CZ20032901A3 - Control of compactability through crystallization - Google Patents

Control of compactability through crystallization Download PDF

Info

Publication number
CZ20032901A3
CZ20032901A3 CZ20032901A CZ20032901A CZ20032901A3 CZ 20032901 A3 CZ20032901 A3 CZ 20032901A3 CZ 20032901 A CZ20032901 A CZ 20032901A CZ 20032901 A CZ20032901 A CZ 20032901A CZ 20032901 A3 CZ20032901 A3 CZ 20032901A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
crystallization
active ingredient
api
content
compactability
Prior art date
Application number
CZ20032901A
Other languages
English (en)
Inventor
Omar Leopold Sprockel
Chiajen Lai
Robert Paul Discordia
Chenkou Wei
Sanjeev H. Kothari
Soojin Kim
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20032901A3 publication Critical patent/CZ20032901A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Tento vynález se týká obecně zlepšení kompaktibility aktivní složky prostřednictvím řízení krystalizace.
Dosavadní stav techniky
Tvorba tablet používaných ve farmaceutickém průmyslu obvykle zahrnuje smíchání aktivní farmaceutické složky (active pharmaceutical ingredíent API) s vehikulem/vehíkuly. Protože převládá tendence, aby vehikula byla převládající částí tablet, zhutňování typicky vyplývá z výběru vehikula, zlepšení vlastností vehikula nebo zlepšení způsobu smíšení nebo vytvoření tablet. Pokud je však žádoucí vysoký obsah API, výběr a/nebo zpracování vehikula nebo způsobu nemusí být dostatečné k dostatečnému zhutnění tablety. Kromě toho díky vysokému obsahu léčiva převládají mechanické vlastnosti (jako je kompaktíbilíta) API. Vliv nedostatečného zhutnění může vést k větší velikosti tablet nebo potřebě brát více tablet než by bylo nutno, pokud by zhutnění bylo dostatečné k získání požadovaného obsahu léčiva.
V současnosti existují dva obecné přístupy k tvorbě orálních tablet o vysokém obsahu léčiva obsahujících API s nízkou kompaktibilitou (viz Pharmaceutical Powder Compaction Technology, 1996, Ed. G. Alderborn a C. Nystrom, • 9 9999 9 · 9 · ···# «99 9999 99 9
9999 99 99 «9 9 na které se tímto odkazuje). První přístup spočívá v přídavku farmaceuticky přijatelného vehikula/vehikul jako pomocného prostředku ke zvýšení zhutnění. Druhý přístup spočívá ve zvýšení kompaktibility API prostřednictvím mechanického rozmělnění. Tyto dva přístupy jsou diskutovány dále.
Při prvním přístupu přídavek vehikula/vehikul za účelem zlepšení kompaktibility není určen k vyrovnání nedostatku kompaktibility samotného API, ale spíše obchází tento nedostatek přídavkem vehikul jako pomocného zhutňovacího činidla. Přídavek vehikula/vehikul k práškové směsí zlepšuje chování práškové směsi oproti chování samotné API; avšak přídavek těchto zhutňovacích činidel snižuje maximální léčivovou dávku API na tabletu, čímž se výší velikost tablety na dávkovou jednotku. To je komerčně nežádoucí. Kromě toho tato zhutňovací pomocná činidla jsou náchylná ke snižování své kompaktibility v důsledku farmaceutických procesů, jako je gratulace. Z tohoto důvodu by za účelem optimální funkce měla být tato zhutňovací pomocná činidla měla být spojována s API na základě svých mechanických charakteristik.
Při druhém přístupu je kompaktibilita API zvyšována prostřednictvím použití mechanického rozmělnění (např. mletí), což je náročný proces a může podstatně přispívat ke konečným nákladům na léčivový produkt. Obecně je známo, že jak velikost částic, tak tvar částic (morfologie] mohou mít dominantní účinek na kompaktibilitu látky. Avšak efekt velikosti částice na zhutnění může být pozitivní nebo negativní v závislosti na studovaném Částicovém materiálu (viz N. Kaneniwa, K. Imagawa, a J-C. Ichikawa, „The Effects of Particle Size and Crystal hardness on the Compaction of Crystalline Drug Powders, Powder Technology Bulletin
9 9
999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9· 99 · · ·
Japan, 25 (6), 381 (1988), na který se tímto odkazuje). Kromě toho morfologie krystalů může hrát zásadní roli co se týká množství energie potřebné k uvedení částic do plného vzájemného kontaktu a tím vytvoření tablet s dosti silnou vnitřní vazbou. Rozmělňování prášku API je prašná a obtížná operace, která není vhodná pro výrobu ve velkých množstvích. Hladina zvýšení kompaktibility snížením velikosti částic API mechanickými prostředky není známa a může být nedostatečná k získání tablet s vysokým obsahem léčiva. A co je nejčůležitější, silně negativní efekt mechanického rozmělnění představuje potenciál ke zvýšení zastoupení amorfního podílu částic, což může vést k vážným problémům se stabilitou.
Proto je potřeba vyvinout nové způsoby zvýšení kompaktibility prášků .API.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob zvýšení kompaktibility aktivní složky zahrnující stanovení parametrů krystalizace aktivní složky, které ovlivňují kompaktibilitu; a řízení parametrů krystalizace k dosažení zvýšené kompaktibility. Tento vynález také poskytuje způsob výroby pevné dávkové formy mající vysoký podíl aktivní složky, zahrnující stanovení parametrů krystalizace aktivní složky; řízení uvedených parametrů krystalizace k dosažení zvýšené kompaktibility; zhutnění aktivní složky do tablet. Tento vynález dále poskytuje pevné dávkové formy/pevnou dávkovou formu vytvořené/vytvořenou způsobem podle tohoto vynálezu.
·· 9 9 9 * · 9 · 9 *9 · * 9 9 9 9 9 9 9*99
999 9 9 9 » 9 · 9 *9 »999 99 99 99 9
Popis obrázků na výkresech
Obrázek 1 ukazuje závislost tvorby krystalizačních jader (nukleace) a rychlosti růstu na přesycení. Obrázek 2 ukazuje způsob použitý ke zvýšení kompaktibility API.
Z obrázku 3 je patrné, že při mletí API bylo dosaženo nárůstu kompaktibility po rozemletí API. Avšak mletí API také vedlo ke snížení krystalického podílu API, jak je vidět z rentgenových difrakčních vzorů na obrázku 4. Tento nárůst amorfnosti mletím může vést k chemické nestabilitě API. Z obrázku 5 je také zřejmé, že rozdíly ve velikosti částic nemají za následek rozdíly ve stupni snížení objemu. Proto rozdíly v kompaktibilitě nejsou ve vztahu ke snížení objemu, neboť rozsah snížení objemu je nezávislý na velikosti částic. To jasně ilustruje, že modifikace parametrů procesu krystalizace k dosažení vyšší kompaktibility API je výhodná volba.
Obrázky 6 až 15 jsou také uvedeny pro ilustraci vlastností API.
Obrázek 6 ukazuje distribuci velikosti částic API.
Obrázek 7 ukazuje data vztahující se ke kompaktibilitě
API.
Obrázek 8 ukazuje kompaktibilitu API se suchými poj ivy.
Obrázek 9 ukazuje účinek velikosti částic na kompresibilitu (stlačitelnost) API.
Obrázek 10 ukazuje účinek velikosti Částic na rozsah zhutnění API.
Obrázek 11 ukazuje účinek množství a velikosti krystalizačních jader během krystalizace.
♦ · ···· · * · · • · ···· · · · · ···· • » · ♦ · ► · · · ·· ··»♦ ·· ·· · ·
Obrázek 12 ukazuje účinek velíkosti/množství krystalizačních jader na krystalickou strukturu.
Obrázek 13 ukazuje chování API produkované za optimalizovaných krystalizačních podmínek.
Obrázek 14 ukazuje účinek rychlosti na tloušťku tablet API.
Obrázek 15 ukazuje účinek rychlosti na sílu pro zlomení tablety API.
Obrázek 16 ukazuje kompresibilitu API.
(Poznámka: API z obrázků 1 až 16 je sloučenina z příkladu 1)
Popis vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob pro zlepšení kompaktibility aktivní složky (active ingredient „AI) prokázáním vztahu mezi parametry krystalizace AI a kompaktibilitou AI. Prokázáním tohoto vztahu bylo zjištěno, že zlepšení kompaktibility AI může být dosaženo bez omezení spojených s výše uvedenými běžnými přístupy. V podstatě jakmile je prokázán takový vztah, kompaktibilita AI může být řízena řízením parametrů krystalizace AI. Vynález je zvláště užitečný pro zvýšení kompaktibility API u tablet s vysokou dávkou léčiva.
Dále jsou uvedeny definice a nelimitující popisy různých konceptů a technik používaných pro tvorbu, měření a různých vlastností AI, vehikul a tablet.
Pojem „AI (nebo „aktivní složka) je použit tak, aby zahrnoval API (aktivní farmaceutickou složku/aktivní farmaceutické složky). „Aktivní složka může být také označena jako „aktivní činidlo. AI použitá/použité při • ·· · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ♦ ···· ·· 99 9 9 9 způsobu podle tohoto vynálezu zahrnují ale nejsou omezeny na systémově aktivní terapeutická činidla, lokálně aktivní terapeutická činidla, desinfekční činidla, chemická impregnační činidla, čistící činidla, deodoranty, vůně, barviva, zvířecí repelenty, činidla odpuzující hmyz, hnojivá, pesticidy, herbicidy, fungicidy a stimulátory růstu rostlin a podobně.
Pojem „zvýšení kompaktibility aktivní složky označuje zvýšení kompaktibility nad hodnotu, která by byla normálně dosažitelná bez použití zde popsaného nového způsobu.
Při způsobu podle tohoto vynálezu je možno použít širokou škálu API. API zahrnují jak ve vodě rozpustná tak ve vodě nerozpustná léčiva. Příklady těchto API zahrnují ale nejsou omezeny na protirakovinná činidla, antihistaminíka, analgetíka, nesteroidní protizánětlivá činidla, antiemetika, antiepileptika, vasodilatátory, antitusiva a expektoranty, antiastmatíka, antacidy, antispasmotika, antidiabetika, protiobezitní Činidla, diuretika, antihypotensiva, antihypertensíva, bronchodilatátory, steroidy, antibiotika, anihemoroidní činidla, hypnotika, psychotropní činidla, antidepresiva, protiprůjmová činidla, mukolytika, sedativa, dekongestanty, laxativa, vitaminy, stimulátory a činidla potlačující chuť k jídlu. Výše uvedený výčet není míněn jako výlučný.
Lokálně aktivní činidla mohou být použita a zahrnují jak ve vodě rozpustná tak ve vodě nerozpustná činidla. Lokálně aktivní činidlo/činidla, která mohou být zahrnuta do směsi s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu, mají vykazovat účinek v prostředí použití, například v orální dutině, přestože v některých případech může mít aktivní • · ·«· · * · • « 9 9 9 9 9999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 « činidlo také systémovou aktivitu v důsledku přechodu do krve okolní sliznicfe.
Lokálně aktivní činidlo/činidla mohou zahrnovat protirakovinná Činidla, antifungální činidla, antibiotika, protivirová činidla, osvěžovače dechu, antitusiva, antikariogenní činidla, analgetická činidla, lokální anestetika, orální antiseptika, protizánětlivá činidla, hormonální Činidla, protiplaková činidla, činidla snižující kyselost a činidla snižující citlivost zubů. Tento výčet není míněn jako výlučný.
Pevné prostředky vyrobené způsobem podle vynálezu mohou také zahrnovat jiná lokálně aktivní činidla, jako jsou aromata a sladidla. Obecně mohou být použita jakákoli aromata nebo potravinová aditiva, jako jsou ta popsaná v publikaci Chemicals Ušed in Food Processing, publikace 1274 National Academy of Sciences, str. 63 - 258 (na kterou se tímto odkazuje).
Tablety vytvořené způsoby podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat účinná množství barviv (např. oxidu titaničitého, barviv F.D, & C. a D. & C.; viz Kirk-Othmer Encyclopečia of Chemical Technology, Vol. 5. pp. 857-884, na kterou se tímto odkazuje), stabilizátorů, pojiv, činidel upravujících vůni a konzervovadel.
Pojem „jako taková (ve spojení s „AI, „API nebo „látka) znamená, že AI, API nebo látka neprošla zpracováním, jako je mechanické rozmělnění nebo mletí.
Pojem „vehikulum („excipient) označuje všechny složky jiné než AI. Vehikula použitá při způsobu podle tohoto vynálezu budou zahrnovat, ale nejsou omezena na ta, která jsou popsána v Handbook of Pharmaceutical Excipients, druhé vydání, Ed. A. Wade a P. Weller, 1994, American φ Α A · · A · · • A A A · · A · · · ····
AAA AAAA AAA
AAAA·· A A AA · ·
Pharmaceutical Association, na které se tímto odkazuje.
K tomu, aby byla připravena pevná dávkovači forma obsahující jednu nebo více aktivních složek je často třeba, aby látka (která má být slisována do dávkové formy) měla určité fyzikální vlastnosti, které jí propůjčují schopnost být zpracována tímto způsobem. Mezi jinými věcmi tato látka ke kompresi musí být volně tekoucí, musí být opatřena kluznými látkami (lubrikována) a, což je důležité, musí mít dostatečnou soudržnost k zajištění, aby pevná dávková forma zůstala intaktni po kompresi.
V případě tablet jsou tyto tablety vytvořeny tlakem na materiál k tabletování v tabletovacím lisu. Tabletovací lis obsahuje spodní část raznice, která zapadá do spodní lisovací čelisti a vrchní část raznice mající odpovídající tvar a rozměry, které zapadají do dutiny vrchní lisovací čelisti poté, co se tabletovací látka naplní do dutiny. Tableta se vytváří tlakem na spodní a vrchní část raznice. Schopnost látky volně téci do dutiny je důležitá k tomu, aby se zajistilo jednotné plnění formy a stálý pohyb látky ze zdroje látky, například násypkou zásobníku. Kluznost látky je zásadní při přípravě pevných dávkových forem, neboť lisovaná látka musí být snadno uvolnitelná z povrchů raznice.
Protože většina léčiv nemá tyto vlastnosti nebo má jen některé z nich, byly vyvinuty způsoby tvorby tablet k propůjčení těchto požadovaných vlastností materiálu/materiálům, které mají být vylisovány do pevných dávkových forem. Tyto materiály, které mají být vylistovány do pevných dávkových forem, obsahují jedno nebo více vehikul, která dodávají vlastnosti jako volné tečení, kluznost a kohezivní vlastnosti léčivu/léčivům, které mají být formulována jako pevná dávková forma.
_ Q — · t »·· · - - *··«·· · · · · ···· ··« ♦ ·♦*♦·· ·· ···* BB ♦ · ·· ·
Lubrikanty (mazadla) jsou typicky přidávány k tomu, aby se zabránilo tabletované látce/tabletovaným látkám přilepeni k raznicím. Běžně používané lubrikanty zahrnují stearat hořečnatý a stearat vápenatý. Tyto lubrikanty jsou typicky zahrnuty do finálních tabletovaných produktů v množství menším než 2 % hmotn.
Kromě lubríkantů pevné dávkové formy často obsahují ředidla. Ředidla se často přidávají, aby se zvýšila měrná hmotnost látky k tabletování, aby se vytvořila tableta praktické velikosti pro kompresi. Je to často nezbytné tam, kde dávka léčiva je relativně malá. Výběr použitých vehikul v dávkových formách s vysokým obsahem léčiva je zásadní pro mechanické vlastnosti prostředku. Například pokud má být API použito ve vyšší než 50% koncentrací, může být potřeba použít vehikula pro zlepšení tvárnosti. Naopak pokud je API tvárná, může být žádoucí použít vehikulum, které by mohlo minimalizovat změny kompozice citlivé na rychlost.
Jiná obecně používaná třída vehikul v pevných dávkových formách jsou pojivá. Pojivá jsou činidla, které zlepšují kohezivní kvality práškového materiálu/materiálů. Obecně používaná pojivá zahrnují škrob a cukry, jako je sacharóza, glukóza, dextróza, laktóza, povióon, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropyImethylcelulóza.
Dezintegrační činidla (rozmělňovadla) jsou často začleňována k tomu, aby se zajistilo, aby připravená stlačená pevná dávková forma měla přijatelnou rychlost rozpadu v prostředí, kde se používá (jako je zažívací trakt). Typická dezintegrační činidla zahrnují deriváty škrobu, soli karboxymethylcelulózy a zesítované polymery povidonu.
* • 9 ···♦ • 9 9 * · ···· • •99 · · · ·· 99 9
Existují obecné metody přípravy materiálů, které mají být začleněny do pevné dávkové formy před lisováním: (1) gratulace za sucha; (2) přímá komprese; a (3) granulace za mokra.
Procedury granulace za sucha mohou být použity tam, kde jedna ze složek, buď léčivo nebo ředidlo, má dostatečné kohezivnl vlastnosti k tabletování. Tato metoda zahrnuje smíchání složek, vytvoření válečků nebo hrudek ze složek, prosátí za sucha, lubrikaci a finální kompresi složek.
Při přímé kompresi je práškový materiál/materiály k zahrnují do pevné dávkové formy přímo stlačen bez modifikace fyzikální povahy samotného materiálu.
Procedura granulace za vlhka zahrnuje smíchání prášků k začlenění do dávkové formy, například dvoušroubovícovým míchadlem nebo dvoukuželovým míchadlem a poté přídavek roztoku pojivového činidla ke smíchaným práškům k dosažení granulace. Poté je vlhká hmota přesáta, například 6- nebo 8-meshovým sítem a poté vysušena, např. v lískové sušárně, použitím sušení ve fluidní vrstvě, v rozprašovací sušárně, vysokofrekvenční sušárně, mikrovlnné, vakuové nebo infračervené sušárně. Suchý granulát je za sucha přesát, lubrikován a finálně lisován.
Použití přímé komprese je typicky omezeno na ty situace, kdy léčivo nebo aktivní složka má požadovanou krystalickou strukturu a fyzikální charakteristiky požadované pro tvorbu farmaceuticky přijatelné tablety. Na druhé straně je dobře známa ze stavu techniky možnost přidat jedno nebo více vehikul, které umožní použít metodu přímého lisování na léčiva nebo aktivní složky, které nemají požadované fyzikální vlastnosti. Pro pevné dávkové formy, kde samotné léčivo má být podáváno v relativně vysoké dávce (například samotné léčivo zahrnuje podstatnou * · « · ···« « ···· • · ♦ ·· 9
Část celkové hmotnosti· tablety) je nezbytné, aby léčivo/léčiva samotná měla dostatečné fyzikální vlastnosti [například lepivost) u složek, které mají být přímo slisovány.
Racionální výběr výrobního procesu musí být založen na deformačním mechanismu aktivní složky. Je třeba se například vyhnout suché granulaci u velmi křehkých materiálů a vybrat vlhkou granulaci k překonání problémů s elasticitou.
Typicky se však ke směsi přidávají vehikula, která propůjčují dobré kompresní vlastnosti a tekutost materiálu, který má být jako celek slisován. Tyto vlastnosti jsou obvykle dodány těmto vehikulům procesem předběžného zpracování, jako je granulace za vlhka, tvorba hrudek a válečků, rozprašovací sušení, tvorba kuliček nebo krystalizace. Vhodná vehikula pro přímou kompresi zahrnují mezi jinými upravené formy celulózy, cukry, díhydrogenfosforečnan vápenatý.
Upravená celulóza, mikrokrystalická celulóza, je ve farmaceutickém průmyslu Široce používaným vehikulem pro přímou kompresi pro pevné dávkové formy. Mikrokrystalická celulóza je komerčně dostupná pod obchodním názvem EMCOCEL™ u Edward Mendell Co., Inc. a jako Avicel™ u EMC Corp. Ve srovnání s jinými stlačitelnými vehikuly je mikrokrystalická celulóza obecně považovaná za látku, která vykazuje nej lepší vlastnosti z hlediska kompresibility a dezintegrace.
Výhodná velikost komerčně dostupných tablet je omezena spodní hranicí (přibližně 100 mg) schopností pacienta s ní nakládat a horní hranicí (přibližně 800 mg) možností polknutí. Tyto hmotnosti předpokládají složení s průměrnou hustotou (0,3 g/ml až 0,6 g/ml). Žádoucí rozmezí hmotnosti » » · ♦ · · · • · Β · · · · · «·«· ·· ·* • · ···· ♦ · ♦ · * tablet je 200 mg až 400 mg. Výhodné kompozice budou mít požadované vlastnosti jako dobrou tekutost a dobrou kompaktibilitu, ale současně požaduji alespoň určité množství vehikul k překonání potíží s fyzikálními vlastnostmi API. Proto je výhodné, aby API vykazovala co možná nej lepší kvality.
Obecně při tvorbě tablety obsahující AI je určitá hmotnost práškového lože (sestávajícího z AI nebo její směsi s vehikulem/vehikuly) podrobena lisovacímu tlaku v určitém prostoru, jako v lisovacích čelistech mezi vrchní a spodní části raznice, podstupuje zmenšení objemu vedoucímu ke spojení, čímž se tvoří tableta. Změna objemu, která nastane díky použitému tlaku, může být měřena na základě rozměrů výsledné tablety. Roztah objemové změny s rozmezím aplikovaného tlaku představuje rozsah komprese nebo zmenšení objemu, kterým materiál prochází. Obdobně spád nebo odezva objemové změny s ohledem na tlak přestavuje kompresibilitu prášku. Spojení nastává díky čerstvým novým povrchům vytvořeným procesem zmenšení objemu (buď plastickou deformací nebo zlomy u křehkých látek), který přichází do úzkého kontaktu na vzdálenosti, kde se stávají aktivními mezičásticové vazby. Tyto vazby mohou být buď intermolekulárními silami nebo slabými rozptýlenými silami v závislosti na vzájemné pozici kontaktních bodů a chemickému prostředí, které existuje kolem. Spojené práškové lože, nyní tableta, má svoji pevnost, která mu umožňuje odolat destrukční síle nebo jiným deformacím, pokud je vystaveno mechanickému namáhání. V „testu pevnosti v tahu je tableta podrobena síle ve směru kolmém k rovině největší délky/průměru. Stanovená síla je známá jako „pevnost v tahu tablet.
_ i ) — ** ···· »»·· ····
A 9 · 9 ····«··
99·9 99 99 ·· ·
Prášky AI obecně vykazují vyšší stupeň spojení se vzrůstajícím kompresním tlakem. Je však prakticky nemožné vytvořit kompaktní výrobek, které v sobě nemá žádný vzduch, jinými slovy je 100% pevné těleso. Se vzrůstajícím spojením existuje obecně narůstající pevnost v tahu vyrobeného kompaktního výrobku. Měření nárůstu pevností se vzrůstajícím kompresním tlakem (strmost) je použito jako měření schopnosti materiálu odpovídat na kompresní tlak nebo „kompaktibilita. Rozsah spojení může být také monitorován měřením plochy pod křivkou tohoto profilu, jak je popsán v předcházející větě.
Tento vynález poskytuje nový způsob ovlivnění těch vlastností, které zvyšují kompaktibilitu AI, která má být slisována. Existuje několik krystalizačních parametrů (parametrů krystalizace), které mohou být systematicky studovány z hlediska jejich účinku na kompaktibilitu materiálu. Příklady těchto krystalizačních parametrů zahrnují ale nejsou omezeny na sonikaci, velikost krystalizačních zárodků, množství krystalizačních zárodků, objem antirozpouštědla, teplotu krystalizace, profil chlazení, rychlost míchání a jiné parametry známé odborníkovi v oboru. Krystalizační proces zahrnuje jak nukleaci (tvorbu krystalizačních jader), tak růst. Jejich empirická závislost na přesycení je uvedena na obrázku 1, který představuje schematickou prezentaci závislosti nukleace (homogenní, bez krystalizačních zárodků; křivka A) a rychlosti růstu (křivka B) na přesycení. Jednou cestou k ovlivnění krystalizačního procesu je řízení stupně přesycení. Pokud jsou například žádoucí velké částice, je možno snížit přesycení a tak snížit rychlost nukleace a nechat materiál v roztoku ke krystalizaci ukládat se na existující krystaly, které slouží jako krystalizační jádra.
99« ·999·
9 9 9 ·· · • 9
Na druhé straně, pokud jsou žádoucí částice malých rozměrů, vyšší přesycení obvykle vede ke zvýšení rychlosti nukleace a následně materiál v roztoku má tendenci iniciovat nukleaci a zakládat nové krystalové jednotky.
Tvar krystalů (morfologie) nebo krystalizační chování krystalů může ale nemusí být změněno modifikací v závislosti na zvoleném materiálu. Prostřednictvím manipulace s přesycením je možno řídit kompaktibilitu konečného produktu AI.
Jinou cestou k modifikaci krystalizačního procesu je zvýšit nukleaci zavedením více krystalizačních zárodků nebo znemožnit nukleaci úplně bez použití zárodků a posunout rovnováhu mezi nukleaci a růstem pro specifický stupeň přesycení. Tento přístup je zvláště vhodný pro látky s extrémně nízkými nebo rychlými rychlostmi nukleace.
Například v krystalizačním systému, kde nukleace je pomalá a pokud je přítomno pouze omezené množství krystalizačních jader, přesycení vede látku v roztoku k tendenci růst na krystalizačních jádrech místo vytváření nových krystalů. Výsledkem budou po krystalizaci větší krystaly. Přestože jsou i jiné faktory (například výběr různých rozpouštědel), které mohou ovlivnit morfologii částic a tak ovlivnit jejich chování, použití velkého zaočkování jistě poskytuje účinný nástroj řízení velikosti částic a tím kompaktibility produktu.
Obrázek 2 slouží jako nelimitující pomůcka k pochopení celkového procesu zvýšení kompaktibility AI. Jako takový ukazuje obrázek 2 zpětnou vazbu, kde částice AI nebo směsi AI a vehikula/vehikul jsou vyhodnoceny z hlediska jejich deformačního mechanismu za použití mechanických testů, jako jsou ty zde popsané u tablet. Jiné techniky, jako jsou zde popsané experimenty s kompresibilitou a kompaktibilitou
- 15 «· « · · · · · · · ···· • · · ······· ·· ···· ·· ·· ·* · jsou použity ke zjištění, zda AI je převážně křehká nebo tvárná za kompresního působení. Pokud je zjištěno, že AI je křehká, krystalizační proces je modifikován za použití zde popsaných postupů tak, aby se dosáhlo maxima kompresibility a kompaktibility změnou krystalové mofologie/velíkosti/ tvaru/plochy povrchu, povrchové energie. Pokud je zjištěno, že AI je tvárná, ale vykazuje nízkou pevnost v tahu, pak je zvolena cesta změny krystalizačního procesu k dosažení maxima kompaktibility. Pokud však nehraje roli pevnost v tahu, ale viskoelasticita, pak přístup ke krystalizaci směřuje k tomu, jak udělat krystaly tvrdší např. vysokou teplotou zpracování atd.). Modifikované krystaly a výsledné prášky jsou poté vyhodnoceny z hlediska mechanických vlastností zpětnou vazbou, dokud není dosaženo požadovaných vlastností.
Tento vynález poskytuje proto způsob zvýšení kompaktibility aktivní složky, který zahrnuje stanovení krystalizačních parametrů aktivní složky a řízení uvedených krystalizačních parametrů k dosažení zvýšené kompaktibility.
V jiném provedení tento vynález poskytuje způsob zvýšení kompaktibility aktivní složky, který zahrnuje kroky
1) stanovení požadované kompaktibility aktivní složky;
2) vyhodnocení kompaktibility aktivní složky;
3) stanovení krystalizačních parametrů aktivní složky; a
4) řízení uvedených krystalizačních parametrů k produkci aktivní složky mající uvedenou požadovanou kompaktibilitu.
V jiném provedení je více než jedna aktivní složka.
- 16 • · •· ····
Β * · · ···* • · · · ·« ·♦ ·
Ve výhodném provedení způsob dále zahrnuje výběr alespoň jednoho vehikula majícího žádoucí mechanické vlastnosti. Takto vybrané vehikulum by mělo mít vysokou kompresibilitu, vysokou kompaktibilitu, velký vazebný index a nízký index křehkého lomu. Metodika stanovení těchto vlastností je zde popsána. Výhodná vehikula zahrnují mikrokrystalickou celulózu, sodnou sůl glykolátu škrobu, oxid křemičitý a stearat hořečnatý. Jiná výhodná vehikula představují ředidla: laktóza, maltodextrin, mannitol, sorbitol, sacharóza, fosforečnan vápenatý; rozmělňovadla, sodnou sůl kroskarmelózy, krospovidon, předželatinizovaný škrob; lubrikanty: kyselinu stearovou, stearát sodný, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný, a kluznou látku, mastek.
V jiném výhodném provedení je požadovaný obsah AI v konečné pevné dávkové formě vyšší než asi 35 %. V ještě jiném výhodném provedení je požadovaný obsah AI v konečné pevné dávkové formě vyšší než asi 50 %. V ještě jiném výhodném provedení je požadovaný obsah AI v konečné pevné dávkové formě vyšší než asi 60 %.V ještě jiném výhodném provedení je požadovaný obsah AI v konečné pevné dávkové formě vyšší než asi 70 %.V ještě jiném výhodném provedení je požadovaný obsah AI v konečné pevné dávkové formě vyšší než asi 80 %. V ještě jiném výhodném provedení je požadovaný obsah AI vyšší než asi 90 %.
V jiném provedení AI je API.
Ve výhodném provedení má API obecný vzorec (I):
• * • · • · · • · · ·· ··· ·
• «··· « ♦ · ·· ·
kde R1 je C1-7 alkyl, C2-6 alkenyl, Ci_6 alkyl-aryl, aryl, Ci-e alkyl-heteroaryl, heteroaryl nebo
C1-6 alkyl-AR9 skupina, kde A je 0, NR9 nebo S(O)B kde m = 0 až 2 a R9 je H, C1-4 alkyl, aryl, heteroaryl, C1-4 alkyl-aryl nebo C1-4 alkyl-heteroaryl; pokud A = NR9, tyto skupiny R9 mohou být stejné nebo různé,
R2 je vodík nebo skupina Ci-e alkyl;
R3 je skupina R6, kde Alk je a skupina Ci-6 alkyl nebo C2-e alkenyl a n je nula nebo 1;
X je heteroaryl nebo skupina CONR4R5, kde R4 je vodík nebo Cj-6 alkyl, aryl, heteroaryl, Ci-e alkyl-heteroaryl, cyklo(C3-6)alkyl, Ci-e alkyl-cyklo (C3_6) alkyl, heterocyklo(C4-6)alkyl nebo Ci-6 alkyl-heterocyklo(<γ6)alkylová skupina a R5 je vodík nebo C1-6 alkyl; NR4R5 může také tvořit kruh;
R7 je vodík nebo skupina R10CO, kde R10 je C1-4 alkyl, (C1-4 alkyl)aryl, (Ci_6 alkyl)heteroaryl, cyklo(C3-e)alkyl, cyklo (C3-e) alkyl-Ci-4 alkyl, C2-e alkenyl, C2-6 alkenylaryl, aryl nebo heteroaryl;
R8 a R16 jsou stejné nebo různé a jsou každá C2-4 alkyl R11, R16 mohou být také H;
Re představuje AR9 nebo cyklo(C3-6)alkyl, cyklo (C3-<>) alkenyl, Ci-g alkyl, Ci-6 alkoxyaryl, benzyloxyaryl, aryl, heteroaryl, (C1-3 alkyl)heteroaryl, (C1-3 alkyl)aryl, Ci-6 alkyl-COOR9, « · ·
Ci-6 alkyl-NHR10, CONHR10, NHCO2R10, NHSO2R10, NHCOR10, amidin nebo guanidin;
R11 je COR13, NHCOR13 nebo jakákoli ze skupin • · « ♦ ··»·
kde p a q jsou každá 0 nebo 1 a jsou stejné nebo různé, ale když p = q = 1, y nemůže být H;
R a Ξ jsou každá CH nebo N a jsou stejné nebo různé;
W je 0, S (0)m kde m = 0,1 nebo 2 nebo NR12;
Y a Z jsou každá H nebo Co^ alkylR14, kde R14 je NHR2, N(R2)Z (kde každá R2 může být stejná nebo různé), C00R2, CONHR2, NHC02R2 (kde R2 není H) , NHSO2R2 (kde R2 není H) nebo NHCOR2; Z může být připojena v jakékoli pozici kruhu;
R12 je vodík, C1-4 alkyl, COR9, CO2R9 (kde R9 není H), CONHR9, nebo SO2R9 (kde R9 není H);
R13 je (C1-4 alkyl) R15;
R15 je N(R2)2 (kde každé R9 může být stejná nebo různá),
CO2R9, CONHR9, C0N(R9)2 (kde každá R9 může být stejná nebo různá) nebo SO2R9 (kde R9 není H), ftalímídoskupina nebo skupiny • « φ φ««· • φ
jak jsou definovány výše;
a její soli, solváty a hydráty.
Ve výhodném provedení je API sloučenina vzorce I, kde X je CONR4R5; R4 je H, alkyl nebo aryl; R6 není amidin nebo guanidin; R11 není NHCOR13 nebo poslední z uvedených skupin; R15 není N(R2)2 nebo poslední z uvedených skupin; a R16 je H.
Ve výhodném provedení je API sloučenina vzorce I vybraná ze skupiny sestávající z:
[(2S)-sulfanyl-5-[(N,N-dimethylamino)acetyl]aminopentanoylL-leucyl-L-terc.leucin N-methylamidu; a [(2S)-sulfanyl-5-[(N-methylamino)acetyl]aminopentanoy1-Lleucyl-L-terc-leucin N-methylamidu.
Ve výhodném provedení je AI sloučenina vzorce I vybraná ze skupiny sestávající z • · · ♦ ♦···
- 20 t(2S)-acetylthio)-4(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl]L-ieucyi-L-terc.leucin N-methylamidu;
[(2S)-acetylthio)-4(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl ]-L (S-methyl)cystteinyl-L-terc.leucin N-methylamidu;
[(2S)-acetylthio)-4(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl] -L norvalinyl-L-terc.leucin N-methylamidu;
N-[2-sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl]-Lleucyl-L-terc.leucin N-methylamidu;
N-[2-sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhyčantoinyl)butanoyl]-L- (S methyl)cystein-L-terc.leucin N-methylamidu; a
N-[2-sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl]-Lnorvalinyl-L-terc.leucin N-methylamidu.
Ve výhodném provedeni je API sloučenina vzorce I ve formě jednoho enantiomeru nebo diasteromeru, nebo směsi těchto izomerů.
Ve výhodném provedení je API sloučenina vzorce I, kde kruh tvořený z NR4R5 je pyrrolidinoskupína, piperidinoskupina nebo morfolinoskupina.
Ve výhodném provedení je API sloučenina vzorce
Tato API a způsob přípravy této API je úplně popsán v US patentu 5,981,490, WO 97/12902 a U.S. patentové • φφφφ přihlášce č. 091961932 podané 24, září 2001, na které se tímto odkazuje. Tato API je také popsána systematickým jménem v Chemical Abstracts, N-[(2S)-2-merkapto-l-oxo-4(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)butyl]-Lleucyl- N,3-dimethyl-L-valinamid (systematické číslo v Chemical Abstracts: 259188-38-0). Bylo prokázáno, že tato sloučenina je účinný matricový metaloproteinázový inhibitor (MMPI) a tumorový nekrotický faktor α (TNFa). Příklady matricových metaloproteináz zahrnují kolagenázu a stromelysin.
Ve výhodném provedení je API farmaceutická kompozice (prostředek) obsahující sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Ve výhodném provedení je tableta výše popsaná farmaceutická kompozice, kde uvedená farmaceutická kompozice je vytvořena tak, aby byla podávána člověku nebo zvířeti cestou vybranou ze skupiny sestávající z orálního podávání, topického podávání, parenterálního podávání, inhalačního podávání a rektálního podávání.
Ve výhodném provedení je způsob použit pro výrobu tablety s vysokým obsahem AI, která je farmaceutický přípravek, který se používá pro ošetření lidí nebo zvířat u stavů spojených s matricovými metaloproteinázami (MMPI), nebo které jsou zprostředkovány TNF-α nebo Lselectinsheddasou, kde tableta obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I.
Ve výhodném provedení je způsob použit pro výrobu tablety s vysokým obsahem AI, která se používá jako farmaceutický přípravek pro ošetření stavů vybraných ze skupiny sestávající z rakoviny, zánětu a zánětlivých onemocnění, degradace tkání, poruch spojených se zánětem závěsného aparátu, očních chorob, dermatologických poruch, ·
9999
9999 horečky, kardiovaskulárních poruch, hemoragie, koagulačních a akutních odezev, kachexie a anorexie, akutní infekce, infekce HIV, šokových stavů, reakcí spojených s odmítnutím aloštěpu hostitelem, autoimunitních chorob, reperfuzního zranění, meningitidy a migrény.
Ve výhodném provedení se způsob používá k výrobě tablet pro použití jako farmaceutický prostředek pro ošetření stavů vybraných ze skupiny sestávající z nádorového bujení, angiogenéze, nádorové invaze a rozšíření, metastáz, zhoubných ascitů a zhoubných pleurálních efúzí.
Ve výhodném provedení se způsob používá k výrobě tablet pro použití jako farmaceutický prostředek pro ošetření stavů vybraných ze skupiny sestávající z revmatické arthritídy, osteoporózy, astmatu, roztroušené sklerózy, neurodegenerace, Alzheimerovy atherosklerózy, mrtvice, vaskulitídy, Crohnovy choroby a vředové kolitidy.
Ve výhodném provedení se způsob používá k výrobě tablet pro použití jako farmaceutický prostředek pro ošetření stavů vybraných ze skupiny sestávající z korneélního vředovatění, retinopatie a hojení chirurgických ran.
Ve výhodném provedení se způsob používá k výrobě tablet pro použití jako farmaceutický prostředek pro ošetření stavů vybraných ze skupiny sestávající z lupénky, atopické dermatitidy, chronických vředů a epidermolysis bullosa.
Ve výhodném provedení se způsob používá k výrobě tablet pro použití jako farmaceutický prostředek pro ošetření stavů vybraných ze skupiny sestávající z periodontitidy a zánětu dásní.
φφφ « φ φφ φ φφφφ • · · φφ ·
Ve výhodném provedení se způsob používá k výrobě tablet pro použití jako farmaceutický prostředek pro ošetření stavů vybraných ze skupiny sestávající z rhinitidy, alergických zánětů spojivek, ekzémů a anafylaxíe.
Ve výhodném provedení se způsob používá k výrobě tablet pro použití jako farmaceutický prostředek pro ošetření stavů vybraných ze skupiny sestávající z restenózy, poruch srdce, které není schopno udržet adekvátní oběh, endometriózy, atherosklerózy a endosklerózy.
Ve výhodném provedení se způsob používá k výrobě tablet pro použití jako farmaceutický prostředek pro ošetření osteoarthritidy.
V ještě dalším výhodném provedení jsou parametry krystalizace vybrány ze skupiny sestávající ze sonikace, velikosti krystalízačních zárodků, množství krystalizacních zárodků, objemu antirozpouštědla, krystalizační teploty, profilu chlazení a rychlosti míchání.
Tento vynález kromě toho poskytuje způsob výroby pevné dávkové formy mající vysoký obsah aktivní složky, který zahrnuje stanovení krystalízačních parametrů aktivní složky; řízení uvedených krystalízačních parametrů k dosažení zvýšené kompaktibility; zhutnění aktivní složky do pevné dávkové formy. Tento způsob může dále zahrnovat smíchání aktivní složky s alespoň jedním vehikulem. Ve výhodném provedení je procentický obsah AI alespoň 35 %.
V dalším výhodném provedení je požadovaný obsah AI v konečné pevné dávkové formě vyšší než asi 50 %. V dalším výhodném provedení je požadovaný obsah AI v konečné pevné dávkové formě vyšší než asi 60 %.
• ··>· • ·
V dalším výhodném provedení je požadovaný obsah AI v konečné pevné dávkové formě vyšší než asi 70 %.
V dalším výhodném provedení je požadovaný obsah AI v konečné pevné dávkové formě vyšší než asi 80 %. Ve výhodném provedení je pevnou dávkovou formou tableta.
Způsob může dále zahrnovat spojení alespoň s jednou další aktivní složkou. Ve výhodném provedení jsou krystalizační parametry vybrány ze skupiny sestávající ze sonikace, velikosti krystalizačních zárodků, množství krystalizačních zárodků, objemu antirozpouštědla, krystalizační teploty, profilu chlazení a rychlosti míchání.
Vynález dále poskytuje produkt/produkty jakéhokoli z výše uvedených způsobů.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Zlepšení kompaktibility AI
Tento příklad do detailů popisuje způsob podle tohoto vynálezu, který byl použit pro přípravu API, která má vzorec
• « t · ··* • * « · *· ·· • · · ·* · do orální tabletové dávkovači formy s vysokým obsahem léčiva (80 %) . Tato API a způsob přípravy této API je úplně popsán v US patentu 5,981,490, WO 97/12902 a U.S. patentové přihlášce č. 091961932 podané 24. září 2001, na které se tímto odkazuje. Tato API je také popsána systematickým jménem v Chemical Abstracts, N-[(2S)-2-merkapto-l-oxo-4(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)butyl]-Lleucyl- N,3-dimethyl-L-valinamid (systematické číslo v Chemical Abstracts: 259188-38-0).
V důsledku jedinečné struktury látky API byly pozorovány a analyzovány rentgenovou analýzou jednotlivých krystalů čtyři různé skupiny krystalových struktur (formy 4, 5, 6, 7). U kosočtverečné formy 5 a jednoklonné formy 7 (obě solváty) bylo zjištěno, že mají obdobné molekulární konformace obsahující dutinky s rozpouštědlem, které mohou pojmout CHC13, IPA, aceton a MEK atd. Kosočtverečná forma 6 sestává ze skupiny isostrukturálních solvátů (1 : 1), které pojímají rozpouštědla, jako je EtOAc, aceton a MEK. Na rozdíl od dalších krystalických struktur forma 4 (trojklonná bezrozpouštědlová forma) byla jedinou, která se nepřeměňovala/nerozkládala na jiné krystalické struktury v pevném stavu a byla tak vybrána pro výzkum. Vyčerpávající studie krystalizace API z hlediska uskutečnitelnosti s různými rozpouštědly, řízení polymorfie a účinnost způsobu vedla k závěru, že vybraná forma může být připravována a udržována stabilní v systému iPrOAc (nebo BuOAc)/heptan (nebo cyklohexan), poté byla vyvinuta a uplatněna reprodukovatelná procedura krystalizace v systému rozpouštědel iPrOA/heptan. Tato procedura spojená s aminolýzou předposlední sloučeniny (systematické jméno v Chemical Abstracts (aS)-a-(benzoylthio)-3,4,4-trimethyl2,5-dioxo-l-imidazolídinbutanoyl-L-leucyl-N,3-valinamid), * ·
- 26 » · • · · • Β »· ·Β je úspěšná při zbavení nežádoucích vedlejších produktů/nečistot, jako je α,α'-dithiobis[N-[1-[[[2,2dimethyl-1-[(methylamino)karbonyl]propyl]amino]karbonyl]3-methylbutyi]-3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinbutanamič], který je S,S'-dimer API. Procedura krystalizace je dále popsána v tabulce 1.
Tabulka 1
Předběžná krystalizační procedura API v rozpouštědlovém systému iPrOAc/heptan
1 Reakční směs po aminolýze, která obsahuje nečistoty a 10 g přidané API, (N-[(2S)-2-merkapto-l-oxo-4-(3,4,4- trimethyl-2,5-díoxo-l-imídazolidinyl}butyl]-L-leucyl- N,3-dimethyl-L-valinamid), s 30 ml íPrOAc (1 g/3 ml) je rozpuštěna při 75 až 80 °C (konečný objem roztoku je 37 až 38 ml)
2 Roztok je udržován při teplotě 75 až 80 °C
3 Přídavek asi 20 ml heptanu za udržování teploty roztoku při 75 až 80 °C. Od tohoto bodu není v roztoku ke krystalizaci přítomna žádná pevná látka.
4 Zaočkování krystalizačního roztoku asi 20 mg (0,2 % hmotn.) API
5 Udržování roztoku při 75 až 80 °C po dobu 1 až 2 hodin
6 Přídavek dalších asi 20 ml heptanu za udržování teploty roztoku při 75 až 80 ’C. Pomalé přidávání heptanu je doporučovánu pro zabránění lokalizované tvorby krystalizačních jader.
7 Udržování směsi při 75 až 80 °C po dobu dalších 1 až 2 hodin.
• · · · ♦··· • · ♦ ·
9 ·
9*99 ·
9 9 9
99
9 9 ·
8 Ochlazení roztoku lineárně stálou rychlostí ze 75 až 80 °C na teplotu okolí během 4 hodin a udržování po dobu 1 až 2 hodin.
9 Izolace produktu filtrací na Bůchnerově nálevce a papírovém filtru Whatman #1
10 Vysušení pevného filtračního koláče za vakua při teplotě nepřesahující 50 °C až do doby, kdy nedochází k další změně hmotnosti
Následující postup ilustruje, jak způsob podle tohoto vynálezu byl použit ke zlepšení kompaktibility API (N[(2S)-2-merkapto~l-oxo-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)butyl]-L-leucyl-N,3-dimethyl-L-valinamid) prostřednictvím řízení krystalizačních parametrů.
Krystalizační parametry a podmínky zaočkování (za použití API „jako takové při 0,1 až 0,2 %) popsané v proceduře naznačené v tabulce 1 byly aplikovány jako výchozí bod pro modifikace. Změnou poměru rozpouštědlo/antirozpouštědlo (isopropylacetat/heptan) v kroku 3 (tabulka 1) z 1,67 na 1,0 a změnou teploty várky z 80 na 50 °C byl stupeň přesycení zvýšen pětinásobně (z asi 3,5 na asi 17,5). Látky vyrobené za těchto podmínek jsou obecně aglomeráty vytvořené seskupením primárních krystalů spojených materiálem, který drží tyto krystaly pospolu.
Při nízkém přesycení byly získány velké aglomeráty (500 až 1000 pm) s velkými primárními krystaly (také velkými). Při vysokém přesycení se způsobem tvoří malé aglomeráty (200 až 300 pm) s menšími primárními krystaly. To se shoduje s jinými krystaiizačními systémy, kde tvorba krystalizačních jader je limitována rychlostí, kde vysoké · ·
* ·
• 9 9 9
99
9999 přesycení vede přednostně k tvorbě aglomerátů a střední přesycení má za následek jednoduché krystaly. Obecně se tyto aglomerované materiály lisují dost špatně a dělají potíže při rychlé výrobě tablet ve velkém rozsahu. Kromě se při tomto aglomeračním procesu obvykle strhuje í určité množství matečného louhu do aglomerátu, čímž zůstávají nečistoty, o kterých se předpokládá, že se odstraní krystalizací (viz K. Funakoshi, H. Takiyama a M. Matsuoka, „Agglomeration Kinetics and Product Purity of Sodium Chloride Crystals in Batoh Crystallization, Journal of Chemical Engineering of Japan, sv. 33, č. 2, str. 267-272, 2000, na které se tímto odkazuje) a bylo tak dosaženo nižší čistoty materiálu vytvořeného z výše popsané várky.
V manipulaci s přesycením se proto dále nepokračovalo.
Z krystalizačního procesu však byla získána neocenitelné informace, že pro tuto API je nukleace krokem limitujícím rychlost pro krystalizací. To se odhalilo dvěma fakty:
(1) tvorba aglomerátů - typicky když je nukleace úzkým místem (2) pozorování krystalizačního procesu - poté, co bylo aplikováno zaočkování v kroku 4 (tabulka 1), trvalo více než jednu hodinu, aby se reakční směs stala bílou suspenzí, daleko pomalejší než u běžné sloučeniny, kde krystalízace obvykle probíhá se zaočkováním do 20 minut. Manipulace s přesycením může být spíše použito u krystalízace jiných sloučenin, kde je tvorba krystalizačních jader (nukleace) rychlejší.
Ke zvýšení tvorby krystalizačních jader a zabránění růstu při krystalizací API byly krystalizační zárodky zavedeny ručně intenzivním zaočkováním. Ačkoli tento způsob zahrnuje zaočkování, zavádění krystalizačních jader (léčivo „jako takové v množství 0,1 až 0,2 % hmotn.) • · • »« ·· ·· ··♦·
I · » « ·* *· nebylo dostatečné k efektivnímu zmírnění přesycení stejně jako k udržení nerovnováhy mezi poměrem tvorby krystalizačních jader a růstem. Tvořily se tak aglomeráty nebo jednotlivé velké krystaly se špatnou kompaktibilitou. Zvýšením rozsahu zavádění krystalizačních zárodků se rozsah tvorby krystalizačních jader podstatně zlepšil.
Zavedení více krystalizačních center bylo dosaženo řadou způsobů.
1. Zvýšené zavádění krystalizačních zárodků
Na vzorku 100 kg s použitím látky „jako takové při 1,5% zavádění krystalizačních zárodků se kompaktibilita práškové směsi obsahující 80% léčiva a 20% vehikula zdvojnásobila z běžných 1,4 až 1,7 kPa/MPa (se zavedením 0,1 % krystalizačních zárodků) na 2,8 až 3,4 kPa/Mpa.
V jiném příkladu (na vzorku 50 g) krystalizace zaočkováním 5 % velkých aglomerátů kompaktibilita práškové směsi vzrostla na 3,65 kPa/MPa.
2. Snížení velikosti částic
Při stejném množství krystalizačních zárodků (hmotnostně) menší krystalizační zárodky evidentně představuje větší množství krystalizačních center. Bylo vyhodnoceno několik strategií snížení velikosti částic. Střední velikost částic zárodků vytvořených různými metodami rozmělnění se snižovala v následujícím pořadí: krystalizační zárodky z AirJet > krystalizační zárodky krystalizované z várky rozmělněných zárodků > krystalizační zárodky z kulového mlýna > rozmělněné krystalizační zárodky.
Po rekrystalizaci 50g vzorků za použití 1 % mletých zárodků. Kompaktibility produktu se zvýšily v následujícím • · • ♦··* ♦ v opačném pořadí (tj. menší zárodky vytváří API se zlepšenou kompaktibilitou) krystalizační zárodky z AirJet (4,2 kPa/MPa) < krystalizační zárodky krystalizované z várky rozmělněných jader (5,3 kPa/MPa) < krystalizační zárodky z kulového mlýna (5,9 KPa/MPa) < rozmělněné krystalizační zárodky (10,5 kPa/MPa).
3. Kombinace zaočkování a velikosti Příklady 50g vzorků jsou:
i) 1,5 % krystalizačních zárodků po mletí v kulovém mlýnu 7,0 kPa/MPa ii) 4 % krystalizačních zárodků připravených rozmělněním 14,4 kPa/MPa-téměř lOnásobné zlepšení oproti látkám vytvořeným stávajícím způsobem iii) 5 % krystalizačních zárodků připravených rozmělněním 12,6 kPa/MPa
Kromě výše uvedených strategií zvyšujících tvorbu krystalizačních jader bylo dále řadou studií potvrzeno, působení zvukových vln vyvolává sekundární tvorbu krystalizačních jader, čímž zlepšuje ještě dále kompaktibilitu produktu. API krystalizující s 1 % rozmělněných krystalizačních zárodků připravených rozmělněním bez a s působení zvukových vln vykazuje kompaktibilitu 10 kPa/MPa a 12,3 kPa/MPa.
Za účelem vyhodnocení stlačítelností a kompaktibility všech várek API vytvořených modifikací procesu krystalizace byla připravena směs 80 % API, 19,5 % mikrokrystalícké celulózy a 0,5 % stearatu horečnatého smicháním v bubnovém směšovací po dobu 5 minut. Každá směs byla poté slisována v přístroji Instron (univerzální analyzátor napětíprodloužení) za použití nástroje o průměru 0,5 palce • · « ··♦· ; ; ·' a · · •9 ···
9 9
9 ·
99
9
9 (vrchní a spodní raznice a lisovací čelist) při rychlostí 100 mm/min a kompresní síle 5, 10, 15, 20 a 25 kN pro každou kopii tří tablet. Rozměry tablet byly měřeny za použití digitálního Vernierova měřidla a tuhost tablet byla stanovena za použití testovacího přístroje tvrdosti Erweka. Objem tablet může být vypočten z rozměrů tablet normalizovaných podle skutečné hustoty slisované směsi. Křivky kompresibility (stlačitelností) jsou vytvořeny vynesením pevné frakce tablet vytvořených při každém kompresním tlaku proti odpovídajícímu kompresnímu tlaku. Plocha pod takovou křivkou představuje rozsah snížení objemu. Síla požadovaná pro zlomení tablet je normalizovaná na plochu tablet k získání hodnoty meze pevnosti v tahu. Sklony profilů pevnosti v tahu proti kompresnímu tlaku představují kompaktibilitu materiálu, zatímco plocha pod křivkou pevnosti v tahu proti pevné frakci tablet představuje rozsah kompaktnosti nebo tuhosti materiálu.
Pro charakterizaci deformačního mechanismu API byly vyhodnoceny Hiestandovy testy tablet (viz E. N. Hiestand a
D. P. Smith, Powder Technology, 38, str. 145 - 159 (1984), na které se tímto odkazuje). Stejná procedura byla vyvinuta
E. N. Hiestandem ve společnosti Pharmacia and Upjohn pro vyhodnocení deformačních vlastností API. Zkráceně: výlisky čtvercového tvaru (1,97 cm2) byly připraveny za použití tříosého dekompresního lisu Loomis Engineering. Tento tříosý lis usnadňuje uvolnění kompresního tlaku ve třech dimenzích na rozdíl od dvouosého a jednoosého lisu. Proto minimalizuje střihové pnutí vytvořené na hranách výlisku, které mohou vést k špatným informacím při produkci skutečně bezchybných výlisků. Prostřednictvím tříosé dekomprese je možno vytvářet skutečně bezchybné výlisky. API byla stlačena procedurou popsanou výše za vzniku výlisků majících relativní hustotu nebo pevnou frakci 0,85.
Výlisky byly poté podrobeny testování pevnosti v tahu na analyzátoru napětí-prodloužení Instron rychlostí asi 0,8 mm/min. Tato rychlost umožňuje konstantní Čas mezi pikem napětí a 1/e doby maximálního tlaku konstantní 10 sekund. Maximální napětí požadované ke zlomení výlisku v rovině kolmé k tlačné desce přístroje Instrom se používá k vypočtení pevnosti v tahu podle dále uvedeného vztahu:
2F σ= — lb kde o je vypočítávaná pevnost v tahu a F je síla potřebná k vyvolání rozšíření zlomu ve výlisku a 1 a b jsou délka a šířka výlisku. MMPI várky #1, která byla připravena pomocí 0,2 % hmotn./hmotn. krystalizačních zárodků během krystalizačního procesu vykazuje hodnotu pevnosti v tahu 0,46 N/cm2 ± 5,33 N/cm2 pro čtvercové výlisky připravené při pevné frakci 0,85. Při optimalizaci podmínek krystalizace (1,5 % hmotn./hmotn. malých krystalizačních zárodků) získané várka 2 vykazovala hodnoty pevnosti v tahu 181,90 N/cm2 ± 9,16 N/cm2 pro čtvercové výlisky vytvořené při pevné frakci 0,85. Zde je jasné dvojnásobné zvýšení pevností v tahu pro várku API připravenou za optimalizovaných krystalizačních podmínek.
Obdobně se stanovuje pevnost v tahu u Čtvercových výlisků, které se připravují s zvětšenou trhlinou za použití tříosého dekompresního lisu a vrchní matrice mající lmm pružinový trn na svém povrhu. Tento trn usnadňuje vytvoření díry o průměru 1 mm ve středu výlisku. Hodnoty pevnosti v tahu výlisku s a bez díry se používají «· ·Μ· k vyhodnocení indexu křehkého lomu (BFI brittle fracture index), jak je uvedeno dále:
• ····
BFZ =
+ 2 kde oT je pevnost v tahu čtvercových výlisků bez díry ve středu a σΤο je pevnost v tahu čtvercových výlisku s lmm dírou ve středu, která působí jako koncentrátor napětí. Zjištěné hodnoty BFI API várky #1 byly 0,14 ± 0,03. Obdobně hodnoty BFI API várky #2 byly 0,20 ± 0,02. API vykazují index křehkého lomu, který je na spodní hranici rozsahu BFI, který se pohybuje od 0 do 1. Hodnota 0 ukazuje, že materiál má velmi malý sklon ke křehkému lomu za napětí v důsledku převažující plastické deformace, která pohlcuje povrchové napětí vyvolané v důsledku deformací. Na druhé straně hodnota BFI 1 ukazuje, že materiál není schopen pohltit koncentraci napětí ve středu a deformace ve středu podporují šíření trhlin ve zbytku výlisku. Z toho plyne závěr, že API vykazuje velmi slabou tendenci pro křehký lom jako svůj mechanismus deformace.
Čtvercové výlisky (bez díry) byly poté podrobeny vyhodnocení dynamické vrubové tvrdosti za použití účinku kyvadlového zařízení, jak je popsáno v Tablet Indices11. Rychlost, jakou kulička kyvadla naráží na výlisek a rychlost, s jakou je odrážena se zaznamenává. Vrub vytvořený na povrchu výlisku výše popsaným způsobem se měří analyzátorem povrchu, který usnadňuje výpočet tětivového úhlu vrubu. Tato měření se poté používají k výpočtu dynamické vrubové tvrdosti materiálu za použití dále uvedené rovnice:
* φ * * · ·· ···· mgrh.
πα
Α
h.
kde m a r jsou hmotnost a úhel kuličky, a hi a hr jsou výšky dopadu a odrazu a a je úhel tětivy vrubu vytvořeného na povrchu výlisku. G je gravitační zrychlení. Hodnota dynamické vrubové tvrdosti pro API várka 1 byla 35,8 MN/m2 ±6,2 MN/m2. Tato hodnota je mnohem nižší než hodnota standardního stlačitelného plniva Avicel PH 102, které má tvrdost 352 MN/m2. To ukazuje, že MMPI je velmi vláčný materiál. Hodnota tvrdosti pro várku #2 byla 52,9 MN/m2 ± 8,2 MN/m2, Zvýšení tvrdosti materiálu optimalizovaným procesem krystalizace není dostatečné pro změnu závěru o tvárný uvedeného výše.
Index vazby materiálu může být vypočten z výše uvedených měření pevnosti v tahu a měření dynamické vrubové tvrdosti popsané výše za použití níže uvedené rovnice:
BI
Zjištěný index vazby API byl 0,025 ± 0,001. Nejvyšší nyní dosaženou hodnotu indexu vazby má mikrokrystalická celulóza Avicel PH 101, a to 0,04. Index vazby várky #2 byl 0,034 ± 0,001. To znamená, že API je v převažující míře tvárný materiál.
Z obrázku 3 je patrno, že při mletí API byl nárůst kompaktibility po mletí API. Avšak mletí AI vede ke snížení krystalinity API, jak je vidět z rentgenových difrakčních
9 9
999 9 • 9 • · ** ι··« ου vzorců na obrázku 4. Tato amorfizace v důsledku mletí může vést k chemické nestabilitě API. Z obrázku 5 je také evidentní, že rozdíly velikosti Částic nemají za následek rozdíly ve stupni snížení objemu. Rozdíly v kompaktiblitě tak nejsou ve vztahu k rozsahu snížení objemu neboť rozsah snížení objemu je nezávislý na velikosti částic. To jasně dokládá, že modifikace parametrů procesu krystalizace k dosažení vyšší kompaktibility API je výhodná volba.
Tento příklad ukazuje, že použitím způsobu podle tohoto vynálezu může být vyrobena API s velkou dávkou léčiva {80 % hmotn./hmotn.). Konečné složení tablet je uvedeno v tabulce 2.
Tabulka 2
Složka množství na tabletu
API, N-[(2S)-2-merkapto-l-oxo-4- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l- imidazolidinyl)butyl]-L-leucyl- N,3-dimethyl-L-valinamid 600 000 mg
Mikrokrystalická celulóza 97 500 mg
Sodná sůl glyoxylátu škrobu 37 500 mg
Oxid křemičitý 9 375 mg
Stearat hořečnatý 5 625 mg
Celkově 750 000 mg

Claims (20)

1. Způsob zvýšení kompaktibility aktivní složky, vyznačující se tím, že zahrnuje stanovení krystalízačních parametrů aktivní složky, které ovlivňují kompaktibilitu, a řízení uvedených krystalízačních parametrů k dosažení zvýšené kompaktibility.
2. Způsob zvýšení kompaktibility aktivní složky, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky stanovení požadované kompaktibility aktivní složky; vyhodnocení kompaktiblity aktivní složky;
stanovení krystalízačních parametrů aktivní složky, které ovlivňují kompaktibilitu;
řízení uvedených krystalízačních parametrů k produkci aktivní složky mající uvedenou požadovanou kompaktibilitu.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že krystalizační parametry jsou vybrány ze skupiny sestávající ze sonikace, velikosti krystalízačních zárodků, množství krystalízačních zárodků, objemu antirozpouštědla, krystalizační teploty, profilu chlazení a rychlosti míchání.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní složka je více než jedna.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje výběr alespoň jednoho vehikula.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsah aktivní složky je vyšší než asi 35 %.
, « . . « ..-« » ·« · ··· ·*··· * ···· ··· ·>·· ·♦ ·· ·· ·
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsah aktivní složky je vyšší než asi 50 %.
8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsah aktivní složky je vyšší než asi 60 %.
9. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsah aktivní složky je vyšší než asi 70 %.
10. Způsob podle nároku 5, vyznačující obsah aktivní složky je vyšší než asi 80 % se tím,
11. Způsob výroby pevné dávkové formy mající vysoký obsah složky léčiva, vyznačující se tím, že zahrnuje stanovení krystalizačních parametrů aktivní složky, které ovlivňují kompaktibilitu; řízení uvedených krystalizačních parametrů k dosažení zvýšené kompaktibility; zhutnění aktivní složky do pevné dávkové formy.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že dále zahrnuje spojení aktivní složky s alespoň jedním vehikulem.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e obsah aktivní složky v konečné pevné dávkové formě je vyšší než asi 35 %.
• « • 9
9 9*
99 *999
99 99
9 9 9
9 99*9
9 ·
99 9
14. Způsob podle nároku 11, vyznačujíc! se tím, že obsah aktivní složky v konečné pevné dávkové formě je vyšší než asi 50 %.
15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsah aktivní složky v konečné pevné dávkové formě je vyšší než asi 60 %.
16. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsah aktivní složky v konečné pevné dávkové formě je vyšší než asi 70 %.
17. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsah aktivní složky v konečné pevné dávkové formě je vyšší než asi 80 %.
18. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že dále zahrnuje kombinaci s alespoň jednou jinou aktivní složkou.
19. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že krystalizační parametry jsou vybrány ze skupiny sestávající ze sonikace, velikosti krystalizačních zárodků, množství krystalizačních zárodků, objemu antirozpouštědla, krystalizační teploty, profilu chlazení a rychlosti míchání.
20. Produkt způsobu podle kteréhokoli z nároků 1 až 19.
CZ20032901A 2001-04-26 2002-04-23 Control of compactability through crystallization CZ20032901A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28668201P 2001-04-26 2001-04-26
US28687001P 2001-04-26 2001-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032901A3 true CZ20032901A3 (en) 2004-07-14

Family

ID=26964005

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032901A CZ20032901A3 (en) 2001-04-26 2002-04-23 Control of compactability through crystallization
CZ20032902A CZ20032902A3 (cs) 2001-04-26 2002-04-23 Farmaceutická tableta s vysokým obsahem účinné látky

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032902A CZ20032902A3 (cs) 2001-04-26 2002-04-23 Farmaceutická tableta s vysokým obsahem účinné látky

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20040208924A1 (cs)
EP (2) EP1390011A2 (cs)
JP (2) JP2004530679A (cs)
KR (1) KR20040036686A (cs)
CN (2) CN1523981A (cs)
BR (2) BR0209199A (cs)
CA (2) CA2445702A1 (cs)
CZ (2) CZ20032901A3 (cs)
HU (2) HUP0303860A3 (cs)
IL (2) IL158412A0 (cs)
MX (2) MXPA03009689A (cs)
PL (2) PL367262A1 (cs)
WO (2) WO2002088664A2 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1243262T3 (da) 2001-03-20 2006-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter
ATE228358T1 (de) 2001-03-21 2002-12-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue verwendung einer klasse von peptidverbindungen zur behandlung von allodynie oder andere arten von chronischen oder phantomschmerzen
US20080182801A1 (en) 2003-12-22 2008-07-31 Btg International Limited Core 2 glcnac-t inhibitors
GB0329667D0 (en) 2003-12-22 2004-01-28 King S College London Core 2 GlcNAc-T inhibitor
GB0513881D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
NZ552651A (en) 2004-08-27 2010-07-30 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
GB0513888D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II
GB0513883D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Diagnosis of Atherosclerosis
EP2695618B2 (en) 2006-06-15 2022-05-11 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising lacosamide and levetiracetam for use in the treatment of epilepsy
GB0722484D0 (en) * 2007-11-15 2007-12-27 Ucl Business Plc Solid compositions
WO2011156045A2 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 Telik, Inc. Tablet formulation of ezatiostat
EP2576592A1 (en) 2010-06-07 2013-04-10 Telik, Inc. Preparation of crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate form d

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4476248A (en) * 1983-02-28 1984-10-09 The Upjohn Company Crystallization of ibuprofen
JP2628230B2 (ja) * 1991-12-30 1997-07-09 エフ エム シー コーポレーション 微結晶性セルローススフェロニゼーション組成物
CA2229434A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Chiroscience Limited Thio-substituted peptides as inhibitors for metalloproteinases and tnf liberation

Also Published As

Publication number Publication date
US20040175419A1 (en) 2004-09-09
CZ20032902A3 (cs) 2004-01-14
WO2002088664A2 (en) 2002-11-07
WO2002088664A3 (en) 2003-08-21
WO2002087548A1 (en) 2002-11-07
EP1390011A2 (en) 2004-02-25
CA2445702A1 (en) 2002-11-07
BR0209155A (pt) 2004-10-05
PL373548A1 (en) 2005-09-05
IL158412A0 (en) 2004-05-12
HUP0303860A2 (hu) 2004-03-29
US20040208924A1 (en) 2004-10-21
JP2005505501A (ja) 2005-02-24
CN1520283A (zh) 2004-08-11
MXPA03009676A (es) 2004-02-12
CA2445290A1 (en) 2002-11-07
BR0209199A (pt) 2006-02-07
PL367262A1 (en) 2005-02-21
HUP0303860A3 (en) 2005-05-30
KR20040036686A (ko) 2004-04-30
IL158235A0 (en) 2004-05-12
HUP0400377A2 (en) 2007-09-28
EP1390018A1 (en) 2004-02-25
CN1523981A (zh) 2004-08-25
JP2004530679A (ja) 2004-10-07
MXPA03009689A (es) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7998505B2 (en) Dry granulation binders, products, and use thereof
CZ20032901A3 (en) Control of compactability through crystallization
JP2001518500A (ja) 圧縮されたニトログリセリン錠剤とその製造方法
US10925829B2 (en) Stable solid fingolimod dosage forms
JPH10298062A (ja) 口腔内速溶型錠剤
CN103987381A (zh) (s)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((r)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的固体剂型
US20250041213A1 (en) Stable solid fingolimod dosage form
US20180021263A1 (en) Method of producing a extruded composition
EP4061328B1 (en) Zonisamide orodispersible tablets
AU2002254711A1 (en) A pharmaceutical tablet having a high API content
AU2002259002A1 (en) Control of compactability through crystallization
Lekshmi et al. Co-Processed Excipients for Tabletting
WO2008091957A2 (en) Pharmaceutical compositions containing famotidine and ibuprofen and having improved content uniformity
NZ530973A (en) Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
WO2025018960A1 (en) A film coated tablet of brivaracetam
TW202432128A (zh) （Ｒ）－１－（１－丙烯醯基哌啶－３－基）－４－胺基－３－（４－苯氧基苯基）－１Ｈ－咪唑並［４，５－ｃ］吡啶－２（３Ｈ）－酮之藥品調配物
SK5012002A3 (en) Analgesical oral composition with controlled release of an opioid and process for the preparation thereof