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Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-4,s-6-trifluormethylsteroiden
bzw. 3-Keto-A 1,4,(i-6-trifluormethylsteroiden der Androstan- oder Pregnanreihe
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-d4#6-6-trifluormethylsteroiden
bzw. 3-Keto-A1,4,11-6-trifluormethylsteroiden der Androstan- oder Pregnanreihe.
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Es ist bekannt, daß man durch Halogenierung von 3-Keto-44-steroiden
die 6-Halogensteroide, insbesondere die 6-Bromsteroide herstellen kann, die durch
anschließenden Halogen- bzw. Bromentzug in die entsprechenden 3-Keto-J/4.1,-steroiden
übergeführt werden. Es war überraschend, daß beim Behandeln der bisher unbekannten
Ausgangssubstanzen, nämlich der 3-Keto-d 4-6x-trifluormethylsteroide in Form eines
ihrer 3-Cycloketale, mit N-Bromsuccinimid eine Allylbromierung erfolgt, die zu dem
entsprechenden 7-Bromsteroid führt. Dieser Reaktionsablauf konnte trotz der verschiedenen
bekannten Substitutionsreaktionen nicht vorhergesehen werden. Anschließend erfolgt
eine Dehydrobromierung und Verseifung des 3-Ketals, wobei man das 3-Keto-A 4# s-derivat
erhält. Dieses Ergebnis ist um so überraschender, als durch die übliche Behandlung
der 3-Keto-44-6a-trifluormethylsteroide mit Chloranil die 3-Keto-4 4. s-6-trifluormethylsteroide
nicht zugänglich waren. Von einem analogen Reaktionsablauf könnte nur gesprochen
werden, wenn man Ausgangsmaterialien, wie 3-Keto-44-6-methylsteroide, 3-Keto-44-6-chlorsteroide
oder 3-Keto-d'-6-fluorsteroide, verwenden würde.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch charakterisiert, daß man
in an sich bekannter Weise ein 3-Keto-d 4-6a-trifluormethylsteroid der Androstan-oder
Pregnanreihe, in dem die 3-Ketogruppe in eine cyclische Ketalgruppe übergeführt
worden ist, mit einem N-Brombernsteinsäureimid in einem organischen Lösungsmittel
unter Bestrahlung mit dem Licht einer Photolampe umsetzt, aus der erhaltenen Verbindung
Bromwasserstoff abspaltet, z. B. durch Kochen mit einem tertiären Amin, wie Collidin,
anschließend die Ketalgruppe der erhaltenen Verbindung durch saure Hydrolyse entfernt
und, falls ein entsprechendes 3-Keto-41#4.s-6_trifluormethylsteroid gewünscht wird,
das so erhaltene 3-Keto-44# e-6-trifluormethylsteroid nach bekannten chemischen
oder mikrobiologischen Methoden in 1(2)-Stellung dehydriert.
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Außer der 3-Ketogruppe und der 6-ständigen Trifluormethylgruppe können
die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen auch in anderen Stellungen des Steroidsystems
Substituenten enthalten, und zwar solche, die von den Steroiden dieser Reihen mit
androgener, progestationaler, anabolischer oder Nebennierenrindenaktivität bekannt
sind.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen sind in der Literatur
bisher noch nicht beschrieben worden. SiezeigentherapeutischwertvollespezifischeWirkungen,
doch sind diese von den Verfahrensprodukten deutlicher ausgeprägt als bei den 3-Keto-44-steroiden,
von denen sie sich ableiten. Beispielsweise zeigt 6-Trifluormethyl-d 4. e -pregnadien
-17a - o1 - 3,20-dion-17-acetat und 6-Trifluormethyl dl, 4# s-pregnatrien-17a-O1-3,20-dion-17-acetat
bei oraler Verabreichung eine außerordentlich starke progestationale Aktivität.
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Die Umsetzung zwischen dem 3-Cycloketal des 3-Keto-44-6x-tiifluormethylsteroids
und N-Brombernsteinsäureimid wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrachlormethan,
durchgeführt, wobei das Reaktionsgemisch mit dem Licht einer Photolampe bestrahlt
wird. Die 3-Cycloketalgruppe wird in die entsprechende 3-Ketogruppe durch saure
Hydrolyse übergeführt.
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Die 1(2)-ständige Doppelbindung kann ausgebildet werden durch Behandlung
des erhaltenen 3-Ketod 4# s-6-trifluormethylsteroids, gelöst in einem organischen
Lösungsmittel, mit einem Dehydrierungsmittel, wie Selendioxyd oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon,
vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Nach Beendigung der Umsetzung wird das überschüssige
Dehydrierungsmittel entfernt, worauf das Reaktionsprodukt nach üblichen Verfahren,
wie
Ausfällen, Umkristallisieren oder auf chromatographischem Weg,
isoliert wird.
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Die Einführung der 1(2)-ständigen Doppelbindung kann auch mit Hilfe
von Mikroorganismen erfolgen, von denen bekannt ist, daß sie eine 1(2)-ständige
Doppelbindung in Steroiden bilden können, z. B. mit einer Species der Art Colletotrichum
oder mit Corynebacterium oder Didymella lycopersica.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele
erläutert.
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Beispiel l Zur Herstellung des als Ausgangsverbindung dienenden 6a-Trifluormethyl-17a-acetoxy-progesteron-3-cycloäthylenketals
wurde eine Mischung von 1,O g
6oc-Trifluormethyl-17a-acetoxy-progesteron,
45 mg p-Toluolsulfonsäure und 20 ml 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan 5 Stunden erhitzt
und das während der Reaktion in Freiheit gesetzte 2-Butanon langsam durch eine Vigreux-Kolonne
bei Atmosphärendruck im Gemisch mit Dioxolan destilliert. Das abgekühlte Reaktionsgemisch
wurde mit Äther verdünnt, die Lösung mit einer Natriumbicarbonatlösung und anschließend
mit Wasser gewaschen und schließlich über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, das 0,56/a
Pyridin enthielt. Es wurden 0,75 g der gewünschten Substanz mit einem Schmelzpunkt
von 172 bis 175°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel
lag der Schmelzpunkt bei 178 bis 182°C.
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Analysenergebnisse Berechnet ... C 64,45 °/6, H 7,28 °/6; gefunden
... C 64,28 6/6, H 7,29 6/6.
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6-Trifluormethyl-d 4-6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat Eine
Mischung von 727 mg 6a-Trifluormethyl-17a-acetoxy-progesteron-3-cycloäthylenketal,
300 mg N-Brombernsteinsäureimid und 30 ml @Tetrachlormethan wurde 10 Minuten unter
Rückfluß erhitzt und gleichzeitig mit dem Licht einer 250-Watt-Photolampe (Philips
Typ 103 E/99) bestrahlt. Nach dem Kühlen wurde das Bernsteinsäureimid durch
Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde in 10 ml siedendem symm. Collidin gelöst und die entstandene Lösung 30 Minuten
unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das während der Reaktion entstandene
Collidin-hydrobromid abfiltriert, worauf das Filtrat mit 30 ml Äther verdünnt, mit
verdünnter Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit Wasser gewaschen und schließlich
über MgS04 getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, der
Rückstand in einer Mischung von 9 ml Methanol und 1 ml 4n-Schwefelsäure gelöst und
die Lösung 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das gewünschte
Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan
wurde die gewünschte Substanz mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 233'C erhalten.
Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum bei 270 m#t (s = 20000).
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Analysenergebnisse: Berechnet ... C 65,73°/6, H 6,66/6; gefunden
... C 65,50 6/6, H 6,76 6/6.
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Beispiel 2 6-Trifluormethyl-d 1# 4# 6-pregnatrien-17ca-ol-3,20-dion-17-acetat
150 mg Selendioxyd wurden zu einer Lösung von 300 mg des nach Beispiel l erhaltenen
6-Trifluormethyl-d 4.6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetats in 10 ml tertiärem
Butanol, das 0,04 ml Pyridin enthielt, gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden unter
Rückfluß erhitzt, anschließend gekühlt und durch Kieselgur zur Entfernung von Selenbestandteilen
filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser
behandelt. Nach dem Filtrieren und Trocknen über P205 wurde das Produkt chromatographisch
auf einer Säule von Siliciumdioxydgel behandelt, wobei man 170 mg der gewünschten
Substanz erhielt.
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Analysenergebnisse Berechnet ... C 66,00 6/6,H 6,20 6/6, F
13,10 6/6; gefunden ... C 65,926/6,H 6,316/6, F 13,240/6.
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Beispiele 3 bis 10 Nach den in den vorherigen Beispielen beschriebenen
Verfahrensweisen und unter Verwendung der in der folgenden Tabelle angegebenen Ausgangsprodukte
wurden die in der letzten Spalte der folgenden Tabelle angegebenen Substanzen erhalten.
| Ausgangsmaterial Reaktionsprodukt |
| spiel |
| 3 6a-Trifluormethyl-testosteron-3-äthylenketal- 6-Trifluormethyl-d4.6-androstadien-17ß-ol-3-on- |
| 17-acetat 17-acetat |
| 4 6a-Trifluormethyl-17oc-methyl-testosteron- 6-Trifluormethyl-17a-methyl-d4#6-androstadien- |
| 3-äthylenketal 17ß-ol-3-on |
| 5 6a-Trifluormethyl-d 4-androsten-3,17-dion- 6-Trifluormethyl-d
4, 6-androstadien-3,17-dion |
| diäthylenketal |
| 6 6oc-Trifluormethyl-progesteron-3,20-diäthylenketal 6-Trifluormethyl-d
4# 6-pregnadien-3,20-dion |
| 7 6a-Trifluormethyl-19-nor-testosteron-3-äthylen- 6-Trifluormethyl-d4#6-19-nor-androstadien-17ß-ol- |
| ketal-17-acetat 3-on-17-acetat |
| 8 6-Trifluormethyl-d4#°-androstadien-17ß-ol-3-on- 6-Trifluormethyl-41.4.6-androstatrien-17ß-ol-3-on- |
| 17-acetat 17-acetat |
| 9 6-Trifluormethyl-d4-e-pregnadien-3,20-dion 6-Trifluormethyl-A
l#4.6_pregnatrien-3,20-dion |
| 10 6-Trifluormethyl-d4-e-19-nor-androstadien-17ß-ol- 6-Trifluormethyl-41,4.6_19-nor-androstatrien- |
| 3-on-17-acetat 17ß-ol-3-on-17-acetat |
| Analysenergebnisse |
| Bei- C H F |
| spiel be- ge- be- ge- be- ge- |
| rechnet funden rechnet j funden rechnet funden |
| 3 66,6 66,47 6,86j 7,02 14,38 14,20 |
| 4 68,5 i 68,59 7,4 1 7,45 15,5 15,32 |
| 5 68,2 68,31 6,59i 6,51 16,2 16,25 |
| 6 69,5 69,38 7,15 7,02 1 5,0 15,20 |
| 7 66,0 66,04 6,60 ; 6,56 14,9 14,73 |
| 8 67,0 67,11 6,4 6,40 14,5 14,57 |
| 9 69,8 69,86 6,6 6,53 15,1 14,96 |
| 10 66,3 ; 66,18 6,1 ; 6,23 15,0 14,81 |
Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe wird im Rahmen
der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.