CN101062038A - 坎地沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片及其制备方法。称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等,混合均匀,16~24目筛制粒,40~60℃干燥,然后16~24目筛整粒;外加硬脂酸镁或微粉硅胶混匀,压片即得。本发明的坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均匀分散、溶出度高、服用后吸收快等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种坎地沙坦的复方药物制剂,特别是坎地沙坦和氢氯噻嗪的分散片及其制备方法。
背景技术
坎地沙坦是一种口服有效的抗高血压药物。它通过特异性地阻断血管紧张素II介导的收缩血管和醛固酮分泌作用,而使血压下降。氢氯噻嗪是一噻嗪类利尿药。它通过影响肾小管对电解质的重吸收,直接增加钠离子和氯离子的分泌,使尿量增加,血容量降低。同时,氢氯噻嗪通过其利尿作用,减少血浆容量,间接地使血浆肾素活性增加,醛固酮分泌增加,尿钾排出增加,使血钾降低。肾素-醛固酮系统的作用是由血管紧张素II介导的,因此,氢氯噻嗪合用血管紧张素II受体拮抗剂坎地沙坦,可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。
日本武田和阿斯特拉捷利康公司共同开发研制的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪(16mg/12.5mg)复方的片剂,商品名为AtacandHCT,已于2000年9月5日得到美国食品与药物管理局的批准,可作为治疗高血压的二线药物。AtacandHCT以两种固定剂量配伍的规格上市:32mg坎地沙坦酯和12.5mg氢氯噻嗪以及16mg坎地沙坦酯和12.5mg氢氯噻嗪。该复方制剂也获得了欧盟批准用于高血压的治疗。多项临床试验表明,坎地沙坦酯-氢氯噻嗪复方制剂副作用小,安全性和耐受性好,是治疗高血压的理想一线用药。
目前临床上使用的坎地沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂是片剂和胶囊,鉴于片剂及胶囊口服吸收较慢、生物利用度低等缺点,将其制成分散片,以期达到提高生物利用度,更充分地发挥药物疗效、方便临床使用等目的。
发明内容
本发明的目的是提供一种坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片及其制备方法,它通过加速药物崩解使难溶性药物迅速分散,并加大药物的溶出度。
为实现上述目的,本发明采用了如下技术方案:
本发明所述的坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片,每片含坎地沙坦16~32mg、氢氯噻嗪12.5mg和药用辅料,所涉及的药用辅料包括填充剂5~100mg、粘合剂0~50mg、崩解剂0.5~100mg、润滑剂0.1~10mg、助流剂0.1~20mg。其中:填充剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种;粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种;崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或多种;润滑剂和助流剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片的优选组成是坎地沙坦12~36mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖0~100mg、微晶纤维素0~100mg、预凝胶淀粉0~100mg、羧甲基淀粉钠0~100mg、微粉硅胶0~50mg、硬脂酸镁0~20mg、5%聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液适量。
本发明的制备方法包括下列顺序及步骤:
(1)称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶,混合均匀;
(2)加2%羟丙甲纤维素制成软材,16~24目筛制粒;
(3)湿颗粒于40~60℃干燥,16~24目筛整粒;
(4)加入硬脂酸镁或微粉硅胶混合均匀,压片,即得。
本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与现有普通片相比具有以下益处:
1.具有较强的崩解和溶出性能。崩解乃至溶出是口服制剂吸收的前提,本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片能迅速崩解并均匀分散成细小颗粒,加大难溶性药物的溶出度。实验证明,本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片体外实验两项指标-分散均匀性和溶出度均优于普通片剂。
(1)坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片的崩解情况比较:
分散均匀性测定:取坎地沙坦氢氯噻嗪分散片和普通片各2片,分别置于20℃±1℃的100ml水中振摇,3分钟应当全部崩解并能通过2号筛。试验结果如下:
坎地沙坦氢氯噻嗪分散片分散时限为1.8±0.2分钟,普通片分散时限:6.8±0.6分钟。
(2)坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片的溶出情况比较:
溶出度测定:分别取坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片,以0.5%十二烷基硫酸钠水溶液900ml为溶剂,转速每分钟100转坎地沙坦氢氯噻嗪分散片45分钟时溶出85%以上,普通片溶出75%。
2、本发明坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片在水中即可崩解并分散均匀,在胃液中药物溶解彻底,因而吸收更为完全,生物利用度更高;本发明坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片长期贮存质量稳定,崩解和溶出度不受影响,含量稳定。
具体实施方法
通过以下具体实施实例,可以进一步了解本发明,但以下实例不是对本发明的限定。
实例1
称取坎地沙坦16mg、氢氯噻嗪12.5mg、微晶纤维素50mg、预凝胶淀粉8.1mg,羧甲基淀粉钠0.12mg、微粉硅胶0.18mg,混合均匀后加2%羟丙甲纤维素制成软材,18~20目筛制粒,40~60℃烘干,18~20目筛整粒,加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg,混合均匀后压片即得。检测结果:制成后的坎地沙坦氢氯噻嗪分散片的分散时限小于3分钟。
实例2
称取坎地沙坦16mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖50mg、甘露醇10mg、交联聚乙烯吡咯烷酮10mg、十二烷基硫酸钠0.5mg,混合均匀后加5%PVPK30的70%乙醇溶液制软材,18~20目筛制粒,40~60℃烘干,18~20目筛整粒,加入硬脂酸镁1.5mg和微粉硅胶1.5mg,混合均匀后压片即得。检测结果:制成后的坎地沙坦氢氯噻嗪分散片的分散时限小于3分钟。
实例3
称取坎地沙坦32mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖30mg、微晶纤维素5mg、羧甲基淀粉钠10mg,混合均匀后加5%PVPK30-3%吐温80的50%乙醇溶液制软材,18~20目筛制粒,40~60℃烘干,18~20目筛整粒,加入硬脂酸镁2.5mg和微粉硅胶2.5mg,混合均匀后压片即得。检测结果:制成后的坎地沙坦氢氯噻嗪分散片的分散时限小于3分钟。
实例4
称取坎地沙坦32mg、氢氯噻嗪12.5mg、交联聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸钠0.5mg,混合均匀后加5%聚乙烯吡咯烷酮30的70%乙醇溶液制软材,18~20目筛制粒,40~60℃烘干,18~20目筛整粒,加入微粉硅胶5mg,混合均匀后压片即得。检测结果:制成后的坎地沙坦氢氯噻嗪分散片的分散时限小于3分钟。
实例5
称取坎地沙坦32mg、氢氯噻嗪12.5mg、预凝胶淀粉30mg、低取代羟丙甲纤维素10mg、交联聚乙烯吡咯烷酮10mg,十二烷基硫酸钠0.5mg,混合均匀后加5%PVPK30的60%乙醇溶液制软材,18~20目筛制粒,40~60℃烘干,18~20目筛整粒,加入硬脂酸镁1.5mg和微粉硅胶1.5mg,混合均匀后压片即得。检测结果:制成后的坎地沙坦氢氯噻嗪分散片的分散时限小于3分钟。
Claims (4)
1.一种坎地沙坦和氢氯噻嗪的分散片,每片含坎地沙坦12~36mg、氯噻嗪12.5mg和药用辅料,所涉及的药用辅料包括填充剂5~100mg、粘合剂0~50mg、崩解剂0.5~100mg、润滑剂0.1~10mg、助流剂0.1~20mg。
2.根据权利要求1所述的分散片,其特征在于:填充剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种;粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种;崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或多种;润滑剂和助流剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的分散片,其特征在于:每片包含坎地沙坦12~36mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖0~100mg、微晶纤维素0~100mg、预凝胶淀粉0~100mg、羧甲基淀粉钠0~100mg、微粉硅胶0~50mg、硬脂酸镁0~20mg、5%聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液适量。
4.根据权利要求1所述的分散片,其制备方法包括下列顺序和步骤:
(1)称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶,混合均匀;
(2)加2%羟丙甲纤维素制成软材,18~24目筛制粒;
(3)湿颗粒于40~60℃干燥,16~24目筛整粒;
(4)加入硬脂酸镁或微粉硅胶混合均匀,压片,即得。
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