DE2033909A1

DE2033909A1 - Verfahren zur Herstellung von Butyrophenon Derivaten

Info

Publication number: DE2033909A1
Application number: DE19702033909
Authority: DE
Inventors: Hisao Nishinomiya Okamoto Tadashi Ashiya Sasajima Kikuo Nakao Masaru Toyonaka Maruyama Isamu Minoo Katayama Shigenan Takarazuka Yamamoto, (Japan) P
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-07-16
Filing date: 1970-07-08
Publication date: 1971-02-04
Also published as: NL7010451A; FR2059517A1; FI52216C; DE2033909B2; SE379348B; DK125245B; GB1304599A; FI52216B; FR2149291B2; BE753472A; FR2149291A2; FR2059517B1

Description

DIPL.-CHEM. Dh. ELISABETH JUMG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIÜS DIPL.-PHYS. DR. JÖRGEN SCHIfiÜEWAHN PATENTANWÄLTE

MDNCHEN 23. 7 033909 CLEMENSSTRASSE 30 ^{V V}

TELEFON 3*5067 TELEX "^A^^M'

u.Z.: F Al6C (vdB/or)

POS-22375

23. Juli 1970

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTB-, Osaka, Japan

'Verfahren zur Herstellung von '

ler Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur

Herstellung der verschiedensten substituierten >*-Piperidinobutyro

■ Verbindungen, phenon-Berivate zu schaffen, unter anderem auch solcher / die

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einen Substituenten in der o-Stellung des Ben.zolringes aufweisen, Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst·

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Butyrophenon-Derivaten der allgemeinen formel I

α β γ
C0-CH₂°CH2-CH₂-# - )Ä

in der R- ein Wasserstoff- ode^ Halogenatom., eine Hydroxyl-, Amino-, Acylamino-, Alkylssiiso- oder I-Aeylalkylarainogruppe ist,

2 wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R ein Wasserstoffato-m oder eine unsubstituierte oder alkyl-, alkoxy-, halogen- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe ist, wobei der Alkyl- oder Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und R^ ein .Wasserst off atom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Indol der allgemeinen Formel IX

in der R und R Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und R , Έτ und R* die vorstehende Bedeu tung haben, oxydiert, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II

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BAD ORIGINAL

r3 CO-CH₂-CH₂-CH₂-N^Y

ΛΦ -IE rl-T I^ " ' " Wk(X

(II)

23 4 5 6

in der R , R , R , R·' und R die vorstehende Bedeutung haben _s zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III

r3

NH

• is

verseift und gegebenenfalls zur Herstellung der Verbindungen, in denen R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III,

in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, diazotiert und die entstandene Diazoniumgruppe durch ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe austauscht unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-

2 3 4
gruppe ist und R , R und R die vorstehende Bedeutung haben.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können auch neue Verbindungen der allgemeinen Formel X

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7
hergestellt werden, in der H ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino« oder· Ιϊ-Acylalkylaminogruppe

ist, wobei die Hkylreste 1 Ms 4 Kohlenstoffatome enthalten R .ein V/asserstoff- oder Halogenatom nnä "Br ©la Wasserstoff atom oder eine unsubstitiiierte oder alkyl-_ö .alkoxy■=», halogen'= oder trifluormethylsuustituierte Phenjlgieupp.e lst_p x^obei der Alkyl- oder Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoff atome ©nthält» mnü. W¹ ein Waeserstotfatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet* Ferner können neue Säureadditionssalse dieser Verbindungen hergestellt werden. .

Der Ausdruck. "Halogenatom^(t sohliesst sämtliche ^ier Halogene ein. Das erfindungsgemässe Verfahren kann naeh folgendem Reak tionsschema A durchgeführt werden«

Reaktionsschema A _R2_flnr CH₂CH₂COOH _R2_^| CH₂CH₂CH gCOlf

l_c R (V) r5 (VI)

HiTV / Erhitssen

(VII)

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Reduktion

CH₂CH₂CH₂l(_^ r>6 I

Oxydation

Hydrolyse

jDiazotieren (VIII)

(ID

(III)

(IV)

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2 Ί 4 S, 6 In diesem Reaktlonsschema haben R , R , R^, R , R und X die vorstehend angegebene Bedeutung«,

Die verfahrensgemäss eingesetzten l-/ß-(3-Indolyl)-propionyl/-piperidine der allgemeinen Formel ¥111 werden durch Umsetzung einer IndοIy!propionsäure der- allgemeinen Formel V oder eines funktionell en Derivats, wie &a,s Stareeliloria, Säur ebromid, Säureanhydrid, gemischtes Slr^emsakjfeid oder p-Nitrophenylester, mit einem Piperidin der alig6B@is<®s> Formel ¥11 hergestellte Di® Umsetzung- wird -rorzugsweiSQ ist §Qggawart eiaer Base -öder ©ines Kondensationsniittels, «ie 1^sMiSE₃ f^iäthylamin». Iatriumcar^onat» Natriumiiydroxiä ©iex- Bi©^©lÄ@^lcarbodiimid,- im einem inerten organischen !lösungsmittel, wie tetrahydrofuran, Äther_f Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform oder Dimethylformamid, durchgeführt· Zu den gemischten Anhydriden gehören diejenigen Deriirate, die durch Umsetzung ζ·Β_β mit dilorameiaensäureäthylester oder -isobutylester hergestellt werden·

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIII kann auch durch Erhitzen eines Phenylhydrazons der allgemeinen Formel YI herge-" stellt werden. Das Erhitzen wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid, Bortrifluorid oder Polyphosphorsäure, und in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Essigsäure, Benzol, Toluol oder Wasser, durchgeführt.

Bach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können z.B. folgende Verbindungen leicht hergestellt werden:

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l-Zß-( 2-Me thyl-3-indolyl )-propionyl/-4-plienyl piperidin, l-/ß-(2-Hethyl-5-chlor-3-indolyl)-propionylJ-4-phenylpiperidin, l-/ß-(2-Methyl-3-indolyl)-propiony !/-piperidin, l-/ß-(2-Methyl-5-f luor-3-indolyl J-propionylZ-lPiP^^icliiii l-/ß-( 2-Methyl-6-fluor-3-indolyl )-pr opionylZ-piperie. i:i „ l-/"ß-( 1,2-Dime thy 1-5-fluor-3-indolyl J-propionylJ-piperidia^ l-/ß-(l-Äthyl-2-methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl7-piperidin, l-/B-(l-Isopropyl-2-methyl-5-fluor-3-ind3lyl)-propioiiyl/-piperidin,

l-/ß-(5-Fluor-3-indolyl)-propionyl/-piperidin_t l-/ß-(1-Methy1-5-fluor-3-indolyl)-propionyl/-piperidin_t l-/ß-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propiony3_t7-4-phe»ylpiperidin_f "^r »5-f luor-3-indolyl )-propionyl7-4-hydro3i:y-4-

l-/ß-( 2-He thyl-5-fl«or-3-indolyl )=-propionyl7-4-p-chlorphenyl'-4-

hydroxypiperidin,
l-/ß*-( 2-Methyl-5-fluor-3-indolyl )-propionyl7-4-liydroxy-4-p-

tolylpiperidin,
l-/ß-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl )-pr opi ony l7-4--hydroxy-4-m-

trifluormethylphenylpiperidin, ·

l-/ß-(2-Methy 1-5-fluor-3-indolyl)-propi onyl7-4-hydroxy-4-p-

methoxyphenylpiperidin,
l-/ß-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl7-4-hydroxy-4-phydroxypheny!piperidin,

1-(β-3-Indolylpropionyl)-4-hydroxy-4-p-tolylpiperidin, l-/[ß-(l,2-Dimethyl-3-indolyl)-propionyl7-4-hydroxy-4-p-chlor-' phenylpiperidin,

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chlorphenylpip@2?iäin_ö

ohl orpheny lpiperi&in _ΰ

-./Β-.ζ 2-Hetliyl-4-f luor-3-°indolyl )
clilorpbenylpiperidiß, "

chlorphenylpiperidin uad . " ■ l-/*ß-(1,2-Dirne thyl-5-f luor-3-indolyl )~pr-opionyl7-4-hydroxy-4--nitrifluormethylph-enylpiperidin«.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden durch Umsetzung mit ^;einem Reduktionsmittel in die entsprechenden 3-( /*-Piperidinopropyl)->indole der allgemeinen Formel" IX überführt. Als- Reduktionsmittel kommen ζ·,Β. Alkalimetalle in einem Alkohol, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder komplexe Metallhydride in Frage« Die Reduktion kann auch elektrolytisch durchgeführt werden»

Die bevorzugten Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Triisopropylaluminiumhydrid oder Borhydride in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Äthylmorpholin.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können z.B. folgende Verbindungen hergestellt werden:
2-Methyl-3-(r-piperidinopropyl)-indol, 2-Methyl-3-(f-piperidinopropyl)-5-chlorindol, 2-Methyl-3-(f-piperidinopropyl)-5-fluorindol,

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2,5-Dimethyl-3-( f-piperidinopropyl)-indol,

2-Methyl-3-(f-piperidinopropyl)-6-fluorindol, l,2-Dimethyl-3-(y-piperidi3aopropyl)-5-fluorindol, l-Äthyl-2-methyl-3-(f-piperidinopropyl)-5-fluorindol, l-Propyl-2-methyl-3-(/'-pipei^>idinopropyl)-5-fluorindol, 3-(/-Piperidinopropyl)-5-fluorindol, \ l-Methyl-3-( j^-piperidinopropyl )-5-f luorindol, 2-Methyl-3-/}^r-(4-phenylpiperidino )-propyl/-5-f luorindol, 2-Methyl-3-iQA-(4-phenylpiperidino)-propyl7-indol, 2-Meth.yl-3-//'-(4-phenylpiperidino)-propyl7-5-chlorindol_t 2,5-Dime thy 1-3-^-(4-phenylpiperidino )-propyl7-indol, 2-Methyl-3^f-^'-(4-phenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl7-5-

fluorindol, 2-Methyl-3-/}'-(4-p-chlorphenyl-4-liydroxypiperidino )-propyl/-5-

fluorindol, 2-Methyl-3-//'-(4-p-i'luorplienyl-4-hydroxypiperidino )-propyl/-5-fluorindol,

3~//^<i-(4-p-iolyl-4-hydroxypiperidino)-propyl7-indol, 1,2-Dime thyl-3-^-( 4-phenyl-4-hydroxypiperidino )-propyl/-indol, 3-^r-( 4-p-^hlorplienyl-4-"hydroxypiperidino )-propyl/-5-chlorindol, 3-//*-(4-p-i'luorphenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl7-5-f luorindol, 3-//"-(4-m-Trif luQrmethylphenyl-4-hydroxypiperidino )-propyl7-5-

fluorindol, l-Methyl-3-_ii^-(4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl/-5-fluorindol,

3-//-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl7-4-fluorindol und

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- 10 -
3-£f-( 4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidisio )-pr 3pyl/-5-f luorindol „

Die Säureaddi ti ons salze der 3^ra(jf-Mpex-iflia©pr3pyl)-indole werden durch Umsetzung der freien Basen mit ©li&er. anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure^ Citronensäure, Weinsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Sulfamineäui?© oder Mandelsäure, hergestellt«.

Durch Oxydation der 3-/"-Piperidinopropylindole der allgemeinen Formel IX mit einem Oxydationsmittel werden die entsprechenden /"-Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel II erhalten,,. Die bevorzugten Oxydatioasmittel sind Ozon, Wasserstoffperoxid, Perameisensäure_s Peressigsäur©_ff Perfeeasoaeätire, Chromsäure und laliumpermanganat« Das Oxydatioassitt©! ist jedoch nicht auf die vorgenannten Terbinduageii be

Im allgemeinen verläuft &i® Osyäatioasreaktion glatt Tbei Raumtemperatur. Bie lE-leitstemperatiir kann jedoch auch höher oder niedriger sein, um die Reaktion zu steuern«, Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Chromsäure und Ozon» Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des Lösungsmittels hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels &h„ Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel x-^ird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet® Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels

Bei /Verwendung von Chromsäure la Gegenwart von Essigsäure wird die Chromsäure in-der *2*-bis 3-fachen äquimolaren Menge verwendet und die Umsetzung bei Raumtemperatur durcligeführt. Das 3-/"«Piperidino propylindol wird im lösungsmittel gelöst -oäer suspendiert und"das Oxydationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter . Rühren einverleibt. Im allgemeinen ist die Umsetzung'innerhalb . etwa 24 Stunden beendet. ^?

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung ebenfalls vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 3- /*-Piperidinopropyljundol wird in einem lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert, und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.

Das entstandene ,f-Piperidimobutyrophenon kann aus dem Reaktionsgemisch als Rohprodukt durch .Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation und durch Eindampfen des Sstraktes zur Trockene gewonnen werden. Falls erforderlich, wird das Produkt durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol, oder Isopropanol, weiter gereinigt.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II kann zur entsprechenden entacylierten Verbindung der allgemeinen Formel III weiter verseift werden. Die Hydrolyse wird unter sauren oder alkalischen Bedingungen in üblicher Weise durchgeführt.

/'-Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel IV werden durch Diazotieren der o-Aminoverbindung der allgemeinen Formel

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» is „

κ
III erhalten, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet» Anschliessend wird das erhaltene Diazoniumsalz mit einem geeigneten Reagenz behandelt, um die Diazoniumgruppe durch ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe zu ersetzen.

Die Diazotierung wird in üblicher Weise durchgeführt. Der Aus-

tausch der Diazoniumgruppe wird nachstehend erläutert«

Durch Umsetzung des Diazoniumsalzes mit Kupferpulver, Fluorboreäure oder einem Metallsalz, wie Kupfer(l)-chlorid, Kupfer(I)-

} bromid," Kaliumiodid oder Quecksilber(II)-halogeniden₍ erhält man

^-Piperidinobutyrophenone die entsprechenden "/.._. der allgemeinen Pormel IV, in der X ein Halogenatom bedeutet.

Durch Umsetzung des Diazoniumsalzes mit einem Reduktionsmittel, wie Äthanol, unterphosphoriger Säure, alkalischer Formaldehyd-

^-Piperidinobutyrophenone lösung oder Natriumstannit, erhält man die /"" der allgemeinen Pormel IV, in denen X ein Wasserstoffatom bedeutet.

Durch Behandlung des Diazoniumsalzes mit Wasser, wässriger Schwe feisäure, Kupfersulfat oder Natriumsulfat, erhält man die J^Pipsriolrobutyrophenone der allgemeinen Pormel IV, in denen X eine Hydroxylgruppe bedeutet.

Die vorstehend geschilderten Reaktionen werden durch das Reaktionsschema B erläutert.

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Reaktionsschema B

NH₂

^NaN02

^HC1

NH2

R⁴ NaNO₂

COCH₂CH₂CH₂/"")/

r3

N₂Br

oder Cu

HCl

NH

NaNO₂

COCH₂CH₂CH₂/^ KJ

NoCl

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V otor

2 3 " " 4

Im Reaktioasseliema B habea RpS imfi R die vorstehend ange· gebene Bedeutimg _β

Somit können nach äem erfindungsgeiiiss©a !erfahren folgende PiperidinG"btiij.TOpli@ao5a© i©^ 'F&ismmlL XI - -

hergestellt werden:
r-Piperidino-2-chlorbutyrophenon, )f-Fiperidino-2-brombutyrophenon, Y^-Piperidino~2-acetamidol)utyrophenoii_f y-Pipe rid ino-2-aminol3utyr ophenon, f-Piperidino-2-chlor-4-fluorbutyrophen«m, y-Piperidino-2-brom-4-fluorl)utyroplieiioa_i, y-Piperidino-2-chlor-5-fluorbutyxopheaol,

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f-Piperidino^-aeetamido^-f luorbutyrophenon,

Jf-Pipe ridino-2-ainina-4-fluorbutyr ophenon,

iVPiperidino^-brom-S-f luorbutyr ophenon, f-Piperiaino-2₁ ^dichlorbutyrophenon, f-Piperidino-2_f4-dibrombutyrophenon, Jf -( 4-Methylpiperidino )-2-chlorbutyrophenon, Jf-( 4-Methylpiperidino )-2-brombutyrophen on, If-(4-Hethylpiperidino)-2-acetämidobutyrophenon_# f-( 4-Methylpiperidino )-2-aminobutyrophenon, /"-(4-Hetliylpiperidino)-2-chlor-4-riuorbutyrophenon, ^L. (4_Me thylpiperidino )-2-chlor-5-fluorbutyrophenon, }f- (4-Äthylpiperidino )-2-chlor-5-f luorbutyropheiion, /"-(4-Äthy !piperidino )-2-chlor-4-f luorbutyrophenon,

/-(4-Methylpiperidino)-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon, p- (ή-Methylplperldlono)-S-acetamido-S-fluorbutyrophenon, /"-(4-Hethy !piperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon, ^r*-(⁴I-Me thy Ip iperidino)-2-amino-5-f luorbutyrophenon, f-(4-Pheny!piperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon_f Y-(4-Phenylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon, Y-(4-Pheny!piperidino)-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon, /-(4-Hydroxy-4-pheny!piperidino)-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon, ,

/-■(♦-Hydroxy-^-phenylpiperidino )-2-amino-4-f luorbutyrophenon, Y -(4-Hydro^r-4-phenylpiperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon, /■-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-brom-4-fluorbutyrophenon, /'-(4-I^droxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-4-fluorbutyrophenon, Y-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon ,

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butyrophenon,

/■-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpi"peridino}-3-fluorbutyrophenon, f-(4~Hydrosy»4~p-ehlorphenylpiperidino)-2-acetamido-5-

fluorbutyrophenon, /" ~{4-Hydroxy-4-p~chlorphenylpiperidino)=2-methylamino-5-

fluorbutyrophenoni, /"-(4-Hydroxy-4-p~chlorphenylpiperidino)-2-äthy'lamino-5"fluorb'utyrophenon,

/"-(4-Hydroxy™4-p-chlorphenylpiperidino)-2-chlor-5^efluor-

butyrophenon, ^-(4-Hydroxy»4~p-chlorphenylpiperidino)-2-brom-5-fluor-

butyrophenon, ^-(4.-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-2-hydroxy-5-fluor-butyrophenon,

y -(4-%droxy-4-p-chl or pheny !piperidino )=2 ^^difluorbutyrophenon, /■-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-2,5-dichlorbutyrophenon,

^^/>-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)*=-2-=chlor=5'=i'luorbutyrophenon₉ ^•-(4-Hydroxy-4-p-methoxyphenylpiperidino)-2=chior='5-fluor=

butyrophenon, /-(4-Hydroxy-4-p-hydroxyphenylpiperidino)=2=chlor=-5=f"luor= butyrophenon,

/■~(4·--Hydroxy--4-p--clllorphenylpiperidino)-2-aπlinol)utyrophenon, /■-(4-Hydroxy-4-p-*chlorphenylpiperidino )-2-αΐηίηο-4·"ίluor—·

butyrophenon, >~ '

/■--(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-aniino-5-fluorbutyrophenon., /"-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-hydroxy-5-fluorbutyrophenon, /'-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-4-fluorbutyrophenon, /■-(4-Hydroxy~4-p-tolylpiperidino)-2-methylamino-5-fluor-

butyrophenon,
<T-(4--Hydroxy-4-m-1;rifluormethylphenylpiperidino)-2-araIno-5-

fluorbutyrophenon, -

f -.(4-Hydroxyl-4-nl·- "tr if luormethylpheny !piperidino )-2-chlor-5-

fluorbutyrophenon,
^-(4-Hydr-Qxy-4-m-trif lu^rmetliylphenylpiperidinp )-2-hydroxy-5-

fluorbutyrophenon,
If -(4-Hydroxy-4-m-trifluorme thy Xpheny !piperidino )-3-fluor-

butyrophenon und /"-(4-Hydroxy-4-m-trif luorme thylphenylpiperidino )-4-f luor·^ butyrophenon.

Aus diesen Verbindungen können die entsprechenden Säureadditionssalze nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise, wird die freie Base in einer wässrigen Lösung gelöst, die die entsprechende Säure enthält, und das entstandene SiIz wird durch Eindampfen der Lösung isoliert oder die freie Base wird mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht. Zu den Säureadditionssalzen gehören auch die pharmak ο logisch verträglichen SaIZe₅, wie die Hydrochloride,, Fumarate, Porraiate, Acetate, Lactate, Citrate, Sulfonate, Maleinate, l'arträte, Methansulfoaate, Salicylate und Hydrogen-

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suli'ate. · -.'"'■"■

Die erfindungsgemäss herstellbaren Bwt^pphenDn-Derivate der allgemeinen Formeln I und X und ito® Säareadditionssalse besitzen Zentralnervensystemaktivität Mad können ζ»Β« zur Behänd-' lung von Angatsuständen_s Krampfes ©der Psychosen' verwendet werden. Die orale Tagesdosis feeträgt gewöhnlich 1 bis 100 mg.

Die Beispiele erläutern tie

Bei s"p i

l*_gtjife_L

Ein Gemisch aus 14» 5 g

!-(^-Acetylbutyryl-J-piperidin mad 100 mk Essigsäure wird 4 Stunden auf 75 Ms 80^@C erhitzt Wää geratet_o lach dem Abküh len wird das Heaktiössgemisefe in ISO al kaltes Wasser eingegos een« Der sich ausscheidende feststoff istsi. afbfiltriS^t₉ mit aer gewaeelien miß. &n$ itJaaaol Biifeistallissle^t^ Es wird das l--/^<2»K-TiCi^l-3-är.5-'.^f^l)=psoploayl7-pipeEiaitt -worn f_o 141 Ms 14 ¹C erhalten»

2. Stufes

Ein Gemisch aus 2,0 g IsithiumaluminiiaÄyij?id In 50 äther wird tropfenweise mid iait-©r üte@a mit einer .Lösung τοη 4*9 g l-/l-(2-Metlijl-5-=iaaoljl)=pi^>opio^rl7<='piperidi2i in 130 ml Tetrahydrofuran ismerlialfo 30 Minmtea smter gelindem Eüekfluss= Lochen versetzt, Das Eeaktioasgemis©Ii wird weitere 5 Stunden unter Rückfluss gekocht imd gexvhTto Sodann wird das Reaktion^ gemisch tropfenweise mit ©iner Migeliiasig aus 10 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran unter EisMöilmsig vss?setst<, Die entstände

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ne Fällung wird abfiltriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Es wird das 2-Methyl-3-(|"-piperidInopropyl)-indol vom P. 140,5 bis 141⁰C erhalten. In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellts
2-Methyl-3-^-(4-phenylpiperidino)-propyl/-indol,

P. 119,5 bis 121,O⁰C;

2-Methyl-3-/f-(4-pheny!piperidino)-propyl/-5-fluorindol,

P. 153 bis 154°C;

2-Methyl-3-^*-(4-hydroxy~4-phenylpi peridino)-propyl/-5-fluor-

indol, P. 161 bis 162⁰C.

3. Stufe:

In eine Lösung von 2_#O g 2-Methyl-3-(^-piperidinopropyl)«-indol

in 40 ml Essigsäure wii?€ bsi 16 bis 20⁰C Sauerstoff eingeleitet,, der 3 bis 4 i> Ozon enthäl', ^r^.j ISsiiii.^ färbt si ©Sä innerhalb ■ etwa 35 Minuten hellgelb. Sodaxui-wisd 4ufe Ws?u>M,&ii&Q®mis^t elo lOprozentiger Natronlauge .alkalisch gemaeht w&A mit I'Slijlaeotat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschea und eingedampft. Der-'ölige Rückstand wird aus einer Mischung-*von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Ss wird das /■-Piperidino^-acetaminobutyropheßon vom P» 45 bis 48 C erhalten.

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt!! j^r-(4-Phenylpiperidino)-2-acetaminobutyrophenon-hyärDehlorid_I, P. 240⁰C (Zers.)i

/*-(4-Hienylpiperidino)-2-acetaniino-5-fluorbutyroph'enon, P. 130,0 bis 131,0⁰C, %fcoeiaorid P. 248⁰C (Zers.); . -

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2033903

~Hydroxy-4-pheny !piperidino )-2-acetaraino-5-fluorbutyrophenon, F. 120,0 bis 121,Q⁰C, .

4« Stufe:

Eine lösung von 3,5 g f~(4-Fiperidino)-2-acetaminobutyrophenonhydrochlorid und 6 ml konzentrierter Salzsäure in 70 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Haeh dem Abkühlen wird das Reaktionsgemiseh mit 100 ml Wasser verdünnt,und mit 5Qprozentiger natronlauge alkalisch gemacht. Das sieh abscheit dende öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Es wird das /'-(4-3Piperidino)-o-aminobutyrophenon vom TP, 92 bis 93⁰C erhalten#

5. Stufe?

Eine gekühlte lösung von 3,6 g /•-Piperidino-2-aminobutyrophenon in 35 al 2N Salzsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,1 g Katriumnitrit in 5 tal Wasser unterhalb O⁰C versetzt und gefc rührt. Bie erhaltene DiazoniumsalzlÖsung v/ird zu einer kalten Suspension Ton 1,5 g Kupfer(I)»chlorid in 5 ml konzentrierter Salzsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Sodann wird das Genisch 30 Minuten unter EiskÜhlung, weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und schliesslich 1 Stunde bei 55 bis 6O⁰C gerührt. Hach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyl'äther extrahiert· Der Ätherextrakt wird mit einer gesättigten wässrigen ' Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einer

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Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Hierbei wird das /■-Piperidino-S-ohlorbutyrophenon-hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 166 bis 167⁰O schmilzt. /

In ähnlicher Weise wird folgende Verbindung hergestellt? /'-(^PhenylpiperidinoO-Z-chlorbutyrophenon-hydrochlaridf SV 182 bis 184°0. Vv

B e i a pie 12 1. Stufe:

Eine Lösung von 15,Og ß-(2~Methyl-3-indolyl)-propiQn»äure und 7,5 g Triäthylamin in 100 ml !!tetrahydrofuran wird unterhalb -5°0 unter Rühren tropfenweisemit 8,0 g Chlorameisensäureäthylester versetzt* Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten bei -5⁰C gerührt und anschliessend tropfenweise «it einer lösung von 6,3 g Piperidin in 10 ml !Tetrahydrofuran T©i?aetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Realctionsgemisch 4 Stundeji bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend filtriert. Bau filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nach Behandlung mit Diäthyläther_# Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das erhaltene l-ß-(2-Methyl-3-indolylj-propionylpiperidin bei 142 bis 14£,5^OC_#

2« Stufe:

Nach dem Verfahren von Stufe 2 des Beispiels 1 wird das 2-Methyl-3-( Z'-piperidinopropyl)-indol erhalten; F» 140,5 bis

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3. stufe; , : ■

Bin· EÖsAing von 1,1 g 2-Hethjl*5«f f «

in 10 ml EaeigBäurs wird uaterha&b16⁰C tintey Eöüreji mit einer lösung iron 1,0 g (^oiatriöxid;i^;i""wi;v/atsep versetzt, Nach 16-Me 18-sttittdigeia Rühren ^«i-.BeiinlienpQvatii^.-Wird- das Reaktions- \ gemisch in - 80 ml Wasser eing@göße©»_t' sait XOprossBÄtiger' Natron- lauge alkalisch gemae&t -und. ait ".9Q' »1- GRiorof^rm verse tat». Das Geaiecii wird 'filtriert nnü äfts--?i|trat »it uhloTQtPtm extra·* - ^: hiert«- Die vereinigten Gnlo»fo«s©ÄfeaWf^r WfMen: Mt-- ©iaer gesättigten wässrigen Iatriisachl0rliliBiiig^:;gwasc?i©n_r;tii3ei? wasserfreiem Hatriwmsulfat getroelstöt tisttf eingedäipft ·_: Man' erhält· das /^r"Hperidin8~&«*aßßtäS3iTO Ie Beispiel t

erhaltenen frodufct 14enti$oh. ist» ■ Zm. Mwstellung am Hydroclilo·*; ride-werden die iDeistalle Hit Oli2,©iewaiö<iKi-i5ojE^tf - is "'ltlaei?^;-iehan- delt« f. 147-Mb 148⁰C, ■ /, -^:\ :*-■:_ ''■-.,'. '":. ;?■= λ / :

1» Stufe» - ■■ --■ ;■-.'-. /■.-./ ..-■;■■ Bine.üöeung von 10»8 g HieBfllifi«i|a .ta. 100 wäsnriger" Beeigeäure- wiri rait'S-TeJ S 1««C |* phenylpiperMin¹ vesse tat und 30-Mtffiitea^ei laiimtemferatwr gerührt. Die fällung wird abftXtx$e®t und-qit. Wasser gewaschen* Sodann wird die Ballung .In 180®! einer 5prög©ntigen GjilorwssserstofflSsung te" Xthanol.eingetragen, und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt» Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Hockstand mit 100 ml Wasser ver-

setzt. Der erhaltene Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das l-/ß-(2»Methjl~3-indolyl)-propionyl7-4-phenylpiperidin vom F. 121 bis 122⁰G erhalten.

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In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-/ß-(2-iIethyl-5-fluor»3'-'indolyl)--propiony37-4*-phenylpiperidin,

P. 156,5 bis 157,O⁰Cf

l-/ß-(2-Methyl-5-fluor-3*-inäolyl)-propionyl/-4-hydro3cy^4-' phenylpiperidin, P. 157 bis 158⁰C;

l-/ß-(2-Hethyl-5-£lUor-3-indolyl)-propionyl/-4-hydroxy~4-p-

chlorphenylpiperidittj ι ·

■-.-'■ ■- ■■■ -. ' ■ "■'■"■'.-*■ »^! 1-/S~ (2-Me t hyl-5-f luor-3-ind olyl )-pr opi onyl7-4-hydr oxy-4-p-

tolylpiperidin, P. 177 bis 178⁰Gi

l-/ß-(2-Methyl-5-fluor-3-ind£)lylj-«propionyl/-4-hydroxy-4-iatrifluormethylphenylpiperidin*

2. Stufe:

Die in der ersten Stufe erhaltenen Verbindungen werden nach der in Stufe 2 dee Beispiels 1 beschriebenen Methode in die nachstehend genannten Verbindungen umgewandelt* 2-Methyl-3-^/" -(4-phenylpiperidino)~propyl/-dndol» P. 119,5 bis 121,O⁰Ci

2-Hethyi-3-/*/'-( 4-phenylpiperidino )-propyl/-5-fluörindbl, P. 153 bis 154⁰Ci

-3-//; -(4~hydroxy~4--phenylpiperidino )-propyl7-5-fluor~

indol, P. 161 bis 162⁰Cj

2-Methyl-3-iT/^t-(4-hydroxy*4-p-chlorphenylpiperidino}-propyl/-5-f luorindol;

-?-//" -(4-hydro3Ey-4-p-tolylpiperidino)-propyl/-5-fluorindol, P. 183 bis 184°Cj

2-Methyl-3-//^-(4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-propyl7-5—fluorindol.

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3. Stufet "

In eine Lösung von 7,6 g 2-Methyl-3-/'_<r--C4-"Phenylpiperidino)-

während propyl/-indol in 100 ml Essigsäure wird/etwa 2 Stunden bei 15 bie 2O⁰O 3 i> Ozon enthaltender Sauerstoff eingeleitet. Während dieser Zeit schlägt die farbe der Lösung allmählich von gelb über rot nach gelb um. Die erhaltene gelbe Lösung wird mit 50proeentiger natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert* Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über JCaliumearbonat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt r-(4-Bienylpiperidino)-2-acetaminobutyrophenon als Öl, das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Alkohol behandelt wird. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 237 bis 239⁰C*

Mach den vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

/■-(4-Ihenylpiperidino )-2«ace taraino-5-f luorbutyrophenon, P. 130 bie 131°0» Hydrochlorid, F. 248⁰G (Zers.)j J^r-{ 4-Hydroxy-4-pheny !piperidino )-2-acetamino-5-f luorbutyr ophenon, P. 120 bis 121⁰G;

fm.( 4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino )-2-ace tamino-5-f luorbutyr ophenon;

/-(4-iiyär oxy~4-p-toly !piperidino )~2-ace tamino-5-f luorbutyr ophenonj ■

/"·-(4-^3Γdroxy-4-ffi-'trifluormethylphenylpiperidiπo5■-2-acetamino-·5-· fluorbutyrophenon.

4. Stufe:

Eine Lösung von 3_f5 g /'-(4-Phenylpiperidino)-2-acetaminobutyrophenon-hydrochlorid und 6 ml konzentrierte Salzsäure in 70 ml

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- 25 - 2033908

Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 50prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene öl wird mit Äthylacetat extrahiert* Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert« Das erhaltene /*-(4-Phenylpiperidino )-o-aminobutyrophenon schmilzt bei 61 bis 6l,5°C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen erhalten:

/-(4-PhenylpiperidinoJ^-amino-S-fluorbütyrophenon, P. 89,0 bis 90,G⁰Cj ·

jT-(4-Iiydfoxy-4-phenylpiperidino )-2-amino-5-fluorbutyröphenon, P. 102,0 bis 103,O⁰Gj Dihydrochlorid, P, 142,0⁰G (2ers_e)| jT-( 4-Hiydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino )-2-amino-5-f luorbutyrophenon;

ΐ -(4-i^rdroxy-4-p-toly !piperidino )-2-amino-5-fitioybuty3?ophenoni Γ-( 4-Hydroxy~4-is-trif luormethylphenylpiperidino)-2-aaiao-5-fluorbutyrophenon.

5. Stufe;

In eine gekühlte Lösung von 7,13 g f-(4-Kydroxy-4-phenylpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon in 200 ml 5p^ozentiger Salzsäure werden in Anteilen, 1,52 g Natriumnitrit bei -5 bis O⁰O eingerührt. Die erhaltene DiazoniumsalzlÖsung wird zu einer gekühlten lösung von 90 ml einer 50prozentigen wässrigen lösung von Phosphinsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Nach 2-stündigern Rühren unter Kühlung wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden in einem Kühlschrank stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsge-

009886

ng
0

g
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- 26 .-'

misch liit lOprozentiger Natronlauge alkalisch, gemacht und mit Äther extrahiert. Der Itherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und- zut Trockene ein • gedampft· Der zurückbleibende kristalline-feststoff wird aus Dlisopropyläther unkxlstallisiert· Das erhalten® /~(4-Bydroxy-4-phenylpiperidino)-3-fluor'butyxopheaQn schmilzt bei 119 bis

120,5⁰C. ι

."■"■**■

Hach dem vorstehend beschriebenen--Verfahren werden folgende Ver bindungen hergestellts

f. 128,5 bis 129,5⁰C;

/*~(4-Hydr oxyf. 181,5- bis 183-₉5°Gk-(2ers·)';

_# 125 bis

Chlorid» ». 22?,5 bis 229°0|

trifiu0im^ .-

butyrophenon.

Eine gekühlte Lösung von 7,1g /s»C4~Syiroxy-»4-*pfeeny!piperidino)-2-amino~5-flu0rbutyroplienoii -in 200 ml 21 Salzsäure wird bei einer Temperatur unterhalb Q⁰C mit einer Lösung yon~-l,52' g Ha- _: triumnitrit in 10 ml Wasser unter Bohren versetzt· Me erhaltene DiazonlumsalsslÖsuiig wird zu- einer gekühlten Suspension von

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_₂₇_ 2033309

2,0 g Kupfer(I)-chlorid in 20 al konzentrierter Salzsäure unter , kräftigem Rühren gegeben. Bas Gemisch wird weitere 2 Stunden bei . Raumtemperatur und schliesslieh 2 Stunden bei 55 bis 6O°0 gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das /-(4-Hydroxy-4-phenyl)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon· Das · Hydrochlorid schmilzt bei 197*5 bis 200⁰C unter Zersetzung*

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

/-(4-Phenylpiper idiao)**2-ehlor-*5-f luorbutyrophenoni f-( 4-fiydroxy-4-p-chlorphenylpiρeriäino )-2-CÄlor-5-flttorbutyro·- phenon,
/ⁱ-(4-Hydroxy-4-p-chlorpheny !piperidino )-2-brom-5-fluorbuty3CO-phenon,

/^(4-I^droxy-4-p-tolylpiperidiiio)<-2-«chlor--5-fluo3Pbutyrophenon, f- ( 4-Hydr oxy-4Htt-trif luorme thylpheny !piperidino )-2-chlor-5-fluorbutyrophenon und

butyrophenon, _r

B c is pi e 1 5

Eine gekühlte Lösung von 1,5 g /'-(4T'Pheny.lpiperidino)-o»aminobutyrophenon in 54 al IQprozentiger Salzsäure wird bei -5 bis O⁰C in Anteilen mit 0,35 g llatriumnitrit unter Rühren versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter kräftigem Rühren zu einer gekühlten Lösung von 20 ml 503rozentiger Phosphonsäure

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gegeben. Danach wird das Gemisch weitere 90 Minuten gerührt, 16 bis 18 Stunden im Kühlschrank stehengelassen und sodann mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht· Das sich abscheidende öl wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft* Der Hückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene /"-(^-Phenylpiperidino)-butyropnenon schmilzt bei 59 bis 60^pC.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
/-Piperldinobutyrophenon-hydroehlorid, F* 210 bis 211⁰Cj

no )-4-fluorbutyrophenon,

!>. 149 bie 15O⁰Cj

/"-(4-Hydroxy~4-p-toly!piperidino)-4-fluorbutyrophenon, *♦ 119 bie 12O⁰Cj

^--.(^Hydroxy^-ni-trifluormethylphenylpiperidinoJ^-fluörbutyrophenon-hydrochlorid, F. 206 bis 20?°Cj /"-ii^-I|ydroxy-4-(m» p-dichlorphenyl)-piper idino7-4--f luorbutyrophenon» ?* 155 bis ⁰

/^r-4-Hydroxy-4-(m-methyl-p-chl€>rphenyl)-piperidino-4-fluorbutyrophenon, P. 123 bis 124⁰C*

Beispiel 6

Eine gekühlte Lösung von 7,13 g /^L(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon in 100 ml 4H Schwefelsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 g liatriumnitrit in 10 ml Wasser bei einer Temperatur von -5 bis O⁰C unter Rühren versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung v/ird tropfenweise zu

00 9 8 86/2229 '

_₂₉ _

einer siedenden Lösung von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 30 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird sodann mehtrerf Miauten^: unter Rühren erhitzt. Danach wird, das Reaktionsgeraiaefc: abkühlen gelassen, mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Ithylacetat extrahiert. Der Äthylaeetatextrafct ytixti mit Wasser gewaschen, zur Trockene eingedampft und der Rückstand iurjl* Anreiben mit Äthanol zur Kristallisation gebracht» Da» erhaltene /'-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)«2-hydroxy-5-fluorbutyrophenon zeigt im IR-Absorptionsspektrum (Nujol) eine Bande bei I66O onT

Durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol und Umkristaliisation aus einer Mischung von IsppropaÄol und Diisopropylather wird das liydrochlorid in Form weisser Kristalle erhalten.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden, folgifttde "1 bindungen hergestellt!

/-(4-Pheny !piperidino )-2-hydroxy-5-f iuorbutyrophtttOis, /^/'-(4-p-ⁱ'hlorphenyl-4-hydr oxypiperidino )-2-hydro3ty butyrophenon_#

/«(4-Hydroxy-4-p-1 olylpiperidino}-2-hydroxy-5-f^lttorbutyrophenoa _r * /*" (4-flydroxy-4-m-trifluorme thylphenylpiperidino)-2-ayäroxy^S-^T fluorbutyrophenon. ~ .

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Claims

- - g ft te nt a ft s P r ti e h^e

f\^J !erfahren ma allgemeinen Formel I

■IP

der

in der IT ei» Wasserstoff-JUnino« _r Acylaiüint.'-₁ -^: Äl^rlaüf: wobei die Alkylrestö 1 bi» ein Wasserstoff·« oder eine

odtr Alkoxyreet 1 bis. Wasserstoff atom öfter-Säureadditi cmii aal ssen, β ( t| dass aa»

ia de» B^ und B^ Kohleastoffatoeea sind nnä M tung haben, oatydiertf der allgemeinen Foriael Π ist.

- ist

- it-

_;|r ν die Toröt®Ijeiiäe ledeud|e erhaltene Verbindung

ORIGINAL !NSPECTED

203390S

- r3 C0CHgCH₂CH₂-if~)(

2 % A. "5 - ß

In der R ,R₁ R*_f R³ und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R²

- ■■ CQCH₂CH₂CH₂-iQ(

nh5

verseift und gegebenenfalls zur Herstellungder Verbindungen, in denen R ein Wasserstoff«- oder Halogenated oder «ine xylgruppe ist, die erhaltene Verbindung der allgemeinen III, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, diazotiert und die entstandene Diazoniumgrappe durch ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe austauscht unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen formel IV

OGH₂CH₂CH₂-If^V

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy1-

2 3 4

gruppe ist und R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung

haben. '

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2. Verfahren nach Ansprucn 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Ozon, Wasserstoffperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoeeäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat in mindestens stöchiometrischer Menge durchführt·
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Austausch der Diazoniumgruppe durch ein Halogenatom durch. Behandlung der Diazoniumverbindung mit einem Kupfer(I^halogenid, einem Quecksilber(ll)-halogenid, einem Kaliumhaiogenid,

L· Kupferpulver oder Fluorborsäure durchführt·
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Austausch der Diazoniumgruppe durch ein Wasserstoffatom durch Behandlung der Diazoniumverbindung mit Äthanol, unterphosphoriger TSäure, finer alkalischen Lösung von Formaldehyd oder Natriumstannit
5. Verfahren nach Anspruch 1, öaeteeti g©tennzelehnet₉ äaee man den Austausch der Diazoniumgruppe durch eine Hydroxylgruppe durch Erhitzen der Diazoniumverbindung mit Wasser In Gegenwart

\ ■ ■

oder Abwesenheit von Schwefelsäure, Kupfersulfat oder Natriumsulfat durchführt.
6· Butyrophenon-Derivate der allgemeinen Formel X

2 - Ί '

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Ir ein Wasserstoffatom oder eine alkyl-, alkoxy-, halogen- oder trifluormethy1-

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substituierte Phenylgruppe ist, wobei der Alkyl- oder Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, R ein Wasserstoffatom
7 .« ..■■--■'.

oder eine Hydroxylgruppe und R ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino- oder N-Acylalkylaminogruppe bedeutet, wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. ' .

7· Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass

R ein Fluoratom bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass

3
R eine halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstitu-

4
ierte Phenylgruppe und Reine Hydroxylgruppe bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 6, gekennaeichnet durch die allgemeine Formel -

/—ν/

in der R eine halogen-, alkyl-, alkoxy- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe ist, wobei der Alkyl- oder Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
10. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 6 bis 9 zur Herstellung von ArzneiPräparaten.