CN1823784A - 厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片，本发明的分散片每片含有厄贝沙坦50－200mg，氢氯噻嗪5－20mg，药用载体选自，乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，十二烷基硫酸钠，淀粉，矫味剂，润滑剂，其中矫味剂选自：阿司帕坦，蔗糖，甜叶菊，糖精等，润滑剂选自：硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶。
Description
技术领域：
本发明涉及一种复方药物制剂，特别是涉及厄贝沙坦和氢氯噻嗪的复方药物制剂，特别是分散片剂。
背景技术：
近年来高血压已成为危害人类健康的主要杀手。据统计，美国有4300万人患高血压，我国约有1.2亿人患高血压。高血压的药物治疗是从本世纪50年代开始的，随着对高血压病认识的深化，降压药物也有了长足的进展，目前国际上已形成基本共识，常用的有六大类降压药(利尿剂、β-阻滞剂、α-阻滞剂、ACEI抑制剂、钙拮抗剂和AII-拮抗剂)。在我国的抗高血压药品市场中，临床常用的也有近百种之多，几乎国外有的我国均有，并且其品种日趋增多，作用各异。最近发现α-阻滞剂疗效相对较弱，且与其它降压药相比，其存在并发心血管事件的危险性，故其一线降压的地位正在动摇。
到2000年底，在中国上市并投入临床使用的沙坦类药物有缬沙坦，坎地沙坦，依贝沙坦，厄贝沙坦，依普沙坦，他索沙坦，替米沙坦，氯沙坦钾等8个单方制剂和3个复方制剂经美国FDA批准上市。综合分析目前国内外抗高血压药及沙坦类的科技特性和市场动态，可得出如下结论：沙坦类药物(单剂和复方制剂)确切适应症的定位，目前只限于高血压，对其他适应症的临床资料尚待积累，但由于沙坦类具有优良的降压效果，干咳等副反应低，患者的依从性好，而且已有几年的临床使用基础，在医院中有一定的知名度，对其持肯定态度。洛沙坦ELITE-2试验结果使沙坦类新药受到重大挫折，意味着该类药物在心衰治疗方面的市场损失，但是全新的降压机制使沙坦类药物有较好的市场切入点。如平稳降压，副反应低，无干咳，受体水平抑制等。
在欧洲高血压指南中提出最佳联合用药的组方有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)加利尿剂、ACEI加钙离子拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂加利尿剂，以上的组方在美洲及欧洲已经应用多年，并在降压及靶器官保护上起到重要作用。由于血管紧张素II受体拮抗剂具有与ACEI相同的降压效果及靶器官保护作用，而咳嗽的副作用更少，因此，血管紧张素II受体拮抗剂与利尿剂的固定组方在临床应用最为广泛。
厄贝沙坦1997年9月4日首次在英国上市，之后又在德国、意大利、西班牙、瑞士和俄罗斯等国上市，1997年9月30日获FDA批准。美国布迈施贵宝公司也有同样产品，欧盟批准了百时美施贵宝公司和赛诺菲-辛谢莱伯(Sanofi-Synthélabo)公司的商品名分别为(Aprovel和Karvea)厄贝沙坦的新适应证：治疗高血压型II型糖尿病患者的肾脏疾病。厄贝沙坦是整个欧盟首个批准治疗早期和晚期高血压型II型糖尿病肾脏疾病患者的降压药品。
业内专家普遍认为，与ACEI相比，AII受体拮抗剂不仅更有效，而且更安全、更理想。预测，在未来的抗高血压药物市场将由AII受体拮抗剂支配，沙坦类降压药将独领风骚。
国际市场对沙坦类的销售前景普遍看好。从1994年到现在，已经先后上市8个沙坦单方和3个复方产品，说明了开发这些新药的制药公司已确知目前市售抗高血压药物的缺陷，并鉴于大多ACEI类和钙拮抗剂药物专利保护已到期，所以原生产高血压药物的主要厂家正致力于沙坦类药物的研究开发和推广，现已形成热潮。
厄贝沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，是新一类的抗高血压药，氢氯噻嗪是一种利尿降压药物。本发明发现，二者联合治疗高血压具有协同作用，比其中任何单一药物的降压作用都更有效。可24小时平稳控制血压，减少血压变异性，改善昼夜节律，是理想的降压药物。
但因厄贝沙坦和氢氯噻嗪不易溶于水，导致普通片剂药物溶出速度和溶解度差，降低了其利用效率，而且服用不方便。
本发明发现，将厄贝沙坦和氢氯噻嗪制成分散片能迅速崩解成均匀的粘性混悬液，服用方便，吸收快，生物利用度高，本发明将剂型确定为分散片，找到了最佳配方组合，提高了药物溶出速度和溶解度。分散，混悬，吸入体内能够快速释药且利用度较高。
发明内容：
本发明提供一种厄贝沙坦和氢氯噻嗪制成的分散片制剂。
本发明的分散片含有有效量的厄贝沙坦和氢氯噻嗪和适合制备分散片的任何一种可药用的载体。本发明的分散片每片含有厄贝沙坦50-200mg，氢氯噻嗪5-20mg。本发明的分散片，所述可药用载体选自，乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，十二烷基硫酸钠，淀粉，矫味剂，润滑剂，其中矫味剂选自：阿司帕坦，蔗糖，甜叶菊，糖精等，润滑剂选自：硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶。
本发明优选的配方组成如下：
1处方的组成
厄贝沙坦 50-200g
氢氯噻嗪 5-20g
微晶纤维素 50-200g
预胶化淀粉 50-200g
交联羧甲基纤维素钠 20-80g
阿司帕坦 2-8g
十二烷基硫酸钠 1-4g
5％乙醇溶液 5-20g
硬脂酸镁 1-5g
滑石粉 1-5g
制成 1000片
优选的配方组成为：
厄贝沙坦 150g
氢氯噻嗪 12.5g
微晶纤维素(pH102) 100g
预胶化淀粉 120g
交联羧甲基纤维素钠 30g
阿司帕坦 5g
十二烷基硫酸钠 3g
30％乙醇溶液 适量
交联羧甲基纤维素钠 20g
硬脂酸镁 3g
滑石粉 4g
制成 1000片
处方选择：
厄贝沙坦为难溶性药物制备成分散片，因此在处方设计时应选择使片剂崩解快，药物溶出迅速的辅料。我们选择交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，加入方法为内、外加法；微晶纤维素(pH102)为填充剂兼崩解剂，预胶化淀粉为填充剂兼粘合剂，阿司帕坦为矫味剂，十二烷基硫酸钠为增溶剂，用30％乙醇为润湿剂，制粒，干燥后加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉压制而成。在处方筛选过程中，我们考虑片剂的可压性和分散均匀性的同时，也将片剂的外观、溶出度等作为评价制剂质量的指标。
以下为具体的处方筛选
(1)崩解剂的选择
分散片又称水分散片，系指遇水迅速崩解形成均匀粘性混悬液的一种片剂。具有吸收快，生物利用度高，服用方便等特点。其中崩解剂是分散片中主要辅料，它直接影响分散片内在的质量，所以我们在处方筛选过程中首先对崩解剂种类进行筛选，我们选用优质崩解剂[1]，即羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)和交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)。
将原料分别粉碎过100目筛，所有辅料粉碎过100目筛。分别选择羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠为崩解剂拟压制0.447g片剂，以十二烷基硫酸钠为增溶剂，微晶纤维素为填充剂，预胶化淀粉为粘合剂，硬脂酸镁和滑石粉为润滑剂，以30％乙醇溶液为润湿剂，确定原辅料的用量，湿法制粒，压片，即得。见表1-2：
表1 崩解剂的筛选
表2 处方测定结果
| 处方号 | 处方1 | 处方2 | 处方3 |
| 硬度 | 4.74kg | 4.94kg | 5.44kg |
| 脆碎度 | 0.2％ | 0.1％ | 0.3％ |
| 分散均匀性 | 2分48秒 | 3分16秒 | 2分20秒 |
筛选结果表明，按3号处方制备的片剂崩解时间最短，按分散片的一般要求，进一步缩短崩解时间以提高溶出度。应将处方3进行适当的调整。
2粘合剂的选择
崩解剂的作用是使片剂崩解分散，而粘合剂和润湿剂是使片剂成型，可知粘合剂和润湿剂均可阻碍片剂的崩解，它们对分散片来说，都有很大的意义。我们选用亲水粘合剂[1]，针对2％聚维酮(PVP)30％乙醇溶液、2％PVP水溶液和30％乙醇溶液这三种溶液进行筛选。结果见表3-4：
表3 粘合剂和润湿剂筛选
表4 处方测定结果
| 处方号 | 处方4 | 处方5 | 处方6 |
| 硬度 | 4.98kg | 5.07kg | 4.98kg |
| 脆碎度 | 0.2％ | 0.3％ | 0.1％ |
| 分散均匀性 | 2分38秒 | 2分00秒 | 3分10秒 |
以上结果可得，选用30％的乙醇溶液崩解分散时间最短，所以我们选用30％乙醇溶液为润湿剂。
3崩解剂加入方法的筛选
崩解剂的加入方法一般分为三种，即外加、内加和内、外加法。通常以内加和内、外加法最常用，且对片剂溶出的影响各有利弊。所以我们针对这两中方法进行选择。见表5。
表5 崩解剂加入方法的筛选
表6 处方测定结果
| 处方号 | 处方5 | 处方7 |
| 硬度 | 5.07kg | 5.31kg |
| 脆碎度 | 0.3％ | 0.1％ |
| 分散均匀性 | 2分00秒 | 1分20秒 |
由以上结果可知，处方7比处方5崩解的快，再对其溶出度进行考察。取以上两个处方样品，照溶出度测定法第二法，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶出液，转速为每分钟50转，依法操作于5、15、25、45、60分钟取点，过滤，取20ul注入高效液相色谱仪在272nm波长处检测。其他液相条件同含量测定项下条件。结果如下：
表7 溶出曲线测定
由以上试验结果可以表明：在硬度相近的情况下，处方5和处方7的脆碎度均合格，分散均匀性合格，但以处方7的崩解速度快且溶出曲线理想。所以选择处方7进行放大三批：041216、041218、041220。
本发明优选的制备方法如下：
1.原辅料的准备和处理：
将厄贝沙坦、氢氯噻嗪分别粉碎过100目筛，微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠等分别过100目筛备用。
2.称量与混合：
2-1根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。
2-2将上述原辅料置入混合机中混合均匀。
3制粒：
3-1制软材用30％乙醇溶液制软材，以30目尼龙网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。
3-2干燥：在50℃±5℃的温度，于干燥箱内干燥6-7小时。
3-3干颗粒在压片前的处理：
整粒：在制粒过程中，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使成适合压片的均匀颗粒；过筛采用摇摆式制粒机，选用30目筛整粒。
3-4加入外掺崩解剂交联羧甲基纤维素钠及润滑剂硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，放置密闭容器内，检验合格后压片。
4.中间体检验：
取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。
5.压片：根据计算结果所得实际片重，调节压片机压片，完成后放入密闭容器内抽样检查.
6半成品检验：片剂需检查外观、硬度及按质量标准要求检验合格后包装。
7根据产品的要求进行包装，包装后入库，根据质量标准检验合格后方可出厂。
本发明优选的制剂经过稳定性研究表明具有良好的稳定性。
我们对试制的厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片进行了恒温加速试验、室温留样试验，从而对其稳定性进行了初步考察，按临床质量标准(草案)规定的测定方法，对样品性状、有关物质、溶出度、分散均匀性、含量项目进行了检测。
样品的来源为天津市汉康医药生物技术有限公司，批号和数量分别为041216批3713片、041218批3752片、041220批3692片，按照要求除去外包装。
一恒温加速稳定性试验：
取厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片，批号041216、041218、041220，用塑料瓶包装，在40℃±2℃相对湿度75％(NaCL饱和溶液)条件下恒温放置，分别于0、1、2、3、6月取样检测，检测结果见表8
二室温留样稳定性考察：
取厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片，批号041216、041218、041220，用塑料瓶包装，在留样室放置，分别于0、3、6月取样检测，检测结果见表9
三结论：
1恒温加速试验：
结果表明：本品在40℃±2℃相对湿度75％的条件下，在已考察的6个月内，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。
2室温留样考察：
在室温留样考查试验表明：本品在室温条件放置6个月，具有较好的稳定性，该项工作仍在进行中。
经初步稳定性试验证明：厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片经恒温加速试验及室温留样考察试验认为该产品稳定，产品有效期可暂定二年。
本发明通过筛选找到了最佳配方，提高了药物溶出速度和溶解度。分散，混悬，吸入体内能够快速释药且利用度较高。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
厄贝沙坦 150g
氢氯噻嗪 12.5g
微晶纤维素(pH102) 100g
预胶化淀粉 120g
交联羧甲基纤维素钠 30g
阿司帕坦 5g
十二烷基硫酸钠 3g
30％乙醇溶液 适量
交联羧甲基纤维素钠 20g
硬脂酸镁 3g
滑石粉 4g
制成 1000片
将厄贝沙坦、氢氯噻嗪分别粉碎过100目筛，微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠等分别过100目筛备用。
3.称量与混合：
2-1根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。
2-2将上述原辅料置入混合机中混合均匀。
3制粒：
3-1制软材用30％乙醇溶液制软材，以30目尼龙网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。
3-2干燥：在50℃±5℃的温度，于干燥箱内干燥6-7小时。
3-3干颗粒在压片前的处理：
整粒：在制粒过程中，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使成适合压片的均匀颗粒；过筛采用摇摆式制粒机，选用30目筛整粒。
3-4加入外掺崩解剂交联羧甲基纤维素钠及润滑剂硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，放置密闭容器内，检验合格后压片。
4.中间体检验：
取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。
5.压片：根据计算结果所得实际片重，调节压片机压片，完成后放入密闭容器内抽样检查.
6半成品检验：片剂需检查外观、硬度及按质量标准要求检验合格后包装。
7根据产品的要求进行包装，包装后入库，根据质量标准检验合格后方可出厂。
实施例2
厄贝沙坦 50g
氢氯噻嗪 5g
微晶纤维素(pH102) 100g
预胶化淀粉 120g
交联羧甲基纤维素钠 30g
阿司帕坦 5g
十二烷基硫酸钠 3g
30％乙醇溶液 适量
交联羧甲基纤维素钠 20g
硬脂酸镁 3g
滑石粉 4g
制成 1000片
制备方法同实施例1。
实施例3
厄贝沙坦 200g
氢氯噻嗪 20g
微晶纤维素(pH102) 100g
预胶化淀粉 120g
交联羧甲基纤维素钠 30g
阿司帕坦 5g
十二烷基硫酸钠 3g
30％乙醇溶液 适量
交联羧甲基纤维素钠 20g
硬脂酸镁 3g
滑石粉 4g
制成 1000片
制备方法同实施例1。
实施例4
厄贝沙坦 100g
氢氯噻嗪 10g
微晶纤维素(pH102) 100g
预胶化淀粉 120g
交联羧甲基纤维素钠 30g
阿司帕坦 5g
十二烷基硫酸钠 3g
30％乙醇溶液 适量
交联羧甲基纤维素钠 20g
硬脂酸镁 3g
滑石粉 4g
制成 1000片
制备方法同实施例1。
表8 恒温加速稳定性试验结果
| 项目批号 | 间隔时间(月) | 外观色泽 | 分散均匀性 | 有关物质 | 溶出度(％) | 含量(％) | |||
| 氢氯噻嗪(A) | 厄贝沙坦(％) | 氢氯噻嗪 | 厄贝沙坦 | 氢氯噻嗪 | 厄贝沙坦 | ||||
| 041216 | 01236 | 白色片白色片白色片白色片白色片 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.0370.0410.0390.0440.054 | 0.330.310.340.390.36 | 100.399.398.896.199.0 | 91.289.888.889.888.9 | 100.0100.299.899.499.5 | 99.1100.499.899.298.3 |
| 041218 | 01236 | 白色片白色片白色片白色片白色片 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.0380.0420.0410.0430.052 | 0.330.300.340.320.36 | 99.799.198.895.698.1 | 90.891.488.889.788.3 | 100.4100.599.7100.099.4 | 99.5100.299.5100.098.0 |
| 041220 | 01236 | 白色片白色片白色片白色片白色片 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.0380.0430.0400.0430.053 | 0.340.320.350.300.38 | 99.199.398.996.598.9 | 90.090.788.990.789.4 | 100.5100.299.299.698.9 | 99.0100.199.599.699.1 |
表9 室温留样稳定性试验结果
| 项目批号 | 间隔时间(月) | 性状 | 分散均匀性 | 有关物质 | 溶出度(％) | 含量(％) | |||
| 氢氯噻嗪(A) | 厄贝沙坦(％) | 氢氯噻嗪 | 厄贝沙坦 | 氢氯噻嗪 | 厄贝沙坦 | ||||
| 041216 | 036 | 白色片白色片白色片 | 符合规定符合规定符合规定 | 0.0370.0410.046 | 0.330.250.32 | 100.396.898.5 | 91.291.588.7 | 100.0100.2100.1 | 99.1100.099.2 |
| 041218 | 036 | 白色片白色片白色片 | 符合规定符合规定符合规定 | 0.0380.0400.044 | 0.330.280.34 | 99.799.5100.8 | 90.893.791.1 | 100.499.5100.2 | 99.599.698.9 |
| 041220 | 036 | 白色片白色片白色片 | 符合规定符合规定符合规定 | 0.0380.0410.045 | 0.340.280.33 | 99.197.9100.1 | 90.092.990.7 | 100.5100.5100.11 | 99.0100.498.6 |
Claims (8)
1、一种以厄贝和沙坦氢氯噻嗪为活性成分的分散片。
2、权利要求1的分散片，其特征在于，含有有效量的厄贝沙坦氢氯噻嗪和适合制备分散片的任何可药用的载体。
3、权利要求2的分散片，其特征在于，每片含有厄贝沙坦50-200mg，氢氯噻嗪5-20mg。
4、权利要求2的分散片，其特征在于，所述可药用载体选自，乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，十二烷基硫酸钠，淀粉，矫味剂，润滑剂。
5、权利要求4的分散片，其特征在于，每1000片的组成如下：
厄贝沙坦 50-200g
氢氯噻嗪 5-20g
微晶纤维素 50-200g
预胶化淀粉 50-200g
交联羧甲基纤维素钠 20-80g
阿司帕坦 2-8g
十二烷基硫酸钠 1-4g
5％乙醇溶液 5-20g
硬脂酸镁 1-5g
滑石粉 1-5g
制成1000片
6、权利要求5的分散片，其特征在于，每1000片的组成如下：
厄贝沙坦 150g
氢氯噻嗪 12.5g
微晶纤维素(pH102) 100g
预胶化淀粉 120g
交联羧甲基纤维素钠 30g
阿司帕坦 5g
十二烷基硫酸钠 3g
30％乙醇溶液 10g
交联羧甲基纤维素钠 20g
硬脂酸镁 3g
滑石粉 4g
制成1000片
7、权利要求5的分散片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将厄贝沙坦、氢氯噻嗪分别粉碎过100目筛，微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠等分别过100目筛备用；混合；制粒；干燥；整粒；加入外掺崩解剂交联羧甲基纤维素钠及润滑剂硬脂酸镁和滑石粉；压片。
8、权利要求7的制备方法，其特征在于，制备1000片时各组分的量为：
厄贝沙坦 50-200g
氢氯噻嗪 5-20g
微晶纤维素 50-200g
预胶化淀粉 50-200g
交联羧甲基纤维素钠 20-80g
阿司帕坦 2-8g
十二烷基硫酸钠 1-4g
5％乙醇溶液 5-20g
硬脂酸镁 1-5g
滑石粉 1-5g
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Owner name: TIANJIN KANGCHEN RUIXIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: YAN JIE |
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