DE2033909C3 - Verfahren zur Herstellung von gamma-Piperidinobutyrophenon-Derivaten - Google Patents

Description

COCHnCH₅CH,-N

/V

R¹

U)

in der R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino-, Acylamino-, Alkylamino- oder N-Acylalkylaminogruppe bedeutet, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R³ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-, halogen- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe darstellt, wobei der Alkyl- oder Alkoxyrest jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indol der allgemeinen Formel IX

Γ r-CH	R"	Rn	,CH	,CH,-	\	■' \	R4
"ν;'\				llX)
-N

in der R⁵ und R⁶ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R², R³ und R⁴ die vorstehende Bedeutung haben, mit Ozon oder Chromsäure oxidiert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II

COCH₂CH₂CH₂-N

N-COR"
R⁵

R¹

(II)

der R², R\ R⁴, R* und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R⁴

COCH,CH,CH, — N

NHR'

verseift und gegebenenfalls zur Herstellung der Verbindungen, in denen R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet, diazotiert und die ent

25

40

^4S standene Diazoniumgruppe durch ein Wasserstoffoder Halogenatom austauscht unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R'

COCHXH₂CH₂-N

R⁴

15 in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und R², R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base mit einer Säure in ein Salz überführt.

Bekanntlich besitzen zahlreiche y-Piperidinobutyrophenon-Derivate eine dämpfende Wirkung gegenüber dem Zentralnervensystem. Diese Verbindungen wurden bisher z. B. durch Umsetzung von y-Chlorbutyrylchlorid mit Benzol und Kondensation des erhaltenen y-Chlorbutyrophenons mit einem Piperidin hergestellt (vgl. GB-PS 8 95 309). Die bekannten Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß die Herstellung substituierter y-Piperidinobutyrophenon-Derivate mit Substituenten im Benzolring schwierig ist.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein neues Verfahren zur Herstellung von y-Piperidinobutyrophenon-Derivalen zu schaffen, unter anderem auch solcher Verbindungen, die einen Substituenten in der o-Stellung des Benzolringes aufweisen. Diese Aufgabe wurde durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von y-Piperidinobutyrophenon-Derivaten der allgemeinen Formel I

R²-

CO-CH,-CH₁-CHn-Ni⁶

R¹

in der R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino-, Acylamino-, Alkylamino- oder N-Acylalkylaminogruppe bedeutet, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R³ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-, halogen- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe darstellt, wobei der Alkyl- oder Alkoxyrest jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und deren Salzen mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Indol der allgemeinen Formel IX

■— -CH	R"	Rs	, -c	H,	-C	H,	N	R4
''■Ν \
					(IX)

in der R⁵ und R⁶ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R², R³ und R⁴ die vorstehende Bedeutung haben, mit Ozon oder

•j

iromsäure oxydiert und gegebenenfalls die so Verbindungen, in denen R¹ ein Wasserstoff- oder !altene Verbindung der allgemeinen Formel II r.'alogenatom bedeutet, die so erhaltene Verbindung der

_R , allgemeinen Formel III, in der R⁵ ein Wasserstoffatom

bedeutet, diazotiert und die entstandene Diazoniumgruppe durch ein Wasserstoff- oder Halogenatom austauscht unter Bildung einer Verbindung der allge-

CO-CH₂-CH₂-CH₂-N

N-COR"

R⁴

Uli

meinen Formel IV

CO-CH,-CH,-CH,-N

der R², R³, R⁴. R⁵ und R⁶ die vorstehende Bedeutung ben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III

(IV)

's

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und R², R³ und R⁴ die vorstehende Bedeutung haben, und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base mit einer Säure in ein Salz überführt.

Der Ausdruck »Halogenatom« schließt sämtliche vier Halogene ein. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IX und das erfindungsgemäße Verfahren werden nach folgendem Reaktionsschema A rseift und gegebenenfalls zur Herstellung der durchgeführt.

CO-CH₂-CH₂-CH₂-N

NH

i
R⁵

R⁴ (111)

Reaklionsschcma Λ

R²-r

(V)

--CH₁CH₁COOH

	— N — <	CH	\	XH,	CH	,con'	R-'
		\ R"
N						R4
R

I Vl)

R-'

HN

R--r

_R: _„

R⁴

(VIl)

R-

OwdatiiMi

COCHXHXH, N

Erhitzen

	•	R4	/ \	R4
	- CH2CH2CON
N '	R"
	i Reduktion
__	-CH2CH2CH2N
■N "■'

R¹

(VIII)

N-COR"

R²

/Y

Hydrolyse

COCH₂CH₂CH₂N

R¹
R-¹

Υ/"

NHR⁵

Diazoticrcn

COCH₂CH₂CH₂N

R²

In diesem Reaktionsschema haben R², R³, R⁴. R⁵, R^b und X die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IX einzusetzenden l-[j3-(3-Indolyl)-propionyl]-piperidine der allgemeinen Formel VIII werden durch Umsetzung einer Indolylpropionsäure der allgemeinen Formel V oder eines funktionellen Derivats, wie des Säurechlorids, Säurebromids, Säureanhydrids, gemischten Säureanhydrids oder p-Nitrophenylesters, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel VIi hergestellt. Diese Umsetzung, für die kein Schutz beansprucht wird, wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform oder Dimethylformamid, durchgeführt. Zu den gemischten Anhydriden gehören diejenigen Derivate, die durch Umsetzung z. B. mit Chlorameisensäureäthylester oder -isobutylester hergestellt werden.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann auch durch Erhitzen eines Phenylhydrazons der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Auch für diese Herstellungsvariante wird kein Schutz beansprucht. Das Erhitzen wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Salzsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid, Bortrifluorid oder Polyphosphorsäure, und in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Essigsäure, Benzol, Toluol oder Wasser, durchgeführt.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel in die entsprechenden 3-(y-Piperidinopropyl)-indole der allgemeinen Formel IX überführt. Als Reduktionsmittel kommen z. B. Alkalimetalle in einem Alkohol, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder komplexe Metallhydride in Frage. Die Reduktion kann auch elektrolytisch durchgeführt werden.

Die bevorzugten Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Triisopropylaluminiumhydrid oder Borhydride in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan °der Äthylmorpholin.

Durch Oxydation der 3-(y-Piperidinopropyl)-indole der allgemeinen Formel IX mit Ozon oder Chromsäure R-R⁴

werden die entsprechenden y-Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel 11 erhalten. Im allgemeinen verläuft die Oxydationsreaktion glatt bei Raumtemperatur. Die Arbeitstemperatur kann jedoch auch höher oder niedriger sein, um die Reaktion zu steuern. Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des Lösungsmittels hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Beispiele für verwendbare Lö-

•,o sungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff. Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab.

Bei Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure wird die Chromsäure in der 2- bis 3fachen äquimolaren Menge verwendet und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 3-(y-Piperidinopropyl)-indol wird im Lösungsmittel gelöst oder suspen-

diert und das Oxydationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter Rühren einverleibt. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb etwa 24 Stunden beendet.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung ebenfalls vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 3-(y-Piperidinopropyl)-indol wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert, und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.

so Die Oxydation der 3-(y-Piperidinopropyl)-indole zu den entsprechenden o-Acylamino-y-piperidinobutyrophenonen ist ein chemisch eigenartiges und technisch fortschrittliches Verfahren. Es ist zwar bekannt, daß man Indole an der Doppelbindung des Pyrrolringes

_ss oxydativ spalten kann. Die oxydative Spaltung von Indolverbindungen, die in der Alkylseitenkette in der 3-Stellung eine teniäre Aminogruppe, z. B. eine Piperidinogruppe, enthalten, ist bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Im Falle der Oxydation

no von N-substituierten Tetrahydro/5-carbolinen. wie sie in dem Reaktionsschema auf Seite 284 des Buches »The Chemistry of Indoles« von R. J. Sundberg. Academic Press, New York — London 1970, beschrieben ist, ist die Ausbeute so niedrig, daß die Bildung des

(,_s Produktes kaum bestätigt werden kann. Es isi daher praktisch unmöglich, diese Umsetzung auf ein technisches Verfahren zu übertragen.

Wie aus dem Buch von R. L. Augustine

»Oxidation«, Techniques and Applications in Organic Synthesis, Marcel Dekker, Inc., New York, 1969, Vol. 1, S. 92 bis 118, hervorgeht, sind Amine im allgemeinen gegenüber Oxydationsmitteln sehr instabil und unterliegen den verschiedenen Oxydationsreaktionen.

Das so hergestellte y-Piperidinobutyrophenon kann aus dem Reaktionsgemisch als Rohprodukt mit oder ohne vorherige Neutralisation und durch Eindampfen des Extraktes zur Trockene gewonnen werden. Falls erforderlich, wird das Produkt durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol, odeir Isopropanol, weiter gereinigt.

Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Il kann zur entsprechenden entacylierten Verbindung der allgemeinen Formel III weiter verseift werden. Die is Hydrolyse wird unter sauren oder alkalischen Bedingungen in üblicher Weise durchgeführt.

y-Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel IV werden durch Diazotieren der o-Aminoverbindung der allgemeinen Formel III erhalten, in der R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet. Anschließend wird das erhaltene Diazoniumsalz mit einem geeigneten Reagenz behandelt, um die Diazoniumgruppe durch ein Wasserstoff- oder Halogenatom zu ersetzen.

Die Diazotierung wird in üblicher Weise ausgeführt. Der Austausch der Diazoniumgruppe wird nachstehend erläutert.

Durch Umsetzung des Diazoniumsalzes mit Kupferpulver, Fluorborsäure oder einem Metallsalz, wie Kupfer(l)-chlorid, Kupfer(l)-bromid, Kaliumjodid oder QuecksilberOO-halogeniden, erhält man die entsprechenden y-Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel IV, in der X ein Halogenatom bedeutet.

Durch Umsetzung des Diazoniumsalzes mit einem Reduktionsmittel, wie Äthanol, unterphosphoriger Saure, alkalischer Formaldehydlösung oder Natriumstannit, erhält man die y-Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel IV, in denen X ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die vorstehend geschilderten Reaktionen weraen durch das Reaktionsschema B erläutert.

R²-

* R²

Reaktionsschema B

COCHXHXH,N

NH,

COCHXHXH,N

N, Cl

R¹

R⁴

R·'

R² -■

COCHXHXH₁N

Cl

HBr

NaNO,

Cu₂Br₂

oder Cu

R^:

R² ·--

HCl

NaNO,

R² —

COCHXHXH,N

NH,

C(XHXHXH,N

N, Br

COCIlXHXH₁N

Br

COCH,CH,CH,N

NH,

COCH,CH,CH,N

N,C1

COCHXHXH,N

R²

Im Reaktionsschema B haben R². R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Salze der erfindungsgemäß hergestellten y-Piperidinobutyrophenon-Derivate der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der freien Basen mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Sulfaminsäure oder Mandelsäure, hergestellt

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Bei spiel 1

1. Stufe
(Verbindung gemäß allgemeiner Formel VIII)

Ein Gemisch aus 14,5 g Phenylhydrazin-hydrochlorid 19,2 g 1-(y-Acetylbutyryl)-piperidin und 100 ml Essigsäure wird 4 Stunden auf 75 bis 80° C erhitzt und gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch ir 700 ml kaltes Wasser eingegossen. Der sich auwehei

609 650/15

dende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird so das 1-rj?-{2-Methyl-3-indolyl)-propionyl]-piperidin vom F. 141 bis 143°C erhalten.

2. Stufe
(Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX)

Ein Gemisch aus 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Diäthyläther wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 4,9 g l-[/J-(2-Methyl-3-indolyl)-propionyl]-piperidin in 130 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten unter gelindem Rückflußkochen versetzt Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Mischung aus 10 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung versetzt Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristaliisiert. Es wird so das 2-Methyl-3-(y-piperidinopropyI)-indol vom F. 140,5 bis 141⁰C erhalten. In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

2-Methyl-3-[y-(4-phenylpiperidino-propyl]-indol.F. 119,5 bis 121.0^eC;
2-Methyl-3-[y-(4-phenylpiperidino)-propyl]-5-fluorindol, F. 153 bis 154⁰C; 2-Methyl-3-[y-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-propyl]-5-fluor-indoI, F. 161 bis 162⁰C.

5. Stufe

Eine gekühlte Lösung von 3,6 g y-Piperidino-2-amino butyrophenon in 35 ml 2 η Salzsäure wird tropfenweisf mit einer Lösung von 1,1 g Natriumnitrit in 5 ml Wassei unterhalb O⁰C versetzt und gerührt. Die erhalten« Diazoniumlösung wird zu einer kalten Suspension vor 1,5 g Kupfer(I)-chIorid in 5 ml konzentrierter Salzsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Sodann wird da:

ίο Gemisch 30 Minuten unter Eiskühlung, weitere 1 Stunden bei Raumtemperatur und schließlich 1 Stunde bei 55 bis 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der

Atherextrakt wird mit einer gesättigten wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Ruckstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstofl in Diäthyläther versetzt Hierbei wird das y-Piperidino-

^-chlorbutyrophenon-hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 166 bis 167⁰C schmilzt.

In ähnlicher Weise wird folgende Verbindung hergestellt: H4-Phenylpiperidino)-2-chlorbutyrophenon-hydrochlorid, F. 182 bis 184°C.

Beispiel 2

3. Stufe

In eine Lösung von 2,0 g 2-Methyl-3-(>>-piperidinopropyl)-indol in 40 ml Essigsäure wird bei 16 bis 20⁰C Sauerstoff eingeleitet, der 3 bis 4% Ozon enthält. Die Lösung färbt sich innerhalb etwa 35 Minuten hellgelb. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Es wird so das y-Piperidino-2-acetaminobutyrophenon vom F. 45 bis 48 C erhalten.

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

y-(4-Phenylpiperidino)-2-acetaminobutyrophenon-hydrochlorid, F. 24O⁰C (Zers.); y-(4-Phenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon, F. 130,0 bis 131,0° C, Hydrochlorid F. 248° C (Zers.); y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon, F. 120,0 bis 121,0°C.

4. Stufe

Eine Lösung von 3,5 g y-(4-Piperidino)-2-acetaminobutyrophenonhydrochlorid und 6 ml konzentrierter Salzsäure in 70 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 50prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht Das sich abscheidende öl wird mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft Der Rückstand wird aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert Es wird das y-(4-Piperidino)-oaminobutyrophenon vom F. 92 bis 93° C erhalten. I.Stufe
(Verbindung der allgemeinen Formel VIII)

Eine Lösung von 15,0 g 0-(2-Methyl-3-indolyl)-propionsaure und 7,5 g Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran w.rd unterhalb -5°C unter Rühren tropfenweise mit 8,0 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das

Keakuonsgemisch wird weitere 15 Minuten bei -5°C gerührt und anschließend tropfenweise mit einer Losung von 6,3 g Piperidin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und

anschließend filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nach Behandlung mit Diäthyläther. Nach Umkristallisationaub Äthanol schmutzt das so erhaltene l-£-(2-Metnyi-j-indoy!)-propionylpiperidinbei 142 bis 142,5°C

2. Stufe
(Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IX)

aJÜ 9⁰X^i" ^{Verfahren v}°n Stufe 2 des Beispiels 1 wird

i40,5b^4rc³"^(>'"^{piperidinopropyI)}"^{indo1 erhalten: E}

3. Stufe

• in ^^{1 g 2}-Methyl-3-(}>-piperidinoprom 10 ml Essigsäure wird unterhalb 16° C unter Lösung von 1,0 g Chromtrioxid in 1 ml Nach 16- bis 18stündigem Rühren bei wird das Reaktionsgemisch in 80 ml eingegossen, mit lOprozentiger Natronlauge ^ Da, ^g?^m,^achtundmit 50 ml Chloroform versetzt ChlonS ^Wu^{rd filtriert und} '^da* Rl™ mit

Trakte W^H ^eXtrahlerL °^{ie verei}nigten Chloroformexumrht Hi^{d mit einer gesä}«igten wäßrigen Natri- umsut,οTⁿl ^gewasche". über wasserfreiem Natri-, ^inen-nf ?^{Cknet Und eingeda}mpft· Man erhält so das Bei nil T l^C f ^aminobutyophenon, das mit dem in Be.s_P,eI 1 erhaltenen Produkt identisch ist. Zur . ./ochlorids werden die Kristalle mit in Äther behandelt F. 147 bis 148⁰C

Beispiel 3

1. Stufe
(Verbindungen der allgemeinen Formel VIII)

Eine Lösung von 10,8 g Phenylhydrazin in 100 ml 30prozentiger wäßriger Essigsäure vird mit 27,3g l-(y-Acetylbutyryl)-4-phenylpiperidin versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Sodann wird die Fällung in 180 ml einer 5prozentigen Chlorwasserstoff- ι ο lösung in Äthanol eingetragen und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt Der erhaltene Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird so das l-rj3-(2-Methyl-3-indolyl)-propionyl]-4-phenylpiperidin vom F. 121 bis 122° C erhalten.

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

1 -[j3-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl]-4-phenylpiperidin,

F. 156,5 bis 157,0⁰C;

l-[j3-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidin,

F. 157 bis 158°C; l-rj3-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyI]-4-hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidin,

F. 180bisl81,5°C;

l-[/H2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl]-4-hydroxy-4-p-tolylpiperidin,

F. 177bisl78°C;

l-|j3-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl]-4-hydroxy-4-m-trifluormethyl- phenylpiperidin, IRvc - ο 1610 cm-'.

2. Stufe (Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX)

Die in der ersten Stufe erhaltenen Verbindungen werden nach der in Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Methode in die nachstehend genannten Verbindungen umgewandelt:

2-Methyl-3-[y-(4-phenylpiperidino)-propyl]-indol, F. 119,5 bis 121,0° C; 2-Methyl-3-[}»-(4-phenylpiperidino)-propyl]-5-fluorindol, F. 153 bis 154° C; 2-Methyl-3-[y-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-propyl]-5-fluorindol, F.161bis162°C;

2-Methyl-3-[)'-{4-hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-propyl]-5-fluorindol,

F. 167,5 bis 169,5⁰C;

2-Methyl-3-[y-(4-hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-propyl]-5-fluorindol,

F. 183 bis 184° C;

2-Methyl-3-[)>-(4-hydroxy-4-rn-trifluormethyl·

phenylpiperidino)-propyl]-5-fluorindol,

F. 143,5 bis 144,5°G

3. Stufe

In eine Lösung von 7,6 g 2-Methyl-3-[y-(4-phenylpiperidino)-propyl]-indol in 100 ml Essigsäure wird während Stunden bei 15 bis 20⁰C 3% Ozon enthaltender Sauerstoff eingeleitet. Während dieser Zeit schlägt die Farbe der Lösung allmählich von Gelb über Rot nach Gelb um. Die erhaltene gelbe Lösung wird mit 50prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumborat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt y-(4-Phenylpiperidino)-2-acetaminobutyrophenon als Öl, das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Alkohol behandelt wird. Das so erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 237 bis 239°C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

y-^-Phenylpiperidino^-acetamino-S-fluorbutyrophenon, F. 130 bis 13 Γ C, Hydrochlorid, F. 248° C (Zers.); y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,

F. 120 bis 121°C;

y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon, F.126,5bisl27,5°C;

y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,

F. 119,5 bis 121,5⁰C;

y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,

F. 152 bis 153° C.

4. Stufe

Eine Lösung von 3,5 g y-(4-Phenylpiperidino)-2-acetaminobutyrophenon-hydrochlorid und 6 ml konzentrierte Salzsäure in 70 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 50prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene y-(4-Phenylpiperidino)-o-aminobutyrophenon schmilzt bei 61 bis 61,5°C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen erhalten: y-(4-Phenylpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon, F. 89,0 bis 90,0⁰C; y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon, F. 102,0 bis 103,0°C; Dihydrochlorid, F. 142,0⁰C (Zers.); y-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon; das Hydrochlorid schmilzt bei 203,5⁰C (Zers.); y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon; das Hydrochlorid schmilzt bei 173° C (Zers.);
y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon;das Hydrochlorid-hydrat schmilzt bei 181°C(Zers.).

5. Stufe

In eine gekühlte Lösung von 7,13 g y-(4-Hydrox5 4-phenyIpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon i 200 ml 5prozentiger Salzsäure werden in Anteilen 1,52 Natriumnitrit bei -5 bis O⁰C eingerührt Die erhalten Diazoniumsalzlösung wird zu einer gekühlten Lösun von 90 ml einer 50prozentigen wäßrigen Lösung ve Phosphinsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Nac 2stündigem Rühren unter Kühlung wird das Gemisch 1 bis 18 Stunden in einem Kühlschrank stehengelasse Sodann wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentigi Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extr hiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewasche über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zi Trockene eingedampft Der zurückbleibende kristallii Feststoff wird aus Diisopropyläther umkristallisiert D

so erhaltene y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-fluorbutyrophenon schmilzt bei 119 bis 120,5⁰C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

y-(4-HydiOxy-4-phenylpiperidino)-butyrophenon, F. 128,5 bis 129,5° C;
y-(4-Hydroxy-4phenylpiperidino)-butyrophenon-hydrochlorid,
■ F.181,5bisl83,5°C(Zers.);

j>-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-

butyrophenon, F. 125 bis 127°C;

y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-chlor-

butyrophenon-hydrochlorid,

F. 227,5 bis 229° C;

y-(4-Hydroxy-4-p-ch!orpheriylpiperidino)-

3-fluorbutyrophenon;

y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-

3-fluorbutyrophenon;

y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethyl-

piperidino)-3-fluorbutyrophenon.

Beispiel 4

Eine gekühlte Lösung von 7,1 g y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon in 200 ml 2n Salzsäure wird bei einer Temperatur unterhalb O⁰C mit einer Lösung von 1,52 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser unter Rühren versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird zu einer gekühlten Suspension von 2,0 g Kupfer(I)-chlorid in 20 ml konzentrierter Salzsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und schließlich Stunden bei 55 bis 60⁰C gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon. Das Hydrochlorid schmilzt bei 197,5 bis 200⁰C unter Zersetzung.

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

y-(4-Hhenylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon;das Hydrochlorid schmilzt
bei 160 bis 164° C;

>'-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-2-ChIor-5-fluorbutyrophenon;
y-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-2-brom-5-fluorbutyrophenon;
y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon;das Hydrochlorid schmilzt
bei 160,5 bis 163,5° C;
y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethyIphenylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon;
IR Vc -0 1690 cm-¹;

y-(4-Hydroxy-4-p-methoxyphenylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon;
y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-brom-5-fluorbutyrophenon; das Hydrochlorid schmilzt
bei 217 bis 218° C (Zers.).

Beispiel 5

Eine gekühlte Lösung von 1,5 g y-(4-Phenylpiperidino)-o-amino-butyrophenon in 54 ml lOprozentiger Salzsäure wird bei -5 bis 0°C in Anteilen mit 0,35 g Natriumnitrit unter Rühren versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter kräftigem Rühren zi einer gekühlten Lösung von 20 ml 50prozentige Phosphonsäure gegeben. Danach wird das Gemiscl weitere 90 Minuten gerührt, 16 bis 18 Stunden in Kühlschrank stehengelassen und sodann mit lOprozen tiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abschei dende Öl wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrak wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet um ίο eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkri stailisiert. Das so erhaltene y-(4-Phenylpiperidino)-buty rophenon schmilzt bei 59 bis 60⁰C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahre: werden folgende Verbindungen hergestellt:

y-Piperidinobutyrophenon-hydrochlorid,
F. 210 bis 211°C;

y-(4-Hydroxy-4-p-chlorpheny!piperidino)-4-fluorbutyrophenon, F. 149 bis 150° C;
y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-

4-fluorbutyrophenon, F. 119 bis 120°C;
y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid,
F. 206 bis 207° C.

Beispiel 6

1. Stufe
(Verbindung der allgemeinen Formel VIII)

Eine Lösung von 12,75 g j?-(6-Fluor-2-methyl-3-indo lyl)-propionsäure und 5,83 g Triäthylamin in 70 m Tetrahydrofuran wird unterhalb 2°C unter Rührei tropfenweise mit einer Lösung von 6,25 g Chloramei sensäureäthylester in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt Das Gemisch wird weitere 15 Minuten unterhalb 2^;( gerührt und anschließend tropfenweise mit eine Lösung von 12,2 g 4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidii in 50 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Chloroforn versetzt. Bei beendeter Zugabe wird das Reaktionsge misch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt un< anschließend unter vermindertem Druck zur Trocken* eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasse verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylace tatextrakt wird nacheinander mit lOprozentiger Salz säure, lOprozentiger Natronlauge und schließlich mi einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewä sehen. Der so erhaltene Extrakt wird über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und anschließend unte vermindertem Druck eingedampft, wobei l-[/?-(6-Fluor 2-methyl-3-indolyl)-propionyl]-4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidin als rötliches öliges Produkt erhaltei wird.

2. Stufe

(Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IX)

Ein Gemisch von 6,6 g Lithiumaluminiumhydrid ii 50 ml Diäthyläther wird unter Rühren tropfenweise mi

einer Lösung von 26,9 g rohem, in Stufe 1 erhaltenen l-rj3-(6-FIuor-2-methyl-3-indolyl)-propionyl]-4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidin in 250 ml Tetrahydrofurai unter gelindem Rückflußkochen versetzt Das Gemiscl wird weitere 3</2 Stunden unter Rühren und unte:

Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemiscl tropfenweise zu einer Wasser-Tetrahydrofuran-Mi schung unter Eiskühlung gegeben. Der entstanden! Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zu

Trockene eingedampft Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. Es wird so das 2-Methyl-3-[}'-{4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidinü)-propyl]-6-fluorindol vom F. 167,Cbis 169,0⁰C erhalten.

3. Stufe

In eine Lösung von 14,9 g 2-Methyl-3-[y-(4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-6-fluorindol in 150 ml Essigsäure wird 1 Stunde lang bei 15 bis 20⁰C Sauerstoff eingeleitet, der 3 bis 4 Prozent Ozon enthält Während des Einhaltens wird das Reaktionsgemisch zunächst dunkelrot und entfärbt sich dann allmählich. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit. 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft Der ölige Rückstand wird aus wasserhaltigem Äthanol kristallisiert Es wird das y-(4-p-Chlorphe-

nyl-4-hydroxypiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon vom F. 119,5 bis 121,0° C erhalten.

4. Stufe

Eine Lösung von 73 g y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyro]3henon und 8 ml konzentrierter Salzsäure in 80 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wird so das y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon-monohydrochlorid vom F. 236° C (Zersetzung) erhalten.

Das vorstehend erhaltene Monohydrochlorid wird durch Behandeln mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung in die freie Base überführt, die aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert wird. Es wird so das y-(4-p-ChlorphenyM-hydroxypiperidino^-amino-l-fluorbutyrophenon vom F. 144,5 bis 146,5° C erhalten.

5. Stufe

Eine gekühlte Suspension von 4,7 g y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-amino-4-iluorbutyrophenon-monohydrochlorid in HOmI In Salzsäure wird unter Rühren unterhalb 5°C portionsweise mit 0,7 g Natriumnitrit versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann zu einer gekühlten Suspension von 1,5 g Kupfer(I)-chlorid in 15 nil konzentrierter Salzsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Das Gemisch wird anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 50 bis 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Hierbei wird }'-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 185,5 bis 188,0⁰C (Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 7

1. Stufe
(Verbindung der allgemeinen Formel VIII)

Eine Lösung von 29,8 g j3-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionsäure und 13,8 g Triethylamin in 180 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 14,7 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 5° C versetzt. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten unterhalb 5° C gerührt und danach tropfenweise mit einer Lösung von 33 g 4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter

ίο vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Athylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit lOprozentiger Salzsäure, lOprozentiger Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Es hinterbleibt das l-[0-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionyl]-4-rn-trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin als rotstichig gefärbtes öl.

!Stufe

(Ausgangsverbmdung der allgemeinen Formel IX)

Eine Lösung von 15,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Diäthyläther wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 50,1 g des in Stufe 1 erhaltenen Rohproduktes in 250 ml Tetrahydrofuran unter gelindem Rückflußkocheii versetzt. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt und sodann unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Mischung von Wasser und Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 2-Methyl-3-[y-{4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-6-fluorindol vom F. 129,0 bis 133,O⁰C.

3. Stufe

3 bis 4% Ozon enthaltender Sauerstoff wird in eine Lösung von 10 g der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung in 100 ml Essigsäure 90 Minuten bei 15 bis 2O⁰C eingeleitet. Während dieser Zeit färbt sich das Reaktionsgemisch zunächst dunkelrot und danach erfolgt allmählich Entfärbung. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Athylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückso bleibende öl wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das y-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon vom F. 134,0 bis 135,5° C.

4. Stufe

Eine Lösung von 3,8 g der in Stufe 3 erhaltenen Verbindung und 3,6 ml konzentrierter Salzsäure in 36 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach

f,o wird das Äthanol vollständig abdestilliert, der feste Rückstand in 10 ml Wasser suspendiert und mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die unlösliche Substanz wird mit Athylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-

6s lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene y-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydro-

xypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon
bei 105,5 bis 107,0°C.

5. Stufe

Gemäß der 5. Stufe von Beispiel 6 wird aus dem in der 4. Stufe erhaltenen y-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon das >>-(4-m-Trifluorrnethylphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon hergestellt; F. 70,5 bis 72,0° C. ίο

Beispiel 8

Auf die in den Beispielen I₁ 3 und 6 beschriebene Weise wird über das l^-Dimethyl-3-[y-(4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-5-fluorindol (F.

120⁰C) das y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-(N-methyl)-acetylamino-5-fluorbutyrophenon (karamelartige Masse; IR nc-o 1690 und 1655 cm-¹) und daraus durch Verseifen und anschließende Salzbildung mit Chlorwasserstoff das y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxy-

piperidino)-2-methylamino-5-fluorbutyrophenon-hydrochlorid vom F. 200⁰C hergestellt.

Beispiel 9

1. Stufe (Verbindung der allgemeinen Formel VIII)

Bei Verwendung von 31,7 g 0-(6-Fluor-1,2-dimethyl-3-indolyl)-propionsäure in Stufe 1 von Beispiel 7 wird das l-[/i-(6-Fluor-l,2-dimethyI-3-indolyl)-propionyl]-4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidin erhalten, das nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol bei 150,5 bis 153,5° C schmilzt.

2. Stufe (Verbindung der allgemeinen Formel IX)

Bei Verwendung von 74,6 g 1-[0-(-FIuOr-1,2-dimethyl-3-indolyl)-propiony!]-4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidin in Stufe 2 vom Beispiel 7 wird das

l,2-DimethyI-3-[y-(4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-propyl]-6-fluorindol vom F. 97,5 bis 99,5° C erhalten.

3. Stufe

3 bis 4 Prozent Ozon enthaltender Sauerstoff wird in eine Lörung von 4,5 g der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung in 50 ml Essigsäure 120 Minuten bei 15 bis 20°C eingeleitet. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der so Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt das y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-(N-methyl)-acetamino-4-

schmilzt fluorbutyrophenon als karamelartige Masse; IR _Vc-o (Schulter), 1640 cm -'.

4. Stufe

Eine Lösung von 3,8 g der in der 3. Stufe erhaltenen Verbindung und 3,6 ml konzentrierter Salzsäure in 40 ml Äthanol wird 2'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Äthanols wird der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristanisiert. Man erhält so das y-(4-Hydroxy-4-m-trifluorme-

thylphenylpiperidino)-2-methylamino-4-fluorbutyrophenon vom F. 107 bis 110⁰C.

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 9 werden folgende Verbindungen hergestellt: y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-(N-isopropyl)-acetamino-4-fluorbutyrophenon, karamelartige Masse, IR vc-o 1690,1645 cm-',

}>-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiper-

idino)-2-isopropylamino-4-fluorbutyrophenon,

F. 91,0 bis 92,O⁰C;

y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-

2-(N-äthyl)-acetamino-4-fluorbuxyrophenon;

karamelartige Masse, IRvc-o 1685,1640 cm -',

y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-

2-äthylamino-4-fluorbutyrophenon,

F. 112,0 bis 117,0° C.

Beispiel 11

Gemäß Beispiel 6 oder 7 werden folgende Verbindungen hergestellt:

2-Methyl-3-[y-(4-hydroxy-4-p-tolyl-

piperidino)-propyl]-6-fluorindol,

F. 177,5 bis 178,5⁰C;

2-Methyl-3-[)<-(4-hydroxy-4-p-methoxyphenyl-

piperidino)-propyl]-6-fluorindol,

F. 171 bis 172,5⁰C;

y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-

2-acetamino-4-fluorbutyrophenon, F. 103 bis

105⁰C;

>--(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-amino-

4-fluorbutyrophenon, F. 14O⁰C;

y-(4-Hydroxy-4-p-methoxyphenylpiperidino)-

2-acetamino-4-fluorbutyrophenon,

F. 105,5 bis 106,6°C;

y-(4-Hydroxy-4-p-methoxyphenylpiperidino)-

2-amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid

F.230°C(Zers.).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   20

   909

   Verfahren zur Herstellung von y-Piperidinobutyrophenon-Derivaten der allgemeinen Formel I

   R-'