DE1668178B2 - Verfahren zur herstellung von steroiden - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 11-Dehydrosteroiden aus 12-Ketosteroiden.

11-Dehydrosteroide wie beispielsweise 11-Dehydrosapogenine können zur Herstellung pharmakologisch aktiver Steroide verwendet werden, beispielsweise indem sie in das entsprechende 9(11)-Dehydrosteroid überführt werden.

Es wurde früher beschrieben (J.C.S. 1954, 1739). Hecogeninacetat in 11-Dehydrotigogenin zu überführen, indem man zuerst das Hecogeninacetat in sein p-Toluol-sulfonylhydrazon überführt und dieses dann mit Alkalilaugen in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel erhitzt. Das erwartete Produkt wurde jedoch nur als untergeordnetes Produkt erhalten, wobei die Anmelderin als beste Ausbeute nur etwa 25% erzielte.

Es wurde nun gefunden, daß durch Variieren der vorstehend genannten Reaktionsbedingungen das gewünschte 11-Dehydrosteroid als Hauptprodukt in guter Ausbeute erhalten werden kann. So wurde gefunden, daß die Base eine starke Base vorzugsweise nichthydroxylgruppenhaltigen Typs sein muß und daß das Lösungsmittel ein nichthydroxylgruppenhaltiges Losungsmittel sein soll. Da 11-Dehydrosteroidc nur schwierig nach anderen Reaktionen zugänglich sind, ist offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung sehr bedeutsam ist.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 12-Ketosteroid, insbesondere ein 12-Ketosapogenin, mit einem Sulfonylhydrazin, das mit einer inerten Gruppe wie einem Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, unter Bildung des entsprechenden Steroid- 12-sulfonylhydrazons umgesetzt, und das Hydrazon wird mit einer starken Base, vorzugsweise vom nichthydroxylgruppenhaltigen Typ, die in einem im wesentlichen inerten nichthydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmittel gelöst ist, unter Bildung des entsprechenden 11 - Dehydro-12-desoxysteroids zersetzt.

Da Hecogenin ein sehr wichtige?, 12-Ketosteroid ist, wird die vorliegende Erfindung hauptsächlich bezüglich Hecogenin und seines Acetats beschrieben und '>° erläutert, es versteht sich jedoch, daß die vorliegende Erfindung nicht in dieser Hinsicht beschränkt ist. So können gewünschtenfalls andere 12-Kctosapogeninsteroide, beispielsweise Botogenin, und Steroide vom Nichl-Sapogenin-Typ, beispielsweise 3/?-Hydroxy-5«- ⁶S pregn-16-en-12,20-dion und 3/?-Hydroxy-5iX-pregnan-12,20-dion und 3ß-Acetoxy-derivate davon, sowie ihre Sfl-Isomere verwendet werden.

Die Base sollte stark genug sein, um die saure NH-Gruppe des Sulfonylhydrazon-derivates zu ionisieren. Die Base ist vorzugsweise ein niedriges primäres, sekundäres oder tertiäres Alkylat eines Alkalimetalle, beispielsweise Natriummethylat oder Kaliummethylat Es können jedoch gegebenenfalls andere geeignete Basen einschließlich Alkalimetallhydride, AkaJimetallacetamide (die durch Auflösen des Alkalimetalls in Acetamid hergestellt werden und wobei die Reaktionsmischung als starke Base/Lösungsmittel verwendet wird). Alkalimetallamide und Alkalimetall-derivate von Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Natriumi/iphenylmethyl oder ein Alkylmetall, beispielsweise Methyloder Butyllithium, verwendet werden. Bei Verwendung der Alkalimetallderivate von Kohlenwasserstoffen können Carbonylgruppen alkyliert werden, solange sie nicht geschützt sind, beispielweise durch Ketalisierung.

Die Base sollte im Überschuß zur theoretisch erforderlichen Menge verwendet werden, und vorzugsweise werden mindestens 3 Äquivalente verwendet.

Mit Ausnahme bei Verwendung von Alkalimetallderivaten von Kohlenwasserstoffen wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur von mindestens 100" C durchgeführt, und folglich sollte in solchen Fällen das nichthydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel Vorzugs weise einen Siedepunkt von 100⁰C oder darüber aufweisen. Zu nichthydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln, die verwendet werdon können, gehören N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon, Acetamid, N.N-Dimcthylaeetamid und Diäth\lengl>kolcli äther.

In solchen Lösungsmitteln beginnt die Reaktion anscheinend bei etwa 100°C und ist bei UO bis 140' C ziemlich stark. Wenn auch die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 200⁰C durchgeführt werden kann, wird sie jedoch vorzugsweise bei 140 bis 185° C durchgeführt, da bei Temperaturen in diesem Bereich die Bildung von Nebenprodukten verhindert /u werden scheint.

Besonders gute Ergebnisse wurden mit Nat iummethylai als Base und N.N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel erhalten. Zu anderen Base/Lösungsmittel-Kombinationen, die gute Ergebnisse erzielen, gehören Natriumhydrid/Diäthylenglykol-diäthyläther und Natriumacetamid/Acetamid.

Bei Verwendung von Alkalimetallderivaten von Kohlenwasserstoffen kann die Reaktion bei verhältnismäßig niedriger Temperatur (beispielsweise - 25" bis + 25⁰C) durchgeführt werden, obwohl Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittel angewandt werden können. Natriumtriphenylmethyl, Methyllithium und Butyllithium werden in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, beispielsweise η-Hexan oder Benzol, oder in einem Äther-Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bequem verwendet.

Das verwendete Sulfunyihydra/.in kann definiert werden mit der allgemeinen Formel

RSOrNHNH₂

worin R ein Ci-Cio-Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise Alkyl, Alkaryl, Aralkyl oder Aryl, ist. Es wurde für zweckmäßig befunden, p-Toluol-sulfonylhydrazin zu verwenden, obwohl andere Kohlenwasserstoff-Sulfonylhydrazine, beispielsweise Methansulfonylhydrazin, ebenfalls verwendet werden können.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne ihre Anwendung zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 5a£5D-Spirost-l l-en3/f-ol
aus Hecogeninacetat-12-toJuol-p-sulfonylhydrazon

(a) Mit Natriummethylat in Ν,Ν-Dimethylformamid

Eine gerührte Suspension des p-ToIuol-sulfonylhydrazons (40 g) und Natriummethylat (36 g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (800 ml) wurde in 15 Minuten auf ihren Siedepunkt erhitzt, und nach weiteren 30 Minuten Erhitzen zum Sieden wurde die Mischung auf 80⁰C gekühlt und mit Eis und Wasser auf etwa 101 verdünnt Das ausgefällte Produkt (25,5 g), F. 158 bis 168⁰C₁ wurde aus Methanol umkristaliisiert und ergab 5a£5D-Spirost-ll-en-3j9-ol (76%), F. 176 bis 180⁰C. Eine zweite Fraktion ergab beim Umkristallisieren noch mehr der ,!»-Verbindung (9,6%), F. 188 bis 190⁰C. Beide Proben hatten das erwartete Infrarot-Spektrum.

(b) Mit Natriummethylat in N-Methylpyrrolidon

Das p-Toluol-sulfonylhydrazon (1,0 g) und Natriummethylat (0,9 g) in N-Methylpyrrolidon (20 ml) wurde in 10 Minuten auf 170⁰C erhitzt, und nach weiteren 10 Minuten Erhitzen wurde das sich ergebende Gel auf etwa 60⁰C gekühlt und mit Wasser unter heftigem Rühren verdünnt Das ausgefällte Produkt (640 mg), F. 168 bis 170⁰C besaß ein Infrarot-Spektrum, das dem des Produkts aus (a) glich.

(c) Mit Natriumhydrid in
Diäthylenglykol-diäthyläther

Das p-Toluol-sulfonylhydrazon (2,0 g) und eine 50%ige Dispersion von Natriumhydrid in Paraffinöl (mineral oil) (430 mg) wurde in Diäthylenglykol-diäthyläther (20 ml) suspendiert und in 10 Minuten auf 183°C erhitzt. Nach weiteren 20 Minuten Erhitzen beim Sieden wurde die Mischung gekühlt, zur Zerstörung des überschüssigen Natriumhydrids mit Äthanol behandelt und mit Wasser auf 500 ml verdünnt. Das Produkt wurde in Chloroform extrahiert, und das Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt hinterließ einen öligen Rückstand, der aus η-Hexan kristallisiert wurde und 5a£5D-Spirost-l l-en-30-oI (64%) ergab, mit einem Infrarot-Spektrum, das dem des Produkts aus (a) glich.

(d) Mit Natriumacetamid

Natrium (403 mg) wurde in geschmolzenem Acetamid im Vakuum aufgelöst, und zu der gekühlten Mischung wurde das p-Toluol-sulfonylhydrazon (2,0 g) gegeben. Die Mischung wurde in 10 Minuten auf etwa 150⁰C erhitzt, und nach weiteren 20 Minuten Erhitzen bei etwa 150⁰C wurde auf etwa 8O⁰C gekühlt und mit Wasser auf etwa 300 ml verdünnt Das ausgefällte 5a^5D-Spirostll-en-30-ol (137 g) besaß ein Infrarot-Spektrum, das dem des Produkts aus (a) glich.

Beispiel 2

(a) Herstellung von Hecogeninacetat-12-methansulfonylhydrazon

Eine Lösung von Hecogeninacetat (4,0 g) in Essigsäure (90 ml) wurde bei 40⁰C mit Methansulfonyihydrazin (2,0 g) behandelt Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und das kristalline Methansulfonylhydrazon (1,33 g), F. 260 bis 263°C(Zers.), wurde durch Filtrieren gesammelt. Das Verdünnen des Filtrats mit Wasser fällte eine weitere Menge Methansulfonylhydrazon (3,42 gj, F. 258 bis 262°C(Zers.), aus. Die Kristallisation aus Äthanol ergab eine Analysenprobe vom F. 262 bis 266° C (Zers.).
C₃₀H₄₈N₂O₆S:

Berechnet: C 63,8, H 8,6, N 5,0, S 5,7%,
gefunden: C 64,1. H 8.75, N 5.2, S 5,/%.

(b) Zersetzung von Hecogeninacetat- 12-methansulfonylhydrazon

Das Methansulfonylhydrazon (0,5 g) und Natriummethylat (0,4 g), in Ν,Ν-Dimethylformamid (10 ml) suspendiert, wurden in 10 Minuten auf etwa 150⁰C erhitzt, und nach weiteren 26 Minuten Erhitzen bei 150⁰C wurde die gekühlte Suspension mit Eis und Wasser auf etwa 100 ml verdünnt. Das ausgefällte Produkt (378 mg) besaß ein Infrarot-Spektrum, das anzeigte, daß im wesentlichen eine Mischung von 5*^5D-Spirost-ll-en-3^-ol mit dem entsprechenden 3-Acetat vorlag.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines 11-Dehydrosteroids aus einem Sulfonylhydrazon-derivat eines 12-Ketosteroids durch Umsetzung dieses Derivats mit einer starken Base, dadurch gekennzeichnet, daß diese Umsetzung in einem nicht-hydroxyl-gruppenhaltigen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird. ι ο

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Base Natriummethylat und als organisches Lösungsmittel Ν,Ν-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon eingesetzt werden.

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