DE2055895A1

DE2055895A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroiddenvaten

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Publication number: DE2055895A1
Application number: DE19702055895
Authority: DE
Inventors: Kalamazoo Mich Rheenen Verlan Henry van (V St A ) C07c 169 36
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1969-11-19
Filing date: 1970-11-13
Publication date: 1971-05-27
Also published as: US3642840A; GB1280570A; BE759143A; FR2067376B1; FR2067376A1; NL7016552A; DE2055895C2; CH583750A5; JPS5228795B1

Description

RECHTSANWÄLTE

UR. JUR. DlPL-CHEM. WALTER BEIL -

ALFRED HOEPPENER 12.N0V.W/U

DR. JUR. DIPL-CHSM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURTAM MAIN-HOCHS!

adelonstkassess

Unsere Nummer 16 620

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich., Y.St.A.

Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten

Die Erfindung betrifft ein neues und allgemeines Verfahren zur Umwandlung von 3-Encläthern (I) von 3-Keto-& -Steroiden, die in den 4- und 6-Stellungen nicht substituiert sind, der Androstan-, 19-Norandrostan-, Pregnan-, 19-Norpregnan-, Stigmastan- und Spirostanreihen in die entsprechenden N,N-disub~ stituierten 3-Keto-A -oß-aminomethylderivate (II) und aus diesen in die 6-Methylenanaloga (III). Die Verbindungen der Formel III haben anabolische, androgene, konzeptionsverhütende, entzündungshemmende und östrogene Wirkungen und können infolgedessen zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, Vögeln und anderen Tieren in geeigneten Fällen herangezogen werden₀ Sie lassen sich beispielsweise zur Stimulierung eines Haarwuchses bei kahlköpfigen männlichen Individuen, zur Ver<hinderung von Schwangerschaften, zur Verstärkung des Pelzkleides von weiblichen Nerzen, zur Behandlung von Arthritis, Osteoporosis usw. verwenden. Die Verbindungen der Formel III eignen sich

109822/2LH,

darüberhinaus als Zwischenprodukte bei der an sich bekannten Herstellung von physiologisch aktiven und therapeutisch brauchbaren 6-Methylsteroiden wie Medroxyprogesteron-acetat (6a-Methyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3>2U-dion-17-acetat), Dimethisteron (6a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propynyl)-4-androsten-3-on), Methylprednisolon (6a_Methyl-11ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion), Fluorine thy lon (6a-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,2Ü-dion) usw.

Die Erfindung betrifft also neue Verfahrensweisen zur Her- W stellung von '^-Keto-A^-G-iuethylen-steroiden (III) der Androstan-, 19-Worandrostan-, Pregnan-, 19-Norpregnan-, Stigmastan- und Spirostan-Reihen, in welchen die Ringe A und B des Steroidkernes die Struktur

III

aufweisen₀

Die neuen Verfahrensweisen zur Herstellung der Steroidderivate der Formel III (und der entsprechenden Zwischenprodukte) lassen sich mit Hilfe von A- und B-Ringformeln wie folgt darstellen:

109822/2Q

—■ "3 —

X R

In den Formeln haben die einzelnen Symbole folgende Bedeutung; R bedeutet Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkaryl, in welchem der Arylrest 6 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist und die als Substituenten vorhandenen Alkylgruppen 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisen, Aralkyl, in welchem der Alkylrest 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist und die als Substituenten vorhandenen Aryl 6 bis 14

1 ?

Kohlenstoffatome enthalten; R und H (in den von der Formel II umfaßten Verbindungen) bedeuten Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; R , R und R-* in den von den Formeln IV, V und VI umfaßten Verbindungen bedeuten Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; in den Verbindungen der Formeln IV und VI bedeutet X schließlich Halogen oder Alkylsulfat.

109822/20^7

Die Verbindungen der Androstanreihen weisen folgendes Kohlenstoff-Ringekele tt auf:

Alle Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen können entweder Einfachoder Doppelbindungen sein; an das Ringskelett aus Kohlenstoffatomen können entweder weitere Kohlenstoffatome und/oder andere Atome als Substituenten angeknüpft sein₀

Die Verbindungen der 19-Norandrostanreihen unterscheiden sich
von den Verbindungen der Androstanreihen dadurch, daß ihnen die Methylgruppe bei C.q» welches an G₁₀ gebunden ist, die die
letzteren charakterisiert, fehlt.

Die Verbindungen der Pregnan-Reihen sind durch folgendes Gerüst aus Kohlenstoffatomen gekennzeichnet:

Auch hier können alle Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen entweder Einfach- oder Doppelbindungen sein und an das Ringskelett aus
Kohlenstoffatomen können entweder weitere Kohlenstoffatome und/ oder andere Atome als Subetituenten angeknüpft sein.

1Ü9822/2CH7

Die Verbindungen der 19-Norpregnan-Reihen unterscheiden sich von den Verbindungen der Pregnan-Reihen dadurch, daß ihnen die Methylgruppe bei C.„, welches an G^ gebunden ist, die die letzteren charakterisiert, fehlt.

Die Verbindungen der Stigmastan-Reihen weisen folgendes Gerüst aus Kohlenstoffatomen auf:

3.Λ

CH₃

CH, CH CHa. CWz ^H'

ZO Z2. 2 3 24

,CH₃ ze

-CH-3

Die Verbindungen der Spirostan-Reihen weisen folgendes Kohlenstoff skelett auf:

2.-1

2.7

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Beispiele für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, HexylJ Heptyl, Üctyl, Nonyl, üecyl, Undecyl und Podecyl sowie deren isomere Formen. Beispiele für Hydroxyalkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, Hydroxyhexyl, Hydroxyheptyl, Hydroxyoctyl, Hydroxynonyl, Hydroxydecyl, Hydroxyundecyl und Hydroxydodecyl sowie deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Gyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,Cyclooctyl, 2-Methylcyclobutyl, 2,3-Diäthylcyclobutyl, 4-Propylcyclobutyl, 3-Cyclopentylpropyl usw. Beispiele für Aryl sind Phenyl, Diphenyl, Naphthyl, Antitryl usw. Beispiele für Alkaryl sind Tolyl, XYlyl,2,4>6-Triäthylphenyl, 3-Butylxylyl, 5-Hexyltolyl, 2~Propyl-3-octyl-naphthyl, 2~Pentyl-4-decylnaphthyl, 3-Decyl-5-anthr.yl usw. sowie deren isomere Formen. Beispiele für Aralkyl sind Benzyl, Phenathyl, a-Phenylpropyl, a-Naphthylbutyl, ß-Anthrylpropyl usw. sowie deren isomere Formen.

Das 6-Methylenierungsverfahren gemäß der Erfindung ist auf die

4
Enolderivate der 3-Keto-A -steroide allgemein anwendbar, und zwar auf Verbindungen der Androstan-, 19-Norandrostan-, 9ß, 10oc-Androstan-, Pregnan-, 19-Norpregnan-, 9ß,1Oa-Pregnan-, bpirostan-, Cholestan-,Ergostan- und Stigmastan-Reihen. Die genannten Ausgangsmaterialien können folgende Substituenten aufweisen:

Hydroxylgruppen und deren funktioneile Derivate in den Stellungen 11, 12, 14, 15, 16 (einschließlich 16-Hydroxymethyl), 17, 18, 20 und 21 (einschliesslich der Kondensationsprodukte von 16a, 17a-Glykolen mit Carbony!verbindungen) des Steroidringgerüstes;

Carbonylgruppen bei C₁₁, C₁₂, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉ und C₃₀; Carbalkoxygruppen bei CL,, C^ und C₁₇ oder in der Seitenkette; Alkylgruppen aui3er den bei C. und Cg , insbesondere bei C₂, C₇, C_n, C₁₆, C₁₇ und C₂₁;

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Vinyl-» Allyl-j Alkinyl- und Halogenalkinylgruppen bei C₁₇; Methylen- und Äthylidengruppen bei O₁₁, Cj₆, C₁₇ und Cj₆-C₁₇;

Lacton-» Äther- und Spiroketalreste wie -0.CO.CH₂- bei G₁₇, Äthergruüpen bei C- _c und Brücken zwischen G_1D und G_0n sowie

1 ο Io c. \J

Spiroketalreste, wie sie in Diosgenon und Spirostan vorhanden

Chlor-, Brom- oder Fluorsubstituenten in den Ringen C oder D oder in der Seitenkette;

Ungesättigte Bindungen bei Cj (2), C_g(11), C₁₁, Cj^, C₁₆ und C₁₇ (20);

Ketolgruppen bei G₁₁-Cj₂, C₁₆-C₁₇, C₁₇-G₂₀ und ^C20~^G21' Epoxide bei C₁₆-C₁₇ und Cg-G₁₁.

Corticord-Seitenketten, die acyliert, diacyliert, mit Carbonylverbindungen wie Formaldehyd oder Aceton (2,2-Dimethoxypropan) kondensiert oder mit Esterverbindungen wie Athylorthoformiat, Äthylacetoacetat oder anderen funktioneilen Lerivaten dieser Verbindungen umgesetzt sind, sind dem in der Steroid-Chemie bewanderten Fachmann wohlbekannt.

Die erfindungsgemäßen Verfahrensweisen können zur Herstellung der 6-Methylenanaloga (III) von Ν,Ν-disubstituierten 6-Aminomethy!verbindungen (II), die aus den entsprechenden 3-Enoläthern (und deren Acylderivaten) (I) gewonnen werden, dienen, die ihrerseits aus 3-Keto-4-enen der im folgenden genannten Art gewonnen worden sindt

Testosteron, 2-Methyl-, 17α-Methyl-, 9(11)-Dehydro-17a-methyl-■und 17a-Propinyl-teetO8teronj Ha-Acyloxy-, 9(11)-Dehydro-17a-acyloxy-, lo-Methyl-Ha-acyloxy-, 9(11)-Dehydro-16~methyl-17a-acyloxy-, lo-Methylen-Ha-acyloxy-, 9(11)-Dehydro-16-methylen_17a-acyloxy-, ^a-Acyloxy-iö-äthyliden-, 16a,17a-Dimethylmethylendioxy- und 9(11)-Dehydro-16a,na^-dimethylmethylendiozyprogesteron; Cortison, 16-Methyl-, 21-Methyl-, 16-Methylen-

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und löa-Hydroxycortison einschließlich, des (16a,17a)-Acetonids, Hydro cortison, 16-Methyl-, 21-Methyl- und 16-Methylenhydrocortison, 16a-Hydroxyhydrocortison einschließlich des (16a, 17a)-Acetonids; 17a,21-Dihydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 16-Methyl-, 21-Methyl-, 16-Methylen- und 16a-liydroxy-17a,21-dihydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 21-Fluor-17α-hydroxypregna-4,9(11 )-dien-3,20-dion, 21-Fluor-17a-h.ydroxypregn -4-en-3,11-20-trion und 21-Fluor-11,17a-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion einschließlich, der jeweiligen (16,17)-Acetonide; 21-Hydroxypregna-4,17-dien-3-on, 11-Oxo-21-hydroxypregna-4,17-dien-3-on, 11,21-Dihydroxyρregna-4,17-dien-3-on, 9(11 )-I3ehydro-21-hydroxypregna-4 ,17-dien-3-on, 3~0xo-pregna-4,17(20)~dien-21-carbonsäure (Ester), 3,11-Dioxopregna-, 11-Hydroxy~3~oxopregna- und 9(11)-Dehydro-3-oxopregna-4,17(20)-dien-21-carbonsäure (Ester); 21-Fluor-17a-acyloxyprogesteron, Progesteron, 16-Methyl-, 11-Oxo-, 9(11)-Dehydro- und 21-Methylprogesteron; Diosgenon, 17a-Cyano-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on, 16-Methyl-16,17-dehydroprogesteron; 16-Cyano-, 16-Carbalkoxy- und 16-Hydroxymethylprogesteronj 3-(3-0xo-17ß-hydroxy-androst-4-en-17a-yl)-propionsäure, 21-Fluorprogesteron, Testololacton, 16-Fluorcorticoide, 17a-Hydroxyprogesteron, 3,11~Dioxopregna- und 1- Methoxy-3,11-dioxopregna-4,17(20)-dien-21-carbonsäure (Ester), 11a(und ß)17a-Dihydroxyprogesteron, 11-0xo-17a-hydroxyprogesteron, 3-0xo-11ß,21· dihydroxypregna-4,17(20)-dien-(21-acetat) und 3-0xo-11ß,21-dihydroxypregna-1,4,17(2O)-trien-(21-acetat) einschließlich der 9a-Fluorderivate der genannten 11ß-Hydroxy- und 11-Ketoeteroide.

Es ist in der Steroid-Chemie seit langem bekannt, daß die Einführung einer 6-Methylgruppe in ein Steroidmolekül in der so methylierten Verbindung häufig eine verstärkte biologische Wirkung hervorruft. Die 6-Methylensteroide (III), die erfindungBgemäß hergestellt werden, können mit Vorteil ebenfalls in 6-Methyleteroide umgewandelt werden, und zwar beispielsweise mit Hilfe der Hydrierungsmethode, die in Tetrahedron 21, 1619 beschrieben ist.

1 09822/2 0 Λ 7

liegenden Temperatur

Die neuen rfahr sweisen gemäß der Erfindung zur Herstellung von 6-Methylensteroiden der Formel III sind in den folgenden Absätzen A, B, G und D beschrieben.

A. Zur Durchführung der Verfahrensstufen I-» II—>III (vgl· das weiter vorn gegebene Formelsjhema) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel I in einem Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, t-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan usw.) mit einem sekundären Amin, Formaldehyd (in Form einer 20- bis 4O$igen wässrigen Lösung oder als Paraformaldehyd) und einer starken Säure versetzt; das Reaktionsgemisch wird bei einer zwischen Umgebungstemperatur und Rückfluß-Siedetemperatur gehalten, so daß man das Ν,Ν-disubstituierte 3~Keto-& -6ß-aminomethylanalogon (II) erhalte Vermischt man die so hergestellte Verbindung (II) mit einer starken Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., so erhält man das entsprechende

1

6-Methylensteroid (III). Für dieses Verfahren werden R und R in der Formel II so ausgewählt, daß sie aus Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Arylgruppen mit 6 bis 14 Kohlen-

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stoffatomen bestehen, wobei zu beachten ist, daß R und R nicht beide gleichzeitig Alkylgruppen sein können.

Das sekundäre Amin und der Formaldehyd müssen in moläquivalenter Menge oder in einem molaren Überschuß über das Ausgangssteroid (I) verwendet werden. Das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel I₃ dem sekundären Amin und dem Formaldehyd kann variiert werden, wobei sich Molverhältnisse von etwa 1:1:1 bis zu solchen, bei denen das Amin und der Formaldehyd in etwa 20fachem Überschuß über das Ausgangesteroid (I) vorhanden sind, ale zufriedenstellend erwiesen haben. Da Formaldehyd ziemlich flüchtig ist und die Reaktion verhältnismäßig lange dauert, kann ein großer Überschuß gleich zu Anfang zugesetzt werden oder aber weiterer Formaldehyd kann periodisch im Verlauf der Reaktion zugegeben werden«

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Die Auswahl des Lösungsmittels hängt bis zu einem gewissen Grad von der Löslichkeit des als Ausgangsmaterial eingesetzten Enoläthers (I) in diesem Lösungsmittel ab. Alkohole der voratehend aufgeführten Art können verwendet werden; jedoch sind polare aprotische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan noch wirksamer.

Das sekundäre Amin kann in Form der freien Base oder auch teilweise in Form eines sauren Salzes (z.B. des Hydrochlorides, des Sulfates oder des p-Toluolsulfonates) verwendet werden₀ AuchseX. aromatische Amine wie Diphenylamin, Methylnaphthylamin, N-Methylanilin, N-Äthylanilin, N-Methyl-p-toluidin usw. sind für die Umsetzung geeignet»

Die Zeit, die bis zur vollständigen Beendigung der Umsetzung erforderlich ist, hängt von verschiedenen Faktoren, so von der Art des sekundären Amins, dem betreffenden Ausgangssteroid (I), dessen Löslichkeit, dessen relativer Menge in Bezug auf das sekundäre Amin und aen Formaldehyd, das Ausmaß des Durchmischens, des Lösungsmittels u.a. ab₀ Das bedeutet also, daß die optimale Reaktionsdauer von den Reaktionsbedingungen abhängt. Im allgemeinen kann gesagt werden, daß die Umsetzung in einer Zeit zuende geführt werden kann, die zwischen etwa 30 Minuten und etwa 5 Tagen liegt.

Nach der Beendigung der Umsetzung zwischen der Verbindung I, dem Amin und dem Formaldehyd wird das gebildete N,H~disubstituierte 6ß-Aninomethylderivat (II) in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert; die Ausbeuten sind hoch. Beispielsweise kann man das Lösungsmittel verdampfen, den Rückstand in einem Lösungsmittel,z.B. Benzol, erneut lösen, die Lösung zunächst mit Wasser und dann mit verdünnter Säure extrahieren, die saure Phase mit verdünntem Alkali (2„B_O Natriumcarbonat) neutralisieren und mit einem Lo sung Mti tt el wie Methyl enciilorid extrahieren, lie Xathylenchlorivl-Schioht mit Wasser waschen. dann 'ΐ ro ο kr. en und schließlich eindampfen j auf diese Welse

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erhält man das Produkt (II) in hoher Ausbeute. Vermischt man. die so hergestellte Verbindung der-Formel II ("bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 5O⁰G) mit einer starken Säure (z₀B, wässriger oder alkoholischer Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) so erhält man einen niederschlag der entsprechenden 6-Methylenverbindung (III), die abfiltriert, abzentrifugiert oder in anderer Weise gewonnen werden kanne

2· Bei der erfindungsgemässen Verfahrensweise, die in I~* II-*IV-» III des weiter vorn gegebenen Formelschemas dargestellt ist, werden die Verbindungen der Formel II, in welchen

1 ?

R und R Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder zusammen Polymethylen bedeuten, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, die bereits unter A beschrieben worden sind, hergestellt. Diese Verbindungen der Formel II müssen jedoch vor ihrer Umwandlung in die 6-Methylanaloga (III) an ihrem Stickstoffatom quaternisiert werden. Dies kann erreicht werden, indem man die Verbindung der Formel II mit einem Alkylierungsmittel umsetzt} dies kann (a) mit einem Alkylhalogenid, 25.B-. lethyljodid, Äthyljodid, Methylbromid, Äthylbromid usw., unter Bildung des entsprechenden quaternären Halogenides der Formel IV oder (Vi .s'it einem Dialkylsulfat (jz.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat usw.) unter Bildung des entsprechenden Alkylsulfates der Formel IV geschehen. Die Herstellung der quaternären Halogenide oder Alkylsulfate der Formel IY kann so durchgeführt werden, daß man das 6ß-Dialkylaminomethylsteroid (II) mit dem Alkylhalogenid oder dem Dialkylsulfat in einem organischen lösungsmittel wie Methanol, Isopropanol, t-Butanol, Aceton, Äther, Benzol, Toluol, Hexan, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan usw₀ bei Temperaturen zwischen Umgebungstemperatur und Rückfluß-Siedetemperatur umsetzt, wobei die Reaktionsdauer und die Temperatur je nach dem eingesetzten Lösungsmittel und dem Alkylierungsmittel ausgewählt werden. Die Verbindungen der Formel IV werden in die entsprechenden 6-Methylensteroide (III) umgewandelt, indem man sie mit einer Base , z.B. wässrigem Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid usw., vorzugsweise bei Raum-

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temperatur oder etwas darüber liegender Temperatur behandelt; das Produkt (III) fällt aus und kann in üblicher Weise gewonnen, z.B. abfiltriert werden.

O. Wird das erfindungsgemäße Verfahren entsprechend der Reaktionsfolge I—*Il—^rV—*VI—>III in dem weiter vorn gegebenen Formelschema durchgeführt, so gewinnt man die Verbindungen der

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Formel II, in welchen R und R Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder zusammen Polymethylen bedeuten, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, die bereits im Absatz A beschrieben worden sindo Die Verfahrensstufe II—*IV (entsprechend der Quaternisierung des Stickstoffatoms der Verbindungen der Formel II) wird in derselben V/eise wie in Teil B= beschrieben durchgeführt. Die gewonnenen quternären Halogenide und Alkylsulfate der Formel IV werden dann der Enol-Verätherung in der 3-Stellung des Steroidkernes unterworfen, wobei man bekannte Methoden anwendet. Man erhält auf diese Weise die entsprechenden 3-Alkoxy-A '^steroide (VI); die Umsetzung wird beispielsweise so vorgenommen, daß man mehrere Stunden zusammen mit einem 2,2-Dialkoxypropan (2,2-Dimethoxypropan, 22-Diäthoxypropan usw.) und einer Säure wie p-QJoluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Methanol uewo zum Rückfluß erhitzte Die Enoläther (Vl) können auch durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 50⁰C in etwa ein bis drei Stunden hergestellt werden, indem man mit einem Alkylorthoformlat (z.B. Methyl- oder Äthylorthoformiat uew.) und einer Säure (z.B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure usw.) in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Methanol usw. umsetzt« Bei Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch, welches die gebildete Verbindung der Formel VI enthält, fällt das kristalline 6-Methylenprodukt (III) aus, welches abfiltriert wird.

D. Wird das erfindungsgemäße Verfahren entsprechend V—v III aus dem welter vorn gegebenen Formelschema durchgeführt, so gewinnt man die Verbindungen der Formel II, bei welchen R¹ und R² Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder

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zusammen Polymethylen bedeuten, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I in der weiter vorn in Absatz A beschriebenen Weiseβ Die N-Oxide der Formel T gewinnt man aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II in derselben Weise wie die Alkylhalogenide und Alkylsulfate gemäß Formel IV, indem man Wasserstoffperoxid anstelle der Alkylierungsmittel in der Stufe II-*IV (vgl. Absätze B und 0) verwendet. Die auf diese Weise gewonnenen N-Oxide (V) werden in die entsprechenden Verbindungen der Formel III umgewandelt, indem man einfach etwa 30 Minuten in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Tetrahydrofuran uswo bis auf etwa 70⁰O erhitzt; im allgemeinen verwendet man das Lösungsmittel, in welchem die Verbindung der Formel V hergestellt worden ist. Das ausfallende Produkt (HI) wird abfiltriert« In den Fällen, in denen die Auslassung der Verfahrensstufe V->III schwierig ist, kann eine Erleichterung erreicht werden, indem man eine basische Substanz, z.B. ein tertiäres Amin wie Trimethylamin, Methyläthylamin, Methyldiphenylamin usw. oder ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw, zusetzt.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindungο

Beispiel 1

6-Methylen-3,11-dioxo-4,17(20)-pregnadien-21-carbonsäuremethylester (III) (B 1)

(a) 6ß-(N-Phenyl-N-methylaminomethyl)-3,11 -dioxo-4,17(20).-

pregnadien-21-carbonsäuremethylester (II) (B 1a) a)

Zu 60 ml THF (im Folgenden als Abkürzung für Tetrahydrofuran gebraucht), welches 6,45 g 3-Methoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-l1-oxo~21~carbonsäuremethylester enthält (I), gibt man 6 ml 37$iges Formalin,2,0 ml N-Methylanilln und 100mg p-Toluolsulfonsäure_e Die Mischung wird bei Raumtemperatur etwa 45 Minuten gerührt und dann in sehr verdünntes Natriumcarbonat gegossen. Anschließend wird die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert, über Natrium-IQ 9 822/2047

-H-

sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so in hoher Ausbeute B 1a.

Arbeitet man wie angegebenen, verwendet jedoch andere sekundäre Amine, z.B.

(1) N-Äthylanilin,

(2) Mphenylamin,

(3) N-Methyl-p-toluidin,

(4) N-Äthyl-p-toluidin u.a.,

so erhält man jeweils die entsprechenden N,N-disubstituierten 6ß-Aminoverbindungen wie vorstehend die Verbindung B 1a.

5 g der so gewonnenen Verbindung B 1a werden in 40 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure gelöst. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur scheiden sich Kristalle von B 1 ab. Nach etwa 3 Stunden liegt das gewünschte Produkt, d.h. die Verbindung B 1, in quantitativer Ausbeute vor und wird abfiltriert.

In derselben Weise lassen sich auch die übrigen, mit den vorstehend unter (1) bis (4) aufgeführten Aminen hergestellten Ν,Ν-disubstituierten Aminomethylderivate (II) in die entsprechenden 6-Methylenderivate umwandeln,.

In den folgenden Beispielen 2 bis 10 wurde jeweils die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise angewandt. Man erhielt so gemäß

Beispiel 2

6-Methylen-17u-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion (ill) (B2) über das entsprechende 6ß-(N-Methyl-N-phenylaminomethyl)-derivat (II) aus 3-Methoxy-17a-hydroxy-3,5-pregnadien~20-on (I),

Beispiel 3

6-Methylen-3,11-dioxo-1,4,17(2ü)-pregnatrien-21-carbonsäuremethylester (ill) (B3) über das entsprechende 6ß-(N-Methyl-N-

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phenylaminomethyl)-derivat' (II) aus 1a,3-I>imethoxy-3i5,17(20)■ pregnatrien-1Ι-οη-21-carbonsäureniethylester (I),.,

Beispiel 4

6-Methylen-17ß-hydroxy-17a-met]iyl-4,9(i1.)-androBi;adien-3-on (III) (B4) über das ent apre chende 6ß-(N-Methylanilinomethyl)-derivat (II) aus 3-Äthoxy-17ß-3iydroxy-17a-methyl-3,5,9(11 )-androstatrien (l),

Beispiel 5

6-Me thylen-9a-fluor-11 ß, 17a» 21-triiiydroxy-4-pregneii-3,20-dion-21-acetat (III) (B5) über das entspreciiende 6ß-(IT-Metkyl-ptoluidinomethyl)-derivat (II) aus 3-Anthryloxy-9ar-fluor-11ß, 17ot,21-trihydroxy-3»5-pregiiadiert-20-03i-17-aGetat (I) und H-Methyl-p-toluidin,

Beispiel 6

6-Meth.ylen-4-östren-3»17-dion (III) (B6) über das entsprechende 6ß-3Diplienylaininomethyl-deriva1; (II) aus 3~netfcoxy-5_f5-öatradien-17-on (I) und Diphenylamin,

Beispiel 7

6-Methylen-9ß,10a~pregn-4-en-3,20-d?.on (III) (B7) über dae entsprechende 6ß-(K-Methylanilinomethyl)-derivat (II) aus 3-Äthoxy-9ß,1Oa-pregna-3,5-dien-20-on (I),

Beispiel 8

6-Methylen~17-oxa-D-homo-4~andro8ten-3,17-dion (III) (B8) über das entsprechende 6ß-Äthylphenylaminomethyl-derivat (II) aus 3-Äthoxy-17-oxa~D-homo-3»5-androstadien-i7-on (I) und Äthyl- *phenylamin,

Beispiel 9

6j16-Oimethylen-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (III) (B9) über das entsprechende 6ß-(N-Methyl-p-toluidinomethyl)-derivat (II) aus 3-IsopropQxy-17a-hydroxy-16-methylen-3»5-pregnadien-20-on-17-acetat (I) und N-Methyl-p~toluidin >

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Beispiel 10

6-Methylen-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (III) (B1O) über das entsprechende 6ß~(!-Phenyl-N-methylaminomethyl)~ derivat (II) aus 3-Propoxy-17a-hydroxy-3,5-pregnadien~20-on--17-acetat (I) ο

Beispiel 11

6-Metnylen-17a^hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (III) (B11)

(a) 6ß-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (II) (B11a)

Zu einer Lösung von 3 g 17a-Hydroxy-3-methoxy-3,5-pregnadien~20-on-17-acetat (I) in 30 ml THF wurden 1,5 ml Piperidin, 0,5 ml 37foigee Formalin und 10 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben« Diese Lösung wird auf einem Dampfbad etwa 100 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Während des Erhitzens wurden in Teilmengen insgesamt 3 ml Formalin und 2 ml Piperidin zugesetzt. Anschließend wurde das THF verdampft und der verbleibende Rückstand mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde mit Wasser und dann mit 0,2n~ Schwefelsäure extrahierte Die saure Phase wurde mit verdünnter Natriumcarbonatlösung neutralisiert und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung und verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit. Auf diese Weise erhielt man in hoher Ausbeute B11a.

Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch 1,5 g p-Toluolsulfonsäure anstelle von 10 mg dieser Säure, so ist die Umsetzung zu B11a bereits in 3 Stunden abgeschlossen.

Verwendet man bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung andere sekundäre Amine, z.B.

(1) Morpholin,

(2) 2-Propylpiperidin,

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(3) 2,6-Dimethylpiperidin,

(4) 2-Äthyl-6-methylpiperidin,

(5) Pyrrolidin,

(6) 3-Äthylpyrrolidin,

(7) 2,4-Dimethylpyrrolidin,

(8) Dimethylamin,

(9) Äthylbutylamin etc.,

so erhält man ebenfalls die jeweils entsprechenden ¥,H"-disubstituierten 6ß-Aminomethylderivate.

(b) oß-Piperidinomethyl-^arrhydroxy-^'-pregnen-S^O-dion-i?- acetat-methjodid (IV) (B11b)

Zu 5 g der wie beschrieben hergestellten Verbindung B11a in 50 ml Benzol gibt man 5 g Methyl3οdid und rührt die Mischung bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden,, Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum verdampft und der das Methyljodid enthaltende Rückstand wird mit Äther verrieben₀

Anstelle von Methyl30did kann man auch Methylbromid oder Dimethylsulfat verwenden; man erhält dann das der Verbindung B11b entsprechende Methobromid bzw« Methosulfat₀

(c) Der die Verbindung B11b enthaltende Rückstand wird in 20 ml 1n-Natriumcarbonatlösung gelöst. Die so gewonnene Lösung läßt man bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden stehen. Die danach ausgeschiedenen Kristalle der Verbindung B11 wurden abfiltriert·

In den folgenden Beispielen $2 bis 24 wird jeweils die in Beispiel 11 ausführlich beschriebene Arbeitsweise angewandt. Man gewinnt so gemäß

Beispiel 12

6~Methylen-11ß,17a_i21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-valerat (III) (BI2) aus1α,3-Dibutoxy-11ß,17a,21-trihydroxy-3,5-pregnadien-20-on-17-valerat (i) und 2-Propylpiperidin über das entsprechende disubetituierte Aminomethylderivat und Methojodid,

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Beispiel 13

lthyl-6-metliylen-3-keto-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -oat (III) (B13) au's 3-Cyclopentyloxy~1,3,5,17 (2(|-pregnatetraen-21 -äthyl-oat (I) und 2,6-Dimethylpiperidin über das entsprechende disubstituierte Aniinometliylderivat und Methqjodid,

Beispiel 14

6-Methylen-17cc, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-butyrat (III) (B14) aus 3-(ß-Hydroxypropoxy)-17a,21-dihydroxy-1»3»5~pregnatrien-11,20-dion-21-butyrat (I) und Mäthylamin über das entsprechende disubstituierte Aminomethylderivat und Methojodid,

Beispiel 15

6-Methylen-1?a-methyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-propionat (III) (B15) aus 3-Benzyloxy~17cc-niethyl-17B-hydroxy-3,5-androstadien-17-propionat (I) und Pyrrolidin über das entsprechende disubstituierte Aminomethylderivat und Methobromid,

Beispiel 16

6-Methylen-17a--hydroxy~4-pregnen-3,20~dion (III) (B16) aus 3-Äthoxy-17a-hydroxy-3,5-pregnadien-20-on (I) und 3-Äthylpyrrolidin über das entsprechende disubstituierte Amincmethylderivat und Methojodid,

Beispiel 17

6-Methylen-4-pregnen-3,11,20-trion (III) fEH7) aus 3-Naphthoxy-3,5~pregnadien-11,20-dion (I) und 2,4-Dimethyl-pyrrolidin (II) über das entsprechende disubstituierte Aminomethylderivat und Methojodid,

Beispiel 18

6-Methylen-4-andro8ten-3,17-dion (III) (B18) aus 3-Phenoxy-3,5-androstadien-17-on (I) und Äthylbutylamin über das entsprechende disubstituierte Aminomethylderivat und Methojodid,

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~ 19 -

Beispiel 19

Methyl-6-methylen-3,11-dioxo-1,4,17(2O)-pregnadien-21-oat (III) (B19) aus Methyl-1a,3-dimethoxy-3,5,17(20)--pregnatrien-. 11-on-21-oat (I) und Dimethylamin über das entsprechende disubstituierte Aminomethylderivat und Methojodid,

Beispiel 20

6-Methylen-17a-äthynyl-17ß-liydroxy-4-androsten-3-on (III) (B20) aus 3-Hexyloxy-17a-äthynyl-17ß-hydroxy-3,5-androstadien (I) und 2-Propylpiperidin über das entsprechende disubstituierte Arainomethylderivat und Methosulfat,

Beispiel 21

6-Methylen-25D-spirosta-4-en-3-on (III) (B21) aus 3-(3-Propylphenoxy)-25D-spirosta-3,5-dien (I) und 2,6-Dimethylpiperidin über das entsprechende disubstituierte Aminomethylderivat und Methosulfat,

Beispiel 22

6-Methylen-11 ß, 17a, 21 -trihydroxy-^-pregnen-^, 20-dion-17a., 21-acetonid (III) (B22) aus 3-Phenoxy-11ß,17a,21-trihydroxy-3,5-pregnadien-20-on-^r17a,21-acetonid (I) und 2-Äthyl-6-methylpiperidin über das entsprechende disubstituierte Aminomethylde- Λ rivat und Methosulfat,

Beispiel 23

6-Methylen-17ß-hydroxy-17a-vinyl-1,4-androstadien-3-on (III) (B23) aus 3-Butoxy-17ß-hydroxy-17a-vinyl-1,3,5-androstatrien (i) und Pyrrolidin über das entsprechende disubstituierte Amino-.methylderivat und Methosulfat und
Beispiel 24

6-Methylen-17a,21-methoxymethylendioxy-4-pregnen-3,11,20-trion (III) (B24) aus 3-(3-Butylphenoxy)-17a,21i-methoxymethylendioxy-3,5-pregnadien-11,20-dion (I) und 3-Äthylpyrrolidin über das entsprechende disubstituierte Aminomethylderivat und Methosulfat«

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Beispiel 25

6-Methy 1 en-17a-hydroxy-4-pregnen-3 _t 2Q-dian-17-äcetat (III) (B25)

(a) 6ß—Piperidinometh.yl-17a-liyd.roxy-4-pregnen.-5,20—dion-17-acetat (II) (B25a)

Die Verbindung B25a und andere der Formel II werden in der in Beispiel 11, Teil (a) beschriebenen Weise hergestellt, indem man 17a-Hydroxy-3-methoxy-3_r5~pregnadien-20-on-l7-acetat (I) als Ausgangsmaterial verwendet. Andere N,H-disubstituierte 3-Keto-A -öß-aminomethylderivate, z.B. ffiorpholinomethyl, Pyrroiidinomethyl u.a. können in der gleichen Weise hergestellt werden.

(■b) 6ß-Piperidinomethyl-17ar-hydroxy-4-pregnen-5, 2O-dion-17-acetat-methosulfat (IV) (B25b)

Zu 2 g B25a in 30 ml Methanol wurden 5 ml Dimethylsulfat gegeben; die Lösung wurde etwa 2 Stunden auf etwa 45°C erhitzt. Man erhielt so B25b.

(c) 6ß-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-3-niethoxy-3»5-pregnadien-20-on-17-acetat-methosulfat (VI) (B25c)

Zu der Verbindung B'25b gab man 5 ml Trimethylorthoformiat und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure· Man erhitzte die Mischung etwa 2,5 Stunden auf etwa 45°O und erhielt so die Verbindung B25c

(d) Die so gewonnene Verbindung B25c wurde mit 10 ml Wasser versetzt. Die sich ausscheidenden Kristalle der Verbindung B25 wurden abfiltriert.

In den folgenden Beispielen 26 bis 30 wurde jeweils die Arbeitsweise von Beispiel 25 angewandt. Man erhielt so gemäß

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Beispiel 26

6-Methylen-4-pregnen-18-carbonsäure (18-20)-lacton-5-on (III) (B26) aus .3-(2-Propylnaphthoxy)-3|.5-pregnadien-18-carbonsäure (18-2O)-lacton (I) und Dipropylamin,

Beispiel 27

6-Methylen-16α,17a~isopropyliden-dioxy~4~pregnen-3,20-dion (III) (B27) aus 3~Tolyloxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,5-pregnadien-20-on (I) und Dimethylamine

Beispiel 28

6-Mftthylen-16-metliyl-4,16-pregnadien-3,20-dion (III) (B28) aus 3-Methoxy-16-meth.yl-3,5»16-pregnatrien~20-on (I),

Beispiel 29

6-Methylen-17ß-liydroxy-19-nor-4-androsten-3-on-17-propionat (III) (B29) aus 3-Propoxy-17ß-hydroxy-19-nor-3,5-androstadien-17-propionat (I) und 2-Propylpiperidin

und
Beispiel 30

6-Methylen-20ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-20-propionat (III),. (B30) aus 3-Decoxy-20ß-hydroxy-3,5-pregnadien-20-propionat (I) und 2,6-Dimethylpiperidin,

und zwar jeweils über das entsprechende disubstituierte Aminomethylderivat (II), das entsprechende Methosulfat (IV) und den entsprechenden 3-Enoläther (VI).

Beispiel 31

6~Methylen-17a~hydroxy~4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (III) (B31)

(a) 6ß'-Piperidinomethyl-17α-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17- .

aoetat (II) (B31a) . ' ·

Die Verbindung B31a wurde gemäß Beispiel 11, Teil (a); aus 17a-Hydroxy-3-raethoxy-3,5-pregnadien-20-on-17-acetat (I) hergestellt.

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(b) Methjodid der Verbindung B31a

5 g der Verbindung 3331a in 50 ml Benzol werden mit 5 g Methyljodid versetzt; die Mischung wird bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der das Methjodid enthaltende Rückstand wird mit Äther verriebene Anstelle von Methyljodid kann man auch Methylbromid verwenden; man erhält dann das entsprechende Methobromid der Verbindung B31a_o

(c) 6ß-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-3-methoxy-3»5-pregnadien-20-on-17~acetat-methjodid (IV) (B31c)

Zu dem wie vorslöiend beschrieben hergestellten Methjodid wurden 5 ml Trlmethylorthoformiat und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben; die Mischung wurde etwa 2,5 Stunden bei etwa 45°C gerührt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung B31c

(d) Aus der Verbindung B51c, d.h. dem Enoläther, erhielt man durch Zugabe von 10 ml Wasser die Verbindung B31 in kristalliner Po rm.

In den folgenden Beispielen 32 bis 34 wurde die in Beispiel 31 beschriebene Arbeitsweise angewandt» Man erhielt so gemäß

Beispiel 32

6-Methylen-17a,21-dihydroxy-11ß-formyloxy-4-pregnen-3,2ü-dion-21-acetat (III) (B32) aus 3-Oetoxy-17a,21-dihydroxy_11ß-formyloxy-3,5-pregnadien-20-on-21-acetat (I) und Methyläthylamin,

Beispiel 33

6-Methylen-11ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-17,21-diacetat (III) (B33) aus 3-Methoxy-11ß,17a,21-trihydroxy-1,3,5-pregnatrien-20-on-17,21-diacetat (I) und Pyrrolidin

und
Beispiel 34

6-Methylen-2a_methyl-11ß,17a,21--trihydroxy-4~pregnen-3_f20-dion-21-acetat (III) (B34) aus 3-Methoxy-2a-methyl-11ß,17a,21~trihydroxy-3,5-pregnadien-2ü-on-21-acetat (i) und 3-Äthylpyrrolidin,

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und zwar Jeweils über das entsprechende Methjodid (IV) und den entsprechenden 3-Enoläther (VI).

Beispiel 35
6-Methylen-17a-hydroxy-4-pregnen-3j20-dion-17-acetat (III) (B35)

(a) 6ß-Piperidinomethyl-17arhydroxy-4--pregnen-3,20-dion-17-acetat (II) (B35a)

Die Verbindung B35a wurde gemäß Beispiel 11a aus 17a~Hydroxy~3-methoxy~3,5--pregnadien-20-on-17-acetat (I) hergestellt.

(Id) 6ß-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-l7-acetat-F-oxid (V) (B55b)

Zu 900 mg der Verbindung B35a in 10 ml Methanol wurden 30$iger Wasserstoffperoxid (3 ml in 5 ml Wasser) gegeben; die Mischung wurde bei Raumtemperatur etwa 72 Stunden gerührt, worauf die Verbindung B35b vorlag.

(c) Das so hergestellte N-Oxid (V), d.h_o die Verbindung B35b, wird etwa 30 Minuten auf eine Temperatur zwischen etwa 70 und 75⁰O erwärmt. Die dabei sich abscheidenden Kristalle der Verbindung B 35 wurden abfiltriert.

In den folgenden Beispielen 36 bis 44 wurde jeweils die in Beispiel 35 beschriebene Arbeitsweise angewandt. Man erhielt so

Beispiel 36

6-Me thylen-11 ß, 17ct~dihydr oxy-21 -methyl-4_pregnen-3,20-dion (III) (B36) aus 3-Äthoxy-11ß,17a-dihydroxy-2l-methyl-3,5-pregna-' dien-20-on (I) und 2,4-Dimethylpyrrolidin,

Beispiel 37

6~Methylen-21-flüor-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (III) (B37) aus 3-Methoxy-21-fluor-17a-hydroxy-3,5-pregnadien-20-on-17-aoetat (I) und Diäthylamin,

Beispiel 38

6-Methylen-16-methyl-14|16-pregnatrien-3»20-cLion (III) (B38) aus 3-Äthoxy-16-methyl-1 ,3,5> 16-pregnatetraen-20-on (I) und Pyrrolidin,

Beispiel 39

6~Meth.ylen-19-nor-17a.-ätliynyl-17ß-hydroxy-4-andro8ten-3-on (III) (B39) aus 3-Cyclopentyloxy-19-nor-17cc-äthynyl~17ß-hydroxy-3j5-androstadien (I) und Morpholin,

Beispiel 40

Metiiyl-6-methylen-3,11-dioxo-4,17(20)-pregnadien-21-oat (III). (B40) aus Methyl-3-(ß~hydroxyäthoxy-3,5,17(2O)-pregnatrien-11-oxo-21-oat (I) und Äthyrbutylamin,

Beispiel 41

6-Methylen-4-androsten-17-on (III) (B41) aus 3-Naphthoxy-3_f5-androstadien-17-on (i) und 3-Äthylpyrrolidin,

Beispiel 42

6~Methylen-17a,21-dihydroxy-4»9(11)-pregnadien-20-on-21-acetat (III) (B42) aus 3-Piienoxy-17a,21-dihydroxy-3,5 »9(11 )-pregnatrien-20-on-21-acetat (I) und Morpholin,

Beispiel 43

6-Metiiylen-17ß-hydroxy-17a-vinyl-4-androsten-17-propionat (III) (B43) aus 3-Propoxy-17ß-hydroxy-17a-vinyl-3,5~androstadien-17-propionat (I) und 2,6-Dimethylpiperidin

Beispiel 44

6-Methylen-17a,21-dihydroxy-4-pregnen-11,20-dion-17,21-diacetat (III) (B44) aus3-(ß-Äthoxyäthoxy)-17a,21-dihydroxy-3,5~ pregnadien-11,20-dion-17»21-diacetat (I) und Dimetnylamin,

und zwar jeweils über das entsprechende disubstituierte Aminomethylderivat (II) und das entsprechende N-Oxid (V).

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Claims

Patentansprüche

aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) ein entsprechendes Steroidderivat,

welches in den Ringen α und B des Steroidkernes die Struktur

aufweist, wobei K. Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 Ms 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkaryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Arylrest und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in der (bzw. den) als Substituenten vorhandenen Alkylgruppe(n), Aralkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 6 bis 14 Kohlenstoffatomen in der bzw. den als bubstituenten vorhandenen Arylgruppe(n) bedeutet,

mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel

H¹

(A)

in welcher R¹ und K² Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei

1 2

jedoch R und R nicht beide Alkyl sein dürfen, zu der entsprechenden Verbindung mit der Struktur

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1 ο

in den A- und B-Ringen des Steroidkernes (wobei R und R die bereits angegebene Bedeutung haben) umsetzt und

(2) die so gewonnene Verbindung mit einer starken Säure in die gewünschte Verbindung der Formel III umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III Methyl-6-methylen-3,11-dioxo-4,17-(20)-pregnadien-21-oat, die Verbindung der Formel I Methyl-11-oxo-3-methoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-21-oat und die Verbindung der Formel II Methyl-6ß—(N-phenyl-H-methylaminomethyl)-3,11-dioxo-4,17(20)~pregnadien-21-oat ist»

3. Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten der Formel III gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine starke Säure mit einem Steroidderivat der Formel II umsetzt.

4ο Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dai3 die Verbindung der Formel ill Methyl-6-methylen-3,H-dioxo-4-17(2ü)-pregnadien-21-oat und die Verbindung der Formel II Methyl-6ß-(H-phenyl-ii-methylaminomethyl)-3,11-dioxo-4,17(20)-pregnadien-21-oat ist,

5. Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten der Formel III gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) ein Steroidderivat der Formel I mit Formaldehyd und einer

Verbindung der Formel ₁

R¹ M^ ₂ (B)

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in welcher E¹ und R² Alkyl mit 1 Ms 12 Kohlenstoffatomen

12
und R , R und Έ zusammen eine sekundäre cyclische Alkylenaminogruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen "bedeuten, zu der Verbindung der Formel II umsetzt,

(2) die so gewonnene Verbindung mit einem Dialkylsulfat oder einem .Alky!halogenid zu einer entsprechenden Verbindung, deren A- und B-Ringe im Steroidkem der Formel

R^{1 IV}

I ·/ ₂

²θ\

entsprechen, wobei R¹, R² und Έ/ Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und _χ Alkylosulfat oder Halogen bedeuten, reagieren läßt und

(3) die so gewonnene Verbindung mit einer Base vermischt» 'so daß die gewünschte Verbindung der Formel III entsteht.

6c Verfahren nach Anspruch 51 dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III 6-Methylen-17a:-h§!:droxy-4·- pregnen-3»20-dion, die Verbindung der Formel I 1,7ar-Hydroxy*- 3-methoxy-3,5-pregnadien-20-on, die Verbindung der Formel II 6ß-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3»20-dion, die Verbindung der Formel IV das Methjodid der Verbindung der Formel II und das Alkylhalogenid in der Verfahrensstufe (2) Methyljodid ist.

7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Steroidderivaten der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man

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(1) ein entsprechendes Steroid der Formel II mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt und

(2) die Verbindung der Formel IV mit einer Base vermischt und so die Verbindung der Formel III gewinnt„

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III 6-Methylen-17cx-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion, die Verbindung der Formel II 6ß-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion, die Verbindung der Formel IV das Methjodid der Verbindung der Formel II und das Alkylhalogenid in der Verfahrensstufe (1) Methyljodid ist_e

9c Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung eines öteroidderivates der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Base mit.einem Steroidderivat der Formel IV vermischte

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III 6-Methylen-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion und die Verbindung der Formel IV das Methjodid von 6ß-Piperidinomethyl-17cc-hydroxy~4-pregnen-3,20-dion ist.

11. Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) ein entsprechendes Steroidderivat der Formel I mit Formaldehyd und einem Amin der Formel (B) zu dem entsprechenden Derivat der Formel II umsetzt,

(2) das Derivat der Formel II mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat zu dem entsprechenden Derivat der Formel IV weiterreagieren läßt,

(3) das Derivat der Formel IV der Enolverätherung in der 3-Stellung des Steroidkernes unterwirft, so daß man das entsprechende Derivat der Formel

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VI

12 3

in welcher E, R , R , R und λ die angegebene Bedeutung haben, gewinnt und .

(4) das Derivat der Formel YI mit Wasser vermischt und so die Verbindung der Formel III gewinnt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III 6-Methylen-17a-hydroxy-4~ pregnen-3»20-dion, die Verbindung der Formel I 17a-Hydroxy-3-methoxy-3,5-pregnadien-20-on, die Verbindung der Formel II 6ß-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-4~pregnen-3,20-dion, die Verbindung der Formel IV das Methosulfat der Verbindung der Formel II und das Dialkylsulfat in der Verfahrensstufe (2) Dimethylsulfat ist.

13. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Steroidderivaten der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) ein entsprechendes Steroidderivat der Formel II mit einem Dialkylsulfat zu dem entsprechenden Derivat der Formel IV umsetzt,

(2) das Derivat der Formel IV der Enolverätherung unterwirft und so das Derivat der Formel VI gewinnt und

(3) das Derivat der Formel VI durch Vermischen mit Wasser in die gewünschte Verbindung der Formel III umwandelte

14« Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III 6~Methylen-17<x-hydroxy-4-

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pregnen-3,20-dion, die Verbindung der Formel II 6ß-Piperidinomethyl-17a--hydroxy--4-pregnen-3,20-dion, die Verbindung der Formel IV das Methosulfat der Verbindung der Formel II, die Verbindung der Formel VI das Methosulfat von 6ß-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-3~methoxy-3,5-pregnadien-20-on und das Dialkylsulfat in der Verfahrensstufe (1) Dimethylsulfat ist„

15. Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten der Formel III gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) ein entsprechendes Steroidderivat der Formel I mit Formaldehyd und einem Amin der Formel (B) zu dem entsprechenden Derivat der Formel II umsetzt,

(2) das Derivat der Formel II mit Wasserstoffperoxid zu dem entsprechenden Steroidderivat der Formel

12 3

in welcher R , R und R Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, reagieren läßt und

(3) das Derivat der Formel V durch Erhitzen in das gewünschte Derivat der Formel III überführt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III 6~Methylen-17cc-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion, die Verbindung der Formel I 17a-Hydroxy-3-methoxy-3,5-pregnadien-20-on, die Verbindung der Formel II 6ß-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion und die Verbindung der Formel V das Jtf-Oxid der Verbindung der Formel II ist.

1098 2 2/204 7

17. Verfahren nach. Anspruch 15 zur Herstellung von Steroidderi«- vaten der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) ein entsprechendes Steroidderivat der Formel II mit "Wasserstoffperoxid zu dem entsprechenden Derivat der Formel Y umsetzt und

(2) das Derivat der Formel V durch Erhitzen in das gewünschte Derivat der Formel III überführt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III 6jtfethylen-17a~hydroxy-4-pregnen-3,20-dion, die Verbindung der Formel II 6ß-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion und die Verbindung der Formel V das Η-Oxid der Verbindung der Formel II ist_e

19. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung von Steroidderivaten der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Steroidderivat der Formel V erhitzt.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III 6-Methylen-17a-hydroxy-4-pregnen-3»20-dion und die Verbindung der Formel V das N-Oxid von 6ß-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3,2.0-dion ist.

Für Upjohn Company, Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Mf.

Hechtsanwalt

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