DE1668178C3 - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 11-Dehydrosteroiden
aus 12-Ketosteroiden.
11-Dehydrosteroide wie beispielsweise 11-Dehydrosapogenine
können zur Herstellung pharmakologisch aktiver Steroide verwendet werden, beispielsweise
indem sie in das entsprechende 9(11)-Dehydrosteroid überführt werden.
Es wurde früher beschrieben (J.C.S. 1954, 1739), Hecogeninacetat in 11-Dehydrotigogenin zu überführen,
indem man zuerst das Hecogeninacetat in sein p-Toluol-sulfonylhydrazon überführt und dieses dann
mit Alkalilaugen in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel erhitzt. Das erwartete Produkt wurde
jedoch nur als untergeordnetes Produk erhalten, wobei
die Anmelderin als beste Ausbeute nur etwa 25% erzielte.
Es wurde nun gefunden, daß durch Variieren der vorstehend genannten Reaktionsbedingungen das gewünschte
11-Dehydrosteroid als Hauptprodukt in guter Ausbeute erhalten werden kann. So wurde gefunden,
daß die Base eine starke Base vorzugsweise nichthydroxylgruppenhaltigen Typs sein muß und daß das
Lösungsmittel ein nichthydroxylgruppenhaltiges Lösungsmittel sein soll. Da 11-Dehydrosteroide nur
schwierig nach anderen Reaktionen zugänglich sind, ist offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung sehr
bedeutsam ist.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 12-Ketosteroid, insbesondere ein 12-Ketosapogenin,
mit einem Sulfonylhydrazin, das mit einer inerten Gruppe wie einem Kohlenwasserstoffrest substituiert
ist, unter Bildung des entsprechenden Steroid-12-sulfonylhydrazons
umgesetzt, und das Hydrazon wird mit einer starken Base, vorzugsweise vom nichthydroxylgruppenhaltigen
Typ, die in einem im wesentlichen inerten nichthydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmittel
gelöst ist, unter Bildung des entsprechenden 1 l-Dehydro-12-desoxysteroids zersetzt.
Da Hecogenin ein sehr wichtiges 12-Ketosteroid ist, wird die vorliegende Erfindung hauptsächlich bezüglich
Hecogenin und seines Acetats beschrieben und erläutert, es versteht sich jedoch, daß die vorliegende
Erfindung nicht in dieser Hinsicht beschränkt ist. So können gewünschlenfalls andere 12-Kelosapogeninsteroide,
beispielsweise Botogenin, und Steroide vom Nicht-Sapogenin-Typ, beispielsweise 3/9-Hydroxy-5«-
pregn-16-en-12,20-dion und 3/J-Hydroxy-5&-pregnan-12,20-dion
und 3/?-Acetoxy-derivate davon, sowie ihre 5/Msomere verwendet werden.
Die Base sollte stark genug sein, um die saure NH-Gruppe des Sulfonylhydrazon-derivates zu ionisieren.
Die Base ist vorzugsweise ein niedriges primäres, sekundäres oder tertiäres Alkylat eines Alkalimetalls,
beispielsweise Natriummethylat oder Kaliummethylat. Es können jedoch gegebenenfalls andere geeignete
Basen einschließlich Alkalimetallhydride, Akalimetallacetamide (die durch Auflösen des Alkalimetall in
Acetamid hergestellt werden und wobei aie Reaktions-
mischung als starke Base/Lösungsmittel verwendet wird). Alkalimetallamide und Alkalimetall-derivate von
Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Natriurrtriphenylmethyl oder ein Alkylmetall, beispielsweise Methyloder
Butyllithium, verv/endet werden. Bei Verwendung
der Alkalimetallderivate von Kohlenwasserstoffen können Carbonylgruppen alkyliert werden, solange sie
nicht geschützt sind, beispielsweise durch Ketalisierung.
Die Base sollte im Überschuß zur theoretisch
erforderlichen Menge verwendet werden, und vorzugs-
weise werden mindestens 3 Äquivalente verwendet.
Mit Ausnahme bei Verwendung von Alkalimetallderivaten von Kohlenwasserstoffen wird die Reaktion
gewöhnlich bei einer Temperatur von mindestens 1OOaC
durchgeführt, und folglich sollte in solchen Fällen das nichthydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel vorzugsweise
einen Siedepunkt von 100°C oder darüber aufweisen. Zu nichthydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln,
die verwendet werden können, gehören Ν,Ν-Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon, Acetamid,
N,N-Dimethylacetamid und Diäthylenglykoldi äther.
In solchen Lösungsmitteln beginnt die Reaktion anscheinend bei etwa 100° C und ist bei 130 bis 1400C
ziemlich stark. Wenn auch die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von !00 bis 2000C durchgeführt
werden kann, wird sie jedoch vorzugsweise bei 140 bis 185°C durchgeführt, da bei Temperaturen in diesem
Bereich die Bildung von Nebenprodukten verhindert zu werden scheint.
Besonders gute Ergebnisse wurden mit Natriummethylat als Base und Ν,Ν-Dimethylformamid oder
N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel erhalten. Zu anderen Base/Lösungsmittel-Kombinationen, die gute
Ergebnisse erzielen, gehören Natriumhydrid/Diäthylenglykol-diäthyläther
und Natriumacetamid/Acetamid. Bei Verwendung von Alkalimetallderivaten von Kohlenwasserstoffen kann die Reaktion bei verhältnismäßig
niedriger Temperatur (beispielsweise —25° bis + 250C) durchgeführt werden, obwohl Temperaturen
bis zum Siedepunkt des Lösungsmittel angewandt werden können. Natriurntriphenylmethyl, Methyllithium
und Butyllithium werden in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, beispielsweise η-Hexan oder Benzol,
oder in einem Äther-Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bequem
verwendet
Das verwendete Sulfonylhydrazin kann definiert werden mit der allgemeinen Formel
RSO2NHNH2
worin R ein Ci-Cio-Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise
Alkyl, Alkaryl, Aralkyl oder Aryl, ist. Es wurde für zweckmäßig befunden, p-Toluol-sulfonylhydrazin zu
verwenden, obwohl andere Kohlenwasserstoff-Sulfonylhydrazine,
beispielsweise Methansulfonylhydrazin, ebenfalls verwendet werden können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne ihre Anwendung zu beschränken.
Herstellung von 5a^5D-Spirost-l 1 -en3/?-ol
aus Hecogeninacetat-^-toluol-p-sulfonyihydrazon
(a) Mit Natriummethylat in Ν,Ν-Dimethylformamid
aus Hecogeninacetat-^-toluol-p-sulfonyihydrazon
(a) Mit Natriummethylat in Ν,Ν-Dimethylformamid
Eine gerührte Suspension des p-Toluol-sulfonylhydrazons
(40 g) und Natriummethylat (36 g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (800 ml) wurde in 15 Minuten auf ihren
Siedepunkt erhitzt, und nach weiteren 30 Minuten Erhitzen zum Sieden wurde die Mischung auf 8O0C
gekühlt und mit Eis und Wasser auf etwa 10 1 verdünnt. Das ausgefällte Produkt (253 g). F. 158 bis 168° C, wurde
aus Methanol umkristallisiert und ergab 5«,25D-Spirost-ll-en-30-oI
(76%), F. 176 bis 180°C. Eine zweite Fraktion ergab beim Umkristallisieren noch mehr der
4''-Verbindung (9.6%), F. 188 bis 190°C. Beide Proben
t hatten das erwartete Infrarot-Spektrum.
(b) Mit Natriummethylat in N-Methylpyrrolidon
Das p-Toluol-sulfonylhydrazon (1,0 g) und Natriummethylat (0,9 g) in N-Methylpyrrolidon (20 ml) wurde in
10 Minuten auf 1700C erhitzt, und nach weiteren 10
Minuten Erhitzen wurde das sich ergebende Gel auf etwa 6O0C gekühlt und mit Wasser unter heftigem
Rühren verdünnt. Das ausgefällte Produkt (640 mg), F. 168 bis 17O0C, besaß ein Infrarot-Spektrum, das dem
des Produkts aus (a) glich.
(c) Mit Natriumhydrid in
Diäthylenglykol-diäthyläther
Diäthylenglykol-diäthyläther
Das p-Toluol-sulfonylhydrazon (2,0 g) und eine 50%ige Dispersion von Natriumhydrid in Paraffinöl
(mineral oil) (430 mg) wurde in Diäthylenglykol-diäthyläther (20 ml) suspendiert und in 10 Minuten auf 1830C
erhitzt. Nach weiteren 20 Minuten Erhitzen beim Sieden wurde die Mischung gekühlt, zur Zerstörung des
überschüssigen Natriumhydrids mit Äthanol behandelt und mit Wasser auf 500 ml verdünn,*. Das Produkt
wurde in Chloroform extrahiert, und das Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, wäßrigem Natriumbicarbonai
und Wasser gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt hinterließ einen
öligen Rückstand, der aus η-Hexan kristallisiert wurde und 5*,25D-Spirost-11-en-3/3-ol (64%) ergab, mit einem
Infrarot-Spektrum, das dem des Produkts aus (a) glich.
(d) Mit Natriumacetamid
Natrium (403 mg) wurde in geschmolzenem Acetamid im Vakuum aufgelöst, und zu der gekühlten Mischung
wurde das p-Toluol-sulfonylhydrazon (2,0 g) gegeben. Die Mischung wurde in 10 Minuten auf etwa !5O0C
erhitzt, und nach weiteren 20 Minuten Erhitzen bei etwa 1500C wurde auf etwa 8O0C gekühlt und mit Wasser auf
etwa 300 ml verdünnt. Das ausgefällte 5«,25D-Spirost-Il-en-3j3-ol
(1,37 g) besaß ein Infrarot-Spektrum, das dem des Produkts aus (a) glich.
(a) Herstellung von Hecogeninacetat-12-methansulfonylhydrazon
Eine Lösung von Hecogeninacetat (4,0 g) in Essigsäure
(90 ml) wurde bei WC mit MethansuJfonylhydrazin
(2,0 g) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und das kristalline
Metha.isulfonylhydrazon (1.33 g), F. 260 bis 263°C(Zers.), wurde durch Filtrieren gesammelt. Das
Verdünnen des Filtrats mit Wasser fällte eine weitere Menge Methansulfonylhydrazon (3,42 g), F. 258 bis
2620C(ZenS)1 aus. Die Kristallisation aus Äthanol ergab
eine Analysenprobe vom F. 262 bis 266°C (Zers.).
C30H48N2O6S:
C30H48N2O6S:
Berechnet: C 63,8, H 8,6, N 5,0, S 5,7%,
gefunden: C 64,1, H 8,75, N 5,2, S 5,7%.
gefunden: C 64,1, H 8,75, N 5,2, S 5,7%.
(b) Zersetzung von Hecogeninacetat-^-methansulfonylhydrazon
Das Methansulfonylhydrazon (0,5 g) und Natriummethylat
(0,4 g), in Ν,Ν-Dimethylformamid (10 ml) suspendiert, wurden in 10 Minuten auf etwa 1500C
erhitzt, und nach weiteren 26 Minuten Erhitzen bei 1500C wurde die gekühlte Suspension mit Eis und
Wasser auf etwa 100 ml verdünnt Das ausgefällte Produkt (378 mg) besaß ein Infrarot-Spektrum, das
anzeigte, daß im wesentlichen eine Mischung von 5ot,25D-Spirost-ll-en-3/?-ol mit dem entsprechenden
3-Acetat vorlag.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung eines 11-Dehydrosteroids
aus einem Sulfonylhydrazon-derivat eines 12-Ketosteroids durcli Umsetzung dieses Derivats
mit einer starken Base, dadurch gekennzeichnet, daß diese Umsetzung in einem
nicht-hydroxyl-gruppenhaltigen organischen Lösungsmittel
durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Base Natriummethyldi uüJ
als organisches Lösungsmittel Ν,Ν-Dirnethylformc
mid oder N-Methylpyrrolidon eingesetzt werden.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
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| GB4222266A GB1141818A (en) | 1967-02-08 | 1967-02-08 | Improvements in or relating to 11-dehydro-steroids |
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Publications (3)
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|---|---|
| DE1668178A1 DE1668178A1 (de) | 1971-09-02 |
| DE1668178B2 DE1668178B2 (de) | 1976-07-29 |
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