CN1520283A - 通过结晶作用控制的压紧性 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种提高活性成分的压紧性的方法，该方法通过测定活性成分的影响压紧性的结晶参数；并且控制结晶参数来获得增高的压紧性。

Description

通过结晶作用控制的压紧性

                       相关申请

本申请请求享受2001年4月26日提交的美国临时申请60/286682，和2001年4月26日提交的美国临时申请No.60/286870的35§119(e)条下的优先权。其内容在此引入本文作为参考。

                        发明领域

本发明一般地涉及通过控制结晶来增强一种活性成份的压紧性。

                        发明背景

药学工业中使用的片剂的配制通常包括将活性药物成分(″API″)与赋形剂混合。由于赋形剂(倾向成为)往往是片剂的主要组成部分，紧压法通常使赋形剂的选择、提高赋形剂的性质或改进混合或配制片剂的方法成为必需。然而，当希望高API药物负荷时，赋形剂或方法的选择和/或操作可能不足以压紧片剂。此外，由于高药物负荷，API的机械性质(例如压紧性)占主导地位。不充分压紧的影响可造成片剂尺寸较大或需要患者摄取比如果充分压紧而达到预期药物负荷时所需的更多片的药片。

当前，存在两种设计含有API具有低压紧性的高药物负荷口服片剂的方法(参见Pharmaceutical Powder Connpaction Technology，1996，Ed.G.Alderborn and C.Nystrom，由此引入作为参考)。第一种方法是加入药学可接受的赋形剂作为压紧助剂。第二种方法是通过机械分散提高API的压紧性。这两种方法在下文中依次讨论。

在第一种方法中，有助于压紧性的赋形剂的加入无法克服API压紧性的不足，而加入赋形剂作为压紧助剂只是回避了这个缺点。相对于API的性能而言，向粉末混合物中加入赋形剂无法改进粉末混合物的性能；然而，此类压紧助剂的加入将降低每片中最大API药物负荷，由此使每单元剂量的片剂尺寸增大。这是商业上所不希望的。此外，因为药物加工，例如制粒压紧助剂易于降低其压紧性。所以，为了最佳的性能，这些压紧助剂应基于其机械特性与API匹配。

在第二种方法中，通过机械粉碎(a.k.a.，碾磨)的使用来提高API压紧性，它是一种繁重的方法并可能大大增加药物产品的最终成本。一般认为粒度和颗粒形状(形态学)可以对原料的压紧性具有支配性作用。然而，粒度对压紧的影响可能是正面或反面的，这取决于研究的具体原料(参见，N.Kaneniwa，K.Imagawa，和J-C.Ichikawa，″TheEffects of Particle Size and Crystal Hardness on theCompaction of Crystalline Drug Powders″，Powder TechnologyBulletin Japan，25(6)，381(1988)，由此引入作为参考)。此外，晶体形态可能对使颗粒彼此充分接触所需要的能量的量非常严格，由此使片剂具有具有足够强的内部粘合强度。此外，API粉末的粉碎是多尘和困难的操作，这不利于大规模生产。通过机械方式随着API颗粒的减小而提高压紧性水平是未知且可能不足以提供高药物负荷片剂。最重要的是，机械粉碎的一个严重负面作用是增加微粒中可能导致严重稳定性问题的无定形内容物的潜在性。

所以，常常需要研究新方法来增强API粉末的压紧性。

                        发明概述

本发明提供一种提高活性成分的压紧性的方法，包括测定影响压紧性的活性成分的结晶参数；并控制该结晶参数来获得增高的压紧性。本发明还提供一种制备具有高活性成分负荷的固体剂型的方法，包括测定活性成分的结晶参数；控制该结晶参数来获得增高的压紧性；将该活性成分压紧到片剂中。本发明还提供通过本发明的方法制备的固体剂型。

                        附图说明

图1表示依赖于过饱和的成核作用和生长速度。图2表示用于提高API的压紧性的方法。从图3可以看出当碾磨API时碾磨API后压紧性提高。然而，从图4的X-射线衍射图看出碾磨API还造成API的结晶度降低。这种由于碾磨加工的无定形化可以带来API的化学不稳定性。从图5还发现粒度差别不会造成体积减小程度的差异。因此，压紧性的差异与体积减小的程度无关，因为体积减小的程度不依赖于粒度。这清楚地说明改变结晶过程参数以获得更高的API压紧性是优选的选择。

图6-15也提供以说明API的性质。

图6表示API的粒度分布。

图7表示与API的压紧性有关的数据。

图8表示API和干燥粘合剂的压紧性。

图9表示粒度对API的压紧性的影响。

图10表示粒度对API的压紧程度的影响。

图11表示结晶过程中晶种量和大小的作用。

图12表示晶种大小/量对晶体结构的影响

图13表示在最佳化结晶条件下生产出的API的性能。

图14表示速度对API片剂厚度的影响。

图15表示速度对API片剂断裂力的影响。

图16表示API的压缩性。

[注：图1-16中的API是实施例1的化合物]

                       发明描述

本发明提供一种通过建立AI的结晶参数与AI的压紧性之间的关系改进活性成分(“AI”)的压紧性的方法。通过建立所述的关系，已经发现可以达到AI压紧性的改进且没有上述常规方法的局限。尤其是，一旦这种关系建立，AI的压紧性可以通过控制AI结晶参数来操作。本发明特别适用于提高高药物负荷片剂的API的压紧性。

下面是用于配制、测量和评估AIS、赋形剂和片剂的不同性质的多种概念和技术的定义和非限定说明。

术语″AI″(或“活性成分”)是指包括API(活性药物成分)。“活性成分”也可以称作“活性剂”。本发明方法中使用的AI包括，但不限于，系统上的活性治疗剂、局部活性治疗剂、消毒剂、化学浸渍剂、清洁剂、除臭剂、香料、染料、动物驱除剂、驱昆虫剂、受精剂、杀虫剂、除草剂、杀真菌剂，和植物生长刺激剂，等等。

短语“提高活性成分的压紧性”是指使压紧性增高至大于不利用本发明所述新方法在正常下获得的压紧性。

多种API类可以用于本发明的方法中。所述的API同时包括水溶性和水不溶性药物。此类API的实例包括，但不限于，抗癌药、抗组胺药、镇痛剂、非甾族抗炎药、止吐药、抗癫痫药、血管扩张药、镇咳药和祛痰剂、抗哮喘药、抗酸剂、解痉药、糖尿病治疗药、抗肥胖药、利尿药、抗低血压药、抗高血压药、支气管扩张药、甾族物质、抗生素、治痔药、安眠药、精神病治疗药、抗抑郁药、止泻药、粘液溶解剂、镇静剂、减充血剂、泻药、维生素类、兴奋剂和食欲抑制剂。上述目录不是排他的。

可以使用局部活性剂且同时包括水溶性和水不溶性活性剂。可包括在本发明的控释制剂中的局部活性剂是指在使用环境中，例如口腔中，发挥其作用，虽然在某些情况中所述的活性剂也可以经吸收作用通过外周粘膜进入到血液中具有系统活性。

局部活性剂可以包括抗癌剂、抗真菌剂、抗生素、抗病毒剂、呼吸清新剂、解痉药、抗龋剂、镇痛剂、局部麻醉剂、口腔消毒剂、抗炎剂、激素药物、抗血小板剂、降酸度剂和牙齿脱敏剂。上述目录不意味着排他。

由本发明的方法制备的固体制剂还可以包括其他局部活性剂，例如矫味剂和甜味剂。通常可以使用任何矫味或食品添加剂，例如在National Academy of Sciences于1274出版的Chemicals Used inFood Processing，63-258页(在此引入作为参考)中所述的那些。

通过本发明的方法形成的片剂还可以含有有效量的着色剂(例如二氧化钛，F.D.&C.和D.&C.染料；参见Kirk-Othmer Encyclopedia ofChemical Technology，Vol.5，pp.857-884，在此引入作为参考)、稳定剂、粘合剂、异味控制剂和防腐剂。

术语″原本″(当涉及″AI′，″API′或″原料″时)是指AI，API或原料没有经过加工，例如机械粉碎或碾磨。

术语″赋形剂″是指除AI之外的所有组分。本发明的方法中使用的赋形剂应包括，但不限于Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，A.Wade和P.Weller编辑，1994，American PharmaceuticalAssociation，由此引入作为参考中所述的那些。为了制备含有一种或多种活性成分的固体剂型，常常需要原料(其被压缩为所述剂型)具有某些使其自身能够以这种方式加工的物理特性。另外，被压缩的原料必须自由流动的是，必须是润滑的，并且，重要的是，必须具有足够的粘结性来保证固体剂型在压缩之后保持完整。

在片剂的情况中，通过在压片机上向原料施加压力压片来制成片剂。压片机包括安装在冲模底部的下冲和具有相应形状和尺寸的上冲，上冲在制片原料填充到冲模腔中之后从顶部进入冲模腔。片剂由施加在下冲和上冲上的压力而形成。原料自由流动到冲模中的能力是重要的，从而保证冲模的均匀填充和原料自原料源(例如进料斗)的连续运动。原料的润滑性在固体剂型的制备中是至关重要的，因为压缩的原料必须易于离开冲面上。

由于大多数药物没有或只有这些性质中的一些，已经开发制片方法从而为要压缩为固体剂型的原料提供这些所需特性。通常，压缩为固体剂型的原料包括一种或多种赋予要配制为剂型的药物以自由流动、润滑和粘结性质的赋形剂。

通常加入润滑剂来避免制片原料粘结在冲上。常用的润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。所述的润滑剂一般在最终的制片产品中的含量小于2％(重量)。

除了润滑剂以外，固体剂型经常含有稀释剂。常常加入稀释剂为的是增加被压片原料的整重，从而使片剂制成压缩的实际尺寸。当药物的剂量相对小时这常常是必要的。在具有高药物负荷的剂型中所用赋形剂的选择对于制剂的机械性能来说是重要的。例如，如果API使用超过50％，浓度可能需要通过使用延展性赋形剂来平衡。相反，如果API是延展性的，人们可能认为应使用那些最大限度减小制剂对速度敏感的可能的赋形剂。

在固体剂型中常用的另一类赋形剂是粘合剂。粘合剂是为粉状原料提供粘结性质的试剂。常用的粘合剂包括淀粉，和糖类例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素，和羟丙基甲基纤维素。

经常含有崩解剂从而确保最终制备的压紧固体剂型在使用环境(例如胃肠道)中具有可接受的崩解率。典型崩解剂包括淀粉衍生物、羧甲基纤维素的盐，和聚乙烯吡咯烷酮的交联聚合物。

在压紧之前有三种制备固体剂型中所含原料的通用方法：(1)干法制粒；(2)直接压缩；和(3)湿法制粒。

干法制粒法可以在组分之一，药物或稀释剂，具有足以制片的粘结性的情况下采用。该方法包括混合组分、腾涌或辊压实组分，干筛，润滑和最后压缩组分。

在直接压缩中，固体剂型中所含的粉状原料直接压缩无需改进原料本身的物理性质。

湿法制粒法包括将要掺入到剂型中的粉末在如双壳拌合器或、双锥体拌和器中混合，并且随后向混合粉末中加入粘合剂的溶液，以达到制粒。此后，将湿的物块过筛，例如在6-或8-目筛中过筛且随后干燥，例如经过盘架干燥器，使用流化床干燥器、喷雾干燥器、射频干燥器、微波、真空或红外干燥器。干法制粒被干燥过筛、润滑和最终压缩。

直接压缩的使用通常局限在那些药物或活性成分具有形成药学可接受片剂所需要的必要晶体结构和物理特性的情形下。另一方面，所属领域熟知含有一种或多种赋形剂，它们使直接压缩法适用于那些不具有必要物理性质的药物或活性成分。对于其中药物本身以相对高剂量给药(例如药物本身占片剂总重量的相当大部分)的固体剂型，需要药物本身具有足够的被直接压缩组分的物理特性(例如粘结性)。

制备方法的合理选择不得不基于活性成分的变形机理来进行。例如，避免用非常脆的原料进行干法制粒，同时选择湿法制粒来克服弹性问题。

然而，典型地，将赋形剂加入到制剂中，它们使被压缩的原料总体上具有良好的流动和压缩特性。这些性质通常通过预处理步骤例如湿法制粒、腾涌或辊压实、喷雾干燥、球化或结晶来赋予这些赋形剂。其中，有用的直接压缩赋形剂包括纤维素、糖和磷酸二钙二水合物等的经加工形式。

经加工纤维素，微晶纤维素，已经广泛用在制药工业中作为固体剂型的直接压缩赋形剂。微晶纤维素可商购自Edward Mendell Co.，Inc.在商品名EMCOCEL^TM下和FMC Corp.的Avicel^TM下的产品。与其他可直接压缩的赋形剂相比，微晶纤维素一般被认为具有优异的压缩性和崩解性质。

商购片剂的优选大小被局限在使患者能够处理它的下限(约100mg)，和易于吞咽的上限(约800mg)。这些重量假定一个平均密度(0.3g/mL-0.6g/mL)的公式。期望的片剂重量范围是200mg-400mg。优选的制剂应具有所需的良好流动和良好压紧性的性质，但同时需要最少量的赋形剂来克服API物理性质中的任何缺陷。因此，可取的是API应具有尽可能多的期望性质。

通常，为了形成含AI片剂，指定重量的粉末床(由AI或其与赋形剂的混合物组成)在有限空间内经受压缩压，也就是在上冲和下冲中，经过体积减小导致固结，由此形成片剂。由于施加压力出现的体积变化可以由所得片剂的大小来测定。体积随施加的压力范围的改变程度代表了原料的压缩或体积减小的程度。同样地体积变化相对于压力的斜率或反应表示粉末的压缩性。固结出现是由于在体积减小过程(或者塑性形变或脆裂)中产生的新表面，其在颗粒间键变活跃的距离处密切接触。这些键或者是分子间力或是弱分散力，这取决于接触点的并置和其周围已有的化学环境。固结的粉末床，现在为片剂，具有其自身的能够在经受机械应力时耐破坏或进一步形变的强度。片剂的强度一般可以在拉伸试验中测量。在″拉伸试验″中，片剂接受与其平面垂直方向的应力，所述平面具有最长宽度/直径。由该试验测定的强度称作片剂的″拉伸强度″。

API粉末一般表现出随着压缩压力的增加而固结程度更高。然而，事实上不可能制备一种其中不含有空气的压紧物，或者，换句话说，100％的固体实体。随着固结增大，一般制备的压紧物的拉伸强度也增高。强度随压缩压力增加而增大的量度(斜率)用作为该原料对压缩压力或″压紧性″的反应性能的量度。压紧的程度也可以通过测量在上述内容中描述的性能的曲线下的面积来监测。

本发明提供了一种新方法，以将能够增强压紧性的性能设计进入将被压缩的AI原料中存在若干可以系统研究其对原料压紧性的影响的结晶参数。此类结晶参数的实例包括，但不限于，声处理，晶种大小，晶种量，反溶剂的体积，结晶温度，冷却过程，搅拌速率，以及其他所属领域技术人员已知的参数。通常，结晶过程包括成核作用和生长两者。其对过饱和的经验相关性如图1所示，该图是成核作用(均质，无晶种；曲线A)和生长速度(曲线B)对过饱和相关性的图示。一种操纵结晶过程的途径是控制过饱和的程度，例如，如果希望大的粒度，可以降低过饱和且由此减小成核的速度并使原料在溶液中结晶/沉积在充当成核的已有晶体上。另一方面，如果希望小的粒度，较高的过饱和通常迫使成核速率增高且由此使溶液中的原料优先引发成核并开始新的晶体实体。晶体的形状(形态)，或晶体的结晶习性，可以或可以不因这种修改而改变，这取决于所用的原料。通过对过饱和的操纵，可能控制终产物AI的压紧性。

另一种改进结晶过程的方法是通过引入更多晶种增强成核作用或通过完全不使用晶种来阻止成核作用并移动特定过饱和程度下成核作用和生长之间的平衡。这种途径尤其适用于具有非常慢或快成核速率的原料。

譬如，在其中成核缓慢和如果只存在有限量晶种的结晶体系中，过饱和趋于使溶液中的原料生长在晶种上而不是引发新晶体。结果是当结晶完成后得到较大的晶体。虽然存在可能影响微粒的形态且由此影响其性能的其他因素(例如不同溶剂的选择)，过量晶种的使用确实提供了一种控制粒度的有力工具并因此控制产品的压紧性。

图2提供作为非限定辅助来帮助理解提高AI的压紧性的整个过程。因此，图2表示一种反馈回路，其中对于AI微粒或AI与赋形剂的混合物，利用机械试验例如本文所述片剂指标方法来评估其形变机理。此外，其他技术例如在此所述的压缩性和压紧性试验用来帮助鉴定AI在压缩应力下是否主要为脆性或延展性。如果发现AI为脆性，利用在此所述的方法来改变结晶过程，由此通过改变晶体形态/大小/形状/表面积/表面能来获得最大压缩性和压紧性。如果测定AI是延展性但具有低拉伸强度时，则改变结晶过程的途径以获得最大压紧性。然而，如果拉伸强度不是问题但粘弹性是问题时，则结晶途径可以着眼于如何可以使晶体更坚硬(例如高温处理，等)。此后改进的晶体和得到的粉末通过反馈回路再次评估其机械性质直至达到期望性质为止。

所以，本发明提供一种提高活性成分的压紧性的方法，包括测定活性成分的结晶参数；并且控制该结晶参数来获得增高的压紧性。

在另一实施方式中，本发明提供一种提高活性成分的压紧性的方法，包括步骤：(1)测定活性成分的预期压紧性；2)评估活性成分的压紧性；3)测定活性成分的结晶参数；和4)控制该结晶参数来制备具有预期压紧性的活性成分。在另一实施方式中，存在一种以上的活性成分。

在一个优选的实施方式中，该方法进一步包括选择至少一种具有预期机械性质的赋形剂。如此选择的赋形剂应当具有高压缩性、高压紧性、高粘合指数、和低脆碎指数。测定这些性质的方法在此描述。优选的赋形剂包括微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁。其他优选的赋形剂包括稀释剂：乳糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、磷酸钙；崩解剂：Croscarmellose Sodium、聚乙烯聚吡咯烷酮、预胶凝淀粉；润滑剂：硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠；和助流剂，滑石。

在另一优选实施方式中，最终固体剂型中的预期AI含量大于约35％。在另一优选实施方式中，最终固体剂型中的预期AI含量大于约50％。在另一优选实施方式中，最终固体剂型中的预期AI含量大于约60％。在另一优选实施方式中，最终固体剂型中的预期AI含量大于约70％。在另一优选实施方式中，最终固体剂型中的预期AI含量大于约80％。在另一优选实施方式中，预期AI含量大于90％。

在另一优选实施方式中，AI是API。

在一个优选实施方式中，API是通式(I)：

其中R¹是C_1-7烷基，C_2-6链烯基，C_1-6烷基-芳基，芳基，C_1-6烷基-杂芳基，杂芳基或

C_1-6烷基-AR⁹基团，其中A是O，NR⁹或S(O)_m其中m＝0-2，和R⁹是H，

C_1-4烷基，芳基，杂芳基，C_1-4烷基-芳基或C_1-4烷基-杂芳基；如果A＝NR⁹，则基团R⁹可以相同或不同，

R²是氢或C_1-6烷基；

R³是R⁶，其中Alk是C_1-6烷基或C_2-6链烯基且n是零或1；

X是杂芳基或基团CONR⁴R⁵，其中R⁴是氢或C_1-6烷基，芳基，杂芳基，C_1-6烷基-杂芳基，环(C_3-6)烷基，C_1-6烷基-环(C_3-6)烷基，杂环(C_4-6)烷基或C_1-6烷基-杂环(C_4-6)烷基和R⁵是氢或C_1-6烷基；NR⁴R⁵也可以形成环；

R⁷是氢或基团R¹⁰CO，其中R¹⁰是C_1-4烷基，(C_1-4烷基)芳基，(C_1-6烷基)杂芳基，环(C_3-6)烷基，环(C_3-6)烷基-C_1-4烷基，C_2-6链烯基，C_2-6链烯基芳基，芳基或杂芳基；

R⁸和R¹¹相同或不同且各为C_1-4烷基R¹¹，R¹⁶也可以是H；

R⁶表示AR⁹或环(C_3-6)烷基，环(C_3-6)链烯基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基芳基，苄氧基芳基，芳基，杂芳基，(C_1-3烷基)杂芳基，(C_1-3烷基)芳基，C_1-6

烷基-COOR⁹，C_1-6烷基-NHR¹⁰，CONHR¹⁰，NHCO₂R¹⁰，NHSO₂R¹⁰，NHCOR¹⁰，脒或胍；

R¹¹是COR¹³，NHCOR¹³或下列任何基团

其中p和q分别是0或1且相同或不同，但当p＝q＝1时，Y不可以是H；

R和S分别是CH或N且相同或不同；

W是O，S(O)_m其中m＝0，1或2或NR¹²；

Y和Z分别是H或C_0-4烷基R¹⁴，其中R¹⁴是NHR²，N(R²)₂(其中各R²可以相同或不同)，COOR²，CONHR²，NHCO₂R²(其中R²不是H)，NHSO₂R²(其中R²不是H)或NHCOR²；Z可以连接在环上的任何位置；

R¹²是氢，C_1-4烷基，COR⁹，CO₂R⁹(其中R⁹不是H)，CONHR⁹，或SO₂R⁹(其中R⁹不是H)；

R¹³是(C_1-4烷基)R¹⁵；

R¹⁵是N(R²)₂(其中各R⁹可以相同或不同)，CO₂R⁹，CONHR⁹，CON(R⁹)₂(其中各R⁹可以相同或不同)或SO₂R⁹(其中R⁹不是H)，苯二酰亚氨基或下列基团

正如上面所定义的那样；

及其盐，溶剂化物和水合物。

在一个优选实施方式中，所述的API是式I的化合物，其中X是CONR⁴R⁵；R⁴是H，烷基或芳基；R⁶不是脒或胍；R¹¹不是NHCOR¹³或指定基团的最后者；R¹⁵不是N(R²)₂或指定基团的最后者；和R¹⁶是H。

在一个优选实施方式中，API是选自下列的式I化合物：

[(2S)-硫烷基-5-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]氨基戊酰基-L-亮氨酰基-L-叔-亮氨酸N-甲基酰胺；和

[(2S)-硫烷基-5-[(N-甲基氨基)乙酰基]氨基戊酰基-L-亮氨酰基-L-叔-亮氨酸N-甲基、酰胺。

在一个优选实施方式中，AI是选自下列的式I化合物：

[(2S)-乙酰硫基)-4(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-亮氨酰基-L-叔-亮氨酸N-甲基、酰胺；

[(2S)-乙酰硫基)-4(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-(S-甲基)半胱氨酰基-L-叔-亮氨酸N-甲基、酰胺；

[(2S)-乙酰硫基)-4(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-正缬氨酰基-L-叔-亮氨酸N-甲基、酰胺；

N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-亮氨酰基-L-叔-亮氨酸N-甲基、酰胺；

N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-(S-甲基)半胱氨酰基-L-叔-亮氨酸N-甲基酰胺(amnide)；和

N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-正缬氨酰基-L-叔-亮氨酸N-甲基酰胺.

在一个优选实施方式中，该API是单一对映体或非对映体，或此类异构体的混合物的形式的式I化合物。

在一个优选实施方式中，该API是式I的化合物，其中由NR⁴R⁵形成的环是吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代。

在一个优选实施方式中，该API是具有下面结构的化合物

这种API及其制备方法充分公开在美国专利5,981,490、WO97/12902和共同待决的美国专利申请系列号09/961932(2001年9月24日提交)，其全文在此引入作为参考。这种API在此也用其化学文摘系统命名表示，N-[(2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基]-L-亮氨酰基-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺(化学文摘系统号：259188-38-0)。业已证实该化合物是有效的基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)以及肿瘤坏死因子α(TNFα)。基质金属蛋白酶的实例包括胶原酶和溶基质素。

在一个优选实施方式中，该API是含有式I的化合物和药学可接受稀释剂或载体的药物组合物。

在一个优选实施方式中，所述的片剂是上述药物组合物，其中该药物组合物配制为通过选自口服给药、局部给药、非肠道给药、吸入给药和直肠给药的途径施用给人或动物。

在一个优选实施方式中，所述方法用于形成是药物组合物的高AI含量片剂，它用于治疗与基质金属蛋白酶(MMPI)有关的或由TNFα或L-选择蛋白sheddase介导的人或动物的病症，其中该片剂含有治疗有效量的式I的化合物。

在一个优选实施方式中，所述的方法用于制备高AI含量片剂，该片剂用作药物组合物，用于治疗选自下组的病症：癌症、炎症和炎性疾病、组织变性、牙周疾病、眼科疾病、皮肤病、发热、心血管疾病、出血、凝结和急性期反应、恶病质和厌食、急性感染、HIV感染、休克状态、移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病、再灌注损伤、脑膜炎和偏头痛。

在一个优选实施方式中，所述的方法用于制备用作治疗选自下列病症的药物组合物的高AI含量片剂：肿瘤生长、血管生成、肿瘤侵入和扩散、转移瘤、恶性腹水和恶性胸膜渗漏。

在一个优选实施方式中，所述的方法用于制备用作治疗选自下列病症的药物组合物的高AI含量片剂：类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘、多发性硬化、神经变性、阿尔茨海默氏动脉粥样硬化、中风、结节性脉管炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。

在一个优选实施方式中，所述的方法用于制备用作治疗选自下列病症的药物组合物的高AI含量片剂：角膜溃疡、视网膜病和外科损伤愈合。

在一个优选实施方式中，所述的方法用于制备用作治疗选自下列病症的药物组合物的高AI含量片剂：牛皮癣、特应性皮炎、慢性溃疡和大疱性表皮松解。

在一个优选实施方式中，所述的方法用于制备用作治疗选自牙周炎和牙龈炎的病症的药物组合物的高AI含量片剂。

在一个优选实施方式中，所述的方法用于制备用作治疗选自鼻炎、变应性结膜炎、湿疹和过敏反应的病症的药物组合物的高AI含量片剂。

在一个优选实施方式中，所述的方法用于制备用作治疗选自再狭窄、充血性心衰、子宫内膜异位、动脉粥样硬化和内硬化的病症的药物组合物的高AI含量片剂。

在一个优选实施方式中，所述的方法用于制备治疗骨关节炎的药物组合物的高AI含量片剂。

在另一优选实施方式中，所述的结晶参数选自声处理、晶种大小、晶种量、反溶剂的体积、结晶温度、冷却过程和搅拌速率。

本发明还提供一种制备具有高活性成分药物负荷的固体剂型的方法，包括测定活性成分的结晶参数；控制该结晶参数以获得增高的压紧性；压紧活性成分成为固体剂型。这种方法还可以进一步包括将活性成分与至少一种赋形剂混合。在一个优选实施方式中，AI的百分比至少为35％。在另一优选实施方式中，最终固体剂型中的预期AI含量大于约50％。在另一优选实施方式中，最终固体剂型中的预期AI含量大于约60％。在另一优选实施方式中，最终固体剂型中的预期AI含量大于约70％。在另一优选实施方式中，最终固体剂型中的预期AI含量大于约80％。在一个优选实施方式中该固体剂型是片剂本方法还可进一步包括混合至少一种其它活性成分。在一个优选实施方式中，所述的结晶参数选自声处理、晶种大小、晶种量、反溶剂的体积、结晶温度、冷却过程和搅拌速率。

本发明还提供任何上述方法的产品。

                        实施例1

                     改进AI的压紧性

本实施例详细描述如何用本发明的方法将具有下面结构的API配制为高药物负荷(80％)口服片剂剂型

这种API和制备该API的方法充分描述在美国专利5,981,490，WO97/12902和共同待决美国专利申请系列号09/961932(2001年9月24日提交)，其全文在此引入作为参考。这种API在此也用化学文摘系统命名表示，N-[(2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基]-L-亮氨酰基-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺(化学文摘系统号：259188-38-0)。

由于该API原料的独特结构，通过单晶X-射线观察(4、5、6、7晶形)和分析了至少4种不同组的晶体结构。发现正交形5和单斜晶形7(两者为溶剂化物)具有同样的含有可容纳CHCl₃，IPA，丙酮和MEK等的溶剂腔的分子构像。正交形6由一组同构(1∶1)溶剂化物组成，其容纳溶剂例如EtOAc，丙酮和MEK。在四种晶体结构中晶形4(三斜去溶剂化形式)是唯一在固态时不转化/分解为其他结晶结构的晶形并由此被选择来进行开发。API结晶有关多种溶剂的可行性、多晶型物的控制和过程的稳健性的深入研究作出结论是，该选定的晶形能够始终产生并在iPrOAc(或BuOAc)/庚烷(或环己烷)中保持稳定，由此开发并实现了在iPrOAc/庚烷溶剂体系中可重复结晶过程。该过程，与倒数第二的化合物(CA系统命名，(αS)-α-(苯甲酰硫基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷丁酰基-L-亮氨酰基-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺)的氨解有关，成功清除了不利副产物/杂质，例如α，α′-二硫代双[N-[1-[[[2，2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]氨基]羰基]-3-甲基丁基]-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷丁酰胺]，它是AP I的S，S′-二聚体。该结晶过程进一步描述在表1中。

                              表1.

             API在iPrOAc/庚烷溶剂体系中的预结晶过程

1	氨解后将加入了30mLiPrOAc(1g/3mL)的含有杂质和10gAPI(N-[(2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基]-L-亮氨酰基-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺)的反应混合物在75-80℃下溶解(溶液的最终体积为37-38mL)
		2	该溶液保持在75-80℃的温度下
3	加入～20mL庚烷同时使该溶液的温度保持在75-80℃。达到该点下，结晶溶液中不存在固体。
		4	向结晶溶液中放晶种～20mg(0.2％重量)的API
5	该溶液在75-80℃下保持1-2小时
		6	再加入～20mL庚烷同时保持该溶液的温度在75-80℃下。推荐庚烷以缓慢速率加入以避免局部成核作用
7	使该浆液在75-80℃下继续保持1-2小时
		8	以线性稳定速率使溶液从75-80℃在4小时内冷却至室温并保持1-2小时。
9	通过在布氏漏斗上用Whatman#1滤纸过滤分离出产物
		10	真空下在不超过55℃下干燥固体滤饼直至不再有重量改变为止。

下面举例说明如何通过控制结晶参数使用本发明的方法来改进API(N-[(2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基]-L-亮氨酰基-N，3二甲基-L-缬氨酰胺)的压紧性。

表1中所列方法中描述的结晶参数和放晶种条件(施用″原型″API为0.1-0.2％)被采用作为改进的起点。通过使步骤3的溶剂/反溶剂(乙酸异丙酯/庚烷)的比例(表1)从1.67改变至1.0并使锅温从80改变至50℃，过饱和度增高了5的因数(从约3.5增高至约17.5)。由这些条件制备的原料一般是通过一簇的主晶体加上将这些结晶粘合在一起的粘合物形成的附聚物。

在低过饱和下，得到具有大主晶体(也是大的)的大附聚物(500-1000μm)。在高过饱和下，该过程生成具有较小主晶体的小附聚物(200-300μm)。这与其他结晶体系一致，其中成核作用为限速性的，其中高过饱和有利于附聚物的形成且中度过饱和得到单元晶体。通常，这些附聚的原料相当难以压紧并为大规模、高速片剂生产带来困难。此外，附聚过程通常使附聚物中存在一定量母液，因此保留了要通过结晶清除的杂质(参见K.Funakoshi，H.Takiyama，和M.Matsuoka，″Agglomeration Kinetics and Product Purity of Sodium ChlorideCrystals in Batch Crystallization″，Journal of ChemicalEngineering of Japan，Vol.33，No.2,pp267-272,2000，由此引入作为参考)，并且因此，观察到由上述批次生产了较低纯度的物质。因此没有进一步实行过饱和的操作。然而，由这种API的结晶过程获得了无价的信息，成核作用是结晶的限速步骤。这揭示出两个事实：

(1)附聚物的形成-通常当成核作用是瓶颈作用时。

(2)结晶过程的观察-在步骤4中加入晶种之后(表1)，它花费了1个小时以上使反应混合物变为良好和白色的浆液，比正规化合物慢许多，正规化合物的结晶在有晶种时通常在20分钟内进行。此外，过饱和的操作十分可能仍然适用于成核作用快的其他化合物的结晶。

为了在API结晶中增强成核作用并阻止生长，通过过量放入晶种手工引入成核位点。尽管现有方法的确包括放入晶种，晶种负荷(″原型″药物为0.1-0.2％重量)不足以有效缓解过饱和和维持成核作用与生长速率之间的不平衡。因此形成了具有不良压紧性的附聚物或大尺寸单元晶体。通过增加晶种负荷，显著改善成核的程度。

更多成核中心的引入通过多种途径实行。

1.增加的晶种负荷

以100Kg的规模利用″原型″原料在1.5％晶种负荷下，含有80％体积药物和20％赋形剂的粉末混合物的压紧性由代表性的1.4-1.7kPa/Mpa(具有0.1％晶种负荷)加倍至2.8-3.4kPa/Mpa。作为另一个实例(在50g规模上)放入5％大附聚物的晶种的结晶作用，粉末混合物的压紧性提高至3.65kPa/MPa。

2.品种粒度的减小

对于相同量的晶种负荷(重量计)，较小晶种显然代表更多的成核中心。评估了数种尺寸的减小策略。通过不同粉碎方法生成晶种的平均粒度依下列顺序减小：空气喷射磨的晶种＞由研磨放晶种批次结晶出的晶种＞球磨的晶种＞研磨的晶种。

用1％碾磨晶种重结晶50-g样本之后。产物压紧性按下列相反顺序增高(即较小晶种产生改进压紧性的API)：空气喷射磨的晶种(4.2kPa/MPa)＜由研磨放晶种批次结晶出的晶种(5.3kPa/MPa)＜球磨晶种(5.9Kpa/MPa)＜研磨晶种(10.5kPa/MPa)。

3.晶种负荷和大小的联合

50-g样本的实施例是：

i)1.5％球磨的晶种-7.0kPa/MPa，

ii)4％研磨晶种-14.4kPa/MPa-几乎比通过目前方法生成的原料改进了几乎10倍，

iii)5％研磨晶种-12.6kPa/MPa

除了上述成核作用增强策略以外，在一系列的研究中进一步证实声处理有助于引发二级成核作用，由此进一步改进产物的压紧性。用1％研磨晶种结晶的API，不用和使用声处理分别表现出10.5kPa/MPa和12.3kPa/MPa的压紧性。

为了评估通过改进结晶过程生成的所有API批次的压缩性和压紧性，通过在转鼓混合器中混合5分钟制备含80％API、19.5％微晶纤维素和0.5％硬脂酸镁的混合物。然后各混合物在Instron(UniversalStress-Strain Analyzer)上利用0.5英寸直径设备(上和下冲和冲模)以100mm/min的速度在5、10、15、20和25kN的压缩力下进行压缩，各压缩力下进行三片的平行测定。用数字式游标卡钳测量片剂尺寸并用Erweka硬度检验器测定片剂的强度。由用被压缩混合物的真密度标准化的片剂尺寸可以计算出片剂的体积。相对于压缩压力绘制各压缩压力下生成的片剂的固体分数得到压缩性曲线。该曲线下的面积表示体积减小的程度。破碎片剂所需的力用片剂的面积标准化，得到拉伸强度值。拉伸强度的曲线相对于压缩压力的斜率表示该原料的压紧性，而拉伸强度相对于片剂的固体分数的曲线下面积代表该原料的压紧或韧性的程度。

为了描述API的形变机理的特征，评估Hiestand氏片剂指数(参见E.N.Hiestand and D.P.Smith，Powder Technology，38，pp145-159(1984)，将其引入作为参考)。E.N.Hiestand，在thePharmacia and Upjohn公司开发的相同方法可用于评估API的形变性质。简单而言，利用三轴减压Loomis Engineering压力机制备正方形压紧物(1.97cm²)。这种三轴压力机促使压缩压力从三维减轻，与单轴压力机中从二维减轻相反。所以，最大限度减小了在压紧边缘处产生的剪切应力，这种应力可能产生有关压紧物的拉伸强度的错误信息。通过三轴减压，可以产生目测无裂纹的压紧物。按照上述方法压缩API制得具有相当密度或固体分数为0.85的压紧物。该压紧物随后在Instron应力-拉伸分析器上以约0.8mm/min的十字头速度进行拉伸强度试验。该速度使峰值应力与1/e之间的时间常数乘以峰值应力成为10秒的常数。在正对那些Instron的压盘的面中引发压紧物破碎所需要的峰值应力用来计算拉伸强度，如下所示：

$\mathrm{\σ}=\frac{2F}{\mathrm{lb}}$

其中，σ是计算的拉伸强度，且F引发压紧物中断裂传播所需的力，且l和b分别是压紧物的长度和宽度。在结晶过程中用0.2％w/w晶种制备的MMPI第1批对于在固体分数为0.85下制备的正方形压紧物来说表现出90.46N/cm²±5.33N/cm²的拉伸强度值。在使结晶条件最佳化时(1.5％w/w小尺寸的晶种)得到的第2批次对于在固体分数为0.85下制备的正方形压紧物来说表现出181.90N/cm²±9.16N/cm²的拉伸强度值。显然，对于用最佳化结晶条件制备的API批次来说拉伸强度增加了2倍。

同样地，利用三轴减压压力机和具有弹簧固定在其表面上的1mm直径针的上冲来测定带有扩大裂纹的正方形压紧物的拉伸强度。这种针能够在压紧物的中心引入一个1mm直径的孔。带有或不带有孔的压紧物的拉伸强度值用来评估该原料的脆裂指数(BFI)，如下所示：

$\mathrm{BFI}=[\frac{{\mathrm{\σ}}_T}{{\mathrm{\σ}}_{T_0}}-1]\÷2$

其中，σ_T是在中心不带有孔的正方形压紧物的拉伸强度且σ_T0是中心带有1mm孔充当应力集中体的正方形压紧物的拉伸强度。发现第1批API的BFI值是0.14±0.03。同样地，发现第2批API的BFI值是0.20±0.02。该API具有处于整个(BFI)数值范围的下限处的脆裂指数，该范围是0-1。0的值表示该材料在主要归因于塑性形变的应力下具有非常小的脆裂倾向，其适应通过裂纹来引起的表面应力。另一方面，1的BFI值表示该材料不能够适应在中心的应力集中且该压紧物中的裂纹传播裂缝生长至压紧物的其余部分。所以，可以推断API由于其形变机理具有非常小的脆裂倾向。

正方形压紧物(无孔)随后利用片剂指数¹¹中所述的摆动冲击装置进行动态压痕硬度评估。记录摆动球冲击压紧物的速度和摆动球从压紧物反弹回来的速度。用表面分析器测量通过上述方法在压紧物表面上造成的压痕，该仪器能够计算出压痕的脊索半径。这些量度随后用下面的公式计算出该材料的动态压痕硬度：

$H=\frac{4\mathrm{mgr}{h}_r}{{\mathrm{\πa}}^4}(\frac{h_i}{h_r}-\frac{3}{8})$

其中，m和r分别是压痕球的质量和半径，和h_i和h_r分别是弹入和反弹回的高度，并且a是在压紧物表面上造成的压痕的脊索半径。G是重力加速度。发现第1批次API的动态压痕硬度是35.8MN/m²±6.2MN/m²。该值明显小于标准可压缩填料Avicel PH102的352MN/m²的硬度。这表示MMPI是非常延展性的材料。第2批次的硬度值是52.9MN/m²±8.2MN/m²。由最佳结晶过程得到的材料的硬度增加不明显到足以改变先前由其延展性得出的结论。

材料的粘合指数可以由上述拉伸强度量度和动态压痕硬度量度利用下面的公式计算出来：

$\mathrm{BI}=\frac{\mathrm{\σ}}{H}$

发现API的粘合指数是0.025±0.001。今天观察到的最高粘合指数值是微晶纤维素Avicel PH101的，该值是0.04。第2批的粘合指数是0.034±0.001。这表示API是主要延展性材料。

从图3可以看出，当碾磨API时碾磨API后的压紧性增高。然而，碾磨API导致API的结晶度的降低，这从图4的X-射线衍射图样中看出。通过碾磨加工的无定形化可造成API的化学不稳定性。从图5还明显看出，粒度差别不会导致体积减小的程度的差异。由此，压紧性的差异与体积减小的程度无关，因为体积减小的程度不依赖于粒度。这显然说明，改变结晶过程参数获得更高的API压紧性是优选的选择。

本实施例证明利用本发明的方法，可以制备具有非常高药物负荷(80％W/W)的API。片剂的最终组成如表2所示。

                               表2

组分	每片的量
		API(N-[(2s)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基]-L-亮氨酰基-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺)	600.000mg
微晶纤维素	97.500mg
		羟基乙酸淀粉钠	37.500mg
二氧化硅	9.375mg
		硬脂酸镁	5.625mg
总量	750.000mg

Claims (20)

1.一种提高活性成分压紧性的方法，该方法包括测定活性成分的影响压紧性的结晶参数；和控制所述的结晶参数来获得增高的压紧性。

2.一种提高活性成分的压紧性的方法，其包括步骤：

测定活性成分的预期压紧性；

评估活性成分的压紧性；

测定活性成分的影响压紧性的结晶参数；

控制该结晶参数来制备具有预期压紧性的活性成分。

3.权利要求2的方法，其中所述的结晶参数选自声处理、晶种大小、晶种量、反溶剂的体积、结晶温度、冷却过程和搅拌速率。

4.权利要求1的方法，其中存在一种以上的活性成分。

5.权利要求1的方法，其进一步包括选择至少一种赋形剂。

6.权利要求5的方法，其中活性成分含量大于约35％。

7.权利要求5的方法，其中活性成分含量大于约50％。

8.权利要求5的方法，其中活性成分含量大于约60％。

9.权利要求5的方法，其中活性成分含量大于约70％。

10.权利要求5的方法，其中活性成分含量大于约80％。

11.一种制备具有高活性成分药物负荷的固体剂型的方法，该方法包括测定活性成分的影响压紧性的结晶参数；控制所述的结晶参数来获得增高的压紧性；将活性成分压紧为固体剂型。

12.权利要求11的方法，其进一步包括将活性成分与至少一种赋形剂混合。

13.权利要求11的方法，其中所述的活性成分在最终固体剂型中的含量大于约35％。

14.权利要求11的方法，其中所述的活性成分在最终固体剂型中的含量大于约50％。

15.权利要求11的方法，其中所述的活性成分在最终固体剂型中的含量大于约60％。

16.权利要求11的方法，其中所述的活性成分在最终固体剂型中的含量大于约70％。

17.权利要求11的方法，其中所述的活性成分在最终固体剂型中的含量大于约80％。

18.权利要求11的方法，其进一步包括混合至少一种其他活性成分。

19.权利要求11的方法，其中所述的结晶参数选自声处理、晶种大小、晶种量、反溶剂的体积、结晶温度、冷却过程和搅拌速率。

20.权利要求11任一项的方法的产物。

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