TW518322B

TW518322B - Method of crystallizing a tetrahydropyridine derivative and crystalline forms thereby obtained

Info

Publication number: TW518322B
Application number: TW086119629A
Authority: TW
Inventors: Antoine Caron; Bruno Franc; Olivier Monnier
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1998-01-21
Publication date: 2003-01-21
Also published as: HK1024002A1; PL190494B1; SI0950050T1; KR20000069504A; HUP0001387A2; MY118015A; NO993076D0; RS49882B; DE69734460T2; ES2251038T3; EP0950050A1; ATE307802T1; FR2757543B1; KR100586670B1; TR199901363T2; HRP970699B1; FR2757543A1; PL334256A1; UY24825A1; IS5076A

Description

518322 A7 ----- —_ B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種四氫P比淀衍生物之結晶方法，其所獲得之新穎結晶形式及醫藥組合物，其中該已知結晶形式之四氫吡啶衍生物係做爲活性要素之用。本發明更特別關於-基）乙基]_4_(3_三氟甲基苯基）-1，2，3，6 -四氫吡啶鹽酸鹽之結晶方法，此產物之三種結晶形式，這三種形式其中兩種的明確混合物及含有該形式中一種或該形式中兩種之混合物之醫藥組合物。 ^[2-(奈-2-基）乙基]-4-(3 -三氟甲基苯基）-1，2,3,6 -四氫吡啶，下文以其代號SR 57746稱之，及其醫藥上可接受的鹽最先記載於EP 〇 1〇1 381中做爲食慾控制劑，其後做爲抗焦慮抑鬱劑（US 5 026 716)，抗便秘劑（US 5 109 〇〇5) ，神經營養劑（US 5 270 3 20)，游離基清除劑 (US 5 292 745 )和保護心臟劑（US 5 378 709)。 EP 0 1 0 1 3 8 1中敘述健康志願者在臨床前和臨床試驗上使用鹽酸鹽形式之SR 57746，下文稱爲SR 57 746A，及此鹽。根據该文獻，S R 5 7 7 4 6 A係由乙醇，尤其是無水乙醇中結晶分離出來。在臨床前試驗中，特別是在動物藥理學和毒理學試驗， SR 5 7746 A顯示出恆定活性和行爲。同樣地，在動物藥理動力學研究上也會產生恆定活性和重現性結果。相反地’健康志願者在冗成SR 57746 A的臨床試驗（相I) 後’發現活性要素在血漿濃度和藥效效力上有高度變化性。在病人罹患非常嚴重疾病，尤其是肌萎縮性側索硬化症 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518322 A7 B7 五、發明說明（的最初臨床試驗中’維持相當低的SR 57746 A劑量，即2 毫克/天’孩產物在此劑量下經證實是有助益的（W G. Bradley,文獻標題爲：「肌萎縮性側索硬化症的新藥」，美國神經學學會會議，3月23_30曰，1996年；第240-2 3 /240-28 頁）。另外也發現利用EPG101 381記載之分離方法製備大量SR 5 7 746 A無法成功地獲得有恆定特性，且能使其克服相I臨床試驗中引人注目之缺點的產物。尤其特別的是，發現由EPD101 381記載之分離方法獲得的SR 5 7 746 A含有結晶，其大小不定且特別大於1 5〇微米；更特殊的是至少約75 %的結晶是15〇 - 6〇〇微米。此外，已發現由EP01O 1 38 1記載之方法獲得的SR 57746 A如差示掃描量熱法顯示，含有至少三種不同形式。最後，也發現不同製造批號的SR 57746 A，其不同形式的各個比率也不一定，使得在製造醫藥組合物時，很難控制起始物質的特性。經濟部中央標準局員工消費合作社印製目前發現在適宜及恆定條件之溶劑、攪摔器速度和冷卻速率下完成SR 57746 A的結晶作用，可能會分離出三種不同結晶形式之化合物，或這三種以固定和可重現比率之來式其申兩種的混合物。更特別的是，有人發現： -SR 57746 A的形式I係藉由冷卻乙醇/濃鹽酸混合物中的 SR 5 7746 A溶液不經攪拌而獲得。 -SR 5 7746 A的形式II係藉由控制冷卻速率和擾掉器速产 5- 518322 五、發明説明f 的虹件下’冷卻無水乙醇或乙酸乙酯，水混合物中的SB 57746 A溶液而獲得。 -SR 57746 a的形式係藉由冷卻二甲基硫化物中的 57746 Α溶液而獲得；及 -呈固定和可重現比率之式！和式⑴混合物係藉由冷部乙醇 /水混合物中的SR 57746 A溶液而獲得。也發現這些新穎的結晶形式藉由其本身或以該形式中兩種之固定混合物，可被均g吸收和重現，❼能確立活性要素的最週當劑*。此外，在藥效和藥物動力方面的改良上，控制結晶形式之SR 57746 A组合物的重現能力對於行銷相關的藥物非常有助益。最後，已發現如果新穎的結晶形式或該形式中兩種之混合物由非常小的結晶組成，尤其是微米結晶時，活性要素的活性會增加很多，而且被均勻吸收且恆定，因此使其能以小劑量投藥卻有非常好的治療反應，並同時能完成控制可能的副作用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製附圖顯示由差示掃描量熱法獲得之形式I、形式π、形式 111和比率呈65.7/ 3 4.3之形式1/形式in混合物之差示熱分析圖。圖1顯示根據實施例1製備之SR 57746 Α的形式I之差示熱分柝圖，該差示熱分析圖係於5 0 °C至1 80 °C時由差示掃描量熱法獲得，此差示熱分析圖顯示148 - 149 X：的固-固相轉移溫度。圖2顯示根據實施例2製備之SR 57746 A的形式Π之差示 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 518322 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

518322 A7 五、發明説明（51~ ' — --- 比率重現製備兩種形式之混合物。在步驟（a)中，气莕_2-基）乙基]_4_(3_三氟甲基苯基）—1 f 2，3，6 -四氫吡啶鹽酸鹽，例如由EP 0 1 〇 1 3 8 1記载 I方法而獲得粗製產物，是在選用溶劑中，最好於回流下’視情況有水存在下加熱。水的存在能證明對SR 57746 a的完全溶解有用，因此，例如產物在合理濃度下（例如丨5 _ 15〇克/升）會完全溶解於甲醇和乙醇中，卻不會完全溶解於相同濃度的丙酮、甲基乙基嗣、兴丙醇或乙酸乙酯内。在這些溶劑中，只要加5 至3 0 %水就足以在回流溫度下使其完全溶解。水的百分比必須不能太高’然而，如果過度溶解就要避免最終產物損失了。在一種有利步驟中，使用的溶劑係選自以下混合物 (v/vV: 100/0 至 70 / 3 0 甲醇 / 水，1〇〇/〇至 7〇/3〇乙醇/水’ 95/5至70 /3〇丙酮/水，95/5至80/ 20甲基乙基酮/水和9 5 / 5至7 0 / 3 0乙酸乙酯/水及二甲基硫化物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製如上所述，選用之溶劑的SR 57746 A濃度依溶解度而定。其範圍能由約1 5 - 1 00克/升乙酸乙酯/水混合物至 150 - 3 00克/升乙醇和乙醇/水混合物。 SR 5 7746 A在5 - 150克/升濃度下溶解有利，最好是1〇0 -150克/升乙醇中，大約9〇 / 1〇乙醇/水混合物或甲醇，約6 0克/升溶於大約9 〇 / 1 〇丙酮/水混合物，1 〇〇 125克/升溶於大約9 5 / 1 5曱基乙基酮/水混合物或約i 5 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518322 ' A 7 一 _ __ 五、發明説明（6 ) ~ 克/升溶於大約9 0 / 1 〇乙酸乙酯/水混合物中。在回流下溶劑的溶解作用皆在這些條件下完成。在步驟（b)中，冷卻獲得的溶液，視情況一邊攪拌；監測冷卻速率，如果使用攪拌器，則監測攪拌機速度，因爲大部份依照這兩種參數來製造適宜的結晶形式。如果一邊攪拌完成結晶作用，最好使用漿式攪拌機（下文也稱爲高速攪摔機），以使所有液體皆能旋轉，該攪拌機的旋轉直徑是介於使用之反應器旋轉直徑的4/5和2/5間。利用溫度梯度調節冷卻速率，其範園是每小時1〇〇至3

°c。 J 特別的結晶形式而非呈固定比率之兩種形式的混合物係矣已知各齊彳内同時依照以上兩種參數製造，但要了解的是攪拌機的速度變化通常是冷卻速度的直接函數。在步驟（C )中，利用傳統技術分離出以此方法結晶的產物，並視情況將其顆粒變小。分離產物時可以允許例如乾燥所獲得之化合物；據顯示乾燥步驟-在烘箱或在攪拌乾燥機中完成-於結晶作用結束後不會改良因而獲得之結晶結構。經濟部中央標準局員工消費合作杜印製選擇適當的步驟（a)和步驟（b)條件，能在步驟（C)中分離出四種不同的SR 57746 A，即I型、η型、in型或ι/in 型混合物’並能由差示掃描量熱法（D s C )測定該種形式之基本特性；在清晰明確的條件下，利用以perkin_Elmer I熱法獲得之差示熱分析圖顯示： -固-固相轉移溫度；和國國家標準（CNS ) Μ規格 518322 Μ *------------- Β7 五、發明説明（7 ) " •與此轉移有關的熱函。操作差tjt掃描量熱法時，利用PERKIN-ELMER DSC7裝置’根據相對於銦或鉛或環己烷的融合吸熱來校正。在有卷縮和鏨孔蓋子的鋁杯中完成3至6毫克產物之分析，溫度範圍在5 0至1 80 °C以上，加熱速度爲丨〇 t /分鐘，利用氮做爲沖洗氣體。固-自相轉移溫度和轉移的熱函即足以確認每個結晶形式或孩種形式中兩種混合物所構成之基本特性。孩形式也能由X -光粉末繞射法定出特性。利用有4 〇 k v 發電機、後單色儀、Cu k χ1光源和矽架之SIEMens 5〇〇 ττ繞射計，在掃描範圍4。至4〇。以上，於每分鐘i。的逮度下，建立X-光粉末繞射法圖示⑺以胩繞射角爲2 Θ )。在一種有利的方法中，藉由在95/5至7〇/3()乙醇/鹽酸混合物中二使SR 57746 A回流至完全溶解爲止完^步驟 (a)，和藉由以每小時3至1〇0。(：的溫度梯度，不經攪拌，使生成溶液冷卻至約4°C完成步驟（b)。利用此種有利的步躁’於步驟（c)中分離出的Sr 57746 a結晶形式，下„ 爲「I型」，含有： # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 14 8.4 ± 1 · 6 C的固固相轉移溫度；和 -2 6 ·4 ± 1 . 1焦耳/克的轉移熱函。 I型的SR 5 7746 A具有以上特性，因此構成本發明另一方面。此新穎結晶形式也可以由x_光粉末繞測法分析。此錡射圖型之定量研究能證實！型具有特性光譜線（2Θ)於：％， _____ - 10- 本紙張尺度適财關家縣（CNS )爾格(^γ^97公襲 ------——- 518322 A7 B7 五、發明説明（） -9.9±〇.3〇 -14.8 ± 0.3 0 -20.8 土〇·3 (密度：1〇〇)。 /如果牝在〇 — 5 C下放置8 - 1 5小時，再次不經攪拌，藉由靜置冷卻步驟（b)中的溶液也能獲得丨型。在另一種有利的步驟中，藉由在無水乙醇或9 5 / 5至7 5 / 1 5乙酸乙醋/水混合物中回流直到完全溶解完成步驟 (a)而存在於此溶液中的SR 57746 A濃度爲1 0-80克/ 升’最好是70克/升於乙酸乙酯/水混合物中或5_15〇克 /升於無水乙醇中。在此有利步驟中，藉由每小時100至3 0 °C的溫度梯度，每分鐘100至600轉的攪拌機速度，冷卻回流溫度至約5 X；完成步驟（b )。因此在步驟（c )中分離出不同形式之結晶形式，下文稱爲「II型」，其具有： -15 3.9 ± 1 · 1。(：的固_固相轉移溫度；和 24.1 土 ΐ·〇焦耳/克的轉移熱函。經濟部中央標準局員工消費合作社印製具有以上特性之SR 57746 A的II型，因此構成本發明另一方面。此新穎結晶形式也可以由X-光粉末繞測法分析。此繞射圖型之定量研究能證實11型具有特性光譜線（2 Θ )於： -14.5 ± 〇·3。（密度：100) -19.3 ± 0.3 0 _20.4±0.3。。 _ - 11 - 本紙張尺度適财®國家縣（CNS ) A4規格（210x^97公釐)一 518322 9 另方面經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（在另一種有利的步，驟φ，益&、λ

/中精由万；二甲基硫化物中回流SR 57746 A直㈣完全溶解爲止完成步驟⑷，以及利用每小時 3、至100Ό的溫度梯度，每分鐘。至6⑽轉的攪拌機速度，冷卻生成的落液而冗成步驟（b )。因此在步驟⑷中分離出不同形式之結晶形式，下文稱爲「III型」，其具有·· -141±2X：的固-固相轉移溫度；和 -1 7 ·6 ± 0.5焦耳/克的轉移熱函。具有以上特性ISR 5 7746 A的III型，因此構成本發明在一種特別有利的步驟中，藉由在95/5至7〇/3〇，好是9〇/10至85/丨5乙醇/水混合物中加熱Sr 57746 ^ 直到70全落解冗成步驟（&)，及以每小時5至3 〇。。的溫度梯度，最有利以每小時10至2(TC的溫度梯度冷卻至5。(： · 取好馬每小時10X：，和每分鐘〇至6〇〇轉，最有利爲每分 200至400轉及最好爲每分鐘4〇〇轉的攪拌機速度，冷卻完成步驟（b )。思外地發現，根據差示掃描量熱法顯示，在步驟（c )中重現分離出重量百分比8〇 / 2〇至6〇/4〇，最有利爲7〇〕0 土 6 5 / 3 5以及最好約6 6 / 3 4的I型/ 111型混合物。此混合物是由直徑低於15〇微米的顆粒組成。 SR 57746 A的1型、11型和III型及I和III型之混合物和碎後’能生成顆粒大小低於5 〇微米，最有利爲低於3 米’而最好至少80%的顆粒低於10微米之醫藥上的活

最 A 鐘而可經 0微性要 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 518322 A7 ------B7 五、發明説明（1Q ) 素。在錢統裝置中能完成微粒化作用以獲得大小低於5〇微米的微晶，例如於ALPINE 200…粉碎機中，以。至切公斤 /小時的速度和κ6·5巴工作壓力下，將sr 57746 a倒入微粒化室内（直徑200微米），而且於過滤袋中回收產物。經微粒化之SR 57746 A結晶j、„和ΙΠ型和比率呈8〇/ 2〇至6〇/40，最㈣爲7〇/3〇至65 / 3 5和最好約66/ 3 4 11和III和微粒混合物構成本發明特別有利的方面。

形式清晰明確之SR 57746 Α或呈固定形式之〗型/niS 'm 口物的有政，陡使其成製冑具有十互定和可重現組成份之醫藥組合物。此外，製備具有細微顆粒大小的產物，例如藉由微粒化作用’·會產生具有恆定活性且能降低有效劑量而獲得相同治療結果。更特別的是，據顯示微晶形式不僅能降低醫藥組合物中存在的劑量，而且尤其也會使得口服吸收均勻，不論產物疋殳腹或用餐後投藥，並因此對每個病人有怪定的治療反應。經濟部中央標準局員工消費合作社印製利用C A C 0 - 2早層模式冗成關於測定細碎的I / 111型混合物之SR 5 7 746 A之體外吸收研究。此試驗係廣泛用於預測 %上皮御胞對藥物之吸收模式（ρ· Artusson，Crit. Rev. Ther· Drug，1991，8 : 305·330)，使其能在細碎的型混合物之SR 57746 Α和根據ΕΡ 〇 1〇1 381獲得之SR 57746 A間落解和滲透性間顯出明顯的差異。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518322 Α7 ___ Β7 五、發明説明（11 ) 結果顯示，所使用的培養基中（添加i0〇/〇胎牛血清和牛磺膽酸的漢克斯（Hank’s)溶液，細碎的ι/ΙΠ型混合物之sr 57 746 A和根據EP 〇 1〇1 381獲得之SR 5 7 746 A的溶解和滲透速度明顯不同。更特別的是，據顯示微粒化後的溶解和滲透性成爲正常化-即變得均勻。因此’根據本發明另一方面係關於一種含有丨_[ 2 -(莕-2 -基）乙基]_4·(3_三氟曱基苯基）_i,2,3,6 -四氫峨淀鹽酸鹽，視情況將顆粒變小，選自定義如上之I型，Η型和ΠΙ 型及比率爲80/20至60/40，最有利爲70/30至65/ 35，而最好爲約66/3 4之I/III型混合物的結晶形式，做爲活性要素之醫藥組合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明之結晶形式可以方便地以口服、非經腸的、舌下或皮下方式投藥。投予之活性要素量依待治療疾病的性質和嚴重程度及病人體重而定。不過，以劑量單位存在之未經微粒化產物的活性要素範圍可至1 〇毫克（以游離鹼計算），而經微粒化的產物範圍可自0.1至5毫克，最有利爲 0.5至3毫克，而最好爲2毫克（以游離鹼計算）。較佳之單位劑量通常含有〇·5，1，1.5，2，2.5或3毫克（以游離鹼計算）的微粒化產物。這些單位劑量正常情況下爲一天一次或多次投藥，例如一天一次或兩次，未經微粒化之產物在人體内的全部劑量變化爲每天〇. 5至2 0毫克’最有利爲每天1至1 0毫克（以游離鹼計算），而經微粒化的產物則爲每天〇·2至1 〇毫克，最有利爲每天1和6毫克（以游離驗計算）。 -14 - --- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 518322 A7 B7 12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（本發明之醫藥組合物的單位形式中，投予動物和人類之活性要素係以與傳統醫藥载體形成混合物，治療專利 US 5 026 716，US 5 109 005，US 5 270 320， US 5 292 745和US 5 378 709中特別指出的疾病，及特別治療神經變性，尤其是肌萎縮性側索硬化。利用新穎結晶形式製備之投藥的適當單位劑量最好包括口服型式，例如可分散的藥片、凝膠膠囊、粉末和顆粒；及舌下和頰型式投藥，也能以皮下形式投藥。當製備藥片形式之固態化合物時，活性要素係與醫藥賦形劑，例如凝膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯樹膠或其類似物混合。藥片可以塗上一層蔑糖或其它適宜物貝，或者彼等也可以利用會使活性延長或延緩及持續釋出早已測定量之活性要素的其它物質處理。 /、製備凝膠膠囊之形式係以混合活性要素與稀釋劑，並將生成之混合物灌入軟或硬凝膠膠囊内而獲得。微要素也能視情況與-種或多種載劑或添加劑調配成明：醫藥组合物中，活性要素也能以環糊精之包泛配a物、其醚或其酯之形式。實例1 將19.5克粗製審_2_基）乙基]_ 3_ 基”，2,3,6-四編，95毫升無水乙醇和46::升甲3基二鹽之混合物回流，一邊攪拌，直到完全溶解。冷卻，並持續攪拌。當第—種結晶開始形成時（⑸3 c^，、

518322 A7 -----；_____ B7 五、發明説明（13 ) 停止攪拌機，而且使反應混合物維持在〇 _ 5 t整夜。過濾後’在3 0毫升無水乙醇中兩次將產物製成糊狀物，其後在興$下4 0 °C時乾燥整夜。在這些條件下，獲得i 2 · 8克I型的丨_ [ 2 -(荅-2 _基）乙基]- 4-(3 -二氟甲基苯基）_；[,2,3,6 -四氫吡啶鹽酸鹽（SR 57746 A -1 型）。在差tf掃描量熱法中，獲自此製法的SR 5 7746 a -1型具有·· β -148 _ 149 °C之固-固相轉移溫度；和 -26.4焦耳/克的轉移熱函。對應的差不熱分析圖顯示於圖1 〇以SIEMENS 500 TT繞射儀在上述已知條件下進行χ_光粉末繞射分析，由此製備法獲得的Sr 57746 A-；[型於 9,8 ，14·7。和20·7。（相對密度：100)具有特性光譜線 (Bragg 角 2 Θ )。一此製備法之SR 57746 A-Ι型的X-光粉末繞射圖（繞射角）藉由明顯光譜線條對照於表i，並以最密線條之百分比率來表示相對密度。準標家國國 . 中用適度尺張紙_和經濟部中央標準局員工消費合作社印製

518322 A7

7 B 14 五、發明説明（）。表1 SR 57746 A-Ι 型繞射譜帶(Bragg角2 Θ) 相對密度 9.798 23.44 14.758 79.68 15.174 45.73 16.584 49.31 16.922 34.30 17.458 35.91 17.814 21.48 18.403 32.33 20.741 100.00 » 21.367 29.91 22.310 28.98 24.482 22.75 24.768 67.67 25.644 40.18 28.803 39.03 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %衣_ 丹填寫太訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例2 在裝有直徑8公分高速攪摔機之METTLER RC1量熱反應器中，回流7 0克粗製的1 - [ 2 -(莕-2 -基）乙基]-4 - ( 3 -三氟甲基苯基）_ 1，2，3，6 -四氫吡啶鹽酸鹽和1升無水乙醇之混合物，直到產物完全溶解，以每小時8 0 °C的速度及每分鐘 5 0 0轉的攪拌機速度使生成的溶液冷卻至1 0 °C。過濾、出生成的沉澱物，並於眞空下於4 5 °C乾燥整夜。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 518322 A7 —---——__B7 五、發明説明（15 ) 在這些條件下，獲得丨〗型的i _ [ 2 _ (莕-2 _基）乙基]_ 4 _ ( 3 _ 二氟甲基苯基卜1，2,3,6·四氫吡啶鹽酸鹽（SR 57 746 A_II 型）。在差示掃描1熱法中，獲得此製法的SR 57746 a-π型具有： -1 5 3 _ 1 5 5 C之固_固相轉移溫度；和 -2 4 · 1焦耳/克的轉移熱函。對應的差熱分析圖顯示於圖2。以SIEMENS 5 00 TT繞射儀在上述已知條件下進行X -光粉末繞射分析，由此製備法獲得的SR 57746 A_II型於 14.3 (相對密度，19.2。和20.5。具有特性光譜線 (Bragg 角 2 Θ )。此製備法之SR 57746 A · 11型的X -光粉末繞射圖（繞射角）藉由明顯光譜線條對照於表2，並以最密線條之百分比率來表示相對密度。經濟部中央標準局員工消費合作社印製表2 SR 57746 A-II 型繞射譜帶(Bragg角2 Θ) 相對密度 14.348 100.00 16.300 21.68 16.748 57.51 17.209 68.98 19.173 34.10 20.147 37.38 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇、〆297公釐） 16 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518322 Α7 Β7 五、發明説明（ 20.493 28.52 20.832 33.62 24.332 37.28 24.902 24.57 25.237 41.71 25.817 24.57 實例3a 回流2克粗製w_[2_(慕_2_基）乙基]_4_(3_三氣甲基苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽和5〇毫升二甲基硫化物之混合物，直到完全溶解，並使混合物冷卻整夜，然後回收結曰曰產物，並於興空下4 5 C時乾燥整夜。在這些條件下，獲得Ιπ型的i_[2_(s_2-基）乙基]Ι- ί：二氟甲基笨基卜 12,3,6•四氫吡啶鹽酸鹽（Sr 57746 A-III型）。在差示掃描量熱法中，獲得此製法的SR 57746八_111型具有： 141 : 142°C之固-固相轉移溫度；和 -1 7.6焦耳/克的轉移熱函。對應的差示熱分析圖顯示於圖3。實例4 將100克粗製的丨-口·（莕_2•基）乙基]_4 —(3-三氟甲基苯基）· 1，2，3，6 -四氫吡啶鹽酸鹽和1升9 0 / 1 0乙醇/水之混泛物回"丨L ’一邊攪拌，直到產物完全溶解，以每分鐘4 0 0 轉的高速攪拌機攪拌，在冷卻速度爲10°C/小時下，使生 _______________ -19 本紙張尺度適用巾) μ規格（21〇><297公羡） —

518322 A7 B7 五、發明説明（）成的溶液由回流溫度冷卻至5 Ό。過濾生成的結晶產物，並在眞空下4 5 °C時乾燥整夜。在這些條件下，獲得比率爲65.7/34.3之1-[2-(苯-2-基) 乙基]·4·(3 -三氟甲基苯基）-12,3,6 -四氫吡啶鹽酸鹽的I /III 型混合物（SR 57746 Α_Ι/ΠΙ型）。在差示掃描量熱法中，獲得此製法的SR 5 7746 A -1 / 111 型具有差示熱分析圖顯示於圖4，其中顯示只有兩種相當於I型和III型特性的尖峰。實例5 _口 6 改變實例2敘述之步驟中的冷卻速率和攪拌機速度形成以下兩種製備法： -在100 C /小時下冷卻及每分鐘600轉下攪拌（實例5 ); -在3 0 °C /小時下冷卻及每分鐘3 〇〇轉下攪拌（實例6 ); 在這些條件下，獲得SR 5 7 746 A-II型。因此發現當在無水乙醇中以7 〇克/升的濃度作用時，依照冷卻速度和攪拌機速度，根據y = ax + b的線性方程式製備II型。爲了在這些條件下獲得Π型，方程式如下：經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 • Rmax=4.23.V + 170.51 其中R_x是每分鐘攪掉機的轉速，而V是。C /小時的冷卻速率。結果，爲了獲得Π型，在已知的冷卻速率，該攪拌機的速度下必須低於或等於Rmax。 -20 - 酬家標¥ ( CNS ) A4規格（21Gxi97公釐) '^ 518322 -------- B7 五、發明説明（18 ) 實例7° 將15克粗製的1-[2_(審·2·基）乙基]·4·(3_三氟甲基苯土）1,2,3，6 -四氳吡哫鹽酸鹽和1升90/10乙酸乙酯/水之混合物回流，直到產物完全溶解，湘直徑8公分的高速攪掉機-邊授掉。在每小時6(rc，以每分鐘⑽轉的擾拌機速度下使生成的溶液冷卻至5，然後過遽出生成的 /儿嚴物，而且在具芝下乾燥生成sr m型，並與根據實例2獲得之產物相同。八實例8 _ 1 1 在四種不同製備法中，在與lasentec^partec@ ι〇〇顆粒監測器和裝_直徑8公分的高速㈣機㉟結的R(： i反應器中，將濃度爲70克/升之粗製的丨_[2•(莕_2•基）乙基]-4-0 -一氟甲基苯基卜丨，2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽於μ ^8乙酸乙酯/水混合物（反應體積131)中回流。完全溶解後，在以下四種製備法的條件下使溶液冷卻： -在100X：/小時下冷卻及每分鐘400轉下攪拌（實例8); -在80°C/小時下冷卻及每分鐘3〇〇轉下攪拌（實例9): -在50 C /小時下冷卻及每分鐘2〇〇轉下攪拌（實例丨〇 ); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -在3 0°C/小時下冷卻及每分鐘1〇〇轉下攪拌（實例η)。在這些條件下，獲得SR 57746 A_ II型。因此發現當在乙酸乙酯/水混合物中，以7〇克/ 升的滬度作用時，依照冷卻速率和攪摔機速度，根據以下的線性方程式製備II型·· -21 - 518322 Α7 -------Β7 五、發明説明（）尺 max=4. 14. v + 18.9 其中Rmax是每分鐘攪拌機的轉速，而v是。C /小時的冷卻速率。爲了獲彳于11型’在已知的冷卻速率下，因此該攪拌機的速度必須低於或等於汉_\。實例1 2 舲;辰度爲60.6克/升粗製之卜口“莕_2_基）乙基]_4_(3_ 一氣甲基苯基）-1，2,3,6 -四氫。比淀鹽酸鹽溶於9〇/1〇丙酮 /水的混合物回流，一邊攪拌，直到完全溶解。然後依照實例4敘述的步驟，生成比率爲8〇/2〇之8汉57746 a]型 /III 型。實例1 3 將瀑度爲100克/升粗製之^^2·(苯基）乙基卜4_(3一一氟甲基木基）-1，2, j，6 -四氫p比淀鹽酸鹽溶於曱醇中回流，一邊攪捽，直到完全溶解。然後依照實例4敘述的步驟，生成比率爲80 / 20與實例12的產物相同之811 57746 A-Ι 型/III 型。經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例1 4 將濃度爲100克/升粗製之1-[2-(萘-2-基）乙基]_4_(3 _ 三氟甲基苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽溶於7〇/3〇之乙醇/水之混合物中回流，一邊攪拌，直到完全溶解。然後依照實例4敘述的步驟，生成比率爲65.7/34·3，與實例4 的產物相同之SR 57 746 Α·Ι型/ III型。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） 518322 A7 --------- B7 20 ------------ 五、發明説明（）實例1 5 將24公斤實例4敘述的SR 57746 A — j/ni型以25公斤/ 小時的速率和6.5巴的工作壓力下，倒入aLPINE 200 AS 粉碎機的微粒化作用室（直徑2〇〇毫米）内，而且在過濾袋内回收微粒化產物。因此生成顆粒大小分佈爲所有顆粒大小低於20微米及85%的顆粒大小低於1〇微米之sr 57746 A_ I/III 型。生成的微粒化產物的差示掃描量熱法顯示微粒化作用不會影響轉移溫度。該轉移溫度爲固-固態形式。熔解前的 SR 5 7 746 A開始於250 °C時降解。實例1 6 含有根據以上之實例1 5之SR 57746 A-I/III型（微粒化）做爲活性要素之醫藥組合物·· 活性要素 2.192毫克玉米澱粉 14 1 · 2 1 8毫克。無水膠態矽石 0.200毫克硬脂酸鎂 0.400毫克經濟部中央標準局員工消費合作社印製在0.2毫米下篩出活性要素，然後預先與賦形劑混合。以 0 · 3 1 5毫米篩出此混合物，再次混合並接著於0.3丨5毫米下再次篩選。最終混合後，以170毫克含有SR 57746 A-I/ III型，相當於2毫克1-[2-(莕-2-基）乙基]-4-(3-三氟甲基苯基）-1,2，3,6 -四氫p比淀驗之組合物的速率，將該組合物倒入3號凝膠膠囊内。 • -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g( 210X297公釐）

Claims

518322 第086119629號專利申請案中文申凊專利範圍修正本（91年π月) 六、申請專利範圍 8 8 8 , A BCD 12 11 91 年 ,彡南 ':Γ - ' 不

•一種使1_[2·(萘·2-基）乙基]三氟甲基苯基卜 U2,3，6·四氫吡啶鹽酸鹽（SR 57746 Α)結晶的方法，其中： ’、 (a) 該化合物係藉由於選自帶有丨至3個碳原子之鏈烷醇，帶有3至6個碳原子之酮，二甲基硫化物和乙酸乙酯之溶劑中加熱而溶解，該溶劑視情況含有5 至3 0 %的水或鹽酸水溶液； (b) 以3至100 C /小時的速率，於每分鐘〇至6〇〇轉下，一邊攪摔’使生成的溶液冷卻至-丨〇/ + 1 ; (c) 分離出生成的產物，而且視情況使其成為微粒。 2·根據申請專利範圍第！項之方法，其中該步驟⑷是利用使SR 57746 A於95/5至70/30乙醇/鹽酸混合物中回流直到元全溶解而芫成，步驟（b )是以每小時3至丨〇〇的溫度梯度’不經攪拌，藉由冷卻生成溶液至約4 °c而完成，而結晶型I之1_[2-(莕-2·基）乙基]-4-(3-三氟甲基苯基）-1，2,3,6 -四氫吡啶鹽酸鹽係於步驟⑷中分離出來。 3·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟⑷是利用使SR 57746 A於無水乙醇或95/5至75/15乙酸乙酯/水混合物中回流直到完全溶解而完成，存在於此溶液中之该化合物濃度為1 〇- 80克/升溶於乙酸乙酯/水或5 - 150 克/升溶於無水乙醇中；步驟（b)是以每小時1〇〇至30°C的溫度梯度，和每分鐘1〇〇至600轉的攪拌速率下，藉由冷卻回流溫度至約5 °C而完成，而結晶型Π之1-[2-(莕-2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 518322 A8

基）乙基]-4-(3-三氣甲基苯基卜^ 3,6-四氫吡啶鹽酸鹽係於步驟（c)中分離出來。 4.根據申請專利範圍第i項之方法，其中該步驟⑷是利用使落於二平基硫化物之SR 57746 A回流，直到完全溶解而完成’步驟（b)是以每小時3至1〇〇°c的溫度梯度，和每分鐘0至600轉的攪拌速率下，藉由冷卻生成溶液而完成，而結晶型III之萘-2-基）乙基]-4-(3-三氟甲基苯基）-1，2,3,6 -四氫吡啶鹽酸鹽係於步驟⑷中分離出來。 5·根據申請專利範圍第i項之方法，其中該步驟⑷是利用使洛於95/5至70/30乙醇/水混合物中的811 57746八回流，直到完全溶解而完成，步驟⑻是以每小時5至3(rc 的溫度梯度，和每分鐘〇至6〇〇轉的揽拌速率下，藉由冷卻生成溶液而完成，而比率為80//2〇至6〇/4〇之結晶型1 /111足1-[2-(莕-2_基）乙基]-4-(3_三氟甲基苯基卜 1，2，3，6 -四氫吡啶鹽酸鹽係於步驟⑷中分離出來。 6.根據申請專利範圍第5項之方法，其中該9〇/1〇乙醇/水混合物係用於步驟（a)，以每小時1〇至2〇。〇的溫度梯度，和每分鐘200至400轉的攪拌速率下，藉由冷卻生成溶液至5 °C而完成步驟（b)，而比率為70/30至65/3 5之結晶型 I/III的1-[2-(莕-2-基）乙基卜4·(3_三氟甲基苯基）· 1，2，3，6 -四氫吡啶鹽酸鹽係於步驟⑷中分離出來。 7·根據申請專利範圍第6項之方法，其中該步驟（b)的溫度梯度是每小時HTC，攪拌速率為每分鐘4〇〇轉，而比率^ -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 518322 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍約66/ 34之結晶型I/III的1-[2-(莕-2-基）乙基]-4-(3-三氟甲基苯基）-1，2，3，6 -四氫吡啶鹽酸鹽係由步驟（c )分離出來。 8.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其係使用漿式攪拌機。 9· 一種1-[2-(莕-2-基）乙基]-4-(3 -三氟甲基苯基）-1，2，3，6 -四氫吡啶鹽酸鹽之結晶型I，其具有： *148.4±1.6°C的固-固相轉移溫度； *26.4± 1 . 1焦耳/克的轉移熱函；和 *X-射線粉末繞射資料如下：繞射譜帶(Bragg角2 0) 相對密度 9.798 23.44 14.758 79.68 15.174 45.73 16.584 49.31 16.922 34.30 17.458 35.91 17.814 21.48 18.403 32.33 20.741 100.00 21.367 29.91 22.310 28.98 24.482 22.75 24.768 67.67 25.644 40.18 28.803 39.03 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 518322 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 10. 根據申請專利範圍第9項之結晶型I，其X-光粉末繞射圖的特性光譜線（Bragg角2 0 )於： *9.9±0.3〇 *14·8±0·3〇 *20.8± 0·3 ° (相對密度：100)。 11. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中1-[2-(莕-2-基）乙基]-4-(3 -三氟甲基苯基）-1，2,3,6 -四氫吡啶鹽酸鹽之結晶型II具有： *153.9±1.1°C之固-固相轉移溫度； * 24.1 ± 1 . 0焦耳/克的轉移熱函；和 *X-射線粉末繞射資料如下：繞射譜帶(Bragg角2 0) 相對密度 14.348 100.00 16.300 21.68 16.748 57.51 17.209 68.98 19.173 34.10 20.147 37.38 20.493 28.52 20.832 33.62 24.332 37.28 24.902 24.57 25.237 41.71 25.817 24.57 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 518322 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 12·根據申請專利範圍第11項之方法，其中結晶型光粉末繞射圖的特性光譜線（Bragg角2 0 )係於： * 14.5± 0.3。（相對密度：1〇〇) * 19·3±0·3〇 *20.4±0.3° 。 13. —種1-[2-(莕-2-基）乙基]-4-(3-三氟甲基苯基卜 1，2，3，6 -四氫吡啶鹽酸鹽之結晶型πΐ，其具有： *141 ±2 °C之固-固相轉移溫度；和 *17·6±0·5焦耳/克的轉移熱函。 14. 根據申請專利範圍第9、1 0及13項中任一項之結晶型，其係經微粒化。 15. —種混合結晶物，其含根據申請專利範圍第9或1〇項之結晶型I及根據申請專利範圍第13項之結晶型hi，其結晶型 1/結晶型III比率為80/20至60/40。 16·根據申請專利範圍第15項之混合結晶物，其結晶型I /結晶型III比率為70/30至65/ 35。 17·根據申請專利範圍第16項之混合結晶物，其結晶型I /結晶型III比率為約66/34。 18·根據申請專利範圍第15至17項中任一項之混合結晶物，其係經微粒化。 19· 一種醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第15項之結晶型I及III之混合結晶物做為活性成份，該結晶型係視情況經微粒化。 20.根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組合物，其中該活性成 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 518322 8 8 8 8 A B c D 、申請專利祀圍份是呈劑量單位型態之根據申請專利範圍第18項之混合結晶物。 21.根據申請專利範圍第20項之醫藥組合物，其中每個劑量單位含有相當於選自0.5，1，1.5，2，2.5和3毫克游離鹼之劑量的活性成份微粒。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） '0518322 委 ΧΓΨ II 第86119629號專利申請案中文補充圖式（90年9月）正 #實質内容 6 熱流量(毫瓦特) 2 - SR 57746 A 峯自：136.15 至：丨46.21 開始=139.35 J/g = .88 峯自：146.21 至」152.40 開始=148.15 J/g = 2.34 峯自：152.40 至,：164.20 開始=154.34 J/g = 18.71

60.00 80.00 100.00 120.00 140.00 160.00 180.00 溫度(°C) · 掃瞄速率：10·0 °c/分試樣重量：6·530毫克 518322 9t 7.26 第086119629號專利申請案中文補充說明書(91年比較實例製備六組包含2毫克SR 57746A作為活性成份之膠囊。 57746A ，活 A、B及C組包含根據本案實例15製備之SR 57746A。 D、E及F組包含根據EP 0 101 381之實例7製備之Sr 性成份未經0.2 mm篩過。所有六組膠囊之定量及定性組成與本案實例16者相同六組膠囊經口投服至六位體重70至76公斤士从主府 me康男性自願者膠囊前’供給已禁食8小時之該六位健康自崎相_餐飲]其為: 克塗有奶油的麵包、一杯茶及一個蘋果。 100 吸收性的評估標準為以尿為函數之血漿SR 577似濃度之曲線下的面積。所得結果如下表1所述：表1 參數 A B 〜— C """"----- D E F Cmax(ng/mL) 28 30.5 29.9 220 21 50.7 AUC*〇.24h(ng.h/mL) 272 285 280 220 293 296 AUC*〇.i68h(ng.h/mL) 520 540 536 515 616 712 Ti/2(h) 172 180 ~ 177 150 181 234 AUC* =曲線下之區域 P:\SLS\2002O51361R02.D0C\LAN 518322 結果顯示D及F組之Cmax可於相同劑量下高出2.5倍，且 AUC〇.i68h可為南出1.3倍。此等結果顯示當活性成份係根據EPO 101 381之實例7製備時之血漿濃度變化很大。反之，在不同的健康者身上，A及C組之Cmax僅有約5%之變化，且 AUC為約4%的變化。此等結果顯示當使用根據本案所製備之組別時，血漿濃度係幾乎恆定的。因此，此等結果證明，與EP 0 101 381相較，使用根據本發明之化合物具備較有利的效果。 P:\SLS\200205I36IR02.DOC\LAN -2-