CN105061539A - 一种依西美坦的新晶型及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依西美坦的新晶型及其制备工艺。本发明的依西美坦新晶型的粉末X射线衍射在2θ角：10.7±0.2°、11.1±0.2°、13.2±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、21.4±0.2°、23.4±0.2°、27.0±0.2°、29.2±0.2°处有特征峰。本发明的依西美坦新晶型性质稳定、制备方法简便且适应工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种依西美坦的新晶型及其制备工艺，属于制药技术领域。
背景技术
乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤之一，其中约1/3的患者的肿瘤生长需高水平的雌激素来维持，即具有雌激素依赖性的特征。依西美坦(商标名)，是一种强效、专一、不可逆芳香酶抑制剂，其通过乙酯芳香化酶的活性部位，使之失活，从而使循环中的雌激素水平迅速持续的降低，从而阻滞肿瘤的生长。该药物1999年10月在美国上市，主要适用于治疗雌激素依赖型的转移肿瘤及绝经期妇女乳腺癌患者，其口服有效，毒副作用较小，更易被患者接受。
依西美坦化学名称为6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，分子式为C20H24O2，结构式如下所示
文献对依西美坦的制备工艺多有表述，例如美国专利文件US4904650报道了一种以4-雄烯二酮为原料，先在6位引入亚甲基，再以甾体类化合物常用的脱氢方法，即以2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)或二氧化硒与二氧六环中回流，脱氢制备依西美坦的制备方法。美国专利文件US4876045报道了另外一种以去氢睾酮为原料，也是先在6位引入亚甲基，然后再以琼斯试剂氧化制备依西美坦的制备方法。
目前报道的依西美坦制备工艺很多，但大都存在操作步骤繁琐、纯化困难，不利于工业化生产的问题。良好的结晶形态对产品的纯化过程能够产生巨大的影响，而且稳定性方面也各有差异，稳定的晶型更有利于药物后续制备、运输和储存；如果稳定性不高，在运输过程中会降解导致杂质含量升高。中国专利文件CN101730705A中提及了依西美坦的一种新晶型，其粉末X射线衍射的特征为在10.9±0.1、16.0±0.1、18.2±0.12θ角有出峰，较佳的结晶形态依西美坦在14.6±0.1、19.8±0.1、21.5±0.1、23.5±0.1、26.3±0.1、29.3±0.12θ角显示进一步的X射线衍射的出峰。
但是，目前对依西美坦的结晶形态的研究仍然很少，尤其是稳定的依西美坦晶型。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种依西美坦的新晶型及其制备工艺，该晶型稳定性好、纯度高、且易于制备，适用于工业化大生产。
本发明的技术方案如下：
一种依西美坦的新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在10.7±0.2°、16.8±0.2°、19.7±0.2°处有特征峰。
根据本发明，优选的，所述的依西美坦的新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在10.7±0.2°、11.1±0.2°、14.4±0.2°、16.8±0.2°、19.7±0.2°处有特征峰。
根据本发明，优选的，所述的依西美坦的新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在10.7±0.2°、11.1±0.2°、13.2±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°处有特征峰。
根据本发明，优选的，所述的依西美坦的新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在10.7±0.2°、11.1±0.2°、13.2±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、21.4±0.2°、23.4±0.2°、26.2±0.2°、29.2±0.2°处有特征峰。
根据本发明，优选的，所述的依西美坦的新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图如图1所示。
根据本发明，上述依西美坦的新晶型的制备工艺，包括步骤如下：
(1)将依西美坦投入可溶性溶剂中，升温溶解；
(2)溶解后，加入溶析剂；
(3)降温，析晶，过滤，固体烘干，即得。
根据本发明制备工艺，优选的，步骤(1)中所述的可溶性溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃或/和乙腈；进一步优选为二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或/和四氢呋喃，更优选为二氯甲烷或/和丙酮。
根据本发明制备工艺，优选的，步骤(1)中升温溶解的方式为回流溶解。步骤(1)中可溶性溶剂的用量随其对依西美坦溶解度的不同而有所变化，以能将依西美坦完全溶解为准。依西美坦溶解度与溶解温度相关，不同溶解温度所需可溶性溶剂用量不同，因此升温溶解优选为回流溶解。不同可溶性溶剂的使用，其回流温度有所不同。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述的溶析剂为石油醚、正戊烷、正己烷或/和正庚烷，更优选为石油醚；
优选的，所述的溶析剂与步骤(1)中所述的可溶性溶剂的体积比例为1：(1～3)，进一步优选1：(1～2)。溶析剂的加入能够使依西美坦在原溶剂中的溶解度下降，本发明的溶析剂种类和加入比例能使本发明的依西美坦新晶型析出，否则将得到其他晶型或影响产品质量及收率。
根据本发明，优选的，步骤(3)中降温至温度≤10℃，更优选降温至0～10℃；
优选的，所述析晶的时间为2～8h，更优选为3～6h；
优选的，所述烘干的温度为50～80℃，烘干时间为4～12h。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的依西美坦的新晶型稳定性好，易保存，纯度高，其制备工艺简单可靠，易操作，适宜工业化大生产使用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的依西美坦新晶型的X射线衍射图谱。
图2为本发明实施例2制备的依西美坦新晶型的X射线衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但所列实施例只是用于解释本发明，而非限制本发明。
实施例中粉末X射线衍射检测条件如下：
X射线衍射仪型号：D/max-rB；靶：Cu-Kα辐射；阶跃角：0.02°；扫描范围3.00～45.00(Deg)；扫描速度4.00Deg/min。
实施例1
将依西美坦(10g)加丙酮(100ml)加入到反应容器中，搅拌升温至明显回流(45-55℃)，回流至固体完全溶解。保持回流，加入石油醚(100ml)，降温至0-10℃，静置析晶4小时，过滤，将固体于60-70℃烘干6小时，得依西美坦新晶型约7.6g。
将上述样品进行检测，其X射线粉末衍射图如图1所示，数据如表1所示。
表1实施例1粉末X射线衍射数据
| 序号 | 2θ角(°) | d(A) | 相对强度(％) | 面积 |
| 1 | 10.700 | 8.26 | 72 | 10543 |
| 2 | 11.080 | 7.98 | 8 | 1228 |
| 3 | 13.160 | 6.72 | 6 | 872 |
| 4 | 14.420 | 6.14 | 39 | 5663 |
| 5 | 15.860 | 5.58 | 88 | 12899 |
| 6 | 16.760 | 5.29 | 38 | 5604 |
| 7 | 18.040 | 4.91 | 100 | 14661 |
| 8 | 19.660 | 4.51 | 17 | 2453 |
| 9 | 21.440 | 4.14 | 23 | 3429 |
| 10 | 23.420 | 3.80 | 25 | 3599 |
| 11 | 26.160 | 3.40 | 15 | 2263 |
| 12 | 29.220 | 3.05 | 21 | 3091 |
实施例2
将依西美坦(10g)加二氯甲烷(40ml)加入到反应容器中，搅拌升温至明显回流(35-45℃)，回流至固体完全溶解。保持回流，加入石油醚(60ml)，降温至0-10℃，静置析晶2小时，过滤，将固体于60-70℃烘干8小时，得依西美坦新晶型约8.0g。
将上述样品进行检测，其X射线粉末衍射图如图2所示，数据如表2所示。
表2实施例2粉末X射线衍射数据
| 序号 | 2θ角(°) | d(A) | 相对强度(％) | 面积 |
| 1 | 10.760 | 8.22 | 78 | 12604 |
| 2 | 11.140 | 7.94 | 9 | 1440 |
| 3 | 13.220 | 6.69 | 6 | 926 |
| 4 | 14.460 | 6.12 | 39 | 6321 |
| 5 | 15.920 | 5.56 | 88 | 14216 |
| 6 | 16.820 | 5.27 | 39 | 6274 |
| 7 | 18.100 | 4.90 | 100 | 16109 |
| 8 | 19.720 | 4.50 | 16 | 2608 |
| 9 | 21.480 | 4.13 | 23 | 3663 |
| 10 | 23.460 | 3.79 | 25 | 4030 |
| 11 | 26.200 | 3.40 | 15 | 2472 |
| 12 | 29.260 | 3.05 | 21 | 3415 |
实施例3
将依西美坦(10g)加二氯甲烷(60ml)加入到反应容器中，搅拌升温至明显回流(35-45℃)，回流至固体完全溶解。保持回流，加入石油醚(100ml)，降温至0-10℃，静置析晶3小时，过滤，将固体于60-70℃烘干8小时，得依西美坦新晶型约7.7g。
实施例4
将依西美坦(10g)加丙酮(60ml)加入到反应容器中，搅拌升温至明显回流(45-55℃)，回流至固体完全溶解。保持回流，加入石油醚(120ml)，降温至0-10℃，静置析晶5小时，过滤，将固体于60-70℃烘干10小时，得依西美坦新晶型约8.1g。
实施例5
将依西美坦(10g)加氯仿(60ml)加入到反应容器中，搅拌升温至明显回流(55-65℃)，回流至固体完全溶解。保持回流，加入正戊烷(120ml)，降温至0-10℃，静置析晶5小时，过滤，将固体于50-60℃烘干12小时，得依西美坦新晶型约6.8g。
实施例6
将依西美坦(10g)加乙酸乙酯(50ml)加入到反应容器中，搅拌升温至明显回流(65-75℃)，回流至固体完全溶解。保持回流，加入正己烷(140ml)，降温至0-10℃，静置析晶8小时，过滤，将固体于70-80℃烘干4小时，得依西美坦新晶型约7.7g。
实施例7
将依西美坦(10g)加四氢呋喃(60ml)加入到反应容器中，搅拌升温至明显回流(55-65℃)，回流至固体完全溶解。保持回流，加入正庚烷(140ml)，降温至0-10℃，静置析晶6小时，过滤，将固体于70-80℃烘干4小时，得依西美坦新晶型约7.4g。
试验例40℃加速稳定性考察
取实施例1依西美坦结晶样品适量，密封于玻璃瓶中，在温度40±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别于1、2、3、6个月末取样，比较外光后测试其他考察指标，结果与0月数据比较，如表3所示。
表3实施例1依西美坦40℃加速稳定性试验结果
| 时间 | 外观 | 澄清度 | 纯度 | 含量 |
| 0月 | 类白色结晶性粉末 | <0.5 | 99.88％ | 99.94％ |
| 1个月 | 类白色结晶性粉末 | <0.5 | 99.87％ | 99.81％ |
| 2个月 | 类白色结晶性粉末 | <0.5 | 99.88％ | 99.82％ |
| 3个月 | 类白色结晶性粉末 | <0.5 | 99.85％ | 99.84％ |
| 6个月 | 类白色结晶性粉末 | <0.5 | 99.83％ | 99.83％ |
由表3加速稳定性试验表明：本发明依西美坦的新晶型40℃加速6个月各项检测指标均无显著性变化，性质稳定。
Claims (10)
1.一种依西美坦的新晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在10.7±0.2°、16.8±0.2°、19.7±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的依西美坦的新晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在10.7±0.2°、11.1±0.2°、14.4±0.2°、16.8±0.2°、19.7±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的依西美坦的新晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在10.7±0.2°、11.1±0.2°、13.2±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°处有特征峰。
4.根据权利要求1所述的依西美坦的新晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在10.7±0.2°、11.1±0.2°、13.2±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°、21.4±0.2°、23.4±0.2°、26.2±0.2°、29.2±0.2°处有特征峰。
5.根据权利要求1所述的依西美坦的新晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图如图1所示。
6.一种权利要求1-5任一项所述的依西美坦的新晶型的制备工艺，包括步骤如下：
(1)将依西美坦投入可溶性溶剂中，升温溶解；
(2)溶解后，加入溶析剂；
(3)降温，析晶，过滤，固体烘干，即得。
7.根据权利要求6所述的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中所述的可溶性溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃或/和乙腈。
8.根据权利要求6所述的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中升温溶解的方式为回流溶解。
9.根据权利要求6所述的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中所述的溶析剂为石油醚、正戊烷、正己烷或/和正庚烷；
优选的，所述的溶析剂与步骤(1)中所述的可溶性溶剂的体积比例为1：(1～3)。
10.根据权利要求6所述的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中降温至温度≤10℃，
优选的，所述析晶的时间为2～8h；
优选的，所述烘干的温度为50～80℃，烘干时间为4～12h。
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