이성질체를 (R)-구조의 이성질체로부터 분리할 수 있으므로, 적절한 탈보호화제를 선택함으로써, (S)-구조 또는 (R)-구조 중 어느 하나의 가용성을 선택적으로 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있다(실시예 1F 참조).

다음 단계로, 식 III의 화합물을 엔아민으로서 보호된 (R)- 또는 (S)-발린 중 어느 하나로 아실화하여 식 IV의 화합물을 형성함으로써, 식 III의 화합물의 실질적으로 순수한 이성질체에 발린-모이어티를 도입한다. 보호된 발린은, (R)- 또는 (S)-발린 중 어느 하나를 식 R₁-CO-CH(R₃)-COOR₂(식에서 R₁, R₂, 및 R₃은 상기에서 정의된 바와 동일함)의 β-케토 에스테르와 반응시킴으로써, 제조한다. 바람직하게는, 아세토아세트산 메틸 에스테르가 사용된다. 바람직하기로는, 혼합된 탄산 무수화물 방법에 따라, 발린을 활성화시킨다. 혼합된 무수화물은, 예컨대 피말산 클로라이드의 첨가로 현장에서(in situ)에서 제조한다. 단계 a)에서 제조되는 식 III의 화합물을 첨가한 후, 보호된 식 IV의 화합물을 수득한다. 이들 화합물은, 다른 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐을 가진 화합물과 비교하여, 우수한 결정화 특성을 포함하고 있다. 이러한 우수한 결정화 특성을 가진 화합물은 제조 및 분리 측면에서 취급하기 용이하고, 보다 나은 추가적인 정제 기회를 제공하는데, 예컨대 식 I에 따른 3-치환된 피페리딘일설파닐아세틸뮤틸린에 있어서, 식 IV에 따른 엔아민 보호된 화합물은 결정화를 통해 분리 및 정제되지만, 대응되는 tert-부톡시카르보닐 보호된 유도체는 지루하고 어려운 크로마토그래피 단계를 이용하여 정제하여야 한다.

식 IV의 화합물의 보호기는 산성 절단에 의해 제거한다. 아세토아세트산 에스테르를 제거 및 추출한 후, 식 I에 따른 화합물을 유리 형태로 분리하거나, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 산을 첨가한 다음, 각 수상을 동결건조한 후, 무정형의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염산염으로 분리할 수 있다.

바람직한 예에서, 황 원자에 결합된 피페리딘의 탄소 원자는 피페리딘 고리의 질소 원자에 대해 β-위치이고, 즉 식 I의 3-치환된 피페리딘일설파닐아세틸뮤틸린이다. 더 바람직하게는, 본 발명은 14-O-[(N-(3-메틸-2-(R)-아미노-부티릴-피페리딘-3(S)-일)설파닐)아세틸]뮤틸린 염산염에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 14-O-[(N-(3-메틸-2-(R)-아미노-부티릴-피페리딘-3(S)-일)설파닐)아세틸]뮤틸린 염산염의 신규한 결정체 형태에 관한 것이다. 전술한 반응 순서를 통해 수득되는 14-O-[(N-(3-메틸-2-(R)-아미노-부티릴-피페리딘-3(S)-일)설파닐)아세틸]뮤틸린 염산염을 수성 매질 중에서 결정화 방법을 이용하여 결정체 형태로 변환시킨다. 이러한 방법은 시드(seed) 결정을 이용함으로써 강화 및 가속화시킬 수 있다. 재결정화를 통해, 결정체 14-O-[(N-(3-메틸-2-(R)-아미노-부티릴-피페리딘-3(S)-일)설파닐)아세틸]뮤틸린 염산염을 바람직한 일관된 화학적 및 광학적 순도를 가진 형태로 만들 수 있다. 따라서, 3-(S)-위치와 관련하여 ≥ 97%의 부분입체 이성질체 과잉(diastereomeric excess)인 실질적으로 순수한 이성질체가 수득된다.

결정체 14-O-[(N-(3-메틸-2-(R)-아미노-부티릴-피페리딘-3(S)-일)설파닐)아세틸]뮤틸린 염산염은, 2-θ가 6.2 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 14.1 ± 0.2 , 20.8 ± 0.2°(2-theta, CuK- alpha)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 또한, 이 화합물은 약 2927, 1721, 1645, 1462, 1403, 1142 cm^-1에서 특징적인 밴드가 나타나는 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다(도 1).

결정체 형태에서, 14-O-[(N-(3-메틸-2-(R)-아미노-부티릴-피페리딘-3(S)-일)설파닐)아세틸]뮤틸린 염산염은, 무정형의 동결건조된 형태 보다 높은 순도와 우수한 안정성을 제공하며, 활성 성분으로서 결정체 14-O-[(N-(3-메틸-2-(R)-아미노-부티릴-피페리딘-3(S)-일)설파닐)아세틸]뮤틸린 염산염을 포함하는 약학적 조성물의 제조에 도움이 된다.

식 II의 N-보호된 피페리딘일설파닐아세틸뮤틸린은, 14-O-머캅토아세틸-뮤틸린을 피페리딘 고리의 질소 원자의 α, β, γ 위치에 이탈기를 가지고 있는 N-보호된 하이드록시피페리딘, 예컨대 WO 02/22580에 언급된 N-BOC-3(R)-메틸설포닐옥시-피페리딘과 반응시켜, 제조할 수 있다. 보다 간단하게는, 본 발명의 다른 측면으로서, 플루로뮤틸린-22-O-설포네이트(예, 메실레이트, 베실레이트 또는 토실레이트)를 N-보호된 피페리딘 티올과 반응시켜, N-보호된 피페리딘일설파닐아세틸뮤틸린을 제조할 수 있다. 보호기로는, 적절한 보호기들, 예컨대 통상적인 보호기를 포함한다.

바람직하기로는, N-보호기로서 tert-부톡시카르보닐기를 사용하며, 다른 바람직한 예에서는, 피페리딘 고리의 3번 위치에 티올기가 있는 N-보호된 피페리딘을 사용한다. 티올기를 가지고 있는 탄소 원자에 (R)- 또는 (S)-구조 중 어느 하나를 갖는 라세미화합물상 또는 거울상 이성질체상 순수한 N-보호된 피페리딘 티올을 사용할 수 있다.

바람직하게는, 비싼 키랄 출발 물질의 사용을 피하기 위해, N-보호된 피페리딘 티올을 라세미 화합물로서 사용한다. N-보호된 피페리딘 티올은, 적절한 하이드록시피페리딘을 출발 물질로 하여, N-보호기(예, tert-부톡시카르보닐)를 부가하여 설폰산 클로라이드나 무수화물(예, 메탄설포닐 클로라이드)과 반응시켜, 제조할 수 있다. 티올기는 황 함유성 친핵성 화합물, 예컨대 티오아세테이트와의 반응과 해당 티오에스테르(예, N-BOC-3-(R,S)-아세틸티오-피페리딘)의 염기성 절단을 통해 도입한다.

하이드록시피페리딘을 거울상 이성질체 단일 형태(예, 3-(R)-하이드록시피페리딘)로 사용한다면, 티오아세테이트를 이용한 친핵성 치환을 포함하는 위에서 개괄적으로 기술한 반응 순서는 조절된 방식(발덴 반전)으로 수행하여, 황 원자에 부착된 피페리딘 고리의 탄소 원자가 (S)-구조 또는 (R)-구조 중 어느 하나인, 대응되는 N-보호된 피페리딘 티올(예, 3-(S)-피페리딘 티올)을 제조한다.

플루로뮤틸린-22-O-설포네이트와의 추가 반응을 통해, 황 원자에 부착된 피페리딘 고리의 탄소 원자가 (S)-구조 또는 (R)-구조 중 어느 하나인, 식 II의 N-보호된 피페리딘일설파닐아세틸 뮤틸린을 제조한다.

도 1은 14-O-[(N-(3-메틸-2-(R)-아미노-부티릴-피페리딘-3(S)-일)설파닐)아세틸]뮤틸린 염산염의 분말 회절 사진이다.

본 발명을 설명하는 하기 실시예들에서, 온도는 ℃이다.

하기 약어가 사용된다:

N-BOC = N-부톡시카르보닐

RT = 실온

MTBE = 메틸 tert.-부틸 에테르

본 실시예에서 나타낸 뮤틸린 환의 번호를 하기 식에 나타내었다:

실시예 1

14-O-[(N-(3-메틸-2-(R)-아미노- 부티릴 -피페리딘-3(S)-일) 설파닐 )아세틸] 뮤틸린 염산염

A. N- BOC -3-(R,S)- 하이드록시 -피페리딘

3-(R,S)-하이드록시 피페리딘 202.4 g을 10 L 반응조에서 탈이온수 4.5 L에 용해한다. 물 1.1 L에 용해한 소듐 하이드로겐카보네이트 336 g을 첨가한다. 활발하게 교반한 용액에, 디-tert-부틸-디카보네이트 534 g을 실온에서 첨가한다. 하룻밤 동안 교반한 다음, CH₂Cl₂(3x)로 혼합물을 추출한다. 추출물을 모아, 탈이온수로 세정하고, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 다시 CH₂Cl₂에 용해시키고, 용액을 증발시켜 건조한다. 그 결과, 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용할 수 있는 N-BOC-3(R,S)-하이드록시-피페리딘 423 g이 수득된다.

B. N- BOC -3-(R,S)- 메틸설포닐옥시 -피페리딘

CH₂Cl₂ 5 L 중의 216 g의 N-BOC-3(R,S)-하이드록시피페리딘 용액에, 트리에틸아민 222 ml을 0-5 ℃에서 첨가한다. CH₂Cl₂ 300 ml 중의 137 g의 메탄설포닐 클로라이드를 45분에 걸쳐 점적하고, 온도는 0-5 ℃로 유지한다. 70분간 더 교반한 다음 탈이온수 2 L를 첨가하고, 2N HCl 약 90 ml을 첨가하여 pH를 5.9로 적정한다. 수상을 분리하고, 유기상을 물로 세정한다. 용액을 증발시켜 건조하여, 오일성 잔류물 270 - 280 g을 수득한다. n-헵탄 1 L를 처리한 후, 결정화가 이루어진다. 결정을 분리하여 진공하에 건조한다. 250 g의 N-BOC-3(R,S)-메틸설포닐옥시-피페리딘이 수득된다.

Mp.: 69 ℃

¹H NMR(CDCl₃): 4.71 (m, 1H, CHOSO₂CH₃), 3.2-3.6 (m, 4H, CHN), 3.05 (s, 3H, CH₃SO₂), 1.94 (m, 2H, H4), 1.83, 1.54 (2xm, 2H, H5), 1.46 (m, 9H, tert.-부 틸).

C. N- BOC -3-(R,S)- 아세틸티오 -피페리딘

디메틸포름아미드 2.7 L를 무활성 대기하에서 반응조에 넣는다. N-BOC-3(R,S)-메틸설포닐옥시-피페리딘 251.4 g을 가온하면서 첨가한다. 내부 온도 50 ℃에서, 포타슘 티오아세테이트 256.8 g을 한번에 첨가한다. 95 ℃에서 90분간 교반한 후, 반응 혼합물을 물 4 L가 있는 반응조로 옮긴다. 페트롤륨 에테르 4.2 L를 첨가한다. 5분간 활발하게 교반한 다음, 수상을 제거한다. 물을 첨가한 다음, 소듐 하이드록사이드로 pH를 >8로 적정한다. 유기상을 분리하여, 물로 세정하고, 활성탄을 처리한다. 이 용액을 증발시켜 건조한다. 페트롤륨 에테르, 톨루엔 및 에틸 아세테이트를 이용한 실리카에서의 플래시 크로마토그래피를 수행하고, 용액을 포함하는 산물을 농축한 후, 냉각하에 결정화를 수행하여, 110 g의 N-BOC03(R,S)-아세틸티오-피페리딘을 수득한다.

Mp.: 46-48 ℃

¹H NMR(CDCl₃): 3.79 (dd, 1H, H2), 3.5-3.6 (m, 2H, H3, H6), 3.17-3.27 (m, 2H, H2, H6), 2.32 (s, 3H, CH₃SO₂), 1.99 (m, 1H, H4), 1.55-1.72 (m, H4, H5), 1.47 (s, 9H, tert.-부틸).

D. N- BOC -피페리딘-3-(R,S)- 티올

N-BOC-3(R,S)-아세틸티오-피페리딘 200 g을 무활성 대기 하에서 메탄올 3.4 L와 함께 10 L 반응조에 넣는다. 이 용액에, 메탄올 중의 소듐 메톡사이드 42 g을 15분에 걸쳐 투입한다. 추가적으로 교반한 다음, 5N HCl 170 ml을 첨가하여 pH를 2.6 - 3으로 적정한다. 이 용액을 증발기에서 농축한다. 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 1.7 L 및 물 1.7 L를 이용하여 제조되는 2상 혼합물을 취한다. 교반한 다음, 수상을 분리 및 세정한 다음, MTBE 상을 분리 및 증발시켜, 오일 170 g을 수득한다.

¹H NMR(DMSO-d₆): 3.92 (b, 1H, H6), 3.69 (d, 1H, H2), 2.7-2.9 (m, 3H, H2, H3, H6), 2.61 (d, 1H, SH), 2.00 (m, 1H, H4), 1.64 (m, 1H, H5), 1.45-1.31 (m, 2H, H4, H5), 1.39 (s, 9H, tert.-부틸).

E. 14-O-[(N- BOC -피페리딘-3-(R,S)-일)- 설파닐아세틸 ]- 뮤틸린

359.7 g의 22-O-플루로뮤틸린토실레이트를 3.2 L의 MTBE에 현탁한다. 1 N 소듐 하이드록사이드 1350 ml과 벤질-트리부틸암모늄 클로라이드 21.1 g을 첨가한다. 혼합물을 15 ℃로 냉각시키고, 800 ml의 MTBE 중의 161.6 g의 N-BOC-피페리딘-3(R,S)-티올 용액을 점적한다. 2상 반응 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응을 종료한 후, 상들을 분리한다. 유기상은 건조 및 증발시켜, 14-O-[(N-BOC-피페리딘-3-(R,S)-일)-설파닐아세틸]-뮤틸린 521.5 g을 오일로서 수득하고, 이는 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용한다.

¹H NMR(CDCl₃): 6.48 (dd, 1H, H19, J=17.4Hz, J=11.2Hz), 5.77 (d, 1H, H14, J=8.4Hz), 5.34, 5.20 (2xdd, 2H, H20, J=11.2Hz, J=1.3Hz; J=17.4Hz, J=1.3Hz), 4.0, 3.75, 2.96, 2.01 (b, 6H, 피페리딘), 3.37 (dd, 1H, H11, J=10.5Hz, J=6.6Hz), 3.19 (m, 2H, SCH₂), 2.85 (m, 1H, CHS), 2.36 (dq, 1H, H10, J=6.6Hz, J=6.5Hz), 2.11 (b, 1 H. H4) 1.47 (s, 12H, (CH₃)₃, (CH₃)15), 1.18 (s, 3H, (CH₃)18), 0.89 (d, 3H, (CH₃)17, J=6.9Hz), 0.75 (d, 3H, (CH₃)16, J=6.5Hz).

F. 14-O-[(피페리딘-3-(S)- 티오아세틸 )]- 뮤틸린 메탄설포네이트

521 g의 14-O-[(N-BOC-피페리딘-3(R,S)-일)-설파닐아세틸]-뮤틸린을 4 L의 2-프로판올에 용해시키고, 55 ℃로 가열한다. 메탄설폰산 165 ml을 첨가한 후, 용액을 상기 온도에서 5시간 교반한다. BOC-기 절단을 종료한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 다시 2시간 교반한다. 결정화된 산물을 여과 수득하고, 2-프로판올로 세정한 다음 진공하에 건조한다. 그 결과, 159.8 g의 14-O-[(피페리딘-3(S)-티오아세틸)]-뮤틸린 메탄설포네이트가 수득된다.

Mp.: 250-255 ℃

¹H NMR(DMSO-d₆): 8.58 (m, 2H, NH₂ ⁺), 6.15 (dd, 1H, H19, J=17.2Hz, J=11.5Hz), 5.57 (d, 1H, H14, J=8.2Hz), 5.07 (m, 2H, H20), 4.5 (b, 1H, OH), 3.41 (s, 2H, SCH₂), 2.4 (b, 1H, H4), 2.32 (s, 3H, CH₃SO₃), 1.37 (s, 3H, (CH₃)15), 1.07 (s, 3H, (CH₃)18), 0.83 (d, 3H, (CH₃)17, J=7.0Hz), 0.64 (d, 3H, (CH₃)16, J=6.6Hz).

G. N-(3- 메톡시 -1- 메틸 -3-옥소-1- 프로페닐 )-R-발린, 포타슘 염(R-발린 단( Dane ) 염)

36.6 g의 고형 KOH를 1250 ml의 2-프로판올에 약하게 가온하면서 용해시킨다. 65 g의 R-발린과 65.9 ml의 메틸 아세토아세테이트를 첨가한다. 혼합물을 교반하고 2시간 동안 환류처리한다. 환류 콘덴서에서 클라이젠 콘덴서와 짧은 컬럼으로 바꾸고, 축합 반응 동안에 생성되는 물은 2-프로판올 약 1 L로 증류 제거함으로써 제거한다. 그런 후, 2-프로판올 500 ml을 첨가하고, 다시 500 ml을 증류 제거한다. 따뜻한 용액을 3 L의 MTBE에 붓고, 약 3시간 동안 빙냉하면서 교반한다. 제조되는 현탁물을 4 ℃(수분 배제)에서 하룻밤 동안 방치하고, 여과한 다음, 500 ml의 MTBE로 세정하고 건조하여, N-(3-메톡시-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐)-R-발린, 포타슘 염을 수득한다.

H. 14-O-[(N-(3- 메틸 -2-(R)-N-(3- 메톡시 -1- 메틸 -3-옥소-1- 프로페닐 -아미노)-부티릴)-피페리딘-3-(S)-일)- 설파닐아세틸 ]- 뮤틸린 (단 화합물)

2175 ml의 MTBE 중의 88.2 g의 R-발린 단 염의 현탁액에, 물 14.5 ml을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 4-메틸모르폴린 3.5 ml과 피발로일 클로라이드 41 ml을 첨가하여, 1시간동안 교반한다. 2175 ml의 미리 냉각시킨 물(0-4 ℃)와 166.4 g의 14-O-[(피페리딘-3(S)-티오아세틸)]-뮤틸린 메탄설포네이트를 첨가한다. 약 210 ml의 2N NaOH를 첨가하여, 혼합물의 pH를 7.0으로 유지시킨다. 냉각한 혼합물(0 ℃)를 30분간 교반하고, 그에 따라 단 화합물의 결정화가 이루어진다. 반응을 종료하기 위해, 현탁물을 30 ℃로 가온하여 1시간 동안 교반한다. 약 85 ml의 2N NaOH를 첨가하여, pH를 9.5로 맞춘다. 그런 후 0 ℃로 냉각하고 다시 2시간 교반한 다음, 결정을 여과 수득하고, 냉각수와 MTBE로 세정한 다음 진공하에서 건조한다. 그 결과 MTBE 용매화물로서 단 화합물 195.4 g이 수득된다.

Mp.: 136-142 ℃

¹H NMR (DMSO-d₆, 2가지 안정적인 로타머의 1:1 혼합물):

8.87, 8.83 (2xd, 1H, NH, J=9.3Hz), 6.15 (m, 1H, H19), 5.60, 5.56 (2xd, 1H, H14, J=8.3Hz), 5.04 (m, 2H, H20), 4.50 (m, 1H, α-H-Val), 4.37 (s, 1H, CH-엔아민), 3.50 (s, 3H, OCH₃), 2.42, 2.40 (2xb, 1H, H4), 1.87, 1.85 (2xs, 3H, CH₃-엔아민), 1.36 (2xs, 3H, (CH₃)15), 1.07 (s, 3H, (CH₃)18), 0.96-0.77 (m, 9H, (CH₃)17, (CH₃)₂Val), 0.64 (m, 3H, (CH₃)16).

I. 14-O-[(N-(3-메틸-2-(R)-아미노- 부티릴 -피페리딘-3(S)-일) 설파닐 )아세틸] 뮤틸린 염산염

145 g의 단 화합물을 MTBE 1.8 L와 물 1.8 L의 혼합물에 현탁한다. 혼합물을 약 50 ℃로 가온하고, 왕성하게 교반한다. 2 N HCl을 점적하여 pH를 1.0으로 유지시킨다. 엔아민 보호기 절단을 종료한 후 HPLC를 수행한다. 유기 상을 분리하고, 수상을 MTBE (각각 1.6 L)로 2번 추출하여, 메틸 아세토아세테이트를 제거한다. 교반한 수상에, 1.6 L의 MTBE를 첨가하고, 10 N NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 적정한다. 상 분리한 후, MTBE 상을 1.6 L의 물로 2번 추출한다. 1.5 L의 물을 첨가한 다음, 약 100 ml의 2N NaOH를 첨가하여 pH를 3.2로 적정한다. 수상을 회전식 증발기로 농축한다. 남겨진 용액을 동결건조하여, 표제 화합물 117.4 g을 수득한다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 2가지 안정적인 로타머의 ~1:1 혼합물):

7.95 (b, 3H, NH₂ ⁺), 6.15 (dd, 1H, H19, J=17.6Hz, J=11.2Hz), 5.6 (d, 1H, H14, J=8.2Hz), 5.05 (m, 2H, H20), 4.53 (m, 1H, OH), 4.24, 4.30 (2xd, 1H, α -H-VaI, J=4.8Hz), 4.08 (dd, 0.5H, H2-피페리딘, J=13.7Hz, J=3.3Hz), 3.08 (dd, 0.5Hz, H2-피페리딘, J=13.7Hz, J=9.8Hz), 3.89 (dd, 0.5H, H2-피페리딘, J=13.1 Hz, J=3.2Hz), 3.41 (m, 0.5H, H2-piperidine), AB-System: Fehlerl Es ist nicht moglich, durch die Bearbeitung von Feldfunktionen Objekte zu erstellen. A=3.44, Fehlerl Es ist nicht moglich, durch die Bearbeitung von Feldfunktionen Objekte zu erstellen. B=3.33 (2H, SCH₂, J=14.9Hz), 3.42 (m, 1H, H11), 2.83, 2.96 (2xm, 1H, CHS), 2.4 (b, 1H, H4), 1.34 (s, 3H, (CH₃)15), 1.05 (s, 1H, (CH₃)18), 0.9, 1.0 (2xm, 6H, (CH₃)₂Val), 0.81 (d, 3H, (CH₃)17, J=6.9Hz), 0.63 (m, 3H, (CH₃)16).

실시예 2

14-O-[(N-(3- 메틸 -2-2-{R)-아미노- 부티릴 -피페리딘-3-(S)-일) 설포닐 )아세틸]뮤틸린 염산염의 결정체형

3.0 L의 물을 반응조에 넣고 40 ℃로 가온한다. 동결건조한 14-O-[(N-3- 메틸-2-(R)-아미노-부티릴-피페리딘-3(S)-일)설파닐)아세틸]뮤틸린 염산염 1 kg을 첨가하고, 부가 장치(addition device)를 물 1.0 L로 헹군다. 약 10분 후, 엷은 노란색 용액이 수득된다. 이 용액을 시드(seed)하고, 천천히 6시간 동안 40 ℃에서 교반한다. 그런 후, 가열을 중지하고, 결정 현탁물을 다시 64시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 산물을 여과하고, 냉수 1.5 L로 세정한 다음, 건조없이 재결정화하거나, 또는 습한 산물을 진공하에서 40 ℃에서 건조하여, 표제 화합물의 결정 819 g을 수득한다.

재결정화

물 1.5 L를 반응조에 넣고 50 ℃로 가열한다. 첫번째 결정화의 습한 산물을 첨가하고, 부가 장기를 물 1.0 L로 헹군다. 현탁물을 산물이 용해될 때까지 70 - 75 ℃로 가열한다. 용액을 냉각, 시드하고, 40 ℃에서 6시간 동안 서서히 교반한다. 그런 후, 가열을 중지하고, 결정 현탁물을 다시 24시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 산물을 여과하고, 냉수 1.3 L로 세정한 다음, 진공 하 40 ℃엣 건조하여, 표제 화합물의 결정 765 g을 수득한다.

Mp.: 150 - 155 ℃

Claims

식 I의 피페리딘일설파닐아세틸뮤틸린의 제조 방법으로서,

a) 식 II의 N-보호된 피페리딘설파닐아세틸뮤틸린을 탈보호화하고 식 III의 화합물을 분리하는 단계:

b) 상기 식 III의 화합물을, 엔아민으로서 보호되고 탄산이 혼합된 무수화물로서 활성화된 (R) 또는 (S)-발린 중 어느 하나로 아실화하여, 식 IV의 화합물을 형성하는 단계: 및

c) 상기 식 IV의 화합물을 탈보호화하고, 식 I의 화합물을 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

I

상기 식 I에서,

황 원자에 부착된 피페리딘 고리의 탄소 원자는 (S)-구조이거나 (R)-구조이며,

피페리딘 고리에 부착된 2-아미노-3-메틸-부티릴기는 (S)-구조이거나 (R)-구조이고,

II

III

상기 식 III에서,

황 원자에 부착된 피페리딘 고리의 탄소 원자는, 결정형 형태에서, (S)-구조이거나 (R)-구조인 산 부가 염의 형태이거나 유리 형태이고,

IV

상기 식 IV에서,

R₁ 및 R₂는 C_1-4 알킬이고, R₃은 수소 또는 C_1-4 알킬이다.
제1항에 있어서, 상기 식 I의 화합물이 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 식 I의 화합물이 염산염으로서 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 식 III의 화합물이 메탄설폰산과의 부가 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, N-보호기는 tert-부톡시카르보닐기인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 N-보호된 피페리딘일설파닐아세틸뮤틸린이 플루로뮤틸린-22-O-설포네이트를 N-보호된 피페리딘 티올과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 N-보호된 피페리딘일설파닐아세틸뮤틸린이 플루로뮤틸린-22-O-설포네이트를 N-보호된 피페리딘 티올과 반응시켜 제조되며, 황 원자에 부착된 피페리딘 고리의 탄소 원자는 (S)-구조 또는 (R)-구조 중 어느 한가지인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 식 I의 분리된 화합물이 3-치환된 피페리딘일설파닐아세틸뮤틸린인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 3-치환된 피페리딘일설파닐아세틸뮤틸린이 14-O-[(N-(3-메틸-2-(R)-아미노-부티릴-피페리딘-3(S)-일)설파닐)아세틸]뮤틸린 염산염인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 따라 정의된 식 IV의 화합물.
제10항에 있어서, R₁ 및 R₂가 메틸이고, R₃가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 11항에 있어서, 결정체 형태인 화합물.
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