DE2113254B2 - Verfahren zur herstellung von gamma- piperidinobutyrophenonderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von gamma- piperidinobutyrophenonderivaten

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DE2113254B2 DE19712113254 DE2113254A DE2113254B2 DE 2113254 B2 DE2113254 B2 DE 2113254B2 DE 19712113254 DE19712113254 DE 19712113254 DE 2113254 A DE2113254 A DE 2113254A DE 2113254 B2 DE2113254 B2 DE 2113254B2
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Description

in der R0 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenwasserstoifatomen darstellt, oder eine Gruppe der Formel
NH
bedeutet, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-[/>-(3-Irdolyl)-propionyl]-piperidinderivat der allgemeinen Formel II
CHXH2CO-Z
(Π)
in der R2 und Z die vorstehende Bedeutung haben, zu einem 3-;.-Piperidinopropylindolderivat der allgemeinen Formel III
40
CH2CH2CH2-Z
CH3
(ΠΙ)
in der R2 und Z die vorgenannte Bedeutung haben, reduziert, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 111 zu einem Acetylamino-y-piperidinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel Ia
R2 -4
COCH2CHXH7-Z
N-COCH3
H
(Ia)
in der R2 und Z die vorgenannte Bedeutung haben.
45 oxydiert, gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I a zu einem Amino-y-piperidinobutyrophenonderivat der allggemeinen Formel Ib
COCH2CH2CH2-Z
(Ib)
NH2
in der R2 und Z die vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert, gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I b diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, sowie gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Reduktion des 1 -[/i-(3-Indolyl)-propionyl]-piperidinderivats der allgemeinen Formel Il ein komplexes Metalihydrid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Tür die Oxydation des 3-;-Piperidinopropylindolderivats der allgemeinen Formel III Chromsäure oder Ozon verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Diazoniumsalzes des Amino-y-peperidinobutyrophenonderivats der allgemeinen Formel Ib, in Gegenwart von Äthanol, unterphosphoriger Säure, alkalischem Formaldehyd oder Natriumstannit, durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Diazoniumsalzes des Amino-y-piperidinobutyrophenonderivats der allgemeinen Formel Ib in Gegenwart eines Kupfer(I)-halogenids, Quecksilbern I )-halogenids, Kaliumhalogenids, Kupferpulver oder Fluorborwasscrstoffsäure durchführt.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Das wichtigste Merkmal des Verfahrens liegt in der Herstellung der in o-Stellung N-Acetylamino-substituierten y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel Ia durch Oxydation der 3-y-Piperidinopropylindolderivate der allgemeinen Formel III. Ausgehend von den Verbindungen dei allgemeinen Formel Ia lassen sich dann gewünschtenfalls durch Hydrolyse und weiter durch Diazotierung und Zersetzung der Diazoniumsalze y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel I herstellen, in der R1 eine Aminogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet.
/air Herstellung der Säureadditionssalze kommen organische und anorganische Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Rhodanwasserstoffsäure. Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Propion-, Oxal-, Citronen-. Äpfel-, Wein-, Fumar-, Maiein-, Bernstein-, Glykol-. Benzoe-, Zimt-, p-Aminosalicyl-, Salicyl-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-. Ascorbin-, Milch- oder Mandelsäure in Frage.
Beispiele für Halogenatome in den Verbinduncen der allgemeinen Formel 1 sind Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatome.
Für die oxydative Spaltung der 3-y-Piperidinopropyündolderivate der allgemeinen Formel III oder deren Salze werden vorzugsweise Ozon, Wasserstoffperoxyd, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat, insbesondere Chromsäure und Ozon, verwendet. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß angewendet. Im allgemeinen verläuft die Oxydation bei Raumtemperatur rasch; zur besseren Beherrschung der Reaktion können jedoch gegebenenfalls höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff. Essigsäure oder Schwefelsäure vorgenommen. Die Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur ist insbesondere von der Art des verwendeten Oxydationsmittels abhängig. Bei Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel in Gegenwart von Essigsäure wird die Oxydation vorzugsweise mit der zwei- bis dreifachen stöchiometrischen Chromsäuremenge bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierbei wird" eine Lösung oder eine Suspension des 3-v-Piperidinopropylindolderivats der allgemeinen Formel 111 unter Rühren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Im allgemeinen ist die Oxydation innerhalb von etwa 24 Stunden beendet.
Auch bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hierbei wird das Ozon unter Rühren in die Lösung oder Suspension des 3-y-Piperidinopropylindolderivats, z. B. in Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, eingeleitet.
Die Oxydation der 3-y-Piperidinopropylindole zu den entsprechenden Acetylammo-y-piperidinobutyrophenonen ist ein chemisch eigenartiges und technisch fortschrittliches Verfahren. Es ist zwar bekannt, daß' man Indole an der Doppelbindung des Pyrrolringes oxydativ spalten kann. Die oxydative Spaltung von Indolverbindungen, die in der Alkylseitenkette in der 3-Stellung eine tertiäre Aminogruppe, z. B. eine Piperidinogruppe, enthalten, ist jedoch bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Im Falle der Oxydation von N-substituierten Tetrahydro-p-carbolinen, wie sie in dem Reaktionsschema auf Seite 284 des Buches »The Chemistry of Indoles« von R. J. Sundberg, Academic Press, New York London 1970, beschrieben ist, ist die Ausbeute so niedrig, daß die Bildung des Oxydationsproduktes kaum bestätigt werden kann. Es ist daher praktisch unmöglich, diese Umsetzung auf ei.ι Technisches Verfahren zu übertragen.
Wie aus dem Buch von R. L. August ine »Oxidation«, Techniques and Applications in Organic Synthesis, Marcel Dekker, Inc., New York. 1969. Vol. I. Seiten 92 bis 118 hervorgeht, sind Amine im allgemeinen gegenüber Oxydationsmitteln sehr instabil und unterliegen den verschiedensten Oxydationsreaktionen.
DasAcetylamino-y-piperidinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel Ia wird aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls nach vorhergehender Neutralisation des Reaktionsgemisches extrahiert und durch Abdampfen des Extraktionsmittels Lolicri. Das RohDrodukt wird gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder lsopropanol, in üblicher Weise gereinigt. Die Hydrolyse der Acetylamino-y-piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel I a zu den entsprechenden Amino-y-piperidinobutyrophenonderivaten der allgemeinen Formel ib erfolgt in an sich bekannter Weise unter sauren oder alkalischen Bedingungen.
Die Diazotierung der Amino-y-piperidinobutyro-
phenonderivate der allgemeinen Formel Ib erfolgt in an sich üblicher Weise. Durch Behandlung der Diazoniumsalze mit Kupferpulver, Fluorborwasserstoffsäure oder einem Metallsalz, wie Kupfer(I)-chlorid oder -bromid, Kaliumiodid oder Quecksilber-
(I I !-halogenid, erhält man die y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Halogenatom darstellt.
Durch Behandeln der Diazoniumsalze mit einem Reduktionsmittel, wie Äthanol, unterphosphorige
Säure, alkalischer Formaldehyd oder Natriumstannit, erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Reduktion der l-[/i-(3-Indolyl)-propionyl]-pipendinderivate der allgemeinen Formel H zu den 3-/-Piperidinopropylindolderivaten der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise mit Reduktionsmitteln, wie Alkalimetallen in alkoholischen Lösungsmitteln. Metallhydriden, durch katalytischc Hydrierung mit Wasserstoff oder durch elektrolytische Reduktion.
Vorzugsweise wird die Reduktion mil einem komplexen Metallhydrid, wie Lilhiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid. Triisopropylaluminiumhydrid oder Borhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran. Dioxan oder N-Äthylmorpholin, vorgenommen.
Nach Beendigung der Reaktion wird der Überschuß an komplexem Metallhydrid z. B. mit Wasser, einem Alkohol oder Äthylacetat zersetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird isoliert und gegebenenfalls z. B. durch Umkristallisieren gereinigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 ein Halogenatom, eine Amino- oder Acetylaminogruppe darstellt und R2 die vorstehende Bedeutung hat, sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen und ihres Salze sind wirksame Psychopharmaka, die in ähnlicher Weise wie Chlorpromazin, z. B. zur Behandlung von Unruhe-, Angst- und psychotischen Zuständen zur Krampf- oder Schmerzlinderung, verwendet werden können. Einige dieser Verbindungen zeigen bei Ratten eine stärkere Wirkung als Chlorpromazin. Darüber hinaus besitzen diese Verbindungen eine stärkere Antiapomorphin- und Antimethamphetamin-Wirkung als Chlorpromazin. Trotz ihrer hohen pharmakologischen Aktivität besitzen die Verbindungen jedoch kaum toxische Wirkung.
Dies geht aus folgenden Vergleichsversuchen hervor. Folgende Verbindungen der Erfindung, nämlich γ - [4' - (2" - Oxo - 1" - benzimidazolinyl) - piperidino]-
ho 2-acetamino-4-fluorbutyrophenon (Verbindung A). -[4'-(p-ChlorbenzyD-4'-hydroxypiperidino]-2-acetamino - 4 - fluorbutyrophenon - hydrochlorid (Verbindung B) und -/-[4'-(p-Chlorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino] - 2 - amino - 4 - fluorbutyrophenon - hydrous chlorid (Verbindung C) werden mit Chlorpromazin (Verbindung D) an Ratten hinsichtlich ihrer Antiapomorphin-Wirkung sowie hinsichtlich der Unterdrükde: bedingten Fluchtreaktion im Springkasten
untersucht. Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt.
Als Versuchstiere wurden männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 190 bis 230 g bzw. männ liche Mäuse mit einem Körpergewicht von 19 bis 23 g verwendet Jede Versuchsgruppe bestand aus 10 Tieren.
Die Versuchsmethodik für den Antiapomorphintest ist von P. A. J. J a η s s e η et al., Arzneimittelforschung, Bd. 10 (1960), Seiten 1003 bis 1005, und für den Springkasten-Test von P. A. J. Janssen et al., Arzneimittelforforschung, Bd. 11 (1961), Seiten 1037 bis 1043 beschrieben. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt:
a) Antiapomorphintest (Ratten)
Verbindung ED50 (s. c.) Relalives
Wirkungsverhältnis
(mg/kg)
(A) 0,37 14,05
(B) 1,3 4.0
(C) 1,2 4,3
(D) 5,2 1
b) Springkasten-Test (Ratten)
Verbindung ED50 (s. c.)
(mg/kg)
0,11
0,25
0,20
0.60
Relatives
VVirkungs\crhaknis
5,5 2.4
3.0
c) Akute Toxizität (Mäuse)
Verbindung
LD50 (s. c.) (mg/kg)
1200
800
600
100
Relatives Tcixi7Ual!, verhältnis
0,083 0.125 0,167
b) Springkasten-Test
Verbindung
LD50ED50
Relatives Verhältnis
10900
3200
3000
170
64 19 18
Aus den vorstehenden Werten ergibt sich der therapeutische Index wie folgt:
a) Antiapomorphintest
Verbindung
LD50I-U.,
3240
610
5(X)
Relatives Verhältnis
160 30
25 Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
A. Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Eine Lösung von 5,0 g /3-(2-MethyI-3-indoIyl)-pro-,0 pionsäure und 2,5 g Triäthylamin in 100 ml Chloro-" form wird bei einer Temperatur von unter 0 C unter Rühren tropfenweise mit 2,7 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 15minutigem Ruhren werden 4 7 κ 4-Benzyl-4-hydroxypiperidin in mehreren Por-,s tionen zubegeben. Nach 4stündigem Rühren bei Raum-"" temperatur und 15stündigem Stehen wird das Reaktionsprodukt gründlich mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das r-[/M2-Methyl-3-indolyl)-propionyl]-4'-benzyl-4'-hydroxypipendinvom Fp. 117 bis 1191C: Ausbeute 75,5% der Theorie.
B. Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
,s Ein Gemisch aus 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid
"' und 50 ml Äther wird unter Rühren und leichtem Rückflußsieden tropfenweise während einer Dauer von 30 Minuten mit einer Lösung von 4,6 g 1' - [rf - (2 - Methyl-3-indolyl) - propionyl] - 4' - benzyl-
4'-hydroxypiperidin in 80 ml Tetrahydrofuran versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend nach und nach mit 10 ml kaltem Wasser unter Kühlen mit Eis versetzt. Der
js erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat
" zur Trockene eingeengt. Nach Umkristallisieren des
Rückstands aus Benzol erhält man das 2-Methyl-
3 r- - (4' - benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - propyl]-
indol vom Fp. 132 bis 134° C; Ausbeute 89,7% der
so Theorie
C. Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia und Ib
In eine Lösung von 3,0 g 2-Methyl-3-[r(4'-benzyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-indol in 50ml Essigsäure wird während einer Dauer von 30 Minuten ein Sauerstoffstrom mit etwa 3% Ozongehalt eingeleitet, wobei die Temperatur auf 15 bis 200C gehalten wird. Die so erhaltene Lösung wird mit 200 ml Wasser
ο verdünnt und langsam mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Dabei entsteht eine ölige Schicht, die mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und anschließend izetrocknet. Nach Hinengen erhält man das y-(4'-Ben-
,s zyl-4'-hydroxypiperidino)-2-acetaminobutyrophenon als viskose Flüssigkeit mit IR-Absorptionsmaxima bei 3430.3250. 1680. 1650. 1520 und 1300 cm"'. Ausbeute (roh) 83.0% der Theorie.
Das y-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-aeetaminobutyrephenon wird in 50 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, s langsam mitNatronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man das y-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon vom Fp. 123 bis 124° C; Ausbeute 80,0 der Theorie.
D. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel I IS
Eine gekühlte Lösung von 3,6 g >-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon in 35 ml 2n-Salzsäure wird bei einer Temperatur unterhalb von 0 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,74 g Natriumnitri'; in 5 ml Wasser versetzt. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter starkem Rühren in einem Guß einer kalten Suspension von 1,5 gKupfer(l)-chloridin5 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Dann wird das Gemisch 30 Minuten unter Eiskühlung, anschließend weitere 2 Stunden bei Raum- i.s temperatur und dann 1 Stunde bei 55 bis 60 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Base bis zur alkalischen Reaktion versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Behandeln des Rückstandes mit methanolischer Salzsäure und anschließendem Umkristallisieren des fesen Rückstands aus Isopropanol erhält man das y-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-chlorbutyrophenon-hydrochlorid vom Fp. 170 bis 175C; Ausbeute 68,5% der Theorie.
Nach den vorgenannten Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
r-[4'-(2"-Oxo-1 "-benzimidazolinyD-piperidino]- ^0 ^-acetamino^-fluorbutyrophenon. Fp. 205 bis 207,5 C; Ausbeute 69.3% der Theorie:
γ - [4'- (2"- Oxo -1' -benzimidazolinyl)-piperidino]-2-amino-4-fluorbutyrophenon, Fp. 231.5 bis 234 C; Ausbeute 76.8% der Theorie:
y-[4'-(2"-Oxo-l"-benzimidazolinyl)-piperidino]-2-chlor-4-fluorbutyrophenon, Fp. 215 bis 223 C: Ausbeute 63.5% der Theorie:
γ - (4' - Benzyl - 4' - hydroxy piperidino) - 2 - acetamino-4-fluorbutyrophenon, IR-Absorption bei 1680, 1650, 1600 und 1525 cm"1 (karamelähnliche Substanz); Ausbeute (roh) 93,0% der Theorie;
γ - (4' - Benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Fp. 145 bis 1500C (Zers.); Ausbeute 83,8% der Theorie; γ - (4' - Benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - chlor-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Fp. 160 bis 165°C (Zers.); Ausbeute 70,5% der Theorie.
Beispiel 2
A. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel Ib
Eine Lösung von 2.0 g 2-Methyl-3-[-/-(4'-p-chlorbenzyl - 4' - hydroxypiperidino) - propyl] - (1 - fluorindol (hergestellt gemäß Beispiel IA und 1 B) in 20 ml Essigsäure wird bei einer Temperatur unter 15 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,7 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser versetzt. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 120 ml Wasser eingegossen. Das so erhaltene Gemisch wird mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Der Niederschlag wird über einen Büchner-Trichter abgesaugt und 3mal mit jeweils 40 ml warmem Chloroform gewaschen. Das gesammelte Filtrat wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus wäßrigem Aceton erhält man das y-f4'-(p-Chlorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino]-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon in einer Ausbeute von 95,0% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 105 bis 108 C. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1C zu dem '/-[4'-(p-ChIorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino] - 2 - amino - 4 - fluorbutyrophenon hydrolysiert: Ausbeute 86,5% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 155 bis 160cC.
B. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel I
bine Lösung von 3,5 g j-[4'-(p-Chlorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino] - 2 - amino - 4 - fluorbutyrophenon in 100 ml 1 η-Salzsäure wird bei einer Temperatur unter 0 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0.7 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter kräftigem Rühren in 40 ml kalte 50prozentige wäßrige unterphosphorige Säure eingegossen. Nach weiterem 2stündigem Rühren unter Eiskühlung wird das erhaltene Reaktionsgemisch 15 Stunden in einem Kühlschrank aufbewahrt. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt. Beim Umkristallisieren des kristallinen Rückstands aus wäßrigem Aceton erhält man das ;.-[4'-(p-Chlorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino]-4-fluorbutyrophenon in einer Ausbeute von 78.0% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 194 bis 200 C
Nach den vorgenannten Verfahren 2A und 2 B wurden folgende Verbindungen hergestellt:
j'-[4'-(2"-Oxo-l"-benzimidazolinyl)-piperidino]-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon; bei der Umkristallisation aus Äthanol kristallisiert die Ver bindung mit 1 Mol Äthanol, Fp. 102 bis 104,50C (Zers.); Ausbeute 70,5% der Theorie;
Y - [4' - (2" - Oxo -V- benzimidazolinyl) - piperi dino]-2-amino-5-fluorbutyrophenon, Fp. 183 bi:
183,5°C; Ausbeute 85,0% der Theorie;
)· - [4' - (2" - Oxo -1" - benzimidazolinyl) - piperi dino]-3-fluorbutyrophenon, Fp. 163,5 bis 164,5° C Ausbeute 70,0% der Theorie;
-/ - [4' - Hydroxy-4' - (p - methylbenzyl) - piperi dino]-4-fluorbutyrophenon, Fp. 90' C; Ausbeut 80,0% der Theorie;
γ - [4' - Hydroxy - 4' - (ρ - methoxybenzyl) - piper dino]-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, F] 175 C; Ausbeute 70,0% der Theorie.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    i. Verfahren zur Herstellung von y-Piperidinobutyrophenonderivaten der allgemeinen Formel I
    CO-CH2-CH2-CH2-Z
    in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino- oder Acetylaminogruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
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