CN1714794A

CN1714794A - 厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN1714794A
Application number: CN 200410049756
Authority: CN
Inventors: 赵素枝; 崔秋华; 刘凤鸣
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-06-28
Filing date: 2004-06-28
Publication date: 2006-01-04

Abstract

本发明公开了一种厄贝沙坦和氢氯噻嗪分散片及其制备方法。称取厄贝沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等，混合均匀，16～24目筛制粒，40～70℃干燥，然后16～24目筛整粒；外加硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片即得。本发明的厄贝沙坦和氢氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均匀分散、溶出度高、服用后吸收快等特点。

Description

厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种厄贝沙坦的复方药物制剂，特别是厄贝沙坦和氢氯噻嗪的分散片及其制备方法。

背景技术

厄贝沙坦是一种口服有效的抗高血压药物。它通过特异性地阻断血管紧张素II介导的收缩血管和醛固酮分泌作用，而使血压下降。氢氯噻嗪是一噻嗪类利尿药。它通过影响肾小管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同时，氢氯噻嗪通过其利尿作用，减少血浆容量，间接地使血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾排出增加，使血钾降低。肾素-醛固酮系统的作用是由血管紧张素II介导的，因此，氢氯噻嗪合用血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦，可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。

厄贝沙坦-氢氯噻嗪片由美国SANOFI药业公司开发，于1997年获得美国FDA批准上市，商品名为：IRBESARTAN-HYDROCHLOROTHIAZIDE，有效成分为厄贝沙坦和氢氯噻嗪。1998年BRISTOL-MYERS SQUIBB公司研制的商品名为Avapro HCT片，获得美国FDA新药批准文号，有两种规格：厄贝沙坦75mg/氢氯噻嗪12.5mg，厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg。2000年9月，由BRISTOL-MYERS SQUIBB公司研制的厄贝沙坦-氢氯噻嗪片，商品名为：AVALIDE，获得美国FDA新药批准文号，剂型为口服片剂，有厄贝沙坦75mg/氢氯噻嗪12.5mg，厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg或厄贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg三种规格。多项临床试验表明，厄贝沙坦-氢氯噻嗪片副作用小，安全性和耐受性好，是治疗高血压的理想一线用药。

目前临床上使用的厄贝沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂是片剂和胶囊，鉴于片剂及胶囊口服吸收较慢、生物利用度低等缺点，将其制成分散片，以期达到提高生物利用度，更充分地发挥药物疗效、方便临床使用等目的。

发明内容

本发明的目的是提供一种厄贝沙坦和氢氯噻嗪分散片及其制备方法，它通过加速药物崩解使难溶性药物迅速分散，并加大药物的溶出度。

为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

本发明所述的厄贝沙坦和氢氯噻嗪分散片，每片含厄贝沙坦50～300mg、氢氯噻嗪6.5～37.5mg和药用辅料，所涉及的药用辅料包括填充剂10～200mg、粘合剂0～100mg、崩解剂10～200mg、润滑剂0.2～10mg、助流剂0.1～20mg。其中：填充剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种；崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；润滑剂和助流剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

本发明厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片的优选组成是厄贝沙坦50～300mg、氢氯噻嗪6.5～37.5mg、乳糖0～200mg、微晶纤维素0～200mg、预凝胶淀粉0～100mg、羧甲基淀粉钠10～200mg、微粉硅胶5～200mg、硬脂酸镁0～20mg、5％聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液适量。

本发明的制备方法包括下列顺序及步骤：

(1)称取厄贝沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，混合均匀；

(2)加5～10％聚乙烯吡咯烷酮30～50％乙醇溶液制软材，16～24目筛制粒；

(3)湿颗粒于40～70℃干燥，16～24目筛整粒；

(4)加入硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。

本发明厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片与现有普通片相比具有以下益处：

1.具有较强的崩解和溶出性能。崩解乃至溶出是口服制剂吸收的前提，本发明厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片能迅速崩解并均匀分散成细小颗粒，加大难溶性药物的溶出度。实验证明，本发明厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片体外实验两项指标-分散均匀性和溶出度均优于普通片剂。

(1)厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片的崩解情况比较：

分散均匀性测定：取厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片和普通片各2片，分别置于20℃±1℃的100ml水中振摇，3分钟应当全部崩解并能通过2号筛。试验结果如下：

厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片分散时限为1.8±0.2分钟，普通片分散时限：6.8±0.6分钟。

(2)厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片的溶出情况比较：

溶出度测定：分别取厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片，以桨法75转/分钟作溶出试验，溶出介质为0.1mol/L盐酸900ml，试验结果如下：

厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片45分钟时溶出95％以上，普通片溶出75％。

2、本发明厄贝沙坦和氢氯噻嗪分散片在水中即可崩解并分散均匀，在胃液中药物溶解彻底，因而吸收更为完全，生物利用度更高；本发明厄贝沙坦和氢氯噻嗪分散片长期贮存质量稳定，崩解和溶出度不受影响，含量稳定。

具体实施方法

通过以下具体实施实例，可以进一步了解本发明，但以下实例不是对本发明的限定。

实例1

称取厄贝沙坦75mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖30mg、微晶纤维素20mg，预凝胶淀粉50mg，羧甲基淀粉钠50mg、微粉硅胶20mg，混合均匀后加5％PVPK30的50％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg，混合均匀后压片即得。

实例2

称取厄贝沙坦75mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖70mg、甘露醇20mg，微晶纤维素30mg，交联聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸钠2.5mg，混合均匀后加5％PVPK30的70％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg，混合均匀后压片即得。

实例3

称取厄贝沙坦75mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖50mg、微晶纤维素20mg，预凝胶淀粉50mg，羧甲基淀粉钠50mg，混合均匀后加5％PVPK30-3％吐温80的50％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg，混合均匀后压片即得。

实例4

称取厄贝沙坦75mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖50mg、微晶纤维素30mg，交联聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸钠2.5mg，混合均匀后加5％聚乙烯吡咯烷酮30的70％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5mg和滑石粉2.5mg，混合均匀后压片即得。

实例5

称取厄贝沙坦75mg、氢氯噻嗪12.5mg、甘露醇30mg、交联聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸钠1.5mg，混合均匀后加50％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁1.5mg和微粉硅胶1.5mg，混合均匀后压片即得。

实例6

称取厄贝沙坦150mg、氢氯噻嗪12.5mg、微晶纤维素20mg、乳糖20mg，交联聚乙烯吡咯烷酮50mg，混合均匀后加5％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg，混合均匀后压片即得。

实例7

称取厄贝沙坦150mg、氢氯噻嗪12.5mg、预凝胶淀粉50mg、低取代羟丙甲纤维素20mg、交联聚乙烯吡咯烷酮20mg，十二烷基硫酸钠2.5mg，混合均匀后加5％PVPK30的60％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg，混合均匀后压片即得。

实例8

称取厄贝沙坦150mg、氢氯噻嗪12.5mg、微晶纤维素20mg、交联羧甲基纤维素钠50mg，羧甲基淀粉钠30mg、混合均匀后加10％羟丙甲纤维素-3％吐温80的70％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入滑石粉2.5mg，混合均匀后压片即得。

实例9

称取厄贝沙坦300mg、氢氯噻嗪25mg、乳糖30mg、微晶纤维素20mg、预凝胶淀粉50mg、羧甲基淀粉钠50mg、微粉硅胶20mg，混合均匀后加5％PVPK30的50％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg，混合均匀后压片即得。

实例10

称取厄贝沙坦300mg、氢氯噻嗪25mg、甘露醇50mg、交联聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸镁4.5mg，混合均匀后加5％PVPK30的50％乙醇溶液制软材，18～20目筛制粒，40～60℃烘干，18～20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg，混合均匀后压片即得。

Claims

1.一种厄贝沙坦和氢氯噻嗪的分散片，每片含厄贝沙坦50～300mg、氢氯噻嗪6.5～37.5mg和药用辅料，所涉及的药用辅料包括填充剂10～200mg、粘合剂0～100mg、崩解剂10～200mg、润滑剂0.2～10mg、助流剂0.1～20mg。

2.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于：填充剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种；崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；润滑剂和助流剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的分散片，其特征在于：每片包含厄贝沙坦50～300mg、氢氯噻嗪6.5～37.5mg、乳糖0～200mg、微晶纤维素0～200mg，预凝胶淀粉0～100mg，羧甲基淀粉钠10～200mg、微粉硅胶5～200mg、硬脂酸镁0～20mg。

4.根据权利要求1所述的分散片，其制备方法包括下列顺序和步骤：

(2)加5～10％聚乙烯吡咯烷酮和30～50％乙醇溶液制软材，18～24目筛制粒；

(3)湿颗粒于40～70℃干燥，16～24目筛整粒；

(4)加入硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，压片，即得。