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Verfahren zur Reduktion von Ketogruppen in Ketosteroiden mit wenigstens
einer ungesättigten reduzierbaren Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung Die Erfindung betrifft
die selektive Reduktion von Ketogruppen zu Oxygruppen in Steroidverbindungen, die
noch andere reduzierbare Bindungen enthalten, insbesondere von ii-Keto-cyclopentanopolyhydrophenanthrenen,
die wenigstens eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthalten, wobei
die entsprechenden ii-Oxy-cyclopentanopolyhydrophenanthrene gebildet werden, ohne
daß die Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angegriffen wird. Dieses selektive Reduktionsverfahren
ist insbesondere wertvoll bei der Synthese von ii-Oxypregnenverbindungen, wie Corticosteron
und i7-Oxy-corticosteron.
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Gemäß der Erfindung erfolgt die Reduktion einer Ketogruppe in einem
Ketosteroid, das wenigstens noch eine andere reduzierbare Bindung enthält, die jedoch
nicht angegriffen wird, mit einem Alkaliborhydrid zum entsprechenden Oxysteroid.
Die Konfiguration der ii-Oxygruppe in solchen natürlich vorkommenden Steroiden,
die den beiden angulären Methylgruppen und der Seitenkette des Steroidmoleküls entspricht,
wird üblicherweise als ß-Konfiguration bezeichnet.
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Bisher stieß die Synthese von Corticosteroiden, die in der ii-Stellung
oxydiert sind, auf ein anscheinend unüberwindliches Hindernis, und zwar infolge
der Tatsache, daß diese Steroide mehrfunktionellen Charakter haben und gewöhnlich
zusätzliche Ketogruppen in 3- und bzw. oder 2o-Stellung besitzen, daß die ii-Ketogruppe
infolge sterischer Hinderung langsam reagiert und daß die ii (ß)-Hydroxylgmppe gegen
Oxydations- und Eliminierungsreaktionen sehr empfindlich und gegenüber Acylierungsmitteln
sehr träge ist.
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Wenn also ii-Keto-io,13-dimethyl-cyclopentanopolyhydrophenanthrene,
die zusätzliche Ketogruppen, z. B. in der 3- und bzw. oder 2o-Stellung enthalten,
reduziert werden und hierbei übliche Hydrierungs-oder Reduktionsmethoden angewendet
werden, so erfolgt, wie gefunden wurde, die Reduktion der Ketogruppe in der 3- und
2o-Stellung vor der ii-Ketogruppe. Nur bei Anwendung starker Reduktionsbedingungen
ist es möglich, die ii-Ketogruppe zu reduzieren. Jedoch werden unter solchen Reduktionsbedingungen
die 3- und 2o-Ketogruppe in gleicher Weise reduziert. Die bei Versuchen zur Synthese
von Corticosteroiden erhaltenen Verbindungen sind 10,13-Dimethyl-cyclopentanopolyhydrophenanthrene,
welche eine ii (ß)-Oxygruppe und zusätzliche Oxygruppen in der 3- und bzw. oder
2o-Stellung enthalten können. Versuche, vorzugsweise die 3- und bzw. oder 2o=Oxygruppe
zu den entsprechenden Ketogruppen unter Erhaltung der ii ß-Oxygruppe zu oxydieren,
sind nicht erfolgreich gewesen infolge der verhältnismäßig hohen Oxydationsempfindlichkeit
der ii ß-Hydroxylgruppe. Ganz regelwidrig ist es nicht möglich gewesen, die ii ß-Hydröxylgruppe
durch Acylierung abzuschirmen, während die 3- und bzw. oder 2o-Hydroxylgruppe zur
Oxydation frei bleiben sollen, da die ii ß-Hydroxylgruppe infolge sterischer Hinderung
der Acylierung Widerstand leistet (s. Fieser & F i e s e r; »Natural Products
Related to Phenanthren«, S. q08, 3. Ausg., New York 19q.9).
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Es ist bereits bekannt, daß ii-Keto-io,13-dimethylcyclopentanopolyhydrophenanthrene,
die zusätzliche Ketogruppen in der 3- und bzw. oder 2o-Stellung haben, mit üblichen
Ketoreagenzien, wie Hydroxylamin, Semicarbazid, Arylhydrazin, Blausäure, Orthoameisensäureäthylester,
umgesetzt werden können, wobei die Ketogruppen in der 3- und bzw. oder 2o-Stellung
reagieren, während die ii-Ketogruppe unverändert bleibt.
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Diese ii-Keto-io,i3-dimethyl-cyclopentanopolyhydrophenanthrene enthalten
an Stelle der Ketogruppen in der 3- und bzw. oder 2o-Stellung eine Gruppe mit einer
ungesättigten Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung und kamen bisher nicht für irgendeine
Anwendung als Zwischenprodukte für die Synthese von fi-Oxy-fo,13-dimethyl-cyclopentanopolyhydrophenanthrenen
mit 3- und bzw. oder 2o-Ketogruppe in Betracht. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen,
daß kein Verfahren bekannt war, durch welches die ii-Ketogruppe in solchen ii-Keto-io,
i3-dimethylcyclopentanopolyhydrophenanthrenen reduziert werden kann, ohne daß gleichzeitig
die ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung reduziert wird, z. B. reduzieren
gewöhnliche Hydrierungs- oder Reduktionsmethoden auch die ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen
in 3- und bzw. oder 2o-Stellung.
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Es wurde gefunden, daß diese selektive Reduktion der ii-Ketogruppe
in ii-Keto-io,13-dimethyl-cyclopentanopolyhydrophenanthrenen mit wenigstens einer
ungesättigten Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung dadurch erreicht werden kann, däß die
ii-Ketogruppe in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit einem Alkaliborhydrid, wie
Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, reduziert wird. Obwohl die Alkaliborhydride
genügend reaktionsfähig sind, um die schwer umzusetzende ii-Ketogruppe zu reduzieren,
haben sie doch keine merkbare Reduktionswirkung auf ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen,
die im Steroidmolekül vorliegen. Diese selektive Wirkung der Alkaliborhydride ist
in der Tat überraschend im Hin-_ blick auf die Tatsache, daß das nahe verwandte
Reduktionsmittel, nämlich Lithiumaluminiumhydrid, diese selektive Wirkung nicht
zeigt. Wenn ein ii-Keto-io,13-dimethyl-cyclopentanopolyhydrophenanthren mit einer
ungesättigten Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt
wird, so wird die Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung zugleich mit der ii-Ketogruppe
reduziert.
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Als Ausgangsmaterialien werden ii-Keto-io,13-dimethyl-cyclopentanopolyhydrophenanthrene
mit wenigstens einer ungesättigten Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung, z. B. oximino-,
semicarbazid- oder arylhydrazinsubstituierte ii-Keto-zo,13-dimethyl-cyclopentanopolyhydrophenanthrene,
verwendet, z. B. 3-(Oximino-, Semicarbazono- oder Arylhydrazono)-ii, 2o-diketo-pregnan,
3, ii-Diketo-2o-(oximino-, semicarbazono-oderarylhydrazono)-pregnan, 3-Oxy-fi-keto-2o-(oximino-,
semicarbazono- oder arylhydrazono)-pregnan, 3, 2o-(Dioximino-, Disemicarbazono-
oder Diarylhydrazono)-ii-keto-pregnan, 3-(Oximino-, Semicarbazono- oder Arylhydrazono)-
ii,2o-diketo-2i-oxypregnan, 3, 2i-Dioxy-ii-keto-2o-(oximino-, semicarbazono- oder
arylhydrazono)-pregnan, 3,ii-Diketo-2o-(oximino-, semicarbazono- oder arylhydrazono)-2i-oxy-pregnan,
3-(Oximino-, Semicarbazono- oder Arylhydrazono) - ii, 2o - diketo - 21- acyloxy-pregnan,
3, ii-Diketo-2o-(oximino-, semicarbazono- oder arylhydrazono)-2i-acyloxy-pregnan,
3,2o-(Dioximino-,
Disemicarbazono- oder Diarylhydrazono)-ii-keto-2i-acyloxy-pregnan,
3-Oxy-ii-keto-2o-(oximino-, semicarbazono- oder arylhydrazono) - 21- aCyloxypregnan,
44-3,20-(Dioximino-, Disemicarbazono- oder Diarylhydrazono)-ii-keto-2i-oxy-pregnan,
d4-3, 20-(Dioximino-, Disemicarbazono-oderDiarylhydrazono)-ii-keto-2i-acyloxy-pregnan.
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An Stelle einer hilfsweisen Abschirmung der Ketogruppe durch Umwandlung
in die Oxime, Semicarbazone oder Arylhydrazone kann die Ketogruppe mit Blausäure
in die entsprechenden Cyanhydrine umgesetzt werden, z. B. 3, 2o-Dioxy-ii-keto-2o-cyanpregnan,
3, 2o-Dioxy-ii-keto-2o-cyan-2i-acyloxy-pregnan, 3, 20, 2i-Trioxy-ii-keto-2o-cyan-pregnan,
3, 21-Diacyloxy-ii-keto-2o-oxy-2o-cyan-pregnan.
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Besonders bevorzugt wird als Ausgangsmaterial ii-Keto-io,13-dimethyl-cyclopentanopolyhydrophenanthren
mit einer All-ungesättigten Bindung und einem Cyanrest am C2- Kohlenstoffatom, z.
B. dl7-ii-Keto-2o-cyan-pregnan, A17 -3, ii-Diketo-2o-cyanpregnen, d 1'-3-Oxy-ii-keto-2o-cyan-pregnen,
d 17-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxy-pregnen, d 1'-3, 2i-Dioxyii-keto-2o-cyan-pregnen,
d17-3-Oxy-ii-keto-2o-cyan-2i-acyloxy-pregnen, d 1'-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-acetoxy-pregnen,
d1'-3,ii-Diketo-2o-cyan-2i-acyloxypregnen, ebenso d 1'-ii-Keto-2o-cyan-io, i3-dimethylcyclopentanopolyhydrophenanthrene
mit weiteren ungesättigten Kohlenstoffbindungen, z. B. d1'-3-(Oximino-, Semicarbazono-
oder Arylhydrazono)-ii-keto-2o-cyan-pregnen, d 1'-3-(Oximino-, Semicarbazono-oder
Arylhydrazono)-ii-keto-2o-cyan-2i-oxy-pregnen, d1'-3-(Oximino-, Semicarbazono- oder
Arylhydrazono)-ii-keto-2o-cyan-2i-acyloxy-pregnen.
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Es ist eine bedeutungsvolle Ausführungsform der Erfindung, daß in
d1'-ii-Keto-2o-cyan-pregnen die 3-Ketogruppe durch Überführung in das entsprechende
Ketal, z. B. d 1'-3, 3-Dimethoxy-ii-keto-2o-cyan-pregnen, d 17-3, 3-Diäthoxy-ii-keto-2o-cyan-21-oxy-pregnen,
d 1' -3, 3-Diäthoxy-ii-keto-2o-cyan-2i-acyloxy-pregnen, geschützt werden kann. Diese
Verbindungen, die eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung (2o-Cyangruppe)
und eine Ketälgruppe enthalten, können auch als Ausgangsmaterialien verwendet werden.
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Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Verdünnungsmittels,
vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,
Diäthyläther, ausgeführt. Im allgemeinen zieht man vor, die Reaktion so auszuführen,
daß eine Tetrahydrofuranlösung des ii-Keto-io, i3-dimethyl-cyclopentanopolyhydrophenanthrens
mit wenigstens einer ungesättigten Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung zu einer Tetrahydrofuranlösung
des Alkaliborhydrids als Reduktionsmittel gegeben wird. Diese Zugabe des ii-Ketosteroids
zu dem Reduktionsmittel wird vorzugsweise in Portionen vorgenommen, wobei die Temperatur
der Reaktionsmischung bei etwa 25° gehalten wird. Indessen kann auch bei Anwendung
des wirksameren Lithiumborhydrids die Reaktion bei niedrigeren Temperaturen unter
Verlängerung der Reaktionsdauer ausgeführt werden. Im Gegensatz dazu kann mit dem
weniger wirksamen Natriumborhydrid eine höhere Temperatur erforderlich sein; im
allgemeinen verwendet man Natriumborhydrid bei Temperaturen von etwa 6o bis 7o°.
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Obwohl das bevorzugte Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist, wird manchmal
Dimethylformamid als Lösungsmittel mit Rücksicht auf die Tatsache vorzugsweise verwendet,
daß diese Flüssigkeit ein ausgezeichnetes Lösungsmittel für viele Steroide ist,
die in anderen Lösungsmitteln nur schwer löslich sind. In diesem Zusammenhange sei
hervorgehoben, daß Dimethylformamid im allgemeinen durch aktive Reduktionsmittel
reduziert wird. Die Tatsache, daß es durch Alkaliborhydrid nicht angegriffen wird,
macht seine Anwendung als Lösungsmittel bei dieser Reduktion möglich.
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Obwohl die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 25° ausgeführt
wird, können auch etwas niedrigere Temperaturen bis herunter zu o° bei Anwendung
von Lithiumborhydrid, ebenso bei höheren Temperaturen bis herauf zu 7o° bei Anwendung
von Natriumborhydrid angewendet werden. Wenn die Reduktion mit Lithiumborhydrid
bei etwa 25° ausgeführt wird, ist die Umsetzung gewöhnlich im wesentlichen in weniger
als etwa i Stunde vollendet. Wenn die Reaktion mit Natriumborhydrid bei 65° ausgeführt
wird, ist die Umsetzung im wesentlichen in weniger als 24 Stunden vollendet.
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Nach Beendigung der Reaktion wird das erhaltene Il (ß)-Oxy-io,i3-dimethyl-cyclöpentanopolyhydrophenanthren,
in der die ungesättigten Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen erhalten sind, aus der
Reaktionsmischung mit üblichen Mitteln gewonnen. Dies erfolgt gewöhnlich durch vorsichtiges
Ansäuern der Reaktionsmischung mit wäßriger Essigsäure, wobei überschüssiges Alkaliborhydrid
zersetzt wird. Das ii (ß)-Oxysteroid kann dann durch Eindampfen der Reaktionsmischung
auf ein geringes Volumen, vorzugsweise im Vakuum, und Verdünnen mit Wasser gewonnen
werden. Das Produkt, das sich häufig als Öl abscheidet, kann dann aus dieser wäßrigen
Mischung mit einem Lösungsmittel, wie Benzol, Äther, Chloroform, Essigester, extrahiert
werden. Der Extrakt des ii (ß)-Oxysteroids wird dann mit üblichen Mitteln gereinigt,
z. B. durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser und verdünnter wäßriger Alkalilösung
und nachfolgendes Trocknen. Das Produkt wird aus dem Extrakt durch Abdampfen des
Lösungsmittels gewonnen und kann weiter durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln,
wie wäßrigem Aceton, Benzol, gereinigt werden. Wo eine Umkristallisation aus einem
organischen Lösungsmittel allein zur Reinigung nicht ausreicht, kann der Extrakt
auch chromatographisch über aktiver Tonerde fraktioniert werden. Die folgenden Beispiele
veranschaulichen Ausführungsformen der Erfindung. Beispiel i Eine Mischung aus
35,59 d"-3,ii-Diketo-2i-oxy-2o-cyan-pregnen, 22,2 g Orthoameisensäureäthylester,
o,69 g absolutem Äthylalkohol, Zoo ccm über Natrium getrocknetem Benzol und io Tropfen
konzentrierter Schwefelsäure werden unter gelegentlichem Umschütteln etwa 2 Stunden
auf 7o bis 75° erhitzt. Die entstehende leichtbraune Benzollösung wird auf
Raumtemperatur
gekühlt, worauf 5 g festes Natriumcarbonat und im Anschluß daran 150 ccm einer 5°/oigen
wäßrigen Lösung von, Natriumbicarbonat zugegeben werden. Die Mischung wird
heftig geschüttelt und die wäßrige Schicht von der Benzol-Lösung abgetrennt. Die
wäßrige Schicht wird dann zweimal mit je 85 ccm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden mit der Benzollösung vereinigt. Die vereinigte Benzol-Äther-Lösung wird zweimal
mit je ioo ccm Wasser und ioo ccm einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über io g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel
werden dann im Vakuum abgedampft, wobei als Rückstand 45,5 g flockiges, blaßgelbes,
amorphes 41'-3, 3-Diäthoxy-ii-keto-2o-cyan-2i-oxy-pregnen verbleiben. Das Infrarotabsorptionsspektrum
(Chloroform) zeigt die Hauptbanden bei 2,85 mcc, 4,57 ml-c# 5,83 mß, 6,o8 mu und
9,r8 m'tc; das Ultraviolettspektrum zeigte A, max. (Methanol) = 2230 A., E; @= m
364.
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45 g d l'-3, 3-Diäthoxy-ii-keto-2o-cyan-2i-oxy-pregnen werden in 3oo
ccm trockenem Tetrahydrofuran (getrocknet über metallischem Natrium) gelöst, und
diese Lösung wird tropfenweise unter Rühren innerhalb 1/2 Stunde zu einer Lösung
von 9,7 g Lithiumborhydrid in 300 ccm trockenem Tetrahydrofuran gegeben,
-wobei die Temperatur der Mischung bei etwa 25° gehalten wird." Diese wird 2o Minuten
bei einer Temperatur von 25° gerührt, dann gekühlt und io Minuten bei etwa 5° gerührt.
6oo ccm wäßrige Essigsäure mit einem Gehalt von i2o ccm Eisessig werden vorsichtig
unter Rühren zur entstehenden Mischung gegeben, wobei eine heftige Gasentwicklung
auftritt. Die entstehende Mischung wird im Vakuum auf ein Volumen von etwa 6oo ccm
eingedampft und die konzentrierte Lösung dann mit etwa 6oo ccm Wasser verdünnt.
Die ölige, sich abscheidende Schicht wird dann mit 6oo ccm Benzoläther (Verhältnis
5:1) extrahiert. Anschließend wird noch zweimal mit j e Zoo ccm extrahiert. Die
vereinigten Benzol-Äther-Extrakte werden nacheinander gewaschen, zweimal mit je
Zoo ccm Wasser, einer 5°/oigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung. Der gewaschene Benzol-Äther-Extrakt wird dann über
3o g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert,
und die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, wobei 4o,i g rohes, amorphes,
flockiges, blaßgelbes 41'-3, 3-Diäthoxy-ii, 2i-dioxy-2o-cyan-pregnen anfallen.
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40,19 rohes 41'-3,3-Diäthoxy-ii, 2i-dioxy-2o-cyanpregnen werden
in 425 ccm Aceton und 55 ccm Wasser mit 4 ccm 2,5 n-Salzsäure versetzt, worauf man
die Lösung bei Raumtemperatur etwa 30 Stunden stehenläßt. Dann werden 25
ccm 5°/oige wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und die Lösung wird im Vakuum
- auf ein geringes Volumen eingedampft, wobei im wesentlichen das Aceton sich verflüchtigt;
es scheidet sich ein blaßgelbes Öl ab. Der Rückstand wird mit 8oo ccm Wasser gewaschen
und die ölige Substanz aus der wäßrigen Lösung mit 400 ccm und zweimal mit
300 ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden
nacheinander mit3oo ccmeiner5°/oigenwäßrigenNatriumbicarbonatlösung und
300 ccm Wasser gewaschen und über 15 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die trokkene Chloroformlösung wird filtriert, und man erhält nach dem Abdampfen
des Chloroforms im Vakuum 38,8 g rohes, rötlichgelbes, teilweise kristallines 41'-3=Keto-ii,
2i-dioxy-2o-cyan-pregnen. Nach einer Umkristallisation aus wäßrigem Aceton ergibt
das Rohmaterial 15,3 & im wesentlichen reines d 1'-3-Ketoii, 2i-dioxy-2o-cyan-pregnen
in Gestalt von farblosen Nadeln. Der Schmelzpunkt liegt bei 216,5 bis 2i8,5°. Bereits
bei 2o6° schmilzt es teilweise, verfestigt sich aber dann wieder. Eine mehrfach
aus wäßrigem Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 2i7,5 bis 22r,5°, nachdem
schon vorher bei 207 bis 2io° ein teilweises Schmelzen, dann aber eine Wiederverfestigung
beobachtet wurde. [ab = -i- 24,4° (i,03 in Aceton) ; ?, max. (Methanol) =
2230 Ä, E;`c#m ::#- 387. Berechnet für C22Hs10sN : C 73,91,
H 8,74; gefunden: C 74,i2, H 8,73. Beispiel 2 Zog d1'-3,ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxy-pregnen
werden in 300 ccm Eisessig gelöst, und zu dieser Lösung wird eine Lösung
von 12,55 g Semicarbazidhydrochlorid und 12,55 g wasserfreies Natriumacetat in
28 ccm Wasser und 28 ccm Eisessig gegeben. Dann setzt man noch weitere
44 ccm Eisessig zu. Die entstandene Mischung wird auf 65 bis 7o° erhitzt
und auf dieser Temperatur etwa 21/2 Stunden gehalten, wobei sich eine geringe Menge
Kristalle abscheidet. Die gebildete Suspension wird im Vakuum zu einem dicken Brei
eingedampft, dann werden Zoo ccm Wasser zugegeben. Die erhaltene wäßrige Mischung
wird filtriert und das kristalline Produkt zweimal mit Wasser gewaschen. Man erhält
24,2 g farblose Nadeln, deren Schmelzpunkt unter Gasentwicklung bei 225 bis 23o°
liegt. Eine Umkristallisation aus Methanol-Chloroform liefert 2o,2 g im wesentlichen
reines d "-3-Semicarbazono-ii-keto-2o-cyan-2i-oxy-pregnen; der Schmelzpunkt liegt
bei 238 bis 24o° (die Gasentwicklung ist heftig). Dieses Produkt wird durch wiederholte
Umkristallisation aus Methanol-Chloroform gereinigt und bei 14o° getrocknet. Es
entsteht reines dl'-3-Semicarbazono-ii-keto-2o-cyan-2i-oxypregnen; der Schmelzpunkt
liegt bei 244 bis 245° (Gasentwicklung). Berechnet für C23Ha20sN4 : NT i358, gefunden:
N 13,47 12,36 g d17-3-Semicarbazono-ii-keto-2o-cyan-2i-oxy-pregnen (Schmelzpunkt
238 bis 240°) wird in 150o ccm über metallischem Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran
gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren im Laufe von etwa 1/2 Stunde zu einer Lösung
von 4,36 g Lithiumborhydrid in Zoo ccm trockenem Tetrahydrofuran bei etwa 25° gegeben.
Die entstehende Mischung wird weitere 2o Minuten bei a5° gerührt, dann gekühlt und
schließlich io Minuten bei etwa 5° gerührt. 45o ccm wäßrige Essigsäure, die 51,5
ccm Eisessig enthalten, werden dann vorsichtig unter Rühren zu der entstandenen
Mischung gefügt, und die klare farblose Reaktionsmischung wird im Vakuum unter Stickstoffatmosphäre
auf ein Volumen von etwa 400 ccm eingedampft. Die farblose, ölige,
sich
abscheidende Substanz wird mit 35o ccm Chloroform und zweimal mit je 150 ccm Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden zweimal mit je 25o ccm Wasser
und 200 ccm 5°/oiger wäBriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über io g wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Chloroformlösung wird dann filtriert und
das Chloroform abgedampft. Man erhält 11,5 g rohes, zähes, rötlichgelbes d1'-3-Semicarbazonoii,
2i-dioxy-2o-cyan-pregnen.
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4,5 g dieses Materials werden mit 15 ccm Eisessig, 7,5 ccm Wasser,
9,05 g wasserfreiem Natriumacetat und 9 ccm go°/oiger Brenztraubensäure gemischt.
Die Mischung wird auf 8o° unter Stickstoffatmosphäre etwa 3 Stunden erhitzt, dann
auf Raumtemperatur gekühlt, worauf weitere o,9 ccm go°/oige Brenztraubensäure zugegeben
werden. Die entstehende Mischung wird unter Stickstoff eine weitere Stunde auf 8o°
erhitzt, dann läßt man sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen, worauf sich eine
beträchtliche Menge Kristalle abscheiden. 18o ccm Wasser werden zu der Mischung
gegeben, die mit 8o ccm und dreimal mit je 35 ccm Chloroform extrahiert wird. Die
vereinigten Chloroformextrakte werden zweimal mit je 5o ccm Wasser, 50 ccm
5°/oiger wäßriger Natriumcarbonatlösung und 5o ccm Wasser gewaschen und dann über
5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert
und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei 4,25 g teilweise kristallines,
helles, rötlichgelbes Material anfallen. Dieses Produkt ergibt nach einer Umkristallisation
aus Aceton 1,75 g im wesentlichen reines 41'-3-Keto-ii, 2i-dioxy-2o-cyan-pregnen.
Die farblosen Nadeln schmelzen bei 216,5 bis 2i9,5° (teilweise schmilzt die Substanz
bei 2o6,5 bis 2o8°, verfestigt sich dann aber wieder). Eine Schmelzpunkterniedrigung
wird nicht beobachtet beim Mischschmelzpunkt mit d 1'-3-Keto-ii, 2i-dioxy-2o-cyan-pregnen,
welches über das 3-Diäthylketal wie im Beispiel i hergestellt wurde. Beispiel 3
1,07 g dl' -3,ii-Diketo-2i-oxy-2o-cyan-pregnen werden in 23 ccm über metallischem
Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst, und diese Lösung wird tropfenweise
unter Rühren im Verlauf von io Minuten zu einer eiskalten Lösung von o,15 g Lithiumborhydrid
in 6 ccm trockenem Tetrahydrofuran gegeben, dann spült man noch mit weiteren 2 ccm
trockenem Tetrahy drofuran nach und rührt 2o Minuten bei etwa o°. 2o ccm Wasser
werden zu der kalten Reaktionsmischung tropfenweise gegeben, alsdann 2 ccm Eisessig.
Die entstehende Mischung wird dann etwa io Minuten gerührt und die klare, farblose
Lösung im Vakuum auf etwa 25 ccm eingedampft, wobei sich ein farbloses Öl abscheidet,
zu dem man 25 ccm Äther gibt, und man läBt die Mischung über Nacht stehen, wobei
sich eine kristalline Substanz abscheidet. Das kristalline Produkt wird aus der
Wasser-Äther-Mischung durch Filtration abgetrennt. Man erhält o,5 g Rosetten farbloser
Prismen, welche bei weiterer Reinigung durch einmalige Umkristallisation aus Aceton
im wesentlichen reines d 17 -3, 2i-Dioxy-ii-keto-2o-cyanpregnen ergeben.
Der Schmelzpunkt liegt bei 251
bis 257,5°. Eine leichte vorangehende Erweichung
ist zu beobachten. Keine Schmelzpunkterniedrigung ist erkennbar, wenn diese Substanz
mit 41'-3, 2i-Dioxyii-keto-2o-cyan-pregnen vermischt wird. Vergleichende Infrarotspektren
dieser Substanz und der echten Probe bestätigen die Identität. Beispiel 4 5,35 g
417-3 2i-Dioxy-ii-keto-2o-cyan-pregnen werden in ioo ccm über metallischem Natrium
getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst, und diese Lösung wird tropfenweise unter Rühren
im Verlauf von 30 Minuten zu einer Lösung von 1,45 g Lithiumborhydrid in
75 ccm getrocknetem Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur auf 25° gehalten
wird, dann spült man mit weiteren 25 ccm Tetrahydrofuran nach. Die Mischung wird
weitere 30 Minuten bei 25° gerührt; ioo ccm io°/oige wäBrige Essigsäure werden
vorsichtig unter Rühren zugegeben, wobei das überschüssige Lithiumborhydrid sich
zersetzt. Die entstehende klare, farblose Lösung wird im Vakuum auf ungefähr ioo
ccm eingedampft und das farblose Öl dreimal mit je 50 ccm Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und nacheinander gewaschen mit
30 ccm Wasser und 30 ccm einer gesättigten Natriumchloridlösung. Die
Äthylacetatlösung wird dann über 5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die
trockene Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand
wird aus Aceton und Benzol umkristallisiert und gibt 5,8o g im wesentlichen reines
dl'-3,ii (ß), 2i-Trioxy-2o-cyan-pregnen in Form von farblosen Nadeln, die 2 Mol
Kristallbenzol enthalten. Der Schmelzpunkt liegt bei io5 bis i15°, bei dem eine
Gasentwicklung stattfindet. Durch weitere Umkristallisation aus Acetonbenzol wird
der Schmelzpunkt nicht erhöht.
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Berechnet für C"H"O,N - 2o6Hs; Gewichtsverlust für 2C,H,:
30,29. Gewichtsverlust beim Trocknen bei 14o° 29,98. Nach dem Trocknen bei
14o° erhält man im wesentlichen reines benzolfreies A17 -3,11 (ß), 2i-Trioxy-2o-cyan-pregnen.
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Berechnet für C"H3303N: C 73,5o, H 9,25,N 3,90: gefunden nach dem
Trocknen bei 14o°: C 74,11,H 9,11, N 3,91- Beispiel 5 0,5 g d4-3, 11, io-Triketo-17,
21-dioxy-pregnen, 0,483 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,57 g wasserfreies
Natriumacetat werden in 35 ccm absolutem Äthylalkohol gelöst, und die Lösung wird
im Vakuum auf etwa io ccm eingedampft. Dann werden 30 ccm Wasser zugegeben.
Das rötlichgelbe Öl wird durch Reiben kristallin. Das kristalline Produkt wird nach
der Filtration mit Wasser gewaschen und ergibt beim Trocknen 0,495 g rohes 44-3,2o-Dioximino-ii-keto-17,
2r-dioxy-pregnen vom Schmelzpunkt 184 bis 187°. Dieses Produkt wird weitergereinigt
durch wiederholte Umkristallisation aus Methanol und gibt farblose Nadeln; F. igg
bis 2oo°; Ea]D = + i66° (i,o in Essigsäure) ; A max. (Äthanol) = 2400 Ä; E; c'm
= 534, berechnet für C"Hao0äNz: C64,59, H7,74, N 7,i8; gefunden: C64,37,
H 7,83,N 6,97.
= g d4-3, 2o-Dioximino-ii-keto-z7, 2i-äioxy-pregnen
wird in 15 ccm über metallischem Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst
und die Lösung unter Rühren im Verlauf von etwa 1/2 Stunde zu einer Lösung von 0,4
g Lithiumborhydrid in 2o ccm trockenem Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur
auf ungefähr 25° gehalten wird. Die Mischung wird weitere 40 Minuten bei 25° gerührt
und dann auf 5° gekühlt. 50 ccm einer io%igen wäßrigen Essigsäure werden vorsichtig
unter Rühren zugegeben, und die Mischung wird weitere To Minuten gerührt. Die erhaltene
klare farblose Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, worauf
3o ccm Wasser zugegeben werden. Die sich aus der wäßrigen Mischung abscheidende
farblose Festsubstanz wird abfiltriert, tüchtig mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 0,93 g rohes d4-3, 2o-Dioximinoiz, z7, 2i-trioxy-pregnen. Diese
Substanz schmilzt nicht bei 31o°. Das Rohprodukt wird durch Ausfällung aus einer
gesättigten Lösung in Methanol durch Zusatz von Wasser gereinigt, und man erhält
im wesentlichen reines d4-3, 2o-Dioximino-ii, i7, 2itrioxy-pregnen als farblosen
Puder, der bei 31o° nicht schmilzt. [a]D = + 15o° (i,o in Essigsäure); A. max. (Äthanol)
= 2410 A; E'9b m = 453; das Infrarotzeigt, cm daß die Carbonylbande vollständig
fehlt.
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Berechnet für C21 H3205N2. C 64,26, H 8,22, N 7,14; gefunden:
C 63,96, H 7,59, N 6,9o. Beispiel 6 1,78 g dl'-3,ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxy-pregnen
werden in 25 ccm Tetrahydrofuran, das 0,4 ccm 2,5 n-Natronlauge enthält,
gelöst, und zu dieser Lösung wird gleichzeitig eine Lösung von o,84 g Natriumbor
hydrid in 5,0 ccm Tetrahydrofuran, 5 ccm Wasser und 0,4 ccm 2,5 n-Natronlauge
gegeben. Die Mischung wird unter Rückfluß etwa 25 Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur
gekühlt; 35 ccm io%ige wäßrige Essigsäure werden zugegeben, wobei der ÜbeT-schuß
an Natriumborhydrid sich zersetzt. Die klare, farblose Lösung wird im Vakuum auf
ein kleines Volumen eingedampft. Die Suspension des erhaltenen farblosen Öles wird
mit ioo ccm Wasser verdünnt und das Öl dreimal mit je 5o ccm Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden nacheinander gewaschen mit zweimal je
50 ccm Wasser, 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 50
ccm gesättigter Natriumchloridlösung. Die Äthylacetatlösung wird über 5 g wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann filtriert und das Lösungsmittel
im Vakuum abgedampft. Man erhält 1,92 g einer farblosen, amorphen Festsubstanz,
die aus Aceton, Benzol kristallisiert. Man erhält 1,71 g im wesentlichen reines
d 1'-3,11 (ß), 2i-Trioxy-2o-cyan-pregnen als farblose Nadeln, die 2 Mol Kristallbenzol
enthalten; F. 99,5 bis 1o5° (heftige Gasentwicklung) ; Z max. (Methanol) = 2230
A; E11 = 268; das - Infrarotabsorptionsspektrum ließ die völlige Abwesenheit der
Carbonylabsorptionsbande ebenso wie die Identität dieses Materials mit d1'-3,11
(ß)-2i-Trioxy-2o-cyan-pregnen, das durch Lithiumborhydridreduktion von d 1'-3, 2i-Dioxyii
1keto-2o-cyan-pregnen wie im Beispie13 erhalten wurde, erkennen.
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Beispiel 7 2,32 g d''-3,3-Diäthyl-ii-keto-2o-cyan-2i-oxy-pregnen werden
in 2o ccm Tetrahydrofuran gelöst, und zu dieser Lösung wird eine Lösung von o,84
g Natriumborhydrid in To ccm Tetrahydrofuran, To .ccm Wasser und o,2 ccm 2,5 n-Natronlauge
gegeben. Die Mischung wird unter Rückfluß etwa 24 Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur
gekühlt. 35 ccm io%ige wäßrige Essigsäure werden zu der gekühlten Mischung. gegeben,
wobei sich überschüssiges Natriumborhydrid zersetzt.
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Die klare, farblose Lösung wird im Vakuum auf etwa 4o bis 5o ccm eingedampft,
und das hellgelbe Öl wird dreimal mit je 5o ccm Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden vereint, und das Äthylacetat wird nacheinander zweimal mit je 5occm Wasser
einer 5o/oigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, einmal mit 50 ccm Wasser
und einmal mit 50 ccm einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen;
die gewaschene Äthylacetatlösung wird über 5 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält 1,985 g rötlichgelbes,
amorphes dl'-3,3-Diäthoxy-ii (ß), 2i-dioxy-2o-cyan-pregnen.
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Die Substanz wird in 25 ccm Aceton gelöst; zu dieser Lösung werden
5 ccm Wasser und o,2 ccm 2,5 n-Salzsäure zugefügt. Man läßt die Lösung etwa 2o Stunden
bei Raumtemperatur stehen und fügt 5,o ccm einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
und 2o ccm Wasser zu. Die Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft,
wobei der größte Teil des Acetons entfernt wird. Das rötlichgelbe Öl wird einmal
mit 50 ccm und zweimal mit je 30 ccm Äthylacetat extrahiert. Die.
Äthylacetatextrakte werden vereinigt und nacheinander gewaschen zweimal mit j e
40 ccm Wasser, einmal mit 40 ccm einer 5 0/0 igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung,
einmalmit 40 ccm Wasser und einmal mit 40 ccm einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung.
Die gewaschene Äthylacetatlösung wird über 5 g wasserfreiem Ma gnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und das Äthylacetat im Vakuum abgedampft, wobei ein teilweise kristalliner,
heller, rötlichgelber Niederschlag in einer Menge von 1,7o5 g anfällt. Dieses Material
wird aus Aceton umkristallisiert, und man erhält 0,73 g im wesentlichen reines
dl'-3-Keto-ii (ß), 2i-dioxy-2o-cyan-pregnen in Gestalt von Rosetten farbloser Nadeln;
F. 215 bis 2i8° mit einem Erweichungspunkt bei 213° (die Substanz schmilzt teilweise
bei 203 bis 2o6°, verfestigt sich dann aber wieder) ; keine Schmelzpunkterniedrigung
ist zu beobachten beim Mischschmelzpunkt mit dl'-3-Keto-ii (ß), 2i-dioxy-2o-cyan-pregnen,
das gemäß Beispiel i hergestellt wurde.