HU231155B1 - Eljárás vortioxetine sók előállítására - Google Patents

Eljárás vortioxetine sók előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU231155B1
HU231155B1 HU1500034A HUP1500034A HU231155B1 HU 231155 B1 HU231155 B1 HU 231155B1 HU 1500034 A HU1500034 A HU 1500034A HU P1500034 A HUP1500034 A HU P1500034A HU 231155 B1 HU231155 B1 HU 231155B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
mixture
salt
solvent
Prior art date
Application number
HU1500034A
Other languages
English (en)
Inventor
Ling István dr.
Jeges György dr.
dr. Lax Györgyi Koványiné
Volk Balázs Dr.
Péter Gregor
Seres Jenő Péter dr.
Dancsó András Dr.
Zoltán Varga
Szabó Éva dr.
Original Assignee
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyógyszergyár Zrt. filed Critical Egis Gyógyszergyár Zrt.
Priority to HU1500034A priority Critical patent/HU231155B1/hu
Publication of HUP1500034A1 publication Critical patent/HUP1500034A1/hu
Publication of HU231155B1 publication Critical patent/HU231155B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (9)

  1. Igénygetttnk
    I. Eljárás
    (tx>
    (IX) képleté vwtbxetine L~(T)-nwdeÍát só elöálíításám sz
    (V) (V) képletil vegyüld és a
    H.A
    (VI) (VI) általános képiem vegyidet reakciójával, amely képletben X jelentése €1, Be, L metánι&ηΙΓοηΙΕ^χΕ/ΜηΙηί^ vagy OH csoport; H«A pedig egy szerves vagy szervetlen, egy- vagy töbhériékü sav, amelyben A jelentbe savnwadék, n pedig a hidrogének száma, előnyösen h 2 vagy 3; azzal jellemezve, hogy hogy az (V) képlelü vágyóéi és a (VI) általános képleté vegyülei reakdojának lejátszódása után az
    11} képktá vrmmseime bázist izdáljuk, majd az (H képleté vortmeiine bárisi a i IX) képlett! Mó'mandulasavas sóvá alakítják .
  2. 2, Az I, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ΑΠ képiéin vegyUlet és a (VB áhaifem képletü vegyüld reakcióját oldószerben, előnyösen apmtikus oldószerben hajtjuk végre.
    1 A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotíkm oldószerként arcmás, vagy alifás szénhnimgénekei, étereket, savamidokat, karbamid származétokat nítrileket, észtereket vagy ezek keverékeit alkalmazzuk,
    4. A1 vagy 3, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy apmtikua oldószerként atómás oldószert, előnyösen toluolf, xíídt, etil-benzolt; alifás oldószerként előnyösen pentánt, hexánt, eiklohexánt, oktánt, petmléíert; életként előnyösen alifás és/vagy ciklikus éteteket, előnyösen ílletilétm, dhzcpropilétert, dlbmilétert, nmiil'mzv'butiléwrt, dmtíiáugilköl-dlmetllctcri. dietiiérigiikol^ savamidként előnyösen karkwavamidckst, még előnyösebben dimetil- vagy dietíl-formamídnt, dimetil· vagy díetibacelamidot, vagy -propionamidot; karbamid származékként előnyösen l,3-dimetil-24midazolidmo^ észterként előnyösen az ecemav vagy a propioasav Ch-G szénláneü alkoholokkal képzett észtereit, előnyösen etilaeetámt, propil-acetátot eül^wpianátm, buül-acetáioi, vagy ezen oldószerek keverékét alkalmazzuk.
    5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy aromas és egy amid típusú oldószer keverékét, még előnyösebben toluol és I J-dlmet! 1-2imidooiidinon keverékét használjuk, ahol az alkalmazott toluol és a i ,3-dimetil2 imidazoíidinon tömegaránya 5:1-1:5. előnyösen 2:1 -1:2. legelőnyösebben 1:1,
    6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képletü vegyidet és a (VI) általános képleté vegyüld reakcióját szerves vagy szervetlen bázis jeterdétében hajtjuk végm.
    7, A 6. igénypont, szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves bázist, előnyösen tercier amim>kat< és/vagy aromás amiuokah tercier aminként előnyösen trietilamím (TEA), ALVdlizopmpii-etil-ámim (DIFEA), tributilammt (TBA), MMdimeíil-etilamint, aromás aminként b<. plridmt vagy piridln származékokat alkalmazunk.
    >x x <fo>·
    8. A 6, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerveden bázist, előnyösen alkálifémvagy alkálifoldfétn-karőonítokat vagy -hídrokarbonítokat, előnyösen alkáli-karbonátot, különösen előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk.
    9, Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képletű vegyüld és a (Vb általános képletű vegyüld reakcióját KXlés 200 X között, előnyösen 150 és 200 'X? között, még előnyösebben 170 és ISO *C között, az oldószer vagy oldószer keverék fonpontján, vagy zárt készülékben hajtjuk végre,
    10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képlete vegyüldet és a (VI) általános képletű vegyületet 6 és 20 órán, előnyösen 9 és 15 órán át reagüiatjnk.
    11 Az 1-9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,, hogy
    a.) a reakdóelegyet részlegesen, vagy teljesen bepámljak, a maradékot vizes lúggal, előnyösen ammóaiutn-htdroztdal, KöH vagy NaOH oldattal, legelöayŐseMsea ammónímn-hidroxtd oldallal mtgálutjuk, majd a kivált vortioxetine bázist a folyadék fázistól elkülönítjük, vagy b.) a reakeíólelegyhez apolám aprotikus oldószert. előnyösen aromás oldószert, legelőnyösebbe» minőit adunk a reakció elegy térfogatára számolva 2- 15-szorös, előnyösen 312-xzeres, legelőnyösebben 5-xzörö$ térfogat mennyiségben, és az így kapott «legyet lehűljük és vizes bázissal előnyösen náímm vagy kálhmrOOdmxid oldattal reagál tatjuk , majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, és az a.) vagy b.) pont szedni előállított vortioxetine bázist dipólus aprotikus oldószerben, előnyösen acelonban feloldjuk, és £4*Hnmdulmva.t,. vagy annak dipoláris apmíikus oldószeres oldatát adjuk az oldathoz, és a kapott sói izoláljak és adott esetben a kapott r p mandelát sőt protikas oldószerből., előnyösen metanolból, vagy 2-propanolból átkristályosítjuk.
    12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljáHs, azzal jellemezve, hogy a vortioxetine bázist oldott formában különítjük el a reakdóelegyből. majd az így nyert vortioxetine bázist
    W’=:
    tartalmazó oldathoz adagoljuk a számított mennyiségű és az. oldatból a kiváló M vrimandelár sói elválasztok.
    13. A I2. igénypont szerinti eljárás. azzal jellemezve, hogy a reakció leiátszódását kővetően a réákdódegyhez a reakcióelegy térfogaiéra számolt 2-Ί 5-szőrös, előnyösen 3- 12-xzeres, legelőnyösebben 5 'szőrös térfogatú apolárís apmtikas oldószert, elmtyosen aromás oldószert, legelőnyösebben toluol t adunk és az így kapott elegyet vizes bázissal, előnyösen nátrium vagy kálium-hidroxid oldattal reagáltatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, .szárítjuk, majd 50 és iöí) X. előnyösen 50 és 80 X2 legelőnyösebben 55 és 65 X közé melegítjük és számított mennyiségű L-t e)-mandulasavat adunk az elegybez, hagyjuk lehűlni és az oldatból a kiváló 1(Apmandeiát sót elválasztjuk, majd adott .esetben a kivált kristályokul szűrjük, szárítjuk.
    14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képletű vegyülétet és a (Vb általános képletű vegyüleíet toluol és 1,3-dimeöl-2-ímidazólidinon 1:2-2:1, előnyösen 1:1 tömegarányú keverékében, zárt edényben 150-200 X. előnyösen 170-180 X között tarjak Iillő órán, előnyösen 12 Órán keresztül, majd lehűtjük és a kivált szervetlen sokai kiszűrjük, mossuk és az egyesített szerves fázisokat toluol memesre pároljuk, a maradékot vizes ammóníum-hídtoxídm öntjük, majd az így leválasztott vortioxetine bázis kristályokat szűrjük és acetonban szuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenzmt 60 Xőra melegítjük és számított mennyiségű Mzimmduiaw aeetonos oldatát adjak hozzá, a keveréket lehűtjük és a kivált (IX j képletű vortioxeime-M*) mandulái sőt leválasztjuk.
    15, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képletű vegyületet és a (VI) általános képletű vegyületet toluol és 1,3-dimet.iI-2-fmidazolidinoa 1:2-2:1, előnyösen 1:1 tömegarányé keverékében, zárt edényben 150-200 XI, előnyösen 170-180 X között tarjuk 616 érám előnyösen 6-12 órán keresztül, majd meleg reakeióeiegyhez a reakióelegy térfogatára számított 2-15-szÖrŐe. előnyösen 34 2-szeres, legelőnyösebben 5-szörös térfogaid mltmlt adunk, és az így kapott elegyes lehűtjük és vizes bázissal, előnyösen nátrium vagy káliumhidroxid oldattal reagál tatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, majd 50 és 100 X£ előnyösen 50 és 80 C. legelőnyösebben 55 és 65 *C közé melegítjük és számított mennyiségű ΜΌmandalasavai adunk az elegyhez, majd hagyjuk lehűlni és a kivált kristályokat szűrjük, szári tjük.
    Hi A IS. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) kegietii vegyüld és a tVI) általános képleté vegyölet reakciótól kálium- vagy nátrium-karkmát, előnyösen kéMm karbonát jelenlétében hajtjuk vég te.
    17, Az tó 16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képlett! vegyéletet úgy állítjuk elő, hogy a ? I á. .
    1 Ύ G (0) képleté nitre vegyiiletet, amelyben Z jelentése fluor, klór, brőm, vagy tód. a (ΙΠ) képleté tíolbl reagálíatjak, majd a kapott (IV) képleté vegyiiletet az (V) képlett! mmmtó redukáljuk..
    18, Az (I) képleté vortíoxetine I-mandulusavval képzett sója,
    19. A 18. igttóypmú szerinti (1X1 képlett! wrtbmine'M(Mm^^ sö polimorf formája, amelynek jellemző rttntgen-porditTmkdés ertim! a következők; (CuKa) 26 (±0,2* Kh; 1 l,8ö; □>; ló,52: I6M 17,17; 23,46.
    20. A 18, vagy 19. igénypont szerinti vor(iuxetme-£A*j-n^^ sö polimorf formájú, amelynek jellemző tömgen-pnrdífekdós esúmi a kővetkezők: (Cu.Ka) 29 (MW 20): 4,25; HM HM tóm 16,52; 103; 17.17; «tó 23.46; Μ®; M3I.
    21. A 1.8-20. igénypontok bármelyike szerinti vonioxetme-i-fAtómande^ só polimorf formája, amelynek jellemző mmgerupordititóM adatait az alábbi táblázat foglalja össze:
    Csúcs 29 fi ; (CuKa) d (A) Relatív ímwzítss (%} Csúcs 2011 d GM Relatív intenzitás MM l 4,25 20,76 16 19 23,46 3.79 38
    2 11.69 7.56 22 20 23.94 3,71 15
  3. 3 HM 7,46 24 21 24.29 3,66 18
  4. 4 12.25 7,22 io 22 24,59 3.62 5
  5. 5 13,29 6.66 32 23 24,95 3,57 4
  6. 6 14.42 6,14 16 24 2.5,42 3,5 8
  7. 7 16.52 536 65 25 26,21 3,4 24
  8. 8 16,93 5.23 100 36 26,93 3,31 13
  9. 9 1737 5.16 26 27 2128 3,15 5 m 17.58 5,04 H 28 28,71 3,11 3
    11 1147 4.8 17 29 29 3.98 3
    12 ΪΟ1 4.71 2 30 MIX 2,96 .3
    13 19.54 4,54 ? 31 3Ϊ32 2,85 4
    14 20.55 4,32 32 31,82 2,81 a
    15 29,78 4,27 5 33 32,58 2,75 3
    16 2248 4 34 33.1 9 7 2
    17 2239 3,97 2 35 33,36 2,68 2
    18 23,15 3.84 9
    22. Gyógyszerkészítmény, ázzál jellemezve, hegy hatóanyagként vortmxetme 1tnandtílasavvaí képzett sóját. előnyösen a (IX) képletü vodioxetíne i-H-Mmmdefót sót és ezek polimorf formáit. és azon felül legalább egy segédanyagot is tartalmaz.
    23. A 22, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga
    - a vortmxeíme-L-f'O-mandelát só polimorf formája, amelynek jellemző röntgengórd 01 rak cl ős csúcsai a következők; (CnKot) 2 Ü íM2f' 2 Ok 4,25; 11,69; 11 JŐ; 13,29; I6J2: 16,91 1747; 18.47; 23,46; 24,29; 201.
    24, A 22, vagy 23, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy segédanyagként töltőanyagot és adott esetben ghdáns, gördülékenységet növelő, tapadási gátló és amiadhéziós anyagokat a kötőanyagot & szétesést fókozó anyagok és lubrikáns anyagot is tartalmaz.
    25, Eljárás a 22-24. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a wttioxetíne L-nwuiulasavval képzett sóját, előnyösen a (IX) képletű vortíoxetme-L· (4>mandelámt gyógyáxzatilag alkalmas szilárd vagy folyékony Mgítóányagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk. és a keveréket galenikus fonnám hozzuk.
    26. A 25. Igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a.) a hatóanyagot alkalmas tulajdonságokkal rendelkező honiozóanyagokkal megfelelő arányban Ös széké vegük vagy b j a hatóanyagot a segédanyagok egy részével szárazon vagy nedvesen granuláljuk. majd a kapott granulátumokat szükség esetén megszárítjek, és az így kapott keveréket tablettázzuk, vagy kapszulába töltjük.
    27. A 25. vagy 26. igénypont szerinti eljárás gyógysm&észíímények előállítására, azzal jellemezve, hogy a tabletta vagy kapszula töltő tömegére számítóit 2-25 mfm%. előnyösen 520 mfm% találmányunk szerinti £-(>j-mandelát sót összekeverünk 40-90 m/tn%. előnyösen 60-80 nvm% mannitollal, és 5-15 m/m%, előnyösen 9-12 m/m% miktokmtályos cellulózzal.
    1 -4 nVm%< előnyösen 2-3món% Na katboxImáid keményítővel (Primojel^t? a keveréket fluid granulálóban hídwxípmpilcelbíóz 3-10 m/m%. előnyösen 4-Xnfon%~os, legelőnyösebben 6 m/m%-os oldatával granuláljuk, majd a kapott gMulákut a fluidizádós bereudezésben megtérítjük, 1 mm-es oszcilláló szitán regranuláljnk, majd hozzáadjak a maradék 2-5 m/m% míkmkrbtályos cellulózt, és előnyösen a 0,5-1,5 m/m% magnézium sztearátot, majd a kapott keverékei körforgód tablettázógépen lableitázzak.
    ró
HU1500034A 2015-01-30 2015-01-30 Eljárás vortioxetine sók előállítására HU231155B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1500034A HU231155B1 (hu) 2015-01-30 2015-01-30 Eljárás vortioxetine sók előállítására

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1500034A HU231155B1 (hu) 2015-01-30 2015-01-30 Eljárás vortioxetine sók előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1500034A1 HUP1500034A1 (en) 2015-08-28
HU231155B1 true HU231155B1 (hu) 2021-04-28

Family

ID=89991722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1500034A HU231155B1 (hu) 2015-01-30 2015-01-30 Eljárás vortioxetine sók előállítására

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU231155B1 (hu)

Also Published As

Publication number Publication date
HUP1500034A1 (en) 2015-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2017186376A (ja) 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤の固体形態
US9822086B2 (en) Process for the preparation of vortioxetine salts
US10369134B2 (en) Nonracemic mixtures and uses thereof
JP2006504710A (ja) １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの両エナンチオマーのエナンチオ選択的製造方法およびその新規結晶形
KR101528326B1 (ko) （―）ｏ―데스메틸벤라팍신을 포함하는 고체 형태들 및 그들의 용도
JP2011529480A (ja) ラサジリンメシレートの多型
JP2011517440A (ja) 中枢神経系障害を処置するためのアザインドール化合物
WO2015176591A1 (zh) 贝曲西班盐及其制备方法和用途
TW201139344A (en) Process for the production of ralfinamide salts substantially free from impurities having genotoxic effects
JP2012509930A (ja) 新規な方法および純粋な多型
HU231155B1 (hu) Eljárás vortioxetine sók előállítására
TW202330496A (zh) 用於製備大麻素受體調節劑之結晶形式及方法
KR20110095400A (ko) 아자비사이클로－트리플루오로메틸 벤즈아미드 유도체의 신규한 다형태
TWI708764B (zh) 一種雄性激素受體抑制劑的結晶形式及其製備方法
EP1942100A1 (en) Amorphous and crystalline forms of rivastigmine hydrogentartrate
JP2015521179A (ja) アゴメラチン酸基複合体およびその製造方法と用途
EP2588444A1 (en) New polymorphic form of a calcimimetic compound
EP3674287A1 (en) Cocrystals of (r)-baclofen
US9981912B2 (en) Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2949155C (en) Allisartan isoproxil polymorph, its preparation method and pharmaceutical
JP2019203010A (ja) ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用
US9056814B2 (en) Polymorphic form of a calcimimetic compound
JP2012509929A (ja) 多型
KR20160035599A (ko) 아고멜라틴 및 설폰산의 신규한 복합체, 이를 제조하기 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
WO2023091974A2 (en) Salt and solid forms of (r)-1-(5-methoxy-1 h-indol-1-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine