DE2033909B2

DE2033909B2 - Verfahren zur herstellung von gamma-piperidinobutyrophenon-derivaten

Info

Publication number: DE2033909B2
Application number: DE19702033909
Authority: DE
Inventors: Hisao Nishinomiya; Okamoto Tadashi Ashiya; Sasajima Kikuo; Nakao Masaru; Toyonaka; Maruyama Isamu Minoo; Katayama Shigenari Takarazuka; Yamamoto (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-07-16
Filing date: 1970-07-08
Publication date: 1976-04-22
Also published as: NL7010451A; FR2059517A1; FI52216C; DE2033909A1; SE379348B; DK125245B; GB1304599A; FI52216B; FR2149291B2; BE753472A; FR2149291A2; FR2059517B1

Description

R¹

(D

in der R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenating eine Amino-, Acylamino-, Alkylamino- oder N-Acylalkylaminogruppe bedeutet, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R³ ein Wasseritoffatom oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-, halogen- oder trifluormethylsubstitiierte Phenylgruppe darstellt, wobei der Alkyl- ocer Alkoxyrest jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, und R⁴ ein Wasserstoffatorr oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und deren Salze mit. Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indol der allgemeinen Formel IX

R²-i-

R"

R⁵

R⁴

(IX)

in der R* und R^s Wasserstoff a tome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R², R³ und R⁴ die vorsiehende Bedeutung haben, mit Ozon oder Chromsäure oxidiert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbi idung der allgemeinen Formel Il

COCH₁CH₁CH₁-N

-COR'¹

R-'

R⁴

(11)

in der R², R·, R··, Rs und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R² i

COCH₂CH₂CH₂-N

NHR⁵

R¹

R⁴

Uli)

verseift und gegebenenfalls zur Herstellung der Verbindungen, in denen R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R⁵ ein Wasserstoffaton bedeutet, diazotiert und die ent

standene Diazoniumgruppe durch ein Wasserstoffoder Halogenatom austauscht unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R-'

R²-

COCHXHXH₁-N

R⁴

(IVi

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und R², R³ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls die'so erhaltene freie Base mit einer Säure in ein Salz überführt.

Bekanntlich besitzen zahlreiche y-Piperidinobutyrophenon-Derivate eine dämpfende Wirkung gegenüber dem Zentralnervensystem. Diese Verbindungen wurden bisher z. B. durch Umsetzung von y-Chlorbutyrylchlorid mit Benzol und Kondensation des erhaltenen y-Chlorbutyrophenons mit einem Piperidin hergestellt (vgl. GB-PS 8 95 309). Die bekannten Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß die Herstellung substituierter y-Piperidinobutyrophenon-Derivate mit Substituenten im Benzolring schwierig ist.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein neues Verfahren zur Herstellung von y-Piperidinobutyrophenon-Derivaten zu schaffen, unter anderem auch solcher Verbindungen, die einen Substituenten in der o-Stellung des Elenzolringes aufweisen. Diese Aufgabe wurde d arch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von y-Piperidinobutyrophenon-Derivaten d 2r allgemeinen Formel I

CO-CH₁-CH₁-CH₁-Ni

R¹

- ■>

in der R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino-, Acylamino-, Alkylamino- oder N-Acylalkylaminogruppe bedeutet, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, R² ein Wasserstoff- oder Haloi;enatom und R³ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-, halogen- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe darstellt, wobei der Alkyl- oder Alkoxyrest jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und deren Salzen mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Indol der allgemeinen Formel IX

CH, CH, C II, N

R"

(IXi

in der R⁵ und R⁶ Wasserstoffalome oder Alkylreste mit I bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R², R³ und R⁴ die vorstehende Bedeutung haben, mit Ozon oder

Chromsäure oxydiert und gegebenenfalls die so Verbindungen, in denen R¹ ein Wasserstoff- oder erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 11 Halogenatom bedeutet, die so erhaltene Verbindung der

allgemeinen Forme! IH, in der R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet, diazotiert und die entstandene Diazonium-

CO-CH₁-CH,-C^-H₁-N 5 gruppe durch ein Wasserstoff- oder Halogenatom

\/ " — · _, austauscht unter Bildung einer Verbindung der allge-

r-—r- |[ meinen Formel IV

N-COR" (11) .·— ·

i _I0 CO-CH₁-CH₁CH₂-N

in der R², R³, R⁴. R^{5 und R6} die vorstehende Bedeutung ^R ~~~~ >_x

haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III \, ₍1V,

D 3 j c

/ , / in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet

CO-CH₂-CH₂-CH₂-N X _uncj R2, R3 _und r; die vorstehende Bedeutung haben.

//\/ ' _R4 und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base mit einer

R² tT Ί Säure in ein Salz überführt.

"V \ ₂₀ Der Ausdruck »Halogenatom« schließt sämtliche vier

NH (111) Halogene ein. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der

I allgemeinen Formel IX und das erfindungsgemäße

R⁵ Verfahren werden nach folgendem Reaktionsschema A

verseift und gegebenenfalls zur Herstellung der durchgeführt.

Rcaklionsschema A

R²- *' CH₂CH₂CH₂CON'' X

I R" N-N = C

R⁵

R⁵ R'

(V) (VIi

R-'

Ii rhi l/cn
R⁴

(VIII

_R2_/ V --CFi₂CH₂CON X ,viii)

^./'■n\ ""' ^NR^J

R"
R⁵

I Reduktion

W
„, ^: --CHXHX^-H₁N \

\ R

R-	R"	Ox\	•	da I inn	R'
	OCH₂CI
		I₂CH₂N	R⁴
C

N COR

Hydro!} se

COCH.CHXH,N

R²

// V

¹V. Λ

R⁴

NKR⁵

i Dia/oticren

COCHXHXH₂N

R⁴

In diesem Reaktionsschema haben R*. R³, R⁴, R⁵, R⁶ und X die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IX einzusetzenden l-[0-(3-Indolyl)-propionyl]-piperidine der allgemeinen Formel VIII werden durch Umsetzung einer Indolylpropionsäure der allgemeinen Formel V oder eines funktionellen Derivats, wie des Säurechlorids, Säurebromids, Säureanhydrids, gemischten Säureanhydrids oder p-Nitrophenylesters, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel VII hergestellt. Diese Umsetzung, für die kein Schutz beansprucht wird, wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform oder Dimethylformamid, durchgeführt. Zu den gemischten Anhydriden gehören diejenigen Derivate, die durch Umsetzung z. B. mit Chlorameisensäureäthylester oder -isobutylestcr hergestellt werden.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann euch durch Erhitzen eines Phenylhydrazons der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Auch für diese Herstellungsvariante wird kein Schutz beansprucht. Das Erhitzen wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid, Bortrifluorid oder Polyphosphorsäure, und in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Essigsäure, Benzol, Toluol oder Wasser, durchgeführt.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel in die entsprechenden 3-(y-Piperidinopropyl)-indole der .allgemeinen Formel IX überführt. Als Reduktionsmittel kommen z. B. Alkalimetalle in einem Alkohol, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder komplexe Metallhydride in Frage. Die Reduktion kann auch elektrolytisch durchgeführt werden.

Die bevorzugten Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Triisopropylaluminiumhydrid oder Borhydride in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Äthylmorpholin.

Durch Oxydation der 3-(y-Piperidinopropy!)-indo!e der alleemeinen Formel IX mit Ozon oder Chromsäure werden die entsprechenden y-Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel II erhalten. Im allgemeinen verläuft die Oxydationsreaktion glatt bei Raumtempe ratur. Die Arbeitstemperatur kann jedoch auch höher

is oder niedriger sein, um die Reaktion zu steuern. Die " Oxydationsreaktion wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des Lösungsmittels hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Beispiele für verwendbare Lo-

sungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab.

^s Bei Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure wird die Chromsäure in der 2- bis 3fachen äquimolaren Menge verwendet und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 3-(y-Piperidinopro- pyl)-indol wird im Lösungsmittel gelöst oder suspen-

diert und das Oxydationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter Rühren einverleibt. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb etwa 24 Stunden beendet.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung ebenfalls vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 3-(y-Piperidinopropyl)-indoI wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert, und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.

_So Die Oxydation der 3-(y-Piperidinopropyi)-indole zu den entsprechenden o-Acylamino-y-piperidinobutyro- phenonen ist ein chemisch eigenartiges und technisch fortschrittliches Verfahren. Es ist zwar bekannt, daß man Indole an der Doppelbindung des Pyrrolringes ss oxydativ spalten kann. Die oxydative Spaltung von Indolverbindungen, die in der Alkylseitenkette in der 3-Stellung eine tertiäre Aminogruppe, z. B. eine Piperidinogruppe, enthalten, ist bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Im Falle der Oxydation f,o von N-substituierten Tetrahydro-jS-carbolinen, wie sie in dem Reaktionsschema auf Seite 284 des Buches »The Chemistry of Indoles« von R. J. Sundberg, Academic Press, New York — London 1970, beschrieben ist, ist die Ausbeute so niedrig, daß die Bildung des ₍,₅ Produktes kaum bestätigt werden kann. Es ist daher praktisch unmöglich, diese Umsetzung auf ein technisches Verfahren zu übertragen.
Wie aus dem Buch von R. L. Augustine

R-

»Oxidation«, Techniques and Applications in Organic Synthesis, Marcel Dekker, Inc., New York, 1969, Vol. 1,

S. 92 bis 118, hervorgeht, sind Amine im allgemeinen

gegenüber Oxydationsmitteln sehr instabil und unterlie- ,

gen den verschiedenen Oxydationsreaktionen.

Das so hergestellte y-Piperidinobutyrophenon kann aus dem Reaktionsgemisch als Rohprodukt mit oder ohne vorherige Neutralisation und durch Eindampfen des Extraktes zur Trockene gewonnen werden. Falls erforderlich, wird das Produkt durch Umkristallisation io aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol, oder Isopropa- HBr nol, weiter gereinigt. > R² —

Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel NaN O₁ II kann zur entsprechenden entacylierten Verbindung der allgemeinen Formel III weiter verseift werden. Die Hydrolyse wird unter sauren oder alkalischen Bedingungen in üblicher Weise durchgeführt.

y-Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel IV werden durch Diazotieren der o-Aminoverbindung der allgemeinen Formel IH erhalten, in der R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet. Anschließend wird das erhaltene Diazoniumsalz mit einem geeigneten Reagenz behandelt, um die Diazoniumgruppe durch ein Wasserstoff- oder Halogenatom zu ersetzen.

Die Diazotierung vird in üblicher Weise ausgeführt. Der Austausch der Diazoniumgruppe wird nachstehend erläutert.

Durch Umsetzung des Diazoniumsalzes mit Kupferpulver, Fluorborsäure oder einem Metallsalz, wie Kupfer(I)-chIorid, Kupfer(I)-bromid, Kaliumiodid oder QuecksiIber(II)-haIogeniden, erhält man die entsprechenden y-Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel IV, in der X ein Halogenatom bedeutet.

Durch Umsetzung des Diazoniumsalzes mit einem Reduktionsmittel, wie Äthanol, unterphosphoriger Saure, alkalischer Formaldehydlösung oder Natriumstannit, erhält man die y-Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel IV, in denen X ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die vorstehend geschilderten Reaktionen werden durch das Reaktionsschema B erläutert.

Cu₁Br₁

oder Cu R--

HCl

NaNO₁ COCH₁CH₁CH₁N

NH,

COCH₁CHXH₁N

N₁ Br

COCH₁CH₁CH₁N

Br

COCH₁CH₁CH-N

NH,

COCH₁CH₁CH₁N

N₁Cl

COCH₁CH₁CH₁N

KJ

Reaktionsschema B

COCH₁CH₁CH₁N

R²-

R·¹

R⁴

NaNO₁

Cu₁Cl₁
HCI

R-

NH₁

COCH₁CH₂CH₁N

N,-c:

COCH₁CH₁CH₁N

Cl

R⁴

R^J

45 Im Reaktionsschema B haben R^, R3 und R" dii vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Salze der erfindungsgemäß hergestellten y-Pipe ridinobutyrophenon-Derivate der allgemeinen Formel werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzunj der freien Basen mit einer anorganischen Säure, wii Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe feisäure. Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder eine organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Citronen säure, Weinsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Sulfamin säure oder Mandelsäure, hergestellt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i 5 ρ i e 1 1

1. Stufe
(Verbindung gemäß allgemeiner Formel VIII)

Ein Gemisch aus 14,5 g Phenylhydrazin-hydrochlorid 19,2 g 1-(y-Acetylbutyryl)-piperidin und 100 ml Essig säure wird 4 Stunden auf 75 bis 80"C erhitzt und gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch ir ml kaltes Wasser eingegossen. Der sich ausschei

dende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird so das l-fj3-(2-Methyl-3-indolyl)-propionyl]-piperidin vom F. 141 bis 1*3°C erhalten.

2. Stufe
(Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX)

Ein Gemisch aus 2,0 g Lithiumaluminiumhydrkl in 50 ml Diäthyläther wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 4,9 g l-fj9-(2-Methyl-3-indolyl)-propion)l]-piperidin in 130 ml Tetrahydrofuran inner halb 30 Minuten unter gelindem Rückflußkochen versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Mischung aus 10 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und da:s Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Es wird so das 2-Mathyl-3-(y-piperidinopropyl)-indol vom F. 140,5 bis 141°C erhalten. In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

2-Methyl-3-[y-(4-phenylpiperidino-propyl]-indol.F. 119,5 bis 121,0°C;
2-Methyl-3-[}>-(4-phenylpiperidino)-propyl]-5-fluorindol, F. 153 bis 154° C; 2-Methyl-3-[y-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-propyl]-5-fluor-indol, F. 161 bis 162° C.

3 Stufe

In eine Lösung von 2,0 g 2-Methyl-3-(y-piperidinopropyl)-indC'l in 40 ml Essigsäure wird bei 16 bis 2O⁰C Sauerste ff eingeleitet, der 3 bis 4% Ozon enthält. Die Lösung 'ärbt sich innerhalb etwa 35 Minuten hellgelb. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroliither umkristcllisiert. Es wird so das y-Piperidino-2-aceiaminobutyrophenon vom F. 45 bis 48°C erhalten.

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

y-(4-Phenylpiperidino)-2-acetaminobutyrophenon-hydrochlorid, F. 240°C(Zers.): γ-(Α - Phenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon, F. 130,0 bis 131,0° C, Hydrochlorid F. 248° C (Zers.); y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon, F. 120,0 bis 121,0° C.

5. Stufe

4. Stufe

Eine Lösung von 3,5 g y-(4-Piperidino)-2-acetarninobutyrophenonhydrochlorid und 6 ml konzentrierter Salzsäure in 70 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 50prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Es wird das )»-(4-Piperidino)-oaminobutyrophenon vom F. 92 bis 93° C erhalten. Eine gekühlte Lösung von 3,6 g y-Piperidino-2-aiiiinobutyrophenon in 35 ml 2 η Salzsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,1 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser unterhalb O⁰C versetzt und gerührt. Die erhaltene Diazoniumlösung wird zu einer kalten Suspension von 1,5 g Kupfer(I)-chlorid in 5 ml konzentrierter Salzsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Sodann wird das

ίο Gemisch 30 Minuten unter Eiskühlung, weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und schließlich 1 Stunde bei 55 bis 60⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der

Ätherextrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Hierbei wird das y-Piperidino-

2-chlorbutyrophenon-hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 166 bis 167⁰C schmilzt.

In ähnlicher Weise wird folgende Verbindung hergestellt: y-(4-Phenylpiperidino)-2-chlorbutyrophenon-hydrochlorid, F. 182 bis 184°C.

Beispiel 2

I.Stufe
(Verbindung der allgemeinen Formel VIII)

Eine Lösung von 15,0 g j9-(2-Methyl-3-indolyl)-propionsäure und 7,5 g Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wird unterhalb -5°C unter Rühren tropfenweise mit 8,0 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das

Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten bei -5⁰C gerührt und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 6,3 g Piperidin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und

anschließend filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand kristallisier! nach Behandlung mit Diäthyiäther. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmutzt das so erhaltene 1-/3-(2-Met· hyl-3-indoyl)-propionylpiperidinbei 142 bis 142,5^CC.

2. Stufe

(Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IX)

Nach dem Verfahren von Stufe 2 des Beispiels 1 wire das 2-Methyl-3-(>'-piperidinopropyl)-indol erhalten: F so 140,5 bis 141° C.

3. Stufe

Eine Lösung von 1,1 g 2-Methyl-3-(y-piperidinopro pyl)-indol in 10 ml Essigsäure wird unterhalb 16° C unte

Rühren mit einer Lösung von 1,0 g Chromtrioxid in 1 rr Wasser versetzt. Nach 16- bis 18stündigem Rühren be Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 80 ιτ Wasser eingegossen, mit lOprozentiger Natronlaug alkalisch gemacht und mit 50 ml Chloroform versetz

ho Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mi Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformex trakte werden mit einer gesättigten wäßrigen Natr: umchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natr umsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so da

6s y-f'peridino^-acetaminobutyrophenon. das mit dem i Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist. Zv Herstellung des Hydrocnlorids werden die Kristalle m Chlorwasserstoff in Äth ;r behandelt. F. 147 bis 148" C.

Beispiel 3

!.Stufe
(Verbindungen der allgemeinen Formel VIII)

Eine Lösung von 10,8 g Phenylhydrazin in 100 ml 30prozentiger wäßriger Essigsäure wird mit 27,3 g 1-(y-Acetylbutyryl)-4-phenylpiperidin versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Sodann wird die Fällung in 180 ml einer 5prozentigen Chlorwasserstofflösung in Äthanol eingetragen und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird so das l-fj9-(2-Methyl-3-indoiyl)-propionyl]-4-phenylpiperidin vom F. 121 bis 122° C erhalten.

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-[j3-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-

propionyl]-4-phenylpiperidin,

F. 156,5 bis 157,O⁰C;

l-[|3-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-

propionyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidin,

F. 157 bis 158°C;

1 -[j3-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-

propionyl]-4-hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidin.

F. 180bisl81,5°C;

l-[|3-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-

propionyl]-4-hydroxy-4-p-tolylpiperidin,

F. 177 bis 178° C;
l-[|3-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl]-4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidin, IRvc - ο 1610 cm-¹.

2. Stufe
(Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX)

Die in der ersten Stufe erhaltenen Verbindungen werden nach der in Stufe 2 des Beispiels 1 beschriebenen Methode in die nachstehend genannten Verbindungen umgewandelt:

2-Methyl-3-[y-(4-phenylpiperidino)-

propyl]-indol, F. 119,5 bis 121,0^c C;

2-Methyl-3-[y-(4-phenylpiperidino)-

propyl]-5-fluorindol, F. 153 bis 154⁰C:

2-Methyl-3-[y-(4-hydroxy-4-phenyl-

piperidino)-propyl]-5-fluorindol.

F. 161bisl62°C;

2-Methyl-3-[y-(4-hydroxy-4-p-chlorphenyl-

piperidino)-propyl]-5-fluorindol,

F. 167,5 bis 169,5^rC;

2-Methyl-3-[y-(⁴-hy^droxy"⁴~P~^toly'~
piperidino)-propyl]-5-fluorindol,

F. 183 bis 184° C:

2-Methyl-3-[)--(4-hydiOxy-4-m-trifluormeihylphenylpiperidino)-propyl]-5-fluorindol,
F. 143,5 bis 144,5⁰C.

3. Stufe

In eine Lösung von 7,6 g 2-Methyl-3-[y-(4-phenylpiperidino)-propyl]-indol in 100 ml Essigsäure wird während Stunden bei 15 bis 20° C 3% Ozon enthaltender Sauerstoff eingeleitet. Während dieser Zeit schlägt die Farbe der Lösung allmählich von Gelb über Rot nach Gelb um. Die erhaltene gelbe Lösung wird mit SOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumborat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt }>-(4-Phenylpiperidino)-2-acetaminobuiyrophenon als Öl, das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Alkohol behandelt wird. Das so erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 237 bis 239°C.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

y-(4-Phenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluor-

butyrophenon, F. 130 bis 131 ° C,

Hydrochlorid, F. 248° C (Zers.);
ι ο y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-

2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,

F. 120bisl21°C;

y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-

2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,
F. 126,5 bis 127,5° C;

y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-

2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,

F. 119,5 bis 121,5⁰C;

y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,

F. 152 bis 153⁰C.

4. Stufe

Eine Lösung von 3,5 g y-(4-Phenylpiperidino)-2-acetaminobutyrophenon-hydrochlorid und 6 ml konzentrierte Salzsäure in 70 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 50prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Ö! wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene >>-(4-Phenylpiperidino)-o-aminobutyrophenon schmilzt bei 61 bis 61,5° C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen erhalten:
}»-(4-Phenylpiperidino)-2-a.nino-5-fluorbutyrophenon, F. 89,0 bis 90,0° C;
y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-amino-

5-fluorbutyrophenon, F. 102.0 bis 103,0°C;
Dihydrochlorid, F. 142.0°C (Zers.);
)>-(4-Hydroxy-4-p-chiorphenylpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon; das
Hydrochlorid schmilzt bei 203.5° C (Zers.);

)'-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon; das Hydrochlorid
schmilzt bei 173° C (Zers.);
y-(4-Hydroxy-4-m-trif!uormethyIphenylpiperidmo)-2-amino-5-fluorbutyrophenon; das

Hydrochlorid-hydrat schmilzt bei 181 ° C (Zers.).

5. Stufe

In eine gekühlte Lösung von 7,13 g y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon in 200 ml 5prozentiger Salzsäure werden in Anteilen 1,52 g Natriumnitrit bei -5 bis 0°C eingerührt. Die erhaltene Diazoniumsalziösung wird zu einer gekühlten Lösung von 90 ml einer 50prozentigen wäßrigen Lösung von

(,o Phosphinsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Nach 2stündigem Rühren unter Kühlung wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden in einem Kühlschrank stehengelassen.

Sodann wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger

Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extra-

6s hiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende kristalline Feststoff wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Das

so erhaltene y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-fluorbutyrophenon schmilzt bei 119 bis 120,5^cC.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-

butyrophenon, F. 128,5 bis 129,5° C;

j>-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-

butyrophenon-hydrochlorid,

F.181,5bisl83,5°C(Zers.);

5>-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-

butyrophenon, F. 125 bis 127° C;

y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-chlor-

butyrophenon-hydrochlorid,

F.227,5bis229°C;

y-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-

3-f luorbutyrophenon;

y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-

3-fluorbutyrophenon;

y-(4-Hydroxy-4-rr-trifluormethyl-

piperidino)-3-fluorbutyrophenon.

Beispiel 4

Eine gekühlte Lösung von 7,1 g y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon in 200 ml 2n Salzsäure wird bei einer Temperatur unterhalb 0°C mit einer Lösung von 1,52 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser unter Rühren versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird zu einer gekühlten Suspension von 2,0 g Kupfer(I)-chlorid in 20 ml konzentrierter Salzsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und schließlich Stunden bei 55 bis 60° C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das }>-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon. Das Hydrochlorid schmilzt bei 197,5 bis 200°C unter Zersetzung.

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

y-(4-Phenylpiperidino)-2-chlor-5-fluor-

butyrophenon;das Hydrochlorid schmilzt

bei 160 bis 164° C;

5>-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-

2-Chlor-5-fluorbutyrophenon;

y-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-

2-brom-5-fluorbutyrophenon;

y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-chlor-

5-fluorbutyrophenon;das Hydrochlorid schmilzt

bei 160,5 bis 163,5° C;

y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethyIphenyl-

piperidino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon;

IR Vc -01690 cm-¹;

)>-(4-Hydroxy-4-p-methoxyphenylpiperidino)-

2-chloi-5-fluorbutyrophenon;

y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-brom-

5-fluorbutyrophenon; das Hydrochlorid schmilzt

bei217bis218°C(Zers.).

Beispiel 5

Eine gekühlte Lösung von 1,5 g y-(4-Phenylpiperidino)-o-amino-butyrophenon in 54 ml lOprozentiger Salzsäure wird bei -5 bis 0°C in Anteilen mit 0,35 g Natriumnitrit unter Rühren versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter kräftigem Rühren zi einer gekühlten Lösung von 20 ml 50prozentige Phosphonsäure gegeben. Danach wird das Gemiscl weitere 90 Minuten gerührt, 16 bis 18 Stunden in Kühlschrank stehengelassen und sodann mit lOprozen tiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abschei dende öl wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrak wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet um

to eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkri stallisieri. Das so erhaltene y-(4-Phenylpiperidino)-buty rophenon schmilzt bei 59 bis 60° C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahre! werden folgende Verbindungen hergestellt:

y-Piperidinobutyrophenon-hydrochlorid, F.210bis2irC;

j>-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-4-f luorbutyrophenon, F. 149 bis 150° C; }>-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-4-fluorbutyrophenon, F. 119 bis 120°C; }>-(4-Hydroxy-4-m-trifiuormethylphenylpiperidino)-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, F. 206 bis 207° C.

Beispiel 6

1. Stufe
(Verbindung der allgemeinen Formel VIII)

Eine Lösung von 12,75 g j9-(6-Fluor-2-methyl-3-indo lyl)-propionsäure und 5,83 g Triäthylamin in 70 m Tetrahydrofuran wird unterhalb 2°C unter Rührei tropfenweise mit einer Lösung von 6,25 g Chloramei sensäureäthylester in 20 ml Tetrahydrofuran versetzi Das Gemisch wird weitere 15 Minuten unterhalb 2°( gerührt und anschließend tropfenweise mit eine Lösung von 12,2 g 4-p-ChIorphenyl-4-hydroxypiperidii in 50 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Chloroforn versetzt. Bei beendeter Zugabe wird das Reaktionsge misch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt unc anschließend unter vermindertem Druck zur Trocken« eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasse verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylace tatextrakt wird nacheinander mit lOprozentiger Salz säure, lOprozentiger Natronlauge und schließlich mi einer gesättigten wäßrigen Nalriumchloridlösung gewä sehen. Der so erhaltene Extrakt wird über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und anschließend untei vermindertem Druck eingedampft, wobei 1-[jS-(6-Fluor 2-methyI-3-indolyl)-propionyl]-4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidin als rötliches öliges rrodukt erhalte! wird.

2. Stufe

(Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IX)

Ein Gemisch von 6,6 g Lithiumaluminiumhydrid ir 50 ml Diäthyläther wird unter Rühren tropfenweise mi einer Lösung von 26,9 g rohem, in Stufe 1 erhaltenen 1-[j3-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionyl]-4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidin in 250 ml Tetrahydrofurar unter gelindem Rückflußkochen versetzi. Das Gemisch wird weitere 3'/2 Stunden unter Rühren und untei

6s Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu einer Wasser-Tetrahydrofuran-Mi schung unter Eiskühlung gegeben. Der entstandene Niederschlag wird ahfillrinrt linH Hnc Filtrat 7111

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Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. Es wird so das 2-Methyl-3-[>'-(4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-6-fluorindol vom F. 167,0 bis 169,O⁰C erhalten.

3. Stufe -

In eine Lösung von 14,9 g 2-Methyl-3-[}>-(4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-6-fluorindol in 150 ml Essigsäure wird 1 Stunde lang bei 15 bis 20⁰C Sauerstoff eingeleitet, der 3 bis 4 Prozent Ozon enthält. Während des Einhaltens wird das Reaktionsgemisch zunächst dunkelrot und entfärbt sich dann allmählich. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylace- ι s tatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus wasserhaltigem Äthanol kristallisiert Es wird das y-(4-p-Chlorphe-

nyl-4-hydroxypiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon vom F. 119,5 bis 121,0⁰C erhalten.

4. Stufe

Eine Lösung von 7,3 g y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon und 8 ml konzentrierter Salzsäure in 80 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wird so das y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-amino^-fluorbutyrophenon-monohydrochlorid vom F. 236° C (Zersetzung) erhalten.

Das vorstehend erhaltene Monohydrochlorid wird durch Behandeln mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung in die freie Base überführt, die aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert wird. Es wird so das y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon vom F. 144,5 bis 146,5°C erhalten.

5. Stufe

Eine gekühlte Suspension von 4,7 g y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon-monohydrochlorid in 110ml In Salzsäure wird unter Rühren unterhalb 5° C portionsweise mit 0,7 g Natriumnitrit versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann zu einer geküh'ten Suspension von 1,5 g Kupfer(I)-chlorid in 15 ml konzentrierter Salzsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Das Gemisch wird anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 50 bis 70⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in E>iäthyläther behandelt. Hierbei wird y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 185,5 bis 188,O⁰C (Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 7

1. Stufe ^

(Verbindung der allgemeinen Formel VIII)

Eine Lösung von 29,8 g jS-(6-Fluor-2-methyl-3-indolvD-propionsäure und 13,8 g Triäthylamin in 180 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 14,7 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 5⁰C versetzt. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten unterhalb 5°C gerührt und danach tropfenweise mit einer Lösung von 33 g4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Athylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit lOprozentiger Salzsäure, lOprozentiger Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Es hinterbleibt das l-[^-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionyl]-4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperitiin a's rotstichig gefärbtes Gl.

2. Stufe
(Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IX)

Eine Lösung von 15,3 g Lithiiimaluminiumhydrid in 100 ml Diäthyläther wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 50,1 g des in Stufe 1 erhaltenen Rohproduktes in 250 ml Tetrahydrofuran unter gelindem Rückflußkochen versetzt. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt und sodann unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Mischung von Wasser und Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das

1α

piperidino)-propyl]-6-fluorindol vom F. 129,0 bis 133,0⁰C.

3. Stufe

3 bis 4% Ozon enthaltender Sauerstoff wird in eine Lösung von 10 g der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung in 100 ml Essigsäure 90 Minuten bei 15 bis 20°C eingeleitet. Während dieser Zeit färbt sich das Reaktionsgemisch zunächst dunkelrot und danach erfolgt allmählich Entfärbung·. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende öl wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das y-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon vom F. 134,0 bis 135,5° C.

4. Stufe

Eine Lösung von 3,8 g der in Stufe 3 erhaltenen Verbindung und 3,6 ml konzentrierter Salzsäure in 36 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol vollständig abdestilliert, der feste Rückstand in 10 ml Wasser suspendiert und mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die unlösliche Substanz wird mit Athylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus v^.i.igem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene >>-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydro-

Jo

xypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon schmilzt bei 105,5 bis 107,0° C.

5 Stufe

Gemäß der 5. Stufe von Beispiel 6 wird aus dem in der 4. Stufe erhaltenen y-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon das y-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-i>.droxypiperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon hergestellt; F. 70.5 bis 72,0° C.

Beispiel 8

Auf die in den Beispielen 1, 3 und 6 beschriebene Weise wird über das l^-Dimethyl-3-[}>-(4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-5-fluorindol (F.

120° C) das y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-(N-methyl)-acetyIamino-5-fluorbutyrophenon (karamel artige Masse; IR nc-o 1690 und 1655 cm-') und daraus durch Verseifen und anschließende Salzbildung mit Chlorwasserstoff das y-(4-p-Chlorphcnyl-4-hydroxy-

piperidino)-2-methylamino-5-fluorbutyrophenon-hydrochlorid vom F. 200°C hergestellt.

Beispiel 9

1. Stufe
(Verbindung der allgemeinen Formel VIII)

Bei Verwendung von 31,7 g /3-(6-Fluor-l,2-dimethyl-3-indolyl)-propionsäure in Stufe 1 von Beispiel 7 wird das 1 -QS-(6-Fluor-1,2-dimethyI-3-indolyl)-propionyl]-4-hydroxy-4-m-trifluormethyiphenylpiperidin erhalten, das nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol bei 150,5 bis 153,5° C schmilzt.

2. Stufe
(Verbindung der allgemeinen Formel IX)

Bei Verwendung von 74,6 g \-[ß-(-Fluor- 1,2-dimethyl-3-indolyl)-propionyI]-4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidin in Stufe 2 vom Beispiel 7 wird das

l,2-DimethyI-3-[y-(4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-propyl]-6-fluorindol vom F. 97,5 bis 99,5°C erhalten.

3. Stufe

3 bis 4 Prozent Ozon enthaltender Sauerstoff wird in _As eine Lösung von 4,5 g der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung in 50 nl Essigsäure 120 Minuten bei 15 bis 20°C eingeleitet. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der __So Äthylacetatextrak- wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat get-ocknet und zur Trockene eingedampft. Es hinterMeibt das y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethyIphenylpiporidino)-2-(N-methyl)-acetamino-4- fluorbutyrophenon als karamelartige Masse; IR iv-y (Schulter), 1640 cm -'.

4. Stufe

Eine Lösung von 3,8 g der in d^r 3. Stufe erhaltenen Verbindung und 3,6 ml konzentrierter Salzsäure in 40 ml Äthanol wird 2'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Äthanols wird der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Natronlauge alkalisch

ίο gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-methylamino-4-fluorbutyro- phenon vom F. 107 bis 110° C.

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 9 werden folgende Verbindungen hergestellt: y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-(N-isopropyl)-acetamino-4-fluorbutyrophenon,karamelartige Masse, IRvc-el690,1645 cm-',

y-(4-Hydroxy-4-rn-trifluorrnethyIphenylpiperidino)-2-isopropyIamino-4-fluorbutyrophenon,

^2S F.91,0bis92,0°C;

j'-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-(N-äthyl)-acetamino-4-fluorbutyrophenon; karamelartige Masse, IR Vc-o 1685,1640 cm-', >'-(4-p-ChlorphenyI-4-hydroxypiperidino)-

■° 2-äthylamino-4-fluorbutyropnenon, F. 112,0 bis 117,O⁰C.

Beispiel 11

Gemäß Beispiel 6 oder 7 werden folgende Verbindungen hergestellt:

2-Methyl-3-[)'-(4-hydroxy-4-p-to]ylpiperidino)-propyl]-6-fluorindol,

F. 177,5 bis 178,5° C;

2-Methyl-3-[)>-(4-hydroxy-4-p-methoxyphenylpiperidino)-propyl]-6-fluorindol.

F. 171bisl72,5°C;

y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon, F. 103 bis 105°C;

y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon, F. 140°C;

y-(4 Hydroxy-4-p-methoxyphenylpiperidino)-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon,

F. 105,5 bis 106,6⁰C;

y-(4-Hydroxy-4-p-methoxyphenylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid.

F.230°C(Zers.).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von y-PiperidinGbutyrophenon-Derivaten der allgemeinen Formel I

R³

COCH₁CHXH₁ — N V

R⁴